PT2777689E

PT2777689E - Nova composição farmacêutica para o tratamento de infeções fúngicas

Info

Publication number: PT2777689E
Application number: PT141573733T
Authority: PT
Inventors: Ewa Karlsson; Sahar Feizollahi Ashkar; Peter Kaufmann
Original assignee: Moberg Pharma Ab
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-02-28
Publication date: 2015-09-11
Also published as: CA2883613C; EP2777689A1; PH12015502073A1; KR101582448B1; HK1208378A1; HRP20150823T1; ES2543957T3; SI2777689T1; SG11201505763QA; ZA201505343B; BR112015022590B1; DK2777689T3; IL241175B; IL241175A0; PH12015502073B1; CY1116559T1; BR112015022590B8; WO2014140507A1; US20140275254A1; CN109394743A

Description

DESCRIÇÃO

NOVA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE INFEÇÕES

FÚNGICAS

Esta invenção refere-se a novas composições farmacêuticas que são úteis em aplicação tópica para o tratamento de infeções fúngicas da unha, em particular onicomicose.

Infeções fúngicas da unha são muito mais prevalentes do que é comumente percebido. É com frequência entendido como sendo um problema de nicho, que afeta somente algumas pessoas. De facto, é a doença da unha mais comum, 100 milhões de pacientes na Europa e América do Norte. A prevalência é cerca de 10 % na população geral e mais de 25 % em pessoas com mais de 50 anos. A onicomicose é a doença mais comum fúngica das unhas e afeta cerca de 6-8 % da população adulta. A onicomicose pode afetar tanto as unhas dos pés como as unhas das mãos e é especialmente manifesta por espessamento e descoloração das unhas. Isto resulta na formação de lesões de unhas opacas, espessas e/ou friáveis causadas pela invasão de fungos. A unha torna-se seca, e quebra ou lasca, muitas vezes exibindo uma cor amarelada.

Unhas que se tornam dura e grossa tornam o cuidado das unhas mais difícil. As unhas dos pés infetadas podem crescer tão espessas que os sapatos se tornam desconfortáveis de usar. Em casos extremos, a destruição da unha pode ocorrer. Adicionalmente, uma disformidade percebida em unhas infetadas pode levar a problemas de confiança e/ou de autoestima em situações em que as mãos e/ou os pés estão necessariamente expostos.

Além da onicomicose, cerca de 40 % de todos os pacientes com psoríase são afetados pelas alterações na unha. Secura e/ou danos superficiais também podem resultar em unhas descoloridas e feias. 0 fungo da unha é também uma condição patológica muito difícil de tratar. Os tempos de tratamento são muitas vezes longos; pode demorar um ano ou mais para uma unha infetada para sair e uma nova unha saudável crescer. Tal longevidade de tratamento é conhecido por causar má conformidade, o que significa que a maioria dos pacientes sejam mal tratados ou, em essência, não tratados.

Esforço significativo tem sido dirigido para a investigação de tratamentos alternativos e/ou melhores de infeções fúngicas das estruturas queratínicas tais como a unha.

Grande parte do esforço de pesquisa foi dirigido para formulações farmacêuticas que tentam administrar um composto antifúngico reconhecido, como imidazois, triazois, piperazinas, equinocandinas e alilaminas (a seguir no presente documento designados "compostos de fármacos antifúngicas") na estrutura da unha. No entanto, o problema de se obter a distribuição de concentrações suficientes de tais compostos de fármacos antifúngicos em toda a unha e para dentro do leito da unha tem provado ser uma tarefa difícil de resolver. Até agora, uma solução completamente satisfatória escapa aos peritos. Promissores resultados laboratoriais para novas formulações compreendendo os compostos de fármacos antifúngicos foram frequentemente seguido por resultado dececionante na clínica.

