ES2535827T3 - Nueva composición antifúngica - Google Patents

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ES2535827T3 ES12703537.6T ES12703537T ES2535827T3 ES 2535827 T3 ES2535827 T3 ES 2535827T3 ES 12703537 T ES12703537 T ES 12703537T ES 2535827 T3 ES2535827 T3 ES 2535827T3
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Abstract

Una composición farmacéutica para el tratamiento de la infección fúngica de la uña, que comprende un compuesto de alilamina antifúngico presente en una cantidad de más del 5 %, un ácido orgánico o un éster del mismo, un diol y un agente secuestrante, agente secuestrante que es un ácido aminoacético, estando dicha composición farmacéutica esencialmente libre de agua.

Description

E12703537
28-04-2015
DESCRIPCIÓN
Nueva composición antifúngica
5 Campo técnico
Esta invención comprende composiciones para el tratamiento de la infección fúngica de la uña. La composición está destinada al tratamiento local de las uñas y permite la penetración de sustancias antifúngicas dentro de y a través de la uña.
Antecedentes de la técnica
El problema de las infecciones fúngicas de la uña (onicomicosis) seguidas de la destrucción de la uña ha sido objeto de numerosos esfuerzos pero hasta ahora no hay al alcance una solución clínicamente satisfactoria. Sin embargo,
15 hay un acuerdo general que si una cantidad suficiente de un compuesto antifúngico potente puede distribuirse a lo largo de la uña y en el lecho de la uña, la infección se curará y la destrucción de la uña acabará.
Técnica anterior
En la técnica anterior se han descrito varios intentos de aumentar la penetración de un agente antifúngico.
El documento US 7.820.720 describe una formulación farmacéutica adecuada para el suministro tópico de terbinafina, que comprende, en una solución acuosa, i) terbinafina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad que varía de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 10 % en peso, ii) un
25 fosfolípido en una cantidad que varía de aproximadamente el 4 % a aproximadamente el 7 % en peso y iii) un tensioactivo no iónico en una cantidad que varía de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 4 %.
El documento US 7.678.366 describe un esmalte de uñas terapéutico de liberación sostenida para tratar una infección fúngica de la uña y/o del tejido circundante, que comprende: a. una cantidad antifúngica de naftifina o de terbinafina; b. un agente queratolítico; c. al menos aproximadamente un 3 % de un humectante en el que el humectante es sorbitol, glicerol o una mezcla de los mismos; d. agua en una cantidad del 0,5 a menos de aproximadamente el 5 % de la solución de esmalte; e. un polímero metacrílico hidrófobo en una cantidad de aproximadamente el 8 % a aproximadamente el 35 % basada en el peso total de los componentes no volátiles; y f. un disolvente volátil seleccionado del grupo que consiste en un alcohol, una cetona y mezclas de los mismos en una
35 cantidad de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 90 %, con respecto al peso total de la composición.
El documento US 7.074.392 describe un esmalte de uñas terapéutico de liberación sostenida que comprende: (a) una cantidad eficaz antifúngica de un agente antifúngico; (b) un agente queratolítico en una cantidad suficiente para aumentar y facilitar la penetración del agente antifúngico en la uña; (c) más del 3 % (p/p) de humectantes, (d) agua en una cantidad suficiente para hidratar la uña; (e) un componente laca de uñas que comprende un agente polimérico formador de película y un disolvente volátil, dicho agente seleccionado para formar una película de liberación sostenida después de la aplicación de dicha composición en una uña y de la evaporación de dicho disolvente.
45 El documento US 2008/188568 se publicó el 7 de agosto de 2008 y se titula “Eficacia aumentada de compuestos farmacológicos de alilamina para el tratamiento tópico de infecciones fúngicas de la piel y los apéndices de la piel”.
El documento JP 2006 182733 se publicó el 13 de julio de 2006 y se titula “Composición de Preparación Externa”.
El documento WO 2006/103638 se publicó el 5 de octubre de 2006 y se titula “Composiciones Farmacéuticas Tópicas de Terbinafina y Procesos para su Preparación”.
El documento US 2006/078599 se publicó el 13 de abril de 2006 y se titula “Composición farmacéutica aplicable al tejido corporal”.
55 El documento WO 2004/021968 se publicó el 18 de marzo de 2004 y se titula “Solución para Aplicación Ungular y Peri-Ungular”.
