CN101652124A - 烯丙胺药物化合物的增加的效力 - Google Patents

Abstract

本发明是用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力。在酸性环境中制备烯丙胺活性成分，所述酸性环境改变了活性成分的生理化学性质，使得该成分带阳电荷。阳电荷以及配方中使用的增强剂使得活性成分透过皮肤和皮肤附件的渗透性增加。将带阳电荷的活性成分直接溶解于载体中，或溶解于悬浮在载体中的多个小珠中。小珠结构使带阳电荷的活性成分和催化物质通过小珠结构的分子扩散减到最小，因此通过妨碍带阳电荷的活性成分和催化物质的相互作用来稳定小珠内部的带阳电荷的活性成分，并且因此延长了带阳电荷的活性成分的贮存期限。

Description

烯丙胺药物化合物的增加的效力

交叉引用

本申请要求于2007年2月5日提交的美国临时专利申请第60/899,433号的权益。

发明领域

本发明是用于局部治疗皮肤和皮肤附件(skin appendage)的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力。本发明的一个实施方案是特比萘芬作为治疗不同的疾病诸如甲真菌病的活性成分的用途。首先，通过甲板或甲板周围的甲床角化细胞(corneocyte)的渗透是通过局部应用本发明来实现的。

将烯丙胺用作活性成分来增加局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的效力。本发明的一个新特征是，本发明中使用的带阳电荷的烯丙胺药物化合物和渗透增强剂使本发明有效地局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染。在酸性环境中制备活性成分；酸性环境改变了活性成分的生理化学性质，使得该活性成分带阳电荷。这种阳电荷以及配方(formula)中使用的增强剂使得局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的效力增加。将带阳电荷的活性成分直接溶解于给药载体(deliveryvehicle)中，或溶解于悬浮在载体中的多个小珠中。优选的给药载体是透明的，但可使用具有不同程度的透明度的可选的给药载体。小珠结构使带阳电荷的活性成分和催化物质通过小珠结构的分子扩散减到最小，因此通过妨碍带阳电荷的活性成分和催化物质的相互作用来稳定小珠内部的带阳电荷的活性成分，并且因此延长了带阳电荷的活性成分的贮存期限。

背景

制药和药用化妆品工业(cosmeceutical industry)的主要目标是开发有效的产品。局部用产品是令人感兴趣的，因为它们无侵入性，它们可被直接应用于靶区域，并因此具有较少的副作用。开发有效的局部用产品需要多学科方法，这是因为活性成分在靶区域必须具有最佳的溶解度、足够的稳定性和最佳的浓度。皮肤和皮肤附件具有不同的结构和组成，因此，所需要的是可以克服它们的难于渗透的屏障的发明。

因此，本发明的目的是制备有效地局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的产品。

概述

本发明是用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力。不同的烯丙胺可用作活性成分。本发明的一个新特征是，本发明中使用的带阳电荷的烯丙胺药物化合物和渗透增强剂使本发明有效地局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染。在酸性环境中制备活性成分；酸性环境改变了活性成分的生理化学性质，使得该活性成分带阳电荷。阳电荷以及配方中使用的增强剂使得用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的效力增加。将带阳电荷的活性成分直接溶解于给药载体中，或可溶解于悬浮在载体中的多个小珠中。小珠结构使带阳电荷的活性成分和催化物质通过小珠结构的分子扩散减到最小，因此通过妨碍带阳电荷的活性成分和催化物质的相互作用来稳定小珠内部的带阳电荷的活性成分，并且因此延长了带阳电荷的活性成分的贮存期限。

在一个优选的实施方案中，活性成分是选自由盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬组成的组的烯丙胺。将活性成分溶解于至少一种增溶剂中，并且使用缓冲液将产生的混合物的pH调节至小于7.5。活性成分被认为完全溶解于烯丙胺/缓冲液/增溶剂混合物中。可首先将活性成分添加到缓冲液中，然后加入增溶剂以完全溶解活性成分，或反之亦然。在这一实施方案中，将盐酸特比萘芬加入到缓冲液中，使得盐酸特比萘芬在小珠结构中的最终浓度是0.001％到6％(重量/重量)。优选的酸性缓冲液是pH小于7.5的柠檬酸盐缓冲液。酸性缓冲液的优选pH范围是3.5到6。优选的柠檬酸盐缓冲液是通过将柠檬酸和柠檬酸钠混合来制备的，然而，可使用其它公知的酸性缓冲液。超声波探针或其它相似的装置可用于辅助溶解过程。

为了完全溶解优选实施方案的烯丙胺，使用至少一种增溶剂来溶解烯丙胺。在优选的实施方案中，加入乙醇用作增溶剂，然而，可使用其它已知的增溶剂。活性成分被认为完全溶解于烯丙胺/缓冲液/增溶剂混合物中。

然后将至少一种增强剂加入到混合物中。在优选的实施方案中使用的增强剂是乙醇、聚山梨酯80、磷脂、丙二醇和/或1，3-丁二醇。然而，在可选的实施方案中，可使用其它已知的增强剂，诸如其它的醇、脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、酰胺、吡咯烷酮衍生物、表面活性剂、磷脂和萜烯。

然后，向以上混合物中加入抗氧化剂，并搅拌直至溶解。在优选的实施方案中，抗氧化剂用于保护活性成分。使用抗氧化剂来稳定制剂在制药工业中是常识。本发明的抗氧化剂并不根据它们对皮肤的抗氧化效果来具体选择。在优选的实施方案中，将α-生育酚、丁基化羟基甲苯和丁基化羟基苯甲醚(butylated hydroxylanisole)用作抗氧化剂。然而，在可选的实施方案中，可使用其它已知的抗氧化剂。