Uma formulação farmacêutica eficaz que não compreende um composto antifúngico como tal (incluindo qualquer um dos listados acima ou a seguir no presente documento) é divulgada no pedido de patente internacional WO 87/04617, Patente US No. 5.525.635 e Patente Europeia No. EP 292 495 BI. Aqui, uma composição para o tratamento de, inter alia, micoses da pele e das unhas é revelado que compreende, como principais componentes ativos, propileno glicol e ureia, embora o ácido láctico possa também ser incluído. 0 pedido internacional WO 2012/110430 descreve uma composição para aplicação tópica numa unha que compreende 2,5-32 % em peso de propileno glicol, 0,25-6 % em peso de ácido láctico, 0,5-8 % em peso de ureia e 1-5 %, em peso, de glicerol. O pedido internacional WO 03/090736 refere-se a uma composição que compreende 15 % em peso de peróxido de carbamida hidratado, 10,0 % em peso de propileno glicol, 10,0 % em peso de glicerina, água purificada e 2,0% em peso de ácido cítrico. A eficácia e segurança desta formulação têm sido documentada em vários ensaios clínicos (veja-se, por exemplo, Emtestam, Kaaman e Rensfeldt (2012), Mycoses, 55, 532 (2012) e Faergemann, Gullstrand e Rensfeldt, Journal of

Cosmetics, Dermatological Sciences and Applications, 1, (2011)) . Além disso, um produto com base nesta formulação é vendido sob a marca registada Emtrix®, ou Nalox®. Indica-se principalmente no tratamento de descoloração da unha e danos causados por uma infeção fúngica das unhas ou psoriase.

Os ingredientes do Emtrix® são todos compostos listados como GRAS (General Regarded as Safe genericamente reconhecidos como seguros - pelo FDA) e são totalmente biodegradáveis. O produto é livre de conservantes e fragrâncias. É aplicada como uma solução diretamente à unha danificada.

Apesar da eficácia deste produto, verificou-se que a estabilidade química da solução pode ser melhorada a temperaturas de armazenamento mais elevadas. Em particular, a ureia em tais formulações degrada quimicamente. Esta instabilidade é inesperadamente resolvida pela adição de um triol, tal como glicerol, à formulação líquida. O glicerol é comumente utilizado como componente de formulações cosméticas e farmacêuticas. Veja-se, por exemplo, pedido de patente internacional WO 03/090736 e

Patente US No. 8.158.138. A utilização de peróxido de hidrogénio ureia (ou peróxido de carbamida) como um agente de branqueamento é conhecida a partir da Patente US No. 6.573.301 e Pedido de Patente US No. 2007/0098654. No pedido de patente Japonesa N° 2001-019610, uma composição para a pele (tópica) que compreende a aplicação de ureia é estabilizada pela adição de um nucleótido em combinação com um éster derivado de um ácido gordo de cadeia curta e glicerol curto. O pedido de patente internacional WO 2012/110430 descreve composições farmacêuticas que compreendem solventes, em que a ureia é processada no estado sólido antes da aplicação da composição a, por exemplo, a unha de um indivíduo e a evaporação de um solvente orgânico. O glicerol é referido como um agente que pode ser incluído para melhorar a "capacidade de lavagem" da composição depois o solvente orgânico ter evaporado.

Ao conhecimento do requerente, não há qualquer descrição na técnica anterior da utilização de um triol, tal como glicerol, para estabilizar quimicamente ureia, quando este último é dissolvido ou apresentado numa composição farmacêutica à base de líquido ou de solução.

De acordo com um primeiro aspeto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica com base em solução líquida adequada para aplicação tópica à pele e/ou, preferentemente, a unhas, que composição compreende: (a) , por exemplo, de 1 % a 35 % em peso com base no peso total da composição de um componente com base em ureia; (b) , por exemplo, de 40 % a 80 % em peso com base no peso total da composição de um componente de diol; (c) , por exemplo, de 1 % a 20 % em peso com base no peso total da composição de um componente de ácido orgânico; e (d) , por exemplo, de 4,5 % a 12 % em peso com base no peso total da composição de um componente de triol; e (e) uma quantidade de base aquosa suficiente para fornecer urn pH final da composição no intervalo de 2 a 6.