El documento WO 2008/121709 se publicó el 9 de octubre de 2008 y se titula “Formulaciones Farmacéuticas para el Suministro Iontoforético de un Fármaco Anti-fúngico”.
El documento DE 199 21 794 se publicó el 23 de noviembre de 2000 y se titula “Nueva Composición Farmacéutica”.
Sumario de la invención
65 Es deseable tener composiciones antifúngicas para el tratamiento de la onicomicosis con alta penetración.
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Adicionalmente, es deseable tener una formulación con una alta concentración de un compuesto antifúngico activo.
Además, es a menudo deseable tener un compuesto antifúngico disuelto en la formulación, esto es, que no está precipitado.
5 Un objetivo de la presente invención es abordar al menos algunas de las cuestiones descritas anteriormente. Se proporciona por lo tanto, en un primer aspecto principal de la invención, una composición farmacéutica para el tratamiento de la infección fúngica de la uña que comprende un compuesto de alilamina antifúngico presente en una cantidad de más del 5 %, un ácido orgánico o un éster de mismo, un diol y un agente secuestrante como se define a continuación en el presente documento en la que dicha composición farmacéutica está esencialmente libre de agua.
Descripción detallada
A continuación, seguirá una descripción detallada de la invención.
15 Como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otro modo, las cantidades de los componentes en porcentaje se refieren al porcentaje en peso y están basados en el peso total de la composición.
El término “aproximadamente” se usa para denotar una desviación de +/-el 10 % del valor indicado, donde sea aplicable. Por ejemplo, “aproximadamente el 20 %” denota un valor del 18 % al 22 %.
La composición está esencialmente libre de agua. No se ha añadido agua a la formulación. Sin embargo, pueden no obstante quedar todavía cantidades traza de agua en la composición, ya que ciertos componentes pueden contener pequeñas cantidades de agua. Las cantidades traza de agua son menos del 5 %, más preferentemente menos del
25 3 %, más preferentemente el 2 %, más preferentemente menos del 1 %, más preferentemente menos del 0,5 % y más preferentemente menos del 0,3 %.
Si se añade agua a la formulación, el compuesto antifúngico precipitará y, por lo tanto, se volverá inactivo, lo que es indeseable en este sistema porque estará terapéuticamente disponible una cantidad limitada de terbinafina después de la aplicación.
Una ventaja adicional de la invención es que contiene una alta concentración, más del 5 %, de la sustancia antifúngica. Esto aumenta la eficiencia de la composición antifúngica.
35 La alilamina antifúngica está disuelta en la composición. De esta manera, la formulación está presente como una solución, esto es, un sistema de una fase.
Los agentes antifúngicos de alilamina, en particular la terbinafina y la naftifina, son los agentes antifúngicos preferidos de la presente invención. Estos inhiben el crecimiento de los hongos bloqueando la enzima escualeno epoxidasa, una enzima clave en la biosíntesis fúngica del ergosterol. Los ejemplos de agentes antifúngicos de alilaminas adecuados incluyen un agente antifúngico de alilamina seleccionado del grupo que consiste en amorolfina, butenafina, terbinafina y naftifina y mezclas de las mismas. Estos son ejemplos no limitantes de agentes antifúngicos de alilamina. La terbinafina es el agente antifúngico de alilamina más preferido de acuerdo con la invención.
45 La cantidad de alilamina en la formulación es del 1 % al 12 %. Preferentemente, la cantidad de alilamina es de aproximadamente el 10 %. El 12 % es el límite aproximado de la solubilidad de una alilamina en la formulación de la invención. Preferentemente, la cantidad de alilamina es del 5 % al 12 %, más preferentemente del 8 % al 12 % y lo más preferentemente del 10,5 % al 12 %. Sin embargo, la solubilidad de una alilamina puede variar dependiendo de la temperatura y de la calidad de los compuestos incluidos. De manera alternativa, cuando el límite superior de solubilidad de la alilamina en la composición es el 11,5 % la cantidad preferida de alilamina es del 5 % al 11,5 %, más preferentemente del 8 % al 11,5 % y lo más preferentemente del 10,5 % al 11,5 %.
La composición de la invención contiene un ácido orgánico o un éster del mismo y un alcohol. Esto da como
55 resultado una solubilidad y un suministro sorprendentemente altos dentro de y a través del tejido queratinizado de un compuesto antifúngico de alilamina.