然后，将防腐剂加入混合物中。在优选的实施方案中，将4-羟基苯甲酸甲酯和4-羟基苯甲酸丙酯溶解于1，3-丁二醇中。然后将防腐剂混合物加入到以上的烯丙胺混合物中。在可选的实施方案中，可使用其它类型的防腐剂。

然后，将湿润剂加入到混合物中。在优选的实施方案中使用的湿润剂是1，3-丁二醇或丙二醇。然而，在可选的实施方案中，可使用其它已知的湿润剂，诸如甘油、山梨醇和聚乙二醇。

然后，将增黏剂(viscosity increasing agent)加入到混合物中。在优选的实施方案中，将分散于1，3-丁二醇或丙二醇中的卡巴普940和/或羟乙基纤维素用作增黏剂。然而，在可选的实施方案中，可使用其它已知的胶凝剂或增黏剂，诸如其它的丙烯酸聚合物、纤维素衍生物、天然树胶和泊洛沙姆。

如果需要，可使用在药物制剂中通常使用的其它的酸或碱诸如盐酸、氢氧化钠和氢氧化钾，来将最终pH调节至小于7.5，优选3.5到6.0。

加入给药载体，并将产生的混合物放入贮存容器以便将来使用，或将其转移至分配器以应用于皮肤、皮肤附件和指甲。

在一个优选的可选实施方案中，使用含有多个小珠的载体。在这一实施方案中，如先前讨论地制备本发明，但用藻酸钠代替卡巴普940和/或羟乙基纤维素来增加混合物的粘度。此外，不是将混合物放入贮存容器或分配器中，而是然后使产生的混合物通过分配尖端，进入硬化剂中。等分溶液与硬化剂之间的相互作用的效应是硬化每等分部分的外部最暴露的区域以形成小珠。在优选的实施方案中，使混合物通过具有0.2-5毫米的孔径的分配尖端。由等分混合物制备多个小珠。尽管优选的实施方案使用分配尖端，但可使用其它公知的分配方法。

尽管在优选的实施方案中将0.1％-20％氯化钙溶液用作硬化剂，但可使用其它类型的硬化剂。所选的硬化剂的类型将取决于用于形成小珠的聚合物。例如，在藻酸盐小珠中，通常使用二价阳离子，诸如钙离子或钡离子，特别是氯化钙和氯化钡。

每个小珠的尺寸优选地测量为2-2.5毫米。然而，小珠尺寸的范围可从0.2毫米到10毫米。尽管藻酸盐中的一些会与钙离子交联，但由于藻酸盐的负电性质，小珠可能带负电荷。

然后将多个小珠筛分，并用缓冲水溶液洗涤。在优选的实施方案中，使用柠檬酸盐缓冲液洗涤多个小珠；然而，可使用其它类型的缓冲溶液。优选的是，柠檬酸盐缓冲液具有小于7.5的pH，并且优选具有3.5到6.0的pH。在可选的优选实施方案中，然后通过电动筛带(motor-driven sieve belt)将多个小珠传递到流化床干燥器。通过将多个小珠垂直吹过流化床干燥器，或其它类型的机械传递和干燥方法，来干燥多个小珠。

然后将多个小珠转移至含有凝胶基质的搅拌器中，并通过螺旋桨混合，直到均匀。其它的胶凝剂可用于形成凝胶基质，诸如纤维素衍生物和黄原胶。然后将产生的小珠/凝胶混合物放入贮存容器中以便将来使用，或放入分配容器中以便应用。

在优选的实施方案中，通过将胶凝剂分散于湿润剂中，来制备凝胶。向分散体中加入具有小于7.5，优选3.5到6.0的pH的缓冲液，并搅拌直到均匀。将防腐剂溶解于湿润剂中，并加入到混合物中，以及搅拌直到均匀。

在优选的可选实施方案中，所用的胶凝剂是卡巴普940和/或羟乙基纤维素。然而，在可选的实施方案中，可使用其它已知的胶凝剂或增黏剂，诸如其它的丙烯酸聚合物、纤维素衍生物、天然树胶和泊洛沙姆。最终凝胶的pH优选为3.5到6.0，并且可使用其它公知的pH调节溶液诸如盐酸、氢氧化钠和氢氧化钾来调节。

在优选的和可选优选的实施方案中，凝胶作为小珠的给药载体或基质。凝胶还作为贮存介质。基质在活性成分向靶位置的传递中并不是关键性的。在一些实施方案中，给药载体可以是透明的，而在其它的实施方案中，给药载体可以是不透明的或有颜色的。透明度、不透明度和颜色是制剂中所用的载体类型的特征。例如，如果将蜡用作载体，则载体的颜色将是白色的。

由于以下事实：在可选的优选实施方案中，基质包含如此多的小珠，因此小珠相互接触，并且在基质中很难观察到任何变化。事实上，确定活性成分是否通过小珠壁扩散的唯一方式是使用高效液相色谱法(HPLC)来分析凝胶。

详细描述

本发明是用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力。不同的烯丙胺可用作活性成分。本发明的一个新特征是，本发明中使用的带阳电荷的烯丙胺药物化合物和渗透增强剂使本发明有效地局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染。在酸性环境中制备活性成分；酸性环境改变了活性成分的生理化学性质，使得该活性成分带阳电荷。阳电荷以及配方中使用的增强剂使得用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的活性成分的效力增加。将带阳电荷的活性成分直接溶解于给药载体中，或可溶解于悬浮在载体中的多个小珠中。小珠结构使带阳电荷的活性成分和催化物质通过小珠结构的分子扩散减到最小，因此通过妨碍带阳电荷的活性成分和催化物质的相互作用来稳定小珠内部的带阳电荷的活性成分，并且因此延长了带阳电荷的活性成分的贮存期限。