Tais composições são referidas a seguir no presente documento como "as composições da invenção". A base aquosa pode ser incluída em composições da presente invenção devido à presença de um componente ácido orgânico, este respeito, o pH da formulação final pode precisar de ser aumentada para cumprir os requisitos regulamentares, por exemplo pela adição de uma pequena quantidade de base aquosa (tal como hidróxido de sódio aquoso, por exemplo, NaOH a 10 M (aq.)) . . Os pH finais das formulações são preferentemente de 3,5 a 5, por exemplo, to 4,5. Até 30 % de água pode em qualquer caso ser incluída em composições da invenção.

Sempre que o termo "cerca de" é utilizado no presente documento no contexto de quantidades (por exemplo, quantidades relativas, tais como quantidades percentuais, dos componentes individuais de uma composição ou um componente de uma composição e as doses absolutas (incluindo proporções) de ingredientes ativos e/ou excipientes), temperaturas, pressões, tempos, valores de pH, valores de pKa concentrações, etc, será apreciado que tais variáveis são aproximados e, como tal, podem variar ± 10 %, por exemplo, ± 5 % e de preferência ± 2 % (por exemplo, ± 1 %) a partir dos números especificados no presente documento. O componente com base em ureia pode compreender a própria ureia, e/ou pode compreender o peróxido de ureia, também conhecido como o peróxido de hidrogénio ureia (UHP), percarbamida ou peróxido de carbamida, que é um aduto de peróxido de hidrogénio e ureia, e é usado principalmente como um desinfetante ou agente de branqueamento em cosméticos e produtos farmacêuticos. Verificou-se que a adição de peróxido de ureia melhora a aparência visual da unha mais rapidamente quando tais composições da presente invenção são utilizadas. Isto, por sua vez, leva a uma melhor conformidade; uma melhoria na aparência fornece um incentivo para que o paciente continuar o tratamento. 0 componente de diol compreende pelo menos um diol. Exemplos não limitativos do componente de diol são etileno glicol, propileno glicol, butanodiol, pentanodiol (por exemplo 1,5-pentanodiol), hexanodiol, e misturas dos mesmos. Se for desejado, o componente de diol pode ser uma mistura de diois tal como uma mistura de propileno glicol e um outro diol, tal como 1,5-pentanodiol. Um diol preferido é propileno glicol.

Os componentes de ácido orgânico que podem ser utilizados permitem o fornecimento (no local da aplicação das composições da invenção) de um pH de entre 2,0 (por exemplo, 3,5) e 6,5. Para os fins da presente invenção, o termo inclui substâncias que são seguras para utilização em mamíferos, tais como ácidos fracos. PKas típicos de ácidos fracos estão no intervalo de entre -1,5 (por exemplo, 1,74, 1, 00, como, por exemplo, 2,00 e 16 (por exemplo, 15,74) (ver por exemplo, Vollhardt, Organic Chemistry (1987)). Um intervalo preferido situa-se entre 1 e 10. O componente de ácido orgânico pode assim compreender um ácido carboxílico Ci-io, que pode ser fornecido puro/não diluído e/ou em (por exemplo, aquoso) solução. Exemplos de ácido carboxílico Ci-io incluem ácidos mono-, di- e policarboxílicos saturados e/ou insaturados, alifáticos lineares e/ou ramificados tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, ácidos dicarboxílicos alquilarilo ou aromático, ácidos oxi e hidroxilo carboxílico (por exemplo, ácidos alfa-hidroxi) tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono. Exemplos de componentes adequados de ácido orgânico incluem um ou mais de ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico, ácido capróico, ácido cáprico, ácido cáprico, ácido sórbico, ácido oxálico, ácido hidroxibutírico, ácido hidroxipropiónico (por exemplo, ácido 2-hidroxipropiónico, a seguir no presente documento ácido lático), ácido glicólico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido apídico, ácido pimélico, ácido oxalacético, ácido ftálico, ácido tartrónico e ácido pirúvico. Os ácidos orgânicos preferidos incluem hidroxi ácidos, tal como ácido hidroxibutírico, ácidos hidroxipropiónicos (por exemplo, ácido lático), ácido glicólico, ácido cítrico, ácido málico e ácido tartárico. Os ácidos orgânicos mais preferidos incluem ácido lático. 0 ácido lático pode ser fornecido em, por exemplo, uma solução aquosa a 90 %.

