BR112013020456B1 - nova composição antifúngica - Google Patents

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Abstract

nova composição antifúngica a presente invenção está correlacionada a uma composição farmacêutica para o tratamento de infecção na unha causada por fungo, compreendendo um composto antifúngico de alilamina presente em uma quantidade de cerca de 10%, um ácido orgânico ou um éster do mesmo, um diol e um agente sequëstrador, e em que a composição farmacológica é substancialmente isenta de água.

Description

“NOVA COMPOSIÇÃO ANTIFÚNGICA”
Campo Técnico da Invenção
A presente invenção está correlacionada a composições para o tratamento de infecção causada por fungo na unha. A composição é idealizada para o tratamento local de unhas e possibilita a penetração de substâncias antifúngicas dentro e através da unha.
Antecedentes da Invenção
O problema das infecções de unha causadas por fungos (onicomicose), seguido da destruição da unha, tem sido submetido a numerosos esforços, mas, até então, nenhuma solução clinicamente satisfatória está disponível. Entretanto, existe uma concordância geral em que caso uma suficiente quantidade de um potente composto antifúngico possa ser distribuído por toda a unha e na base da unha, a infecção será curada e a destruição da unha será encerrada.
Estado da Técnica
No estado da técnica são citadas diversas tentativas de aumentar a penetração de um agente antifúngico em uma unha infectada.
A Patente U.S. No. 7.820.720 descreve uma formulação farmacêutica, adequada para liberação tópica de terbinafina, compreendendo em uma solução aquosa:
(i) terbinafina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, numa quantidade variando de cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso;
(ii) um fosfolipídeo, numa quantidade variando de cerca de 4% a cerca de 7% em peso; e (iii) um tensoativo não-iônico numa quantidade variando de cerca de 1% a cerca de 4%.
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A Patente U.S. No. 7.678.366 descreve um verniz terapêutico de unha, de liberação constante, para tratamento de uma infecção na unha e/ou no tecido envolvente causada por fungo, compreendendo:
a) uma quantidade antifúngica de naftalina ou terbinafina;
b) um agente queratolítico;
c) pelo menos, cerca de 3% de um agente umectante, em que o agente umectante é sorbitol, glicerol ou uma mistura dos mesmos;
d) água, numa quantidade de 0,5 a menos de cerca de 5% da solução de verniz;
e) um polímero metacrílico hidrofóbico numa quantidade de cerca de 8% a cerca de 35%, baseado no peso total dos componentes não-voláteis; e
f) um solvente volátil, selecionado do grupo que consiste de um álcool, uma cetona, e misturas dos mesmos, numa quantidade de cerca de 60% a cerca de 90%, em relação ao peso total da composição.
A Patente U.S. No. 7.074.392 divulga uma composição de verniz terapêutico de unha, de liberação constante, compreendendo:
a) uma quantidade efetiva antifúngica de um agente antifúngico;
b) um agente queratolítico numa suficiente quantidade para aumentar e facilitar a penetração do agente antifúngico dentro da unha;
c) mais de 3% (peso/peso) de um agente umectante;
d) água, numa quantidade suficiente para hidratar a unha;
e) um componente de esmalte líquido de unha compreendendo um agente formador de filme polimérico e um solvente volátil, dito agente selecionado para formar um filme de liberação constante após aplicação da dita composição sobre a unha e evaporação do dito solvente volátil.
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Resumo da Invenção
É desejável se dispor de composições antifúngicas de alta penetração para o tratamento de onicomicose.
Além disso, é desejável se dispor de uma formulação com uma alta concentração de um composto antifúngico ativo.
Além disso, é normalmente desejável se dispor do composto antifúngico dissolvido na formulação, isto é, numa forma não-precipitada.
Um objetivo da presente invenção é de se correlacionar com pelo menos um dos itens destacados acima. Portanto, em um primeiro aspecto da invenção, é provida uma composição farmacêutica para o tratamento de uma infecção na unha causada por fungo, compreendendo um composto antifúngico de alilamina, presente numa quantidade superior a 5%, um ácido orgânico ou um éster do mesmo, um diol e um agente sequestrante, em que a dita composição farmacêutica é substancialmente isenta de água.
