JP5883886B2 - 抗真菌組成物 - Google Patents

Description

本発明は、爪の真菌感染治療用組成物に関する。本組成物は、爪の局部治療を目的とし、抗真菌物質を爪の奥まで完全に浸透させるものである。

爪の真菌感染（爪甲真菌症）およびそれに伴う爪の壊死という問題を解決するために多数の取り組みがなされてきたが、これまでのところ、臨床上満足の行く解決策は得られていない。ただ、強力な抗真菌化合物を十分な量で爪全体および爪床にまで行き渡らせることができれば、真菌感染を手当し爪の壊死を止めることができるだろうという一般認識はある。

先行技術において、抗真菌剤の浸透を向上させる試みが複数報告されている。

米国特許第７，８２０，７２０号（特許文献１）は、テルビナフィンの局所送達に適した薬学的配合物を記載しており、この配合物は、水溶液中に、ｉ）約０．５重量％〜約１０重量％の範囲のテルビナフィンまたはその薬学的に許容可能な塩、ｉｉ）約４重量％〜約７重量％の範囲のリン脂質、およびｉｉｉ）約１％〜約４％の範囲の非イオン性界面活性剤を含有する。

米国特許第７，６７８，３６６号（特許文献２）は、爪および／または周辺組織の真菌感染治療用の徐放性薬用マニキュアを記載しており、このマニキュアは以下を含有する：ａ．抗真菌上有効量のナフチフィンまたはテルビナフィン；ｂ．角質溶解薬；ｃ．少なくとも約３％の保湿剤（この保湿剤は、ソルビトール、グリセロール、またはそれらの混合物である）；ｄ．マニキュア液の０．５〜約５％未満の水；ｅ．不揮発分の合計重量を基準にして約８％〜約３５％の疎水性メタクリル酸重合体；およびｆ．組成物の全重量に対して約６０％〜約９０％の揮発性溶媒（この溶媒はアルコール、ケトン、およびそれらの混合物からなる群より選択される）。

米国特許第７，０７４，３９２号（特許文献３）は、徐放性薬用マニキュア組成物を開示しており、この組成物は以下を含有する：（ａ）抗真菌上有効量の抗真菌剤；（ｂ）爪への抗真菌剤浸透を増加促進するのに十分な量の角質溶解薬；（ｃ）３％（ｗ／ｗ）を超える量の保湿剤、（ｄ）爪に水分を補給するのに十分な量の水；（ｅ）重合体型膜形成剤および揮発性溶媒を含有する液状マニキュア成分、この膜形成剤はこの組成物を爪に塗布して揮発性溶媒が蒸発する際に徐放性膜を形成するように選択される。

米国特許第７，８２０，７２０号 米国特許第７，６７８，３６６号 米国特許第７，０７４，３９２号

爪甲真菌症治療用抗真菌組成物は、浸透力が高いことが望ましい。

さらに、配合物は、抗真菌活性化合物を高濃度で含有することが望ましい。

そのうえ、抗真菌化合物は、多くの場合、配合物に溶解する、すなわち沈殿しないことが望ましい。

本発明の目的は、上記で概説した課題の少なくとも一部を解決することである。したがって、本発明の第一の主要な態様において、爪の真菌感染治療用薬学的組成物が提供され、本組成物は、５％を超える量で存在する抗真菌アリルアミン化合物、有機酸またはそのエステル、ジオール、および捕捉剤を含有し、本質的に水を含有しない。

本発明の詳細な説明を以下に記載する。

本明細書中使用される場合、特に記載がない限り、パーセントで表される成分量は、重量パーセントを示し、組成物の合計重量に基づくものである。

「約」という用語は、当てはまる場合には、表示される値から±１０％の偏差があることを示すために用いる。例えば、「約２０％」は、その値が１８％〜２２％であることを示す。

本組成物は、本質的に水を含有しない。配合物には水を添加していない。しかし、それにもかかわらず微量の水が組成物に存在し得る。なぜなら成分の中には水を少量含有するものが存在し得るからである。微量の水とは、５％未満、より好ましくは３％未満、より好ましくは２％、より好ましくは１％未満、より好ましくは０．５％未満、さらにより好ましくは０．３％未満の水である。

配合物に水を添加すると、抗真菌化合物が析出してしまい、この結果不活性化してしまう。塗布後の治療上有効なテルビナフィンの量は限られるため、この系における不活性化は望ましくない。

本発明のさらなる利点は、抗真菌剤を、５％を超える高濃度で含有することである。これにより、抗真菌組成物の効力が高まる。

抗真菌アリルアミンは、組成物に溶解している。すなわち、配合物は溶液、つまり単相系として存在している。

アリルアミン抗真菌剤、具体的にはテルビナフィンおよびナフチフィンが、本発明の抗真菌剤として好適である。これらは、真菌のエルゴステロール生合成において重要な酵素であるスクアレンエポキシダーゼを遮断することにより、真菌の増殖を阻害する。適切なアリルアミン抗真菌剤の例として、アモロルフィン、ブテナフィン、テルビナフィン、およびナフチフィン、およびそれらの混合物からなる群より選択されるアリルアミン抗真菌剤が挙げられる。これらはアリルアミン抗真菌剤の例にすぎず、制限するものではない。本発明によるアリルアミン抗真菌剤として、テルビナフィンが特に好適である。