Componentes com base em ureia, componentes de diol e/ou componentes de ácido orgânico podem ser utilizados em quantidades farmacologicamente eficazes, que se refere a quantidades de tais componentes que são capazes, em combinação, de conferir um efeito terapêutico desejado, em um paciente tratado, seja administrados sozinhos ou em combinação com outro ingrediente. Tal efeito pode ser objetivo (isto é, mensurável por algum ensaio ou marcador) ou subjetivo (isto é, o indivíduo dá uma indicação de um efeito positivo).

As quantidades individuais de componentes com base em ureia, diol e ácido orgânico que podem ser utilizados em combinação em composições da invenção podem ser determinadas pelo perito na especialidade, em relação a qual será mais adequada para um paciente individual. Embora isto possa variar com o tipo e gravidade da condição patológica que está a ser tratada, e a resposta do doente em particular a ser tratado, as quantidades típicas totais que podem ser utilizadas numa composição da invenção de: (i) componentes com base em ureia estão no intervalo de 1 % a 35 %, tal como de 3 % (por exemplo, 5 %) a 30 %, por exemplo, de 8 % (por exemplo, 10 %) a 25 %; e (ii) componentes de diol estão no intervalo de 40 % a 80 %, tal como de 45 % a 75 %, por exemplo, de 50 % a 70 %; e (iii) componentes de ácido orgânico estão no intervalo de 1 % (por exemplo, 2 %) a 20 %, preferentemente desde 3 % (por exemplo, 4 %) até 15 %, e mais preferentemente desde 5 % (por exemplo, 8 %) até 12 %, em peso com base no peso total da composição.

As proporções de concentração adequadas do componente de ácido orgânico e o componente de diol são desde 1:20 até 1:1, preferentemente desde 1:15 até 1:2 e mais preferentemente desde 1:12 até 1:4, em peso com base no peso total da composição.

The total combined concentração do componente de diol e o componente de ácido orgânico na formaulação são preferentemente no intervalo de 50 % to 90 %, tal como 55 % to 85 %, por exemplo, 60 % to 80 %.

As composições da invenção compreendem ainda um componente de triol, incluindo glicerol e seus derivados. Como mencionado no presente documento, verificou-se surpreendentemente que o glicerol aumenta a estabilidade química das composições da invenção quando comparadas composições semelhantes, tais como os descritos no pedido de patente internacional WO 87/04617, Patente US No. 5.525.635 e Patente Europeia No. EP 292 495 BI.

As composições da invenção são quimicamente mais estáveis, por exemplo, a temperaturas mais elevadas e, por conseguinte, podem ser mais facilmente armazenadas em climas mais quentes.

Por "estabilidade química", que incluem que as composições da invenção podem ser armazenadas sob condições normais de armazenagem, com um grau insignificante de degradação ou decomposição química. Exemplos de "condições de armazenamento normais" incluem temperaturas de entre m menos 80 e mais 50°C (preferentemente entre 0 e 40°C e mais preferentemente temperatura ambiente, tal como entre 15 e 30°C), pressões de entre 0,1 e 2 bars (preferentemente pressão atmosférica), humidades relativas de entre 5 e 95 % (preferentemente de 10 a 60 %), e/ou exposição a 460 lux de UV/luz visível, durante períodos prolongados (isto é, superior ou igual a seis meses) . Sob tais condições, as composições da invenção podem ser encontrados a ser menos do que cerca de 15 %, mais preferentemente menos do que cerca de 10 %, e especialmente menos do que cerca de 5 %, quimicamente degradadas/decompostas, ou transformadas no estado sólido, conforme for adequado. O perito irá apreciar que os limites acima mencionados superior e inferior de temperatura e pressão representam extremos de condições normais de armazenagem, e que certas combinações desses extremos não serão experimentadas durante a armazenagem normal (por exemplo uma temperatura de 50 °C e uma pressão de 0,1 bar) .

Em particular, a estabilidade química do componente com base em ureia é melhorada pela presença do componente de triol.