在优选的实施方案中，将活性成分溶解于至少一种增溶剂中，并使用缓冲液将产生的混合物的pH调节至小于7.5。活性成分被认为完全溶解于烯丙胺/缓冲液/增溶剂混合物。可首先将活性成分加入到缓冲液中，然后加入增溶剂以完全溶解活性成分，或反之亦然。可使用超声波探针或其他相似的装置来辅助溶解过程。然后，将抗氧化剂、增强剂、防腐剂、湿润剂和增黏剂加入到混合物中。

在一个可选的实施方案中，使用含有多个小珠的载体。在这一实施方案中，小珠结构通过将活性成分溶解于至少一种增溶剂中来制备，并使用缓冲液将混合物的pH调节至小于7.5。可使用超声波探针或其他相似的装置来辅助溶解过程。然后，将抗氧化剂、增强剂、防腐剂、湿润剂和增黏剂加入到混合物中。将溶解于溶剂中的增黏剂加入到混合物中。然后使产生的混合物通过分配尖端，进入硬化剂中。当被分配的混合物的每等分试样遇到硬化剂时，形成小珠。分配步骤产生多个小珠。然后筛分多个小珠，并用缓冲水溶液洗涤。然后使用电动筛带将多个小珠传递到流化床干燥器。然后，通过将多个小珠垂直吹过流化床干燥器来干燥多个小珠。然后将多个小珠转移至含有凝胶基质的搅拌器，并通过螺旋浆混合直到均匀。然后，将产生的小珠/凝胶混合物放入贮存容器中以便将来使用，或放入分配容器中以便应用。

在优选的实施方案中，活性成分是选自由盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬组成的组的烯丙胺。然而，在其他的实施方案中，活性成分可选自商业上可获得的任何级别的化合物。特比萘芬是白色至灰白色的细晶体粉末，并且在水中具有非常有限的溶解度(＜0.001％)。盐酸特比萘芬是熔点约为205摄氏度的白色至灰白色的细晶体粉末。pKa值是7.10，且25摄氏度下在甲醇/水(4∶6)溶液(0.5％)中的pH约为4.7。盐酸特比萘芬在水中的溶解度是0.63％(w/v)。市场上局部用制剂中的特比萘芬(1％)通常是在碱性溶液中(pH＞7.5)。

在优选的实施方案之一中，盐酸特比萘芬是用于制备本发明的烯丙胺。在这一实施方案中，将盐酸特比萘芬加入到酸性缓冲液中，使得小珠结构中盐酸特比萘芬的最终浓度是0.001％到6％(重量/重量)。优选的酸性缓冲液是pH小于7.5的柠檬酸盐缓冲液。酸性缓冲液的优选pH范围是3.5到6。优选的柠檬酸盐缓冲液是通过将柠檬酸和柠檬酸钠混合来制备的。尽管在优选的实施方案中使用柠檬酸盐缓冲液，但可使用其它的公知的酸性缓冲溶液，诸如磷酸盐缓冲液或醋酸盐缓冲液。

为了完全溶解优选实施方案的烯丙胺，使用至少一种增溶剂来溶解烯丙胺。在优选的实施方案中，添加乙醇用作增溶剂。使用超声波探针来辅助溶解盐酸特比萘芬。活性成分被认为完全地溶解于烯丙胺/缓冲液/增溶剂混合物中。尽管在优选的实施方案中使用乙醇，但在可选的实施方案中，可使用其它已知的增溶剂，诸如其它的醇、二醇、表面活性剂和络合剂。此外，可使用其它商业上可获得的机构来辅助溶解烯丙胺。

然后将至少一种增强剂加入到混合物中。优选的实施方案中使用的增强剂是乙醇、聚山梨酯80、磷脂、丙二醇和/或1，3-丁二醇。然而，在可选的实施方案中，可使用其它已知的增强剂，诸如其它的醇、脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、酰胺、吡咯烷酮衍生物、表面活性剂、磷脂和萜烯。

然后，向以上混合物中加入抗氧化剂，并搅拌直至溶解。在优选的实施方案中，抗氧化剂用于保护活性成分。使用抗氧化剂来稳定制剂在制药工业中是常识。本发明的抗氧化剂并不根据它们对皮肤的抗氧化效果来具体选择。

在优选的实施方案中，将α-生育酚、丁基化羟基甲苯和丁基化羟基苯甲醚用作抗氧化剂。然而，在可选的实施方案中，可使用其它已知的抗氧化剂。

然后，将防腐剂加入混合物中。在优选的实施方案中，将4-羟基苯甲酸甲酯和4-羟基苯甲酸丙酯溶解于1，3-丁二醇中。然后将防腐剂混合物加入到以上的烯丙胺混合物中。在可选的实施方案中，可使用其它类型的防腐剂。

然后，将湿润剂加入到混合物中。在优选的实施方案中使用的湿润剂是1，3-丁二醇或丙二醇。然而，在可选的实施方案中，可使用其它已知的湿润剂，诸如甘油、山梨醇和聚乙二醇。湿润剂在本发明中促进保持湿度。

然后，将增黏剂加入到混合物中。在优选的实施方案中，将分散于1，3-丁二醇或丙二醇的卡巴普940和/或羟乙基纤维素用作增黏剂。然而，在可选的实施方案中，可使用其它已知的胶凝剂或增黏剂，诸如丙烯酸聚合物、纤维素衍生物、天然树胶和泊洛沙姆。