Descrição Detalhada da Invenção
A seguir, será apresentada uma descrição detalhada da invenção.
Conforme aqui usado, a menos que de outro modo indicado, as quantidades dos componentes em percentual são referidas em percentual em peso, e são baseadas no peso total da composição.
O termo “cerca de é usado para indicar um desvio de ± 10% do valor indicado, quando aplicável. Assim, por exemplo, “cerca de 20% indica um valor entre 18% e 22%.
A composição é substancialmente isenta de água.
Nenhuma quantidade de água foi adicionada à formulação. No entanto, pode ainda existir uma quantidade de traços de água na composição, uma vez que determinados componentes
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4/12 podem conter pequenas quantidades de água. As quantidades de traços de água são inferiores a 5%, mais preferivelmente, inferiores a 3%, mais preferivelmente, inferiores a 2%, ainda mais preferivelmente, inferiores a 1%, ainda mais preferivelmente, inferiores a 0,5% e mais preferivelmente, inferiores a 0,3%.
Se a água for adicionada à formulação, o composto antifúngico irá se precipitar e, conseqüentemente, se tornará inativo, o que é indesejável no presente sistema, devido ao fato de que uma limitada quantidade de terbinafina estará terapeuticamente disponível após a aplicação.
Uma adicional vantagem da invenção é que a mesma contém uma alta concentração, mais de 5% da substância antifúngica. Isso aumenta a eficácia da composição antifúngica.
O composto antifúngico de alilamina é dissolvido na composição. Assim, a formulação está presente como uma solução, isto é, um sistema de uma fase.
Agentes antifúngicos de alilamina, especificamente, terbinafina e naftifina, são agentes antifúngicos preferidos da presente invenção. Esses compostos inibem o crescimento dos fungos mediante bloqueio da enzima esqualeno epoxidase, uma enzima fundamental na biossíntese do fungo de ergosterol. Exemplos de adequados agentes antifúngicos de alilamina incluem um agente antifúngico de alilamina, selecionado do grupo que consiste de amorolfina, butenafina, terbinafina e naftifina, e misturas dos mesmos. Estes são exemplos não-limitativos de agentes antifúngicos de alilamina. A terbinafina é o agente antifúngico de alilamina mais preferido, de acordo com a presente invenção.
A quantidade de alilamina na formulação é de 1% a 12%. Preferivelmente, a quantidade de alilamina é de cerca de 10%. O valor de 12% é o limite aproximado de
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5/12 solubilidade de uma alilamina da formulação da invenção. Preferivelmente, a quantidade de alilamina é de 5% a 12%, mais preferivelmente, de 8% a 12%, e mais ainda preferivelmente, de 10,5% a 12%. Entretanto, a solubilidade de uma alilamina pode variar, dependendo da temperatura e da qualidade dos compostos incluídos. Alternativamente, quando o limite superior da solubilidade da alilamina na composição é de 11,5%, a quantidade preferida de alilamina é de 5% a 11,5%, mais preferivelmente, de 8% a 11,5%, e ainda mais preferivelmente, de 10,5% a 11,5%.
A composição da invenção contém um ácido orgânico ou um éster do mesmo, e um álcool. Isso resulta em uma surpreendente alta solubilidade e liberação dentro e através do tecido queratinizado de um composto antifúngico de alilamina.
O ácido orgânico é um ácido C1-8 carboxílico. Exemplos de ácidos C1-8 carboxílicos incluem qualquer um ou mais dentre ácidos mono-, di, e policarboxílicos saturados ou insaturados, alifáticos de cadeia reta ou ramificada, tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, ácidos dicarboxílicos aralifáticos ou aromáticos, ácidos oxi- e hidroxil-carboxílicos (por exemplo, ácidos alfa-hidróxi carboxílicos) tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono. Exemplos de adequados componentes de ácido orgânico incluem ou mais dentre ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido valérico, ácido capróico, ácido sórbico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido malônico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido oxalacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido tartrônico, ácido hidrobutírico, ácido hidroxipropiônico e ácido pirúvico. Um ácido orgânico preferido é o ácido láctico.