De acordo com um outro aspeto da invenção, é fornecido um método de melhorar a estabilidade de armazenamento de uma composição farmacêutica adequada para aplicação tópica às unhas e/ou, particularmente, a pele (e particularmente a estabilidade química de um componente com base em ureia em tal uma composição) que compreende: (a) o dito componente com base em ureia; bem como (b) um componente de diol; (c) um componente de ácido orgânico; e (d) opcionalmente, um base aquosa, cujo método compreende adicionar entre 5 % e 12 % em peso com base no peso total da composição de um componente de triol a essa composição antes do dito armazenamento.

Quantidades totais típicas de triol, tal como glicerol e/ou derivados, que pode ser utilizado numa composição da invenção pode estar no intervalo de 5 % (por exemplo, 6 %) a 12 % (por exemplo, 10 %), em peso com base no peso total da composição.

As composições da invenção opcionalmente compreendem um solvente orgânico volátil. Veja-se, por exemplo, pedido de patente internacional WO 2011/019317. Se for utilizado, o solvente orgânico volátil pode ser escolhido de modo que se evapora dentro de cerca de 5 minutos, mais preferivelmente dentro de cerca de 3 minutos após a aplicação, em temperatura ambiente. Um solvente orgânico volátil, com uma pressão de vapor de pelo menos 2 kPa a 20 °C pode ser utilizado, por exemplo, solventes polares, tais como ésteres, álcoois, cetonas e hidrocarbonetos com uma elevada pressão de vapor saturado (superior a 2 kPa a 20 °C) . Exemplos de solventes orgânicos voláteis adequados incluem acetato de metilo, isopropanol (álcool isopropilico), etanol, acetona, metil-etil-cetona e metil-isobutil-cetona, em particular acetato de etilo e/ou acetato de butilo.

As composições da invenção compreendem opcionalmente um composto de fármaco antifúngico, tal como um do tipo mencionado anteriormente. Exemplos de tal compostos assim incluem imidazois, tal como miconazol, cetoconazol, econazol, bifonazol, butoconazol, fenticonazol, isoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, e tioco-nazol; triazois, tal como fluconazol, itraconazol, isavuconazol, ravuconazol, posaconazol, voriconazol, e terconazol; tiazois, tal como abafungina; eqinocandinas, tal como anidulafungina, caspofungina, e micafungina; mais preferentemente, alilaminas, tal como amorolfina, butenafina, particularmente naftifina e, especialmente, terbinafina; e misturas dos mesmos.

Se estiver presente, os compostos de fármacos antifúngicos será apresentados numa quantidade farmaceuticamente eficaz, cuja quantidade pode variar dependendo do(s) componente(s) antifúngico(s) particular(es) selecionado(s) , mas pode estar no intervalo de cerca de 0,01 % a cerca de 15 % (por exemplo, cerca de 10 %), mais preferentemente desde cerca de 0,2 % até cerca de 5 %, mais preferentemente desde cerca de 0,75 % até cerca de 2,5 %, mais preferentemente desde cerca de 0,8 % até cerca de 1,2 %, em peso com base no peso total da composição.

Se os compostos de fármacos antifúngicos são apresentados em composições de acordo com a invenção, o perito na especialidade irá apreciar que pode ser necessário reduzir correspondentemente os intervalos de concentrações preferidas acima referidas de outros componentes ativos, tais como componentes com base em ureia e componentes de diol (ou componentes de ácido orgânico). O composto à base de ureia pode atuar, em parte, como um agente queratolitico. As composições da invenção compreendem opcionalmente um agente queratolitico adicional incluindo aminoácidos contendo enxofre, tais como cisteina, metionina, N-acetil cisteina, homocisteína, metil cisteina, acetato de cisteina, N-carbomil cisteina, glutationa, cisteamina e seus derivados.

Além disso, as composições da invenção podem incluir compostos que melhoram a textura durante a administração e sobre a unha durante o tratamento. Isto resulta num aumento da viscosidade na administração o que facilita a dosagem. Também permite que o produto fique na superfície da unha para realizar o seu efeito. De um modo preferido, de acordo com uma forma de realização da invenção, a composição compreende um polímero tendo propriedades de aumento da viscosidade adequadas (a seguir no presente documento referido como um "agente de aumento de viscosidade"). Exemplos não limitativos de tais compostos incluem derivados da celulose tais como etil-celulose, acetato butirato de celulose e polimetacrilatos tais como Eudragit. As concentrações adequadas de tais agentes de aumento da viscosidade podem ser determinadas por um perito na especialidade.