如果需要，可使用在药物制剂中通常使用的其它的酸或碱诸如盐酸、氢氧化钠和氢氧化钾，来将最终pH调节至小于7.5，优选3.5到6.0。

用于制备本发明的一个实施方案的过程如下：

1.在封闭系统中，将盐酸特比萘芬溶解于5％-50％乙醇中，以完全地溶解盐酸特比萘芬。

2.在第1步中，使用超声波探针，加入18.6％-92.3％pH小于7.5(优选3.5-6.0)的柠檬酸盐缓冲液。

3.将0.001％-0.2％α-生育酚、丁基化羟基甲苯和丁基化羟基苯甲醚加入到混合物中，并搅拌直到溶解。

4.将0.1％-0.2％4-羟基苯甲酸甲酯和0.01％-0.1％4-羟基苯甲酸丙酯溶解于0.5％-2％1，3-丁二醇中，并加入到混合物中。

5.将0.1％-2.5％卡波姆(carbomer)940分散于2.00％-20％1，3-丁二醇中。

6.将pH小于7.5(优选3.5-6.0)的柠檬酸盐缓冲液加入到第5步中的卡波姆分散体中，并搅拌直到均匀。

7.将第4步中的混合物加入到第6步中的卡波姆分散体中，并搅拌直到均匀。

8.如果需要，使用盐酸或氢氧化钾溶液将混合物的pH调节至小于7.5(优选3.5-6.0)，并搅拌直到均匀。

在以上描述的优选的实施方案中，使用以下成分：

盐酸特比萘芬             0.001％到6％         活性成分

(±)α-生育酚            0.001％到0.2％       抗氧化剂

卡巴普940                0.1％到2.5％         增黏剂

丁基化羟基甲苯           0.001％到0.2％       抗氧化剂

丁基化羟基苯甲醚         0.001％到0.2％       抗氧化剂

4-羟基苯甲酸甲酯         0.1％到0.2％         防腐剂

4-羟基苯甲酸丙酯         0.01％到0.1％        防腐剂

1，3-丁二醇2％到         20％                 湿润剂，增强剂

乙醇                     5％到50％            增溶剂，增强剂

柠檬酸一水合物                                缓冲液

柠檬酸钠                                      缓冲液

柠檬酸盐缓冲液用于使pH小于7.5(优选3.5-6.0)。

在另一个优选的实施方案中，使用以下成分：

盐酸特比萘芬             0.001％到6％         活性成分

(±)α-生育酚            0.001％到0.2％       抗氧化剂

卡巴普940                0.1％到2.5％         增黏剂

丁基化羟基甲苯           0.001％到0.2％       抗氧化剂

丁基化羟基苯甲醚         0.001％到0.2％       抗氧化剂

4-羟基苯甲酸甲酯         0.1％到0.2％         防腐剂

4-羟基苯甲酸丙酯         0.01％到0.1％        防腐剂

1，3-丁二醇2％到         20％                 湿润剂，增强剂

聚山梨酯           201％到40％         增溶剂，增强剂

柠檬酸一水合物                         缓冲液

柠檬酸钠                               缓冲液

柠檬酸盐缓冲液用于使pH小于7.5(优选3.5-6.0)。

在第三优选的实施方案中，使用以下成分：

盐酸特比萘芬       0.001％到6％        活性成分

(±)α-生育酚      0.001％到0.2％      抗氧化剂

卡巴普940          0.1％到2.5％        增黏剂

丁基化羟基甲苯     0.001％到0.2％      抗氧化剂

丁基化羟基苯甲醚   0.001％到0.2％      抗氧化剂

4-羟基苯甲酸甲酯   0.1％到0.2％        防腐剂

4-羟基苯甲酸丙酯   0.01％到0.1％       防腐剂

乙二醇             2％到20％           湿润剂，增强剂

聚山梨酯80         1％到40％           增溶剂，增强剂

柠檬酸一水合物                         缓冲液

柠檬酸钠                               缓冲液

柠檬酸盐缓冲液用于使pH小于7.5(优选3.5-6.0)。

在第四优选的实施方案中，使用以下成分：

盐酸特比萘芬       0.001％到6％        活性成分

(±)α-生育酚      0.001％到0.2％      抗氧化剂

卡巴普940          0.1％到2.5％        增黏剂

羟乙基纤维素       0.1％到6％          增黏剂

丁基化羟基甲苯     0.001％到0.2％      抗氧化剂

丁基化羟基苯甲醚   0.001％到0.2％      抗氧化剂

4-羟基苯甲酸甲酯   0.1％到0.2％        防腐剂

4-羟基苯甲酸丙酯   0.01％到0.1％       防腐剂

1，3-丁二醇        2％到20％           湿润剂，增强剂

乙醇               5％到50％           增溶剂，增强剂

磷脂               1％到20％           增溶剂，增强剂

柠檬酸一水合物                                缓冲液

柠檬酸钠                                      缓冲液

柠檬酸盐缓冲液用于使pH小于7.5(优选3.5-6.0)。

在第五优选的实施方案中，使用以下成分：

盐酸特比萘芬            0.001％到6％          活性成分

(±)α-生育酚           0.001％到0.2％        抗氧化剂

卡巴普940               0.1％到2.5％          增黏剂

丁基化羟基甲苯          0.001％到0.2％        抗氧化剂

丁基化羟基苯甲醚        0.001％到0.2％        抗氧化剂

4-羟基苯甲酸甲酯        0.1％到0.2％          防腐剂

4-羟基苯甲酸丙酯        0.01％到0.1％         防腐剂

乙二醇                  2％到20％             湿润剂，增强剂

胆固醇                  1％到25％             稳定剂

聚山梨酯80              1％到40％             增溶剂，增强剂

柠檬酸一水合物                                缓冲液

柠檬酸钠                                      缓冲液

柠檬酸盐缓冲液用于使pH小于7.5(优选3.5-6.0)。

在一个优选发明的可选实施方案中，含有多个小珠的载体用于制备本发明。在这一优选的实施方案中，通过将活性成分溶解于增溶剂中，来制备小珠结构，并且使用缓冲液将产生的混合物的pH调节至低于7.5。可使用超声波探针或其他相似的装置来辅助溶解过程。然后，使用与先前描述的优选的实施方案相同的过程，将抗氧化剂、增强剂、防腐剂和湿润剂加入到混合物中。然后将增黏剂加入到混合物中。在这一实施方案中使用的增黏剂是分散于1，3-丁二醇中的藻酸钠。然而，在可选的实施方案中，可使用其他已知的增黏剂。