El ácido orgánico es un ácido carboxílico C1-8. Los ejemplos de un ácido carboxílico C1-8 incluyen uno cualquiera o más de ácidos saturados o insaturados, lineales o ramificados alifáticos mono-, di-y policarboxílicos que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, ácidos aralifáticos o aromáticos dicarboxílicos, ácidos oxi e hidroxi carboxílicos (por ejemplo ácidos alfa-hidroxi) que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. Los ejemplos de componentes ácidos orgánicos adecuados incluyen uno o más de ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico, ácido caproico, ácido sórbico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido apídico, ácido pimélico, ácido oxalacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido
65 tartrónico, ácido hidrobutírico, ácido hidroxipropiónico y ácido pirúvico. Un ácido orgánico preferido es el ácido láctico.
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Como una alternativa al ácido orgánico, la composición puede incluir un éster de alquilo C1-4 de un ácido orgánico adecuado, o una mezcla de un ácido orgánico adecuado y un éster del ácido orgánico. Un éster preferido es un éster de ácido láctico. Los ejemplos no limitantes de los ésteres adecuados son lactato de metilo, lactato de etilo, lactato de butilo y lactato de propilo.
5 El ácido orgánico o el éster del mismo o la mezcla de los mismos está presente en la composición en cantidades del 1 % al 30 %, más preferentemente del 5 % al 25 %, incluso más preferentemente del 7 % al 22 % y lo más preferentemente del 8 % al 20 %.
Los dioles adecuados son propanodiol, butanodiol, pentanodiol y hexanodiol, donde el propanodiol y el butanodiol son particularmente adecuados. También son adecuadas las mezclas de los dioles mencionados.
Los dioles, o las mezclas de los mismos, deberían usarse preferentemente en una cantidad de más del 50 %, más preferentemente del 50 % al 95 %, incluso más preferentemente del 50 % al 90 %, incluso más preferentemente del
15 60 % al 90 % y lo más preferentemente de aproximadamente el 67,5 % a aproximadamente el 84 %.
La composición comprende un agente secuestrante que es un ácido aminoacético. La adición de un agente secuestrante sorprendentemente aumenta el suministro de alilamina en la uña. Los agentes secuestrantes pueden ser agentes complejantes de metales que pueden formar un complejo con metales tales como los metales alcalinos
o los metales alcalinotérreos. Un agente secuestrante preferido es el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA). Los ejemplos de las cantidades adecuadas del agente secuestrante incluyen del 0,01 % al 5 %, preferentemente del 0,02 % al 3 %, más preferentemente del 0,03 % al 1 %.
La composición preferentemente comprende de aproximadamente el 67,5 % a aproximadamente el 84 % de 25 propanodiol, del 8 % al 20 % de ácido láctico, del 0,03 % al 0,1 % de EDTA y del 8 % al 12 % de terbinafina.
Las composiciones preferidas de acuerdo con la invención son también aquellas de los ejemplos A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, ISM09024, ISM09017, ISM09018 e ISM09016 en la sección de ejemplos.
La formulación puede comprender otros componentes que pueden ser beneficiosos para el efecto y la estabilidad de la formulación. Los ejemplos de tales ingredientes son urea, aminoácidos que contienen un grupo sulfhidrilo y otros agentes degradantes de queratina. Los ejemplos de agentes degradantes de queratina son cisteína, acetil cisteína y ácidos mercapto.
35 Pueden añadirse también componentes que mejoran la textura de la formulación tales como polímeros y otros potenciadores de la viscosidad, así como agentes de enmascaramiento y colorantes. Adicionalmente, pueden añadirse componentes dermatológicos convencionales con capacidad tamponante y propiedades antimicrobianas a la formulación, con la condición de que los ingredientes sean solubles en y compatibles con la composición nueva.
La formulación de la invención está destinada a aplicarse a una uña. La formulación está destinada a usarse para tratar las infecciones fúngicas de una uña. Sin embargo, la formulación de la invención puede usarse también para tratar las infecciones fúngicas de otros tipos de tejido queratinizado, tal como un callo.
En un segundo aspecto principal de la invención se proporciona el uso de la composición de la invención para el 45 tratamiento de la infección fúngica de la uña.
En un tercer aspecto principal de la invención se proporciona el uso de la composición de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la infección fúngica de la uña.