Se for desejado, a composição pode ainda compreender um agente sequestrante. Exemplos não limitativos de tais agentes sequestrantes incluem um ou mais de ácidos aminoacéticos, fosfonatos, ácidos fosfónicos e misturas destes. Os agentes sequestrantes podem ser agentes de complexação de metais e, portanto, podem formar um complexo com metais tais como os metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos. Um ácido aminoacético preferido é o ácido etilenodiaminotetracético (EDTA). Quando incluídos nas composições, os exemplos de quantidades adequadas do agente sequestrante incluem desde cerca de 0,01 até cerca de 5 %,, preferentemente desde cerca de 0,03 % até cerca de 0,5 %.

As composições da invenção podem compreender ainda um detergente. Exemplos não limitantes de detergentes adequados incluem Tween 80. As concentrações adequadas de detergente estão no intervalo de cerca de 0,1 % a cerca de 5 %, mais preferentemente desde cerca de 0,5 % até cerca de 3 %, ainda mais preferentemente desde cerca de 0,7 % até cerca de 1,5 %.

Outros veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como estabilizadores, intensificadores de penetração e agentes corantes podem também ser adicionados a composições da presente invenção conforme for desejado.

Uma forma de realização preferida da invenção compreende de 50 % a 70 % de um componente de diol, tal como propileno glicol, de 5 (por exemplo, 7 %) a 15 % (por exemplo, 12 %) de um componente de ácido orgânico, tal como ácido lático, de 8 % (por exemplo, 15 %) a 25 % de um componente com base em ureia, tal como ureia e/ou peróxido de carbamida, de 5 % a 10 % (por exemplo, 7,5 %) de um componente de triol, tal como glicerol, e, opcionalmente, de 2 % a 5 % de base aquosa, tal como 10 M de hidróxido de sódio.

As composições da invenção podem ser preparadas por meio de técnicas convencionais, e utilizando equipamento padrão, conhecido para o perito na especialidade. Outros ingredientes podem ser incluídos por mistura padrão ou outros princípios de formulação.

As composições da invenção podem, assim, ser incorporadas em vários tipos de composições farmacêuticas destinadas para administração tópica, utilizando técnicas convencionais (veja-se, por exemplo, Lachman et al, "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea & Febiger, , 3a edição (1986) e "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Gennaro (ed.), Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 19a edição (1995)), combinando as composições da invenção com aditivos farmacêuticos convencionais e/ou excipientes utilizados na especialidade para tais preparações.

As composições da invenção são preferentemente administradas diretamente à pele e/ou unha. Por exemplo, a composição é administrada e em torno de uma unha do pé ou da unha mão humana afetada por uma doença fúngica, tal como onicomicose. Isto pode ser realizado através da cobertura de cada unha afetada com uma composição líquida/solução de cerca de duas vezes ou três vezes por dia a cerca de uma vez por semana com uma camada da composição. A composição pode também ser aplicada ao bordo de uma unha. A administração de uma tal composição pode ser conseguida por meio de um dispositivo adequado, tal como uma ponta gota, uma pequena escova ou uma espátula.

As composições da invenção demonstram elevada penetração de, por exemplo, a unha. Isto pode ser avaliado por um método in vitro para a penetração da unha. Por exemplo, uma célula de Franz pode ser utilizada para estudar a penetração através de uma membrana a partir de um casco de bovino como descrito nos exemplos abaixo.

Consequentemente, as composições da invenção podem ser utilizadas no tratamento de doenças da unha, tais como infeções fúngicas das unhas, por exemplo, onicomicose.

De acordo com um aspe to adicional da invenção é proporcionada a composição da invenção para utilização num método para o tratamento de uma doença da unha que compreende a administração de uma composição da invenção à unha de um paciente.