配合物中のアリルアミンの量は、１％〜１２％である。好ましくは、アリルアミンの量は、約１０％である。本発明の配合物では、１２％というのがアリルアミンの溶解度のほぼ限界である。好ましくは、アリルアミンの量は、５％〜１２％、より好ましくは８％〜１２％、さらにより好ましくは１０．５％〜１２％である。しかしながら、アリルアミンの溶解度は、温度および含まれる化合物の質によって変化する可能性がある。その他にも、組成物中のアリルアミンの溶解度の上限が１１．５％の場合、アリルアミンの好適な量は、５％〜１１．５％、より好ましくは８％〜１１．５％、さらにより好ましくは１０．５％〜１１．５％である。

本発明の組成物は、有機酸またはそのエステル、およびアルコールを含有する。その結果、アリルアミン抗真菌化合物は、驚くほど高濃度で溶解し、角質化組織中に行き渡ることができる。

有機酸は、Ｃ１−８カルボン酸である。Ｃ１−８カルボン酸の例として、飽和および不飽和の、直鎖および分岐鎖の、炭素原子を１、２、３、４、５、６、７、および８個有する脂肪族モノ、ジ、およびポリカルボン酸、脂肪族および芳香族ジカルボン酸、ならびに炭素原子を１、２、３、４、５、６、７、および８個有するオキシおよびヒドロキシルカルボン酸（例えばα−ヒドロキシ酸）のうちいずれか１種以上が挙げられる。適切な有機酸成分の例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、ソルビン酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、オキサロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、タルトロン酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシプロピオン酸、およびピルビン酸の１種以上が挙げられる。好適な有機酸は乳酸である。

本組成物は、有機酸の代わりに、適切な有機酸のＣ１−４アルキルエステル、または、適切な有機酸とその有機酸のエステルの混合物を含有することができる。好適なエステルは、乳酸エステルである。適切なエステルの例として、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸ブチル、および乳酸プロピルが挙げられるが、これらに限定されない。

有機酸またはそのエステルまたはそれらの混合物は、１％〜３０％、より好ましくは５％〜２５％、さらにより好ましくは７％〜２２％、特に好ましくは８％〜２０％の量で組成物に含まれる。

適切なジオールは、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオール、およびヘキサンジオールであり、プロパンジオールおよびブタンジオールが特に適切である。上記ジオールの混合物も適している。

これらのジオール、またはそれらの混合物は、好ましくは５０％超、より好ましくは５０％〜９５％、さらにより好ましくは５０％〜９０％、さらにより好ましくは６０％〜９０％、特に好ましくは約６７．５％〜約８４％の量で用いられる。

本組成物は、捕捉剤を含有する。驚いたことに、捕捉剤の添加により、爪に送達されるアリルアミンが増加する。適切な捕捉剤の例として、アミノ酢酸類、ホスホン酸塩類、ホスホン酸類、およびそれらの混合物の１種以上が挙げられるが、これらに限定されない。捕捉剤は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属などの金属と錯体を形成できる金属錯体形成剤であってもよい。好適な捕捉剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）である。捕捉剤の適切な量の例として、０．０１％〜５％、好ましくは０．０２％〜３％、より好ましくは０．０３％〜１％が挙げられる。

本組成物は、好ましくは、約６７．５％〜約８４％のプロパンジオール、８％〜２０％の乳酸、０．０３％〜０．１％のＥＤＴＡ、および８％〜１２％のテルビナフィンを含有する。

本発明による好適な組成物は、実施例の部に記載される実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＩＳＭ０９０２４、ＩＳＭ０９０１７、ＩＳＭ０９０１８、およびＩＳＭ０９０１６の組成物でもある。

本配合物は、その効果および安定性に有益であると思われる他の成分を含有することができる。そのような成分の例として、尿素、スルフヒドリル基含有アミノ酸、および他のケラチン分解剤がある。ケラチン分解剤の例として、システイン、アセチルシステイン、およびメルカプト酸がある。

本配合物の質感を改善する成分、例えば重合体および他の増粘剤、ならびにマスキング剤および着色剤も、同じく添加することができる。そのうえさらに、緩衝能および抗菌性を有する標準的な皮膚薬成分を本配合物に添加することができ、そのような成分は本新規組成物に溶解し、かつ本新規組成物と適合するものである。

本発明配合物は、爪に塗布することを意図するものである。本配合物は、爪の真菌感染治療に用いることを意図するものである。しかしながら、本発明配合物は、他の種類の角質化組織（たこなど）の真菌感染治療に用いることもできる。