然后，使产生的混合物通过分配尖端，进入硬化剂中。等分溶液与硬化剂之间的相互作用的效应是硬化每等分部分的外部最暴露的区域以形成小珠。在优选的实施方案中，使混合物通过具有0.2-5毫米的孔径的分配尖端。由等分混合物制备多个小珠。尽管优选的实施方案使用分配尖端，但可使用其它公知的分配方法。

在优选的可选实施方案中，将0.1％-20％氯化钙溶液用作硬化剂。可使用其它类型的硬化剂。所选的硬化剂的类型将取决于用于形成小珠的聚合物。例如，在藻酸盐小珠中，通常使用二价阳离子，诸如钙离子或钡离子，特别是氯化钙和氯化钡。

在可选的优选实施方案中，每个小珠的尺寸测量为2-2.5毫米。然而，小珠尺寸的范围可从0.2毫米到10毫米。尽管藻酸盐中的一些会与钙离子交联，但由于藻酸盐的负电性质，小珠可能带负电荷。申请人还没有进行任何实验以确定交联密度以及通过小珠壳的药物释放速率。

然后将多个小珠筛分，并用缓冲水溶液洗涤。在优选的实施方案中，使用柠檬酸盐缓冲液洗涤多个小珠。优选的是，柠檬酸盐缓冲液具有小于7.5的pH，并且优选具有3.5到6.0的pH。在可选的实施方案中，可使用其他类型的缓冲溶液。在可选的优选实施方案中，然后通过电动筛带将多个小珠传递到流化床干燥器。通过将多个小珠垂直吹过流化床干燥器，来干燥多个小珠。尽管在优选的实施方案中使用电动筛带和流化床干燥器，但可使用其它类型的机械传递和干燥方法。

然后将多个小珠转移至含有凝胶基质的搅拌器中，并通过螺旋浆混合，直到均匀。其它的胶凝剂可用于形成凝胶基质，诸如纤维素衍生物和黄原胶。然后将产生的小珠/凝胶混合物放入贮存容器中以便将来使用，或放入分配容器中以便应用。

在优选的实施方案中，通过将胶凝剂分散于湿润剂中，来制备凝胶。向分散体中加入pH小于7.5，优选3.5到6.0的缓冲液，并搅拌直到均匀。将防腐剂溶解于湿润剂中，并加入到混合物中，以及搅拌直到均匀。

在优选的可选实施方案中，所用的胶凝剂是卡巴普940和/或羟乙基纤维素。然而，在可选的实施方案中，可使用其它已知的胶凝剂或增黏剂，诸如丙烯酸聚合物、纤维素衍生物、天然树胶和泊洛沙姆。最终凝胶的pH优选为3.5到6.0，并且可使用其它公知的pH调节溶液诸如盐酸、氢氧化钠和氢氧化钾来调节。

在优选的和可选的实施方案中，凝胶作为小珠的给药载体或基质。凝胶还作为贮存介质。基质在活性成分向靶位置的传递中并不关键性的。在一些实施方案中，给药载体可以是透明的，而在其它的实施方案中，给药载体可以是不透明的或有颜色的。透明度、不透明度和颜色是制剂中所用的载体类型的特征。例如，如果将蜡用作载体，则载体的颜色将是白色的。

由于以下事实：在可选的优选实施方案中，基质包含如此多的小珠，因此小珠相互接触，并且在基质中很难观察到任何变化。事实上，确定活性成分是否通过小珠壁扩散的唯一方式是使用高效液相色谱法(HPLC)来分析凝胶。

用于制备本发明的小珠的一个可选实施方案的过程如下：

1.在封闭系统中，将盐酸特比萘芬溶解于5％-50％乙醇中，以完全地溶解盐酸特比萘芬。

2.在第1步中，使用超声波探针，加入18.6％-92.3％pH小于7.5(优选3.5-6.0)的柠檬酸盐缓冲液。

3.将0.001％-0.2％α-生育酚、丁基化羟基甲苯和丁基化羟基苯甲醚加入到混合物中，并搅拌直到溶解。

4.将0.1％-0.2％4-羟基苯甲酸甲酯和0.01％-0.1％4-羟基苯甲酸丙酯溶解于0.5％-2％1，3-丁二醇中，并加入到混合物中。

5.将0.5％到2.0％的藻酸钠分散于2％-10％1，3-丁二醇中，并加入到混合物中。

6.使混合物通过0.2-5mm直径的尖端，进入到0.1％-20％氯化钙溶液中，并形成小珠。

7.筛分小珠，并使用pH小于7.5(优选3.5-6.0)的柠檬酸盐缓冲液洗涤它们。

8.使用由电动机驱动的筛带将小珠传递到流化床干燥器，并通过将小珠垂直吹过流化床干燥器来干燥它们。

9.将小珠转移至含有卡巴普凝胶的搅拌器中，并使用螺旋浆混合它们，直到均匀。

制备本发明的凝胶基质的一个实施方案的逐步过程如下：

1.将0.1％-2.5％卡波姆940分散于2.00％-20％1，3-丁二醇中。

2.将pH小于7.5(优选3.5-6.0)的柠檬酸盐缓冲液加入到卡波姆分散体中，并搅拌直到均匀。

3.将0.1％-0.2％4-羟基苯甲酸甲酯和0.01％-0.1％4-羟基苯甲酸丙酯溶解于0.5％-2％1，3-丁二醇中，并加入到混合物中。

4.如果需要，使用盐酸或氢氧化钾溶液，将混合物的pH调节至小于7.5(优选3.5-6.0)，并搅拌直到均匀。

在开发本发明期间获得的以下数据，显示归一化成每小珠0.0073克重量(10个小珠的平均重量)的每个小珠中盐酸特比萘芬的量(mg)。每小珠盐酸特比萘芬的平均量是0.095±0.004mg。