De acordo com a invenção, as composições da invenção podem ser combinadas em tratamento com um ou mais outros tratamentos de unhas antifúngicos, incluindo a terapêutica com laser, preparações antifúngicas orais, tais como terbinafina e/ou tratamentos antifúngicos tópicos, tais como preparações compreendendo ciclopiroxolamina, amorolfina e semelhantes.

Por "tratamento" de unha e/ou doenças de pele inclui-se o tratamento terapêutico e/ou um tratamento cosmético, bem como o tratamento sintomático, profilático e paliativo da doença. 0 tratamento inclui, portanto, o alivio dos sintomas de doenças causadas por fungos, bem como a melhoria na aparência das unhas e/ou pele.

As composições da invenção são fáceis e baratas de fabricar, são facilmente aplicadas por via tópica, e podem permitir um rápido alivio de sintomas, tais como aqueles descritos anteriormente no presente documento.

As composições da invenção podem também ter a vantagem de que podem ser preparadas utilizando métodos de processamento farmacêutico estabelecidos e utilizam materiais que são aprovados para uso em alimentos, produtos farmacêuticos ou cosméticos e/ou de status regulatório semelhante.

As composições da invenção podem também ter a vantagem de poderem ser mais eficazes do que, serem menos tóxicas do que, terem ação mais prolongada do que, serem mais potentes do que, produzirem menos efeitos secundários do que, serem mais facilmente absorvidas do que, possuir uma melhor aceitabilidade do paciente do que, tem um perfil farmacêutico melhor do que, e/ou ter outras propriedades farmacológicas, físicas, químicas úteis sobre, as composições farmacêuticas conhecidas no estado da técnica, quer para uso no tratamento de doenças de pele ou unhas ou de outra forma. A invenção é ilustrada por meio dos exemplos seguintes, com referência à Figura 1 anexa, que mostra uma comparação da estabilidade química das composições da invenção em comparação com uma composição comercial da arte anterior.

Exemplo Comparativo 1 Formulação comercializada

Uma composição com ingredientes nas seguintes proporções foi preparada em três tamanhos de lote (450 kg, 150 kg e 20 kg) , cada um por dissolução de ureia em propileno glicol antes de adicionar ácido lático e então NaOH aquoso a 10 M.

Exemplo 2

Composição Incluindo Glicerol I

Uma composição com ingredientes nas seguintes proporções foi preparada num tamanho de lote de 0,5 kg por dissolução de ureia em propileno glicol e glicerol antes de adicionar ácido lático e então NaOH aquoso a 10 M.

Exemplo 3

Composição Incluindo Glicerol II

Uma composição com ingredientes nas seguintes proporções foi preparada num tamanho de lote de 50 g por dissolução de peróxido de hidrogénio ureia em ácido lático e glicerol antes de adicionar propileno glicol e ureia.

NaOH a 10 M foi adicionado no final da preparação da amostra quando a ureia foi totalmente dissolvida.

Exemplo 4

Composição Incluindo Glicerol III

Uma composição com ingredientes nas seguintes proporções foi preparada num tamanho de lote de 3 kg por dissolução de ureia em propileno glicol e glicerol antes de adicionar ácido lático e então

NaOH aquoso a 10 M.

Exemplo 5

Composição Incluindo Glicerol IV

Uma composição com ingredientes nas seguintes proporções foi preparada num tamanho de lote de 5 kg por dissolução de peróxido de hidrogénio ureia em ácido lático e glicerol antes de adicionar propileno glicol e ureia. NaOH a 10 M foi adicionado no final da preparação da amostra quando a ureia foi totalmente dissolvida.

Exemplo 6

Composição Incluindo Glicerol V

Uma composição com ingredientes nas seguintes proporções foi preparada de acordo com the procedimento described em Exemplo 2 num tamanho de lote de 0,2 kg.

Exemplo 7

Teste Comparativo A decomposição química da ureia nos três lotes de produtos diferentes (tal como descrito no Exemplo Comparativo 1) foi estudada em três estudos de estabilidade diferentes e em comparação com as dos Exemplos 2 e 6. Um método analítico (RP-HPLC-UV) foi usado para determinação do teor de ureia.