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Como alternativa para o ácido orgânico, a composição pode incluir um éster C1-4 alquílico de um adequado ácido orgânico, ou uma mistura de um adequado ácido orgânico e um éster do ácido orgânico. Um éster preferido é um éster do ácido láctico. Exemplos nãolimitativos de adequados ésteres incluem lactato de metila, lactato de etila, lactato de butila e lactato de propila.
O ácido orgânico ou éster do mesmo, ou mistura do mesmo, está presente na composição em quantidades de 1% a 30%, mais preferivelmente, de 5% a 25%, ainda mais preferivelmente, de 7% a 22% e mais ainda preferivelmente, de 8% a 20%.
Exemplos de adequados dióis incluem propanodiol, butanodiol, pentanodiol e hexanodiol, onde o propanodiol e butanodiol são particularmente adequados. As misturas desses mencionados dióis são também adequadas.
Os dióis ou misturas dos mesmos, devem, preferivelmente, ser usados numa quantidade superior a 50%, mais preferivelmente, de 50% a 95%, ainda mais preferivelmente, de 50% a 90%, mais ainda preferivelmente, de 60% a 90% e mais preferivelmente, de cerca de 67,5% a cerca 84%.
A composição compreende um agente sequestrante. A adição de um agente sequestrante surpreendentemente aumenta a liberação de alilamina dentro da unha. Exemplos nãolimitativos de adequados agentes sequestrantees incluem um ou mais dentre ácidos aminoacéticos, fosfonatos, ácidos fosfônicos e misturas dos mesmos. Os agentes sequestrantees podem ser agentes complexantes de metal, que podem formar um complexo com metais, tais como, metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos. Um agente sequestrante preferido é o ácido etilenodiaminotetracético (EDTA). Exemplos de adequadas quantidades de agente sequestrante incluem de
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0,01% a 5%, preferivelmente, de 0,02% a 3%, mais preferivelmente, de 0,03% a 1%.
A composição compreende, preferivelmente, de
cerca de 67, 5% a cerca de 84% de propanodiol, de 8% a 20%
de ácido láctico, de 0,03% a 0,1% de EDTA e de 8% a 12% de
terbinafina.
As composições preferidas de acordo com a
invenção são também aquelas dos exemplos A, B, C, D, E, F,
G, H, I, J, K, L, ISM09024, ISM09017, ISM09018, e ISM09016,
constantes da seção de Exemplos.
A formulação pode compreender outros componentes que serão benéficos para o efeito e estabilidade da formulação. Exemplos de tais ingredientes incluem uréia, aminoácidos contendo grupos sulfidrila e outros agentes de decomposição de queratina. Exemplos de agentes de decomposição de queratina incluem cisteína, acetil-cisteína e ácidos contendo grupos mercapto (também conhecido como tiol). Os componentes que melhoram a textura da formulação, tais como, os polímeros e outros intensificadores de viscosidade, assim como, agentes de mascaramento e de coloração, podem ser também adicionados. Além disso, os componentes dermatológicos padrões, com capacidade de tamponamento e propriedades antimicrobianas, podem também ser adicionados à formulação, desde que os ingredientes sejam solúveis e compatíveis com a nova composição.
A formulação da invenção é idealizada para ser aplicada em uma unha. A formulação é idealizada para uso no tratamento de infecções da unha causadas por fungo. No entanto, a formulação da invenção pode também ser usada no tratamento de infecções de outros tipos de tecido queratinizado, como, por exemplo, o calo, causadas por fungo.
Em um segundo principal aspecto da invenção, é provido o uso da composição da invenção para o tratamento de infecção na unha causada por fungo.
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Em um terceiro principal aspecto da invenção, é provido um método para o tratamento de infecção na unha causada por fungo, em que a composição de acordo com a invenção é administrada à unha de um paciente.