小珠编号	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
											小珠重量(g)	0.0085	0.0075	0.0070	0.0071	0.0082	0.0065	0.0067	0.0067	0.0075	0.0073
每小珠盐酸特比萘芬(mg)	0.091	0.096	0.093	0.095	0.093	0.098	0.090	0.104	0.097	0.095

每个小珠是保护性外壳，其被设计成延长包含于每个个体小珠中的带阳电荷的活性成分的贮存期限。在优选的可选实施方案中，小珠结构更像是固态凝胶基质，而不是含水凝胶基质。因此，小珠内部的分子难以分散和反应。因此，小珠结构帮助稳定内部的成分。

只要小珠在给药载体中，则小珠保留活性成分，并限制其进入给药载体中。这允许使用小珠和给药载体来形成其他成分所需的组合，这些成分在常规载体中可相互作用。

分析一个优选的实施方案表明，小珠结构帮助稳定内部的成分。当将盐酸特比萘芬用作活性成分时，已显示，当相比于单独在凝胶中的盐酸特比萘芬(没有本发明的小珠结构)时，如本发明中使用的盐酸特比萘芬的预期贮存期限更长。

通过外推以上数据的零级动力学(特比萘芬浓度(g％)＝-0.000195时间(天)+1.0158)，凝胶中的特比萘芬的预期贮存期限是532天，而凝胶中的特比萘芬小珠的零级动力学(特比萘芬浓度(g％)＝-0.000091时间(天)+1.0111)提供1134天的预期贮存期限。

在原型开发中，每个小珠的组成非常具有保护性，以致烯丙胺盐酸特比萘芬被保留在小珠中。在开发期间，进行原型样品的分析，发现在第1、46和84天后，小珠中泄漏出的盐酸特比萘芬的量分别是凝胶基质中的盐酸特比萘芬的0.27％、4.25％和6.37％。