本発明の第二の主要な態様において、爪の真菌感染を治療するための本発明組成物の使用が提供される。

本発明の第三の主要な態様において、爪の真菌感染治療法が提供され、この方法において、本発明による組成物が患者の爪に投与される。

本発明配合物の効果を評価する目的で、本発明者らは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ浸透法、すなわちフランツ型拡散セルを用いた。また、爪の代替物として蹄膜を用いた。蹄は、この種の実験においてヒト爪モデルとして許容できるものである（Mertin, D. Lippold, B. C. "In-vitro permeability of the human nail and of a keratin membrane from bovine hooves: prediction of the penetration rate of antimycotics through the nail plate and their efficacy" J Pharm Pharmacol, 1997, 49 (9), 866-72) (cit. Mertin and Lippold 1997）。

ｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物浸透実験は、MertinおよびLippold、１９９７の記載のとおりに行う。この実験は、以下のとおり行った。０．１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ３．７）を、フランツ型拡散セルの受容体液として用いた。実験前に、受容体液を１０分間ヘリウムで脱気した。ウシ蹄の底の蹄膜のみを用いた。テルビナフィンは、テルビナフィン塩酸塩の形で用いた。

蹄膜は、水和させてから１５分後に拡散セルに搭載した。６時間拡散放置した後に試料を採取した。ｉｎ ｖｉｔｒｏ浸透実験は全て、３つ組で行った。

流量は１％テルビナフィンの流量で規格化した。したがって、流量は、本明細書中、（テルビナフィンのμｇ）／％ｔｂｆ×ｈ×ｃｍ²で表されており、浸透実験の結果は、以下の式により計算したものである：
規格化流量＝Δｍ／（Δｔ×Ａ×％ｔｂｆ）
式中
Δｍ＝受容体液中のテルビナフィンの増加質量（μｇ）
Δｔ＝観測間隔（時間）
Ａ＝膜表面積（ｃｍ²）
％ｔｂｆ＝組成物中のテルビナフィンの重量パーセント。

配合物中の乳酸濃度が異なる場合のテルビナフィン流量。
配合物中の乳酸の効果を、この実験で実証する。乳酸を０％から２０％に増加させると、流量が２倍に増加した（表１中、組成物Ｃと組成物Ｅの比較より）。

この実施例では、プロパンジオールを一部他のジオールに置き換えた。ペンタンジオールは、浸透に関してプロパンジオールと同様な効果を有するように見え、プロパンジオールは、浸透という観点から、ヘキサンジオールより優れた性能を発揮する。

尿素の量とテルビナフィン浸透との関係を調べた。配合物に尿素を導入しても、テルビナフィンの浸透に影響はなかった。

尿素とアセチルシステインを併用した組成物

この実験では、４種の組成物を調製した。それらを表４に記載する。４種の組成物の調製は、各成分をプロパンジオールに溶解することで行った。

表４では、アセチルシステインを配合物に組み込むと流量が４０％増加している。アセチルシステインの濃度を上げても、流量は増加しない。しかしながら、尿素対アセチルシステイン比を１：１に保ちながら、両者の濃度を１０％から１５％に上げると、流量が４０％増加する。

ＥＤＴＡの効果
本発明組成物の成分を安定化させる試みで、ＥＤＴＡを配合物に添加した。すると驚いたことに、ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験ではテルビナフィンの流量が、既に高いレベルにあるところからさらに３０％も増加することがわかった。データを表５に示す。

Claims (12)

1. 爪の真菌感染治療用の薬学的組成物であってこの組成物は、５％を超える量で存在する抗真菌アリルアミン化合物と、Ｃ₁〜Ｃ₈の有機酸またはそのＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステルと、ジオールとおよび捕捉剤とから構成され、前記捕捉剤はアミノ酢酸類の金属錯体形成剤であり、且つこの組成物は本質的に水を含有せず、前記ジオールはプロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオールおよびヘキサンジオールまたはそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする薬学的組成物。
2. 前記抗真菌アリルアミン化合物は、前記組成物に溶解している、請求項１に記載の組成物。
3. 前記有機酸は、乳酸である、請求項１または２に記載の組成物。
4. 前記有機酸またはそのエステルは、５％〜２５％の量で存在する、請求項１から３のいずれか１項に記載の組成物。
5. 前記ジオールは、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオール、およびヘキサンジオールからなる群より選択される、請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物。
6. 前記ジオールは、５０％を超える量で存在する、請求項１から５のいずれか１項に記載の組成物。
7. 前記アリルアミン抗真菌化合物は、テルビナフィンである、請求項１から６のいずれか１項に記載の組成物。
8. 前記アリルアミン抗真菌化合物は、５％〜１２％の量で存在する、請求項１から７のいずれか１項に記載の組成物。
9. 前記アリルアミン抗真菌化合物は、８％〜１１．５％の量で存在する、請求項８に記載の組成物。
10. 前記捕捉剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）である、請求項１から９のいずれか１項に記載の組成物。
11. ５％〜２５％の乳酸；プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオール、およびヘキサンジオールからなる群より選択される、５０％を超えるジオール；５％〜１２％のテルビナフィン；ならびに０．０３％〜１％のＥＤＴＡを含有する、請求項１または２に記載の組成物。
12. 約６７．５％〜約８４％のプロパンジオール、８％〜２０％の乳酸、０．０３％〜０．１％のＥＤＴＡ、および８％〜１２％のテルビナフィンを含有する、請求項１または２に記載の組成物。