Exemplos
A fim de avaliar o efeito das formulações da invenção, foi utilizado um método de penetração in vitro, o método de célula de Franz. Foram utilizadas membranas de casco como substitutas das unhas. O casco de animal é um modelo aceitável de unhas humanas nesse tipo de experimento (Mertin, D. Lippold, B. C. “In-vitro permeability of the human nail and of a keratin membrane from bovine hooves: prediction of the penetration rate of antimycotics through the nail plate and their efficacy”, J. Pharm. Pharmacol., 1997, 49 (9), 866-72) (cit. Mertin e Lippold 1997) .
Os experimentos de penetração de droga in vitro foram realizados conforme descrito no artigo de Mertin e Lippold, 1997. Os experimentos foram realizados conforme descrito a seguir. Tampão de citrato 0,1M, pH 3,7, foi usado como uma solução receptora na célula de Franz. A solução receptora foi desgaseificada durante 10 minutos com hélio, antes de começar o experimento. Apenas membranas de casco de somente casco de pata de bovino foram usadas. A terbinafina foi usada na forma de cloridrato de terbinafina.
As membranas de casco foram montadas em células de difusão, depois de 15 minutos de hidratação. A amostragem foi feita após permitir a difusão durante seis horas. Todos os experimentos de penetração in vitro foram executados em triplicata.
O fluxo foi normalizado para um fluxo de 1% de terbinafina. Portanto, o fluxo é aqui descrito como ug de
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9/12 terbinafina/%tbf*h*cm2 e os resultados dos experimentos de penetração foram calculados de acordo com a equação:
Fluxo normalizado = Am/(At*A*%tbf), onde:
- Am = aumento de massa de terbinafina no fluido receptor em μ g:
- At = tempo entre observações em horas;
- A = área superficial da membrana em cm2;
- %tbf = percentual em peso de terbinafina na composição.
Exemplo 1 - Fluxo de terbinafina com diferentes níveis de ácido láctico na formulação.
O efeito do ácido láctico na formulação é demonstrado nesse experimento. O aumento de ácido láctico de 0% para 20% gerou um fluxo duas vezes superior (composição C comparada com a composição E na Tabela 1).
Tabela 1
Composição C D E
Ingredientes/Prot. Laboratório
Propanodiol 90g 80g 70g
Ácido Láctico - 10g 20g
Terbinafina 10g 10g 10g
Dados de Penetração
Fluxo ^g/cm2*h) 37, 97 58, 88 74,5
Desvio Padrão Relativo 26, 2 12,5 1, 38
Fluxo Normalizado 0, 65 1 1, 27
Exemplo 2
Nesse exemplo, propanodiol foi parcialmente substituído por outros dióis. O pentanodiol parece ter o mesmo efeito da penetração que o propanodiol, que tem uma melhor atuação do que o hexanodiol, do ponto de vista de penetração.
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Tabela 2
Composição F G H
Ingredientes/Prot. Laboratório
Propanodiol 69g 35g 28g
Ácido Láctico 10g 10g 10g
Uréia 10g 10g 10g
Pentanodiol — — 42g
Hexanodiol — 35g —
Terbinafina 10g 10g 10g
Dados de Penetração
Fluxo Normalizado 1 0, 92 1
Exemplo 3
A relação entre a quantidade de uréia e a penetração de terbinafina foi pesquisada. A introdução de uréia na formulação não causou nenhum efeito com relação à penetração de terbinafina.
Tabela 3
Composição I J K L
Ingredientes/Prot. Lab.
Uréia 0 2g 5g 10g
Propanodiol 80g 78g 75g 70g
Ácido Láctico 10g 10g 10g 10g
Terbinafina 10g 10g 10g 10g
Dados de Penetração
Fluxo Normalizado 1 0, 9 1 1
Exemplo 4 - Composições contendo combinações de uréia e acetilciteína
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Tabela 4
Composição ISM09024 ISM09017 ISM09018 ISM09016
Ingred./Prot. Lab.