在优选的可选实施方案中，使用以下成分来制备本发明：

盐酸特比萘芬                0.001％到6％            活性成分

(±)α-生育酚               0.001％到0.2％          抗氧化剂

藻酸钠                      0.5％到2.0％            增黏剂

卡巴普940                   0.1％到2.5％            增黏剂

丁基化羟基甲苯              0.001％到0.2％          抗氧化剂

丁基化羟基苯甲醚            0.001％到0.2％          抗氧化剂

4-羟基苯甲酸甲酯            0.1％到0.2％            防腐剂

4-羟基苯甲酸丙酯            0.01％到0.1％           防腐剂

1，3-丁二醇                 2％到20％               湿润剂，增强剂

乙醇                        5％到50％               增溶剂，增强剂

柠檬酸一水合物                                      缓冲液

柠檬酸钠                                            缓冲液

柠檬酸盐缓冲液用于使pH小于7.5(优选3.5-6.0)。

在优选的可选实施方案的另一个中，使用以下成分：

盐酸特比萘芬                0.001％到6％            活性成分

(±)α-生育酚               0.001％到0.2％          抗氧化剂

藻酸钠                      0.5％到2.0％            增黏剂

卡巴普940                   0.1％到2.5％            增黏剂

丁基化羟基甲苯              0.001％到0.2％          抗氧化剂

丁基化羟基苯甲醚            0.001％到0.2％          抗氧化剂

4-羟基苯甲酸甲酯            0.1％到0.2％            防腐剂

4-羟基苯甲酸丙酯            0.01％到0.1％           防腐剂

1，3-丁二醇                 2％到20％               湿润剂，增强剂

乙醇5％到                   50％                    增溶剂，增强剂

磷脂                        1％到20％               增溶剂，增强剂

柠檬酸一水合物                                      缓冲液

柠檬酸钠                                            缓冲液

柠檬酸盐缓冲液用于使pH小于7.5(优选3.5-6.0)。

在第三优选的可选实施方案中，使用以下成分：

盐酸特比萘芬                0.001％到6％活性成分

(±)α-生育酚               0.001％到0.2％          抗氧化剂

藻酸钠                      0.5％到2.0％            增黏剂

卡巴普940                   0.1％到2.5％            增黏剂

丁基化羟基甲苯              0.001％到0.2％          抗氧化剂

丁基化羟基苯甲醚            0.001％到0.2％          抗氧化剂

4-羟基苯甲酸甲酯            0.1％到0.2％            防腐剂

4-羟基苯甲酸丙酯            0.01％到0.1％           防腐剂

丙二醇                      2％到20％               湿润剂，增强剂

胆固醇                      1％到25％               稳定剂

聚山梨酯80                  1％到40％               增溶剂，增强剂

柠檬酸一水合物                                      缓冲液

柠檬酸钠                                            缓冲液

柠檬酸盐缓冲液用于使pH小于7.5(优选3.5-6.0)。

尽管优选由以上所列的成分制备实施方案，但还可使用其他可选的成分。这些可选的成分包括但不限于，作为活性成分的烯丙胺药物；作为增溶剂的醇、多元醇、表面活性剂、络合剂和其他增溶剂；作为增强剂的醇、脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、酰胺、吡咯烷酮衍生物、表面活性剂、磷脂、萜烯和其他增强剂；作为抗氧化剂的生育酚、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、没食子酸丙酯、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和抗坏血酸，以及其他抗氧化剂；作为螯合剂的EDTA、柠檬酸和其他螯合剂；作为增黏剂的黄原胶、藻酸盐、角叉菜胶、纤维素衍生物、琼脂或其他天然树胶，以及其他增黏剂；除了4-羟基苯甲酸甲酯和4-羟基苯甲酸丙酯之外的其他类型的防腐剂；作为湿润剂的1，3-丁二醇、丙二醇、甘油、山梨醇、丙二醇和其他湿润剂；以及作为缓冲液的柠檬酸缓冲液、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液和其他缓冲液。

在每个成分类别中还有其他的化学品。一些实例为：

抗氧化剂：诸如没食子酸丙酯的没食子酸烷基酯、抗坏血酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、α-生育酚、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚。

螯合剂：柠檬酸、EDTA二钠、EDTA四钠。

湿润剂：甘油、丙二醇、1，3-丁二醇、山梨醇、乳酸、甲基葡糖醇聚醚-10(methyl gluceth-10)、芦荟提取物、PCA钠、脲、聚乙二醇400。

防冻剂：乙醇、丙二醇、聚乙二醇400、甘油、山梨醇。

增溶剂：表面活性剂诸如在吐温、斯盘、泊咯沙姆、Brij、克列莫佛的组中的那些；醇诸如乙醇、异丙醇；多元醇诸如丁二醇、丙二醇、甘油、山梨醇、低分子量的聚乙二醇；络合剂诸如环糊精。

增强剂：醇和链烷醇诸如乙醇、异丙醇、癸醇；脂肪醇诸如辛醇、鲸蜡醇、硬脂醇；脂肪酸诸如油酸、己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、辛酸、异硬脂酸、多聚不饱和亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸；脂肪酸酯诸如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异壬酸异壬酯(isonyl isononanoate)、乙酸乙酯；多元醇诸如丙二醇、聚乙二醇、甘油、1，3-丁二醇、山梨醇；萜烯诸如桉树脑、薄荷酮、柠檬烯、橙花叔醇、蒎烯、萜品、薄荷酮、香芹酮；酰胺诸如脲、二甲基甲酰胺、诸如1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(Azone)及其类似物的环酰胺；吡咯烷酮衍生物诸如2-吡咯烷酮；香精油诸如桉树油、藜油；磷脂诸如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、卵磷脂；表面活性剂诸如十二烷基硫酸钠、棕榈酸钠、磺基琥珀酸盐、西曲溴铵、烷基甜菜碱、硫酸脂肪胺、二脂肪烷基三乙醇胺衍生物、月桂氨基丙酸钠、酰基两性醋酸盐(acylamphoacetate)、氨基丙基烷基谷氨酰胺(aminopropyl alkylglutamide)、羊毛脂醇、聚氧乙烯烷基苯酚、聚氧乙烯脂肪胺、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇酯、甘油酯、聚山梨酯、泊洛沙姆、聚氧乙二醇单醚(polyoxythylene glycol monoether)、溴化十六烷基三甲基铵、苯扎氯铵、西吡氯铵；有机酸诸如水杨酸、水杨酸盐、柠檬酸。

防腐剂：4-羟基苯甲酸甲酯、4-羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸。

缓冲液：柠檬酸缓冲液、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸缓冲液。

增黏剂：天然来源诸如阿拉伯树脂、黄芪胶、琼脂、藻酸盐(alginagte)、藻酸钠、结冷胶(gellan)、明胶、角叉菜胶、果胶、黄原胶、壳聚糖；纤维素衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素；聚乙烯(polyethyene)；丙烯酸聚合物，诸如卡波姆或卡巴普，及其衍生物；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯衍生物，诸如聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯；嵌段共聚物，诸如泊咯沙姆；胶状分散固体，诸如膨润土、锂蒙脱石、硅酸镁铝(veegum)、微晶硅石(microcrystalline silica)、胶体二氧化硅、蒙脱粘土；脂肪醇，诸如鲸蜡醇、棕榈醇、硬脂醇、山嵛醇；脂肪酸，诸如硬脂酸；蜡，诸如蜂蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡。

在本发明的优选的实施方案中，在酸性环境中制备活性成分，酸性环境改变了活性成分的生理化学性质，产生了阳电荷。此阳电荷和所用的增强剂提供了用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的活性成分的效力的增加。在一个使用特比萘芬的优选实施方案中，原型开发显示出阳电荷。

阳电荷可通过检验活性成分的pKa来确定。例如，特比萘芬的pKa是7.10。理论上，pH7.10时，存在50％带阳电荷的特比萘芬分子和50％未离子化的特比萘芬分子。当pH＜pKa，则带阳电荷的特比萘芬超过50％。当pH＞pKa，则带阳电荷的特比萘芬小于50％。pH5.10时，则应该有约99％带阳电荷的特比萘芬和约1％未离子化的特比萘芬。另一方面，pH9.10时，则应该有约99％未离子化的特比萘芬和约1％带阳电荷的特比萘芬。