Ejemplos
Para evaluar el efecto de las formulaciones de la invención los presentes inventores han usado un método de penetración in vitro, la celda de Franz. Los presentes inventores han usado membranas de pezuñas como sustituto de las uñas. La pezuña es un modelo aceptable para uñas humanas en este tipo de experimento (Mertin, D. Lippold,
55 B. C. “In-vitro permeability of the human nail and of a keratin membrane for bovine hooves: prediction of the penetration rate of antimycotics through the nail plate and their efficacy” J Pharm Pharmacol, 1997, 49 (9), 866-72) (cit. Mertin y Lippold 1997).
Los experimentos de penetración de fármacos in vitro se llevan a cabo como se describe en Mertin y Lippold, 1997. Los experimentos se llevaron a cabo como sigue. Se usó como solución receptora tampón citrato 0,1 M, pH 3,7 en la celda de Franz. La solución receptora se desgasificó 10 minutos con helio antes del experimento. Solo se usaron membranas de pezuñas de la suela de pezuñas bovinas. Se usó terbinafina en la forma de clorhidrato de terbinafina.
Las membranas de pezuñas se montaron en las celdas de difusión después de 15 minutos de hidratación. El
65 muestreo se hizo después de permitir la difusión durante seis horas. Todos los experimentos de penetración in vitro se han realizado por triplicado.
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El flujo se normalizó al flujo de un 1 % de terbinafina. Por lo tanto, el flujo se describe aquí como µg de terbinafina/%tbf*h*cm2 y los resultados de los experimentos de penetración se han calculado de acuerdo con la ecuación:
5 Flujo normalizado = �m/ (�t*A*%tbf)
Donde:
�m = aumento de masa de terbinafina en el fluido receptor en µg 10
�t = tiempo entre las observaciones en horas A = área de la superficie de la membrana en cm2
15 % tbf = el porcentaje en peso de terbinafina en la composición. Ejemplo 1 Flujo de terbinafina a diferentes niveles de ácido láctico en la formulación. En este experimento se demuestra el efecto del ácido láctico en la formulación. El aumento de ácido láctico del 0 %
20 al 20 % generó un flujo que era dos veces mayor (composición C en comparación con la composición E en la Tabla 1). Tabla 1.
Composición
C D E
Ingredientes/Prot Lab
Propanodiol
90 g 80 g 70 g
Ácido láctico
- 10 g 20 g
Terbinafina
10 g 10 g 10 g
Datos de penetración
Flujo µg/cm2*hora
37,97 58,88 74,5
Desviación típica relativa
26,2 12,5 1,38
Flujo normalizado
0,65 1 1,27
25 Ejemplo 2
En este ejemplo el propanodiol se ha reemplazado parcialmente por otros dioles. El pentanodiol parece tener el mismo efecto en la penetración que el propanodiol, que actúa mejor que el hexanodiol, desde un punto de vista de la 30 penetración.
Tabla 2
Composición
F G H
Ingredientes/Prot Lab
Propanodiol
69 g 35 g 28 g
Ácido láctico
10 g 10 g 10 g
Urea
10 g 10 g 10 g
Pentanodiol
- - 42 g
Hexanodiol
- 35 g -
Terbinafina
10 g 10 g 10 g
Datos de penetración
Flujo normalizado
1 0,92 1
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Ejemplo 3 Se investigó la relación entre la cantidad de urea y la penetración de terbinafina. La introducción de urea en la formulación no tuvo efecto en la penetración de la terbinafina. Tabla 3
Composición
I J K L
Ingredientes/Prot Lab
Urea
0 2 g 5 g 10 g
Propanodiol
80 g 78 g 75 g 70 g
Ácido láctico
10 g 10 g 10 g 10 g
Terbinafina
10 g 10 g 10 g 10 g
Datos de penetración
Flujo normalizado
1 0,9 1 1
Ejemplo 4 Composiciones que contienen combinaciones de urea y acetilcisteína 10 Tabla 4.
Composición
ISM09024 ISM09017 ISM09018 ISM09016
Ingredientes/Prot Lab
Urea
10 g 10 g 10 g 15 g
Propanodiol
70 g 60 g 50 g 50 g
Ácido láctico
10 g 10 g 10 g 10 g
Acetilcisteína
- 10 20 15
Terbinafina
10 g 10 g 10 g 10 g
Datos de penetración
Flujo normalizado
1 1,41 1,39 1,84
En este experimento se fabricaron cuatro composiciones. Las composiciones se listan en la tabla 4 y la fabricación se realizó disolviendo los ingredientes en propanodiol.