Os resultados são mostrados na Tabela 1 abaixo e na Figura 1. Todos os três lotes do Exemplo 1 estão fora da especificação (OOS; mais do que 10% de degradação) após 6 meses. Um deles é OOS em 3 meses. No entanto, o teor de ureia do Exemplo 2 está dentro da especificação para a totalidade do estudo de 6 meses, e que para o Exemplo 6 está dentro da especificação ao fim de 3 meses.

Assim, o glicerol melhora a estabilidade de ureia numa formulação do produto armazenado em condições aceleradas (40 °C) .

Os valores em itálico são OOS.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 8704617 A [0009] [0031] • US 5525635 A [0009] [0031] • EP 292495 Bi [0009] [0031] • WO 2012110430 A [0010] [0017] • WO 03090736 A [0011] [0015] • US 8158138 B [0015] • US 6573301 B [0016] • US 20070098654 A [0016] • JP 2001019610 A [0016] • WO 2011019317 A [0037]

Documentos de não patente citados na descrição • EMTESTAM; KAAMAN; RENSFELDT. Mycoses, 2 012, vol. 55, 532 [0012] • FAERGEMANN; GULLSTRAND; RENSFELDT. Journal of Cosmetics, Dermatological Sciences and Applications, 2011, 1 [0012] • VOLLHARDT. Organic Chemistry, 1987 [0025] • LACHMAN et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy. Lea & Febiger, 1986 [0048] • Remington: The Science and Practice of Pharmacy.

Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 1995 [0048]

Lisboa, 28 de Julho de 2015

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica com base em solução liquida adequada para aplicação tópica à pele e/ou unhas que compreende: (a) de 1 % a 35 % em peso com base no peso total da composição de um componente com base em ureia; (b) de 40 % a 80 % em peso com base no peso total da composição de um componente de diol; (c) de 1 % a 20 % em peso com base no peso total da composição de um componente de ácido orgânico; (d) de 5 % a 12 % em peso com base no peso total da composição de um componente de triol; e (e) uma quantidade de um base aquosa suficiente para fornecer um pH final da composição no intervalo de 2 a 6.
2. Uma composição de acordo com a reivindicação 1, que compreende de 8 % a 25 % em peso de ureia e/ou peróxido de ureia.
3. Uma composição de acordo com qualquer uma da reivindicação 1 ou Reivindicação 2, em que o componente de diol compreende propileno glicol.
4. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que compreende de 5 % a 12 % em peso do componente de ácido orgânico, que componente de ácido é selecionado a partir do grupo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butirico, ácido valérico, ácido capróico, ácido cáprico, ácido cáprico, ácido sórbico, ácido oxálico, ácido hidroxibutírico, ácidos hidroxipropiónicos, ácido lático, ácido glicólico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido apídico, ácido pimélico, ácido oxalacético, ácido ftálico, ácido tartrónico, ácido pirúvico e misturas dos mesmos.
5. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o componente de ácido orgânico compreende ácido lático.
6. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o componente de triol compreende glicerol.
7. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a quantidade de base aquosa é suficiente para fornecer um pH final da composição no intervalo de 3,5 a 4,5.
8. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que compreende de 2 % a 5 % em peso com base no peso total da composição da base aquosa.
9. Uma composição de acordo com a reivindicação 8, em que a base é hidróxido de sódio.
10. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores para utilização num método de tratamento de uma infeção fúngica da unha.
11. Uma composição para utilização de acordo com a reivindicação 10, em que a doença da unha é onicomicose.
12. Uma composição para utilização de acordo com a reivindicação 10 ou a reivindicação 11, em que o tratamento compreende aplicar a composição na forma de um liquido ou solução a uma unha afetada.
13. Um método de melhorar a estabilidade de armazenamento de uma composição farmacêutica adequada para aplicação tópica à pele e/ou unhas que compreende: (a) um componente com base em ureia; (b) um componente de diol; (c) um componente de ácido orgânico; e (d) opcionalmente, um base aquosa, cujo método compreende adicionar entre 5 % e 12 % em peso com base no peso total da composição de um componente de triol a essa composição antes do dito armazenamento.
14. Um método de acordo com a reivindicação 13 em que a composição é uma definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9. Lisboa, 28 de Julho de 2015