原型测量0.02g/ml盐酸特比萘芬溶液的ζ电势，且在pH低于5.11时，结果为正。然而，溶液中有其他的阴离子，例如氯离子和氢氧离子(氢氧化钠用于调节溶液pH)，它们使ζ电势为负值。

pH	3.68	5.11	7.07	8.73
					ζ电势(mV)	+12.1	+31.2	-34.0	-58.8

在优选的实施方案中，通过分配器将本发明应用于包括头发和指甲的皮肤或皮肤附件，并均匀地散布到治疗区域。当应用本发明时，通过分配器的孔来破裂小珠。在可选的实施方案中，分配器的孔可能大于小珠，因此在应用期间，通过手动碾压来破裂小珠。分配器可以是适合于这种用途的泵、管或任何商业上可获得的容器。不需要特别的应用工具。

在可选的实施方案中，带阳电荷的活性成分加增强剂：

a.被直接溶解于(或直接掺入到)载体中。这包括所有常规剂型，诸如乳膏、凝胶、软膏、洗液、乳剂、溶液、悬浮液和糊剂。

b.被包裹(或包封)于直径尺寸范围为10纳米到200微米的微粒或纳米微粒(诸如微胶囊、微球、脂质体、微海绵)中。

c.被包裹于小珠(0.2-10毫米)中。

d.被包裹于微粒或纳米微粒中，且然后被进一步包裹于小珠(0.2-10毫米)中。

本发明可应用于皮肤的角化细胞、头发的丝胞(trichocyte)和甲板的甲床细胞(onychocyte)以及甲床的角化细胞。

本文描述的优选的实施方案仅为示例性的，并且尽管给出的实施例包括许多特异性，但它们意在示例本发明的仅少数几个可能的实施方案。无疑，本领域技术人员将想到其他的实施方案和改良。给出的实施例应被理解为示例本发明的优选的实施方案中的一些。

Claims (24)

1.一种用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力，所述烯丙胺药物化合物包括：

活性成分、增强剂、抗氧化剂、防腐剂、湿润剂和增黏剂的混合物，所述活性成分溶解于封闭系统中的被添加到酸性环境中的增溶剂中；

所述酸性环境，其改变所述活性成分的生理化学性质以形成带阳电荷的活性成分，并与所述增强剂组合以增加用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的效力；

其中将所述混合物加入到载体中，并进一步装入到贮存容器中，或转移至分配器以便应用。

2.如权利要求1所述的用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力，其中将所述混合物应用于皮肤的角化细胞、头发的丝胞、甲板的甲床细胞或甲床的角化细胞。

3.如权利要求1所述的用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力，其中所述活性成分是烯丙胺。

4.如权利要求1所述的用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力，其中所述活性成分是盐酸特比萘芬。

5.如权利要求1所述的用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力，其中所述活性成分是盐酸萘替芬。

6.如权利要求1所述的用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力，其中所述活性成分具有0.001％到6％的浓度。

7.如权利要求1所述的用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力，其中所述酸性环境具有小于7.5的pH。

8.如权利要求7所述的用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力，其中所述酸性环境具有3.5到6.0的pH。

9.如权利要求1所述的用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力，其中所述增加的效力来自与所述增强剂组合的所述带阳电荷的活性成分。

10.如权利要求1所述的用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力，其中所述增强剂选自由醇和链烷醇、脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、萜烯、酰胺、环酰胺、吡咯烷酮衍生物、香精油、磷脂和表面活性剂组成的组。

11.如权利要求1所述的用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力，其中将所述带阳电荷的活性成分和所述增强剂直接溶解于所述载体中。

12.如权利要求11所述的用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力，其中所述载体选自所有常规剂型，所述常规剂型选自由乳膏、凝胶、软膏、洗液、乳剂、溶液、悬浮液和糊剂组成的组。

13.如权利要求1所述的用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力，其中所述混合物被包封于微粒或纳米微粒中；所述微粒或纳米微粒具有10纳米到200微米的直径尺寸。

14.如权利要求13所述的用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力，其中所述微粒或纳米微粒选自由微球、脂质体和微海绵组成的组。

15.如权利要求13所述的用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力，其中所述微粒或纳米微粒被进一步包裹于多个小珠中；其中所述多个小珠中的每个小珠是0.2毫米到10毫米。

16.如权利要求1所述的用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力，其中使所述混合物穿过尖端进入硬化剂中，以形成小珠结构；所述小珠结构妨碍所述带阳电荷的活性成分和催化物质的相互作用；所述小珠结构通过使所述带阳电荷的活性成分和催化物质通过所述小珠结构的分子扩散减到最小，来稳定所述小珠结构内部的所述带阳电荷的活性成分；所述小珠结构通过妨碍所述带阳电荷的活性成分和所述催化物质的相互作用，来稳定所述小珠结构内部的所述活性成分，所述小珠结构是延长所述带阳电荷的活性成分的贮存期限的保护性外壳；

在给药载体中搅拌前，将多个所述小珠洗涤并干燥；

其中将所述给药载体和多个所述小珠进一步装入贮存容器或转移至分配器以便应用。

17.如权利要求16所述的用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力，其中所述增黏剂是藻酸钠、角叉菜胶、分散于多元醇的琼脂结冷胶。

18.如权利要求16所述的用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力，其中所述硬化剂是氯化钙、氯化钡、氯化镁、氯化钾、葡萄糖酸锂、氯化钠。

19.如权利要求16所述的用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力，其中所述硬化剂具有0.1％到20％的浓度。

20.如权利要求16所述的用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力，其中所述尖端具有0.2毫米到5毫米的直径。

21.如权利要求16所述的用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力，其中所述小珠结构的尺寸测量为0.2毫米到10毫米。

22.如权利要求16所述的用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力，其中所述小珠结构具有硬化的外壳。

23.如权利要求16所述的用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力，其中当应用于皮肤、皮肤附件和指甲时，所述小珠结构由所述分配器的孔破裂。

24.如权利要求16所述的用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加的效力，其中在应用于皮肤、皮肤附件和指甲期间，所述小珠结构由手动碾压破裂。