15 En la tabla 4 hay un 40 % de aumento en el flujo cuando la acetilcisteína se incorpora en la formulación. El aumento de la concentración de acetil cisteína no aumenta el flujo. Sin embargo, mantener la relación de urea a acetil cisteína en 1:1 y aumentar la concentración de ambos del 10 % al 15 % conduce a un aumento en el flujo del 40 %.
20 Ejemplo 5 Efecto del EDTA
En intentos por estabilizar los componentes de la composición de la invención se añadió EDTA a la formulación. En los experimentos in vitro los presentes inventores sorprendentemente encontraron que el flujo de terbinafina aumentó un 30 % desde un nivel ya alto. Los datos se presentan en la Tabla 5.
25 Tabla 5.
Composición
A B
Ingredientes/Prot Lab
Propanodiol
80 g 79,95 g
Ácido láctico
10 g 10 g
EDTA
- 0,05 g
Terbinafina
10 g 10 g
Datos de penetración
E12703537
28-04-2015
Flujo µg/cm2*hora
45,0 58,18
Desviación típica relativa
4,89 6,29
Flujo normalizado
1,84 2,37

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica para el tratamiento de la infección fúngica de la uña, que comprende un compuesto de alilamina antifúngico presente en una cantidad de más del 5 %, un ácido orgánico o un éster del
    5 mismo, un diol y un agente secuestrante, agente secuestrante que es un ácido aminoacético, estando dicha composición farmacéutica esencialmente libre de agua.
  2. 2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto de alilamina antifúngico está disuelto
    en la composición. 10
  3. 3.
    La composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que el ácido orgánico es ácido láctico.
  4. 4.
    La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el ácido orgánico o el éster
    del mismo están presentes en una cantidad del 5 % al 25 %. 15
  5. 5. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el diol se selecciona del grupo que consiste en propanodiol, butanodiol, pentanodiol y hexanodiol.
  6. 6. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el diol está presente en 20 una cantidad de más del 50 %.
  7. 7. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el compuesto antifúngico de alilamina es terbinafina.
    25 8. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto antifúngico de alilamina está presente en una cantidad del 5 % al 12 %.
  8. 9. La composición de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el compuesto antifúngico de alilamina está presente
    en una cantidad del 8 % al 11,5 %. 30
  9. 10.
    La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el ácido aminoacético es ácido etilendiaminotetraacético (EDTA).
  10. 11.
    La composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 que comprende ácido láctico en una cantidad del 5 %
    35 al 25 %; un diol seleccionado del grupo que consiste en propanodiol, butanodiol, pentanodiol y hexanodiol en una cantidad de más del 50 %; terbinafina en una cantidad del 5 % al 12 %; y EDTA en una cantidad entre el 0,03 % y el 1 %.
  11. 12. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 que comprende aproximadamente del 67,5 % a
    40 aproximadamente el 84 % de propanodiol, del 8 % al 20 % de ácido láctico, del 0,03 % al 0,1 % de EDTA y del 8 % al 12 % de terbinafina.
  12. 13. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en un método para tratar la infección fúngica de la uña.
    8
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2672962B1 (en) 2011-02-11 2015-03-25 Moberg Pharma AB Novel antifungal composition
JP5815879B2 (ja) 2012-08-30 2015-11-17 ▲華▼▲為▼終端有限公司Ｈｕａｗｅｉ Ｄｅｖｉｃｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 中央処理装置を制御する方法および装置
JP6895429B2 (ja) * 2015-10-07 2021-06-30 エクソドス ライフ サイエンシーズ リミテッド パートナーシップ 局所抗真菌組成物
US10543276B2 (en) 2016-08-08 2020-01-28 Marlinz Pharma, LLC Topical compositions
US10258560B1 (en) 2016-08-08 2019-04-16 Marlinz Pharma, LLC Composition for topical treatment of nail conditions
EP3292758A1 (en) 2016-09-07 2018-03-14 Rottapharm S.p.A. Antimicrobial composition comprising a carboxylic acid and two diols
WO2019206389A1 (en) * 2018-04-27 2019-10-31 Unigroup Aps Kit of parts for nail fungus
US11576920B2 (en) 2019-03-18 2023-02-14 The Menopause Method, Inc. Composition and method to aid in hormone replacement therapy