Uréia 10g 10g 10g 15g
Propanodiol 70g 60g 50g 50g
Ácido Láctico 10g 10g 10g 10g
Acetilcisteína 0 10g 20g 15g
Terbinafina 10g 10g 10g 10g
Dados de Penetração
Fluxo Normalizado 1 1,41 1, 39 1, 84
Nesse experimento, quatro composições foram fabricadas. As composições estão relacionadas na Tabela 4 e a fabricação foi realizada mediante dissolução dos ingredientes em propanodiol.
Na Tabela 4, é mostrado um aumento de 40% no fluxo quando a acetilcisteína é incorporada na formulação. O aumento da concentração de acetilcisteína não aumenta o fluxo. Entretanto, a manutenção da proporção de uréia para acetilcisteína de 1:1 e o aumento da concentração da ambos de 10% para 15% proporciona um aumento de fluxo de 40%.
Exemplo 5 - Efeito do EDTA
Na tentativa de estabilizar os componentes da composição da invenção, foi adicionado EDTA à formulação. Nos experimentos in vitro foi surpreendentemente descoberto que o fluxo de terbinafina aumentou de 30%, de um nível já considerado alto. Os dados são apresentados na Tabela 5.
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12/12
Tabela 5
Composição A B
Ingredientes/Prot. Laboratório
Propanodiol 80g 79,95g
Ácido Láctico 10g 10g
EDTA - 0, 05g
Terbinafina 10g 10g
Dados de Penetração
Fluxo (gg/cm2*h) 45 58, 18
Desvio Padrão Relativo 4,89 6,29
Fluxo Normalizado 1, 84 2,37
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Claims (11)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica para o tratamento de infecção fúngica na unha, caracterizada por compreender um composto antifúngico de alilamina presente em uma quantidade de mais de 5%, um ácido orgânico ou um éster do mesmo, um diol e um agente sequestrante, cujo agente sequestrante é um ácido aminoacético, a dita composição farmacêutica sendo substancialmente isenta de água; em que a dita alilamina antifúngica é terbinafina;
o dito diol é um ou mais selecionado a partir do grupo consistindo em propanodiol, butanodiol, pentanodiol e hexanodiol;
o dito ácido orgânico é um ou mais selecionado a partir do grupo que consiste em ácidos mono-,di- ou policarboxílicos alifáticos, lineares ou ramificados, saturados ou insaturados tendo de 1 a 8 átomos de carbono, ácidos dicarboxílicos aralifáticos tendo de 1 a 8 átomos de
carbono, ácidos dicarboxílicos aromáticos tendo de 1 a 8 átomos de carbono, ácidos oxi-arboxílicos tendo de 1 a 8 átomos de carbono e ácidos hidroxil-carboxílicos tendo de 1
a 8 átomos de carbono;
o dito éster de ácido orgânico é um ou mais ésteres alquílicos C1-4 do dito ácido orgânico.
2/2
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto antifúngico de alilamina é dissolvido na composição.
3. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de que o ácido orgânico é ácido láctico.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o ácido orgânico ou éster do mesmo está presente em uma quantidade de 5% a 25%.
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5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o diol está presente em uma quantidade superior a 50%.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o composto antifúngico de alilamina está presente em uma quantidade de 5% a 12%.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o composto antifúngico de alilamina está presente em uma quantidade de 8% a 11,5%.
8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o ácido aminoacético é o ácido etilenodiaminotetracético (EDTA).
9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de compreender ácido láctico em uma quantidade de 5% a 25%; um diol selecionado do grupo que consiste em propanodiol, butanodiol, pentanodiol e hexanodiol em uma quantidade superior a 50%; terbinafina em uma quantidade de 5% a 12%; e EDTA em uma quantidade entre 0,03% e 1%.
10. Composição, de acordo com qualquer uma das
reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de compreender de cerca de 67,5% a cerca de 84% de propanodiol, de 8% a 20% de ácido láctico, de 0,03% a 0,1% de EDTA e de 8% a 12% de terbinafina.
11. Uso de uma composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratamento de infecção fúngica na unha.
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