AU2021396584A1 (en) 2020-12-08 2023-07-20 Moberg Pharma Ab Treatment regimen for onchyomycosis using allylamine antifungal compositions

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5525635A (en) 1986-02-04 1996-06-11 Moberg; Sven Pharmaceutical compositions containing propylene glycol and/or polyethylene glycol and urea as active main components and use thereof
DE4337945A1 (de) * 1993-11-06 1995-05-11 Labtec Gmbh Pflaster zur Behandlung von Nagelmykosen
US6165484A (en) 1997-08-26 2000-12-26 Wake Forest University EDTA and other chelators with or without antifungal antimicrobial agents for the prevention and treatment of fungal infections
AUPP146598A0 (en) * 1998-01-21 1998-02-12 Health And Hygiene International Pty Ltd Fruit and vegetable wash
DE19921794A1 (de) * 1999-05-11 2000-11-23 Hexal Ag Neue pharmazeutische Zusammensetzung
US7074392B1 (en) 2000-03-27 2006-07-11 Taro Pharmaceutical Industries Limited Controllled delivery system of antifungal and keratolytic agents for local treatment of fungal infections
JP4803511B2 (ja) * 2000-08-25 2011-10-26 株式会社ポーラファルマ 抗真菌医薬組成物
US8486426B2 (en) * 2002-07-29 2013-07-16 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Methods and compositions for treatment of dermal conditions
CA2492976C (en) * 2002-09-05 2011-11-01 Galderma Research & Development, S.N.C. Solution for ungual and peri-ungual application
JP5059408B2 (ja) * 2004-08-05 2012-10-24 久光製薬株式会社 爪用外用剤
US20060078599A1 (en) 2004-10-12 2006-04-13 Mathew Ebmeier Pharmaceutical composition applicable to body tissue
JP4992181B2 (ja) * 2004-12-28 2012-08-08 大正製薬株式会社 外用剤組成物
WO2006103638A2 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Ranbaxy Laboratories Limited Topical pharmaceutical compositions of terbinafine and processes for their preparation
GB0511499D0 (en) * 2005-06-06 2005-07-13 Medpharm Ltd Topical ungual formulations
CN1939539A (zh) * 2005-09-29 2007-04-04 瑞士商拜欧伊果公司 疣、指甲疾病、及指甲保养用之局部配方
US20080299060A1 (en) * 2006-01-02 2008-12-04 Tlt Medical Ltd. Pharmaceutical Composition for the Treatment of Nail Diseases
WO2007106622A2 (en) * 2006-02-03 2007-09-20 Carl Lawyer Fungicidal formulation and method of use
WO2007094999A2 (en) * 2006-02-13 2007-08-23 Stiefel Laboratories, Inc. Ungual antifungal compositions
US20080038219A1 (en) 2006-08-07 2008-02-14 Calgenex Corporation Novel Composition for a Topical Skin Treatment Base and Medicated Applications Thereof
EP2097065A2 (en) * 2006-11-29 2009-09-09 Foamix Ltd. Foamable waterless compositions with modulating agents
WO2008097530A1 (en) 2007-02-05 2008-08-14 Biophile Corporation, Ltd Increased effectiveness of allylamine drug compounds
WO2008121709A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Transport Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for iontophoretic delivery of an anti-fungal drug
WO2009140215A2 (en) 2008-05-11 2009-11-19 Geraghty, Erin Method for treating drug-resistant bacterial and other infections with clioquinol, phanquinone, and related compounds
MX2011000932A (es) * 2008-07-23 2011-05-19 Targeted Delivery Technologies Ltd Metodos para administrar formulaciones antifungicas topicas para el tratamiento de infecciones fungicas.
US8524258B2 (en) * 2008-12-22 2013-09-03 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Structured lotions
FR2942716B1 (fr) * 2009-03-06 2011-04-15 Galderma Res & Dev Methode de solubilisation d'agent antifongique et compositions a haute concentration en agent antifongique applicables sur l'ongle
SG177750A1 (en) * 2009-08-13 2012-03-29 Moberg Derma Ab Compositions and methods for treating fungal infection of the nail
CA2785643A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Nuvo Research Inc. Highly permeating terbinafine formulation
WO2012017371A1 (en) * 2010-08-02 2012-02-09 Sulur Subramaniam Vanangamudi A medicinal fusidic acid cream made using sodium fusidate and incorporating a biopolymer, clobetasole propionate, terbinafine hydrochloride and a process to make it
EP2672962B1 (en) 2011-02-11 2015-03-25 Moberg Pharma AB Novel antifungal composition

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