DE10254214A1 - Oligoribonukleotide zur Behandlung von degenerativen Hauterscheinungen durch RNA-Interferenz - Google Patents

Oligoribonukleotide zur Behandlung von degenerativen Hauterscheinungen durch RNA-Interferenz Download PDF

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Abstract

Oligoribonukleotide, die in der Lage sind, den Abbau der mRNA von bindegewebeabbauenden Enzymen zu induzieren, sowie pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen zur topischen Applikation, die diese enthalten. Die Zusammensetzungen eignen sich besonders zur Behandlung von degenerativen Hauterscheinungen.

Description

  • Die Erfindung betrifft Oligoribonukleotide, die den Abbau von mRNA von bindegewegeabbauenden Enzymen induzieren und die sich insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe degenerativer Hauterscheinungen eignen, wie sie beispielsweise mit der Hautalterung einhergehen.
  • Die chronologische Hautalterung wird durch endogene, genetisch determinierte Faktoren verursacht und äußert sich durch alterungsbedingte Strukturschäden und Funktionsstörungen in Epidermis und Dermis der Haut, wie, Trockenheit, Rauhigkeit und Ausbildung von Trockenheitsfältchen/Falten, Juckreiz und verminderte Rückfettung durch Talgdrüsen (z. B. nach dem Waschen). Diese Symptome werden unter dem Begriff „Senile Xerosis" zusammengefaßt.
  • Die endogenen Alterungsprozesse können durch exogene Faktoren, wie UV-Licht und chemische Noxen, beschleunigt und verstärkt werden. Zudem können exogene Einflüsse weitere Strukturschäden und Funktionsstörungen in der Epidermis und Dermis der Haut hervorrufen, wie beispielsweise sichtbare Gefäßerweiterungen (Teleangiektasien, Cuperosis), Schlaffheit und Ausbildung von Falten, lokale Hyper-, Hypo- und Fehlpigmentierungen (z. B. Altersflecken) und vergrößerte Anfälligkeit gegenüber mechanischem Streß (z.B. Rissigkeit).
  • Hautalterung und Faltenbildung als Folge einer UV-Exposition werden begleitet von einer Abnahme der Hautelastizität und von Veränderungen elastischer Fasern in der Dermis. Histologische und ultrastrukturelle Studien zeigten, daß sich die größten Veränderungen in durch UV-Strahlung gealterter Haut im Bindegewebe manifestieren (Scharffetter-Kochanek K, Wlaschek M, Brenneisen P, Schauen M, Blaudschun R, Wenk J. UVinduced reactive oxygen species in photocarcinogenesis and photoaging. Biol Chem. 1997 Nov; 378(11): 1247–57).
  • Die durch exogene und endogene Faktoren bewirkten Strukturschäden und Funktionsstörungen werden hier als degenerative Hauterscheinungen bezeichnet.
  • Bekannte Produkte zur Pflege gealterter Haut können, neben rückfettenden Bestandteilen, z.B. Retinoide (Vitamin A-Säure und/oder deren Derivate) bzw. Vitamin A und/oder dessen Derivate enthalten. Tsukahara, K., Y. Takema, et al. beschreiben beispielsweise die Verwendung von Retinsäure zur Verminderung der Faltenbildung. Hierdurch soll eine Regeneration der elastischen Fasern bewirkt werden (Tsukahara, K., Y. Takema, et al. (2001). „Selective inhibition of skin fibroblast elastase elicits a concentration-dependent prevention of ultraviolet B-induced wrinkle formation." J Invest Dermatol 117 (3): 671–7).
  • Wirkstoffe wie Retinol können komplexe Stoffwechselprozesse in der Zelle anstoßen, wobei Vitamin A allgemein als Initiator für die Zellerneuerung gilt. Der Stoff löst abgestorbene Hornzellen, füllt Fältchen von innen auf und verbessert die Hautstruktur.
  • Die Wirkung dieser Produkte auf die Strukturschäden ist allerdings umfangmäßig begrenzt. Außerdem können Vitamin A-Säure-haltige Produkte starke erythematöse Hautreizungen hervorrufen. Retinoide sind daher nur in geringen Konzentrationen einsetzbar. Darüber hinaus gibt es bei der Produktentwicklung erhebliche Schwierigkeiten, die Wirkstoffe in ausreichendem Maße gegen oxidativen Zerfall zu stabilisieren.
  • Auch die Verwendung von Mitteln zum Schutz vor UV-Strahlung bieten keinen umfassenden Schutz vor degenerativen Hautveränderungen.
  • In der Literatur wird ferner die Verwendung von Tetrazyklinen und Batimastat zur Inhibition von Metalloproteinasen (MMPs) bei Krebserkrankungen beschrieben. Metalloproteinasen sind maßgeblich am Abbau des Bindegewebes, insbesondere der Kollagenfasern, beteiligt.
  • Fire et al., Trends Genet. 15 (1999) 358-363 haben gezeigt, daß sich die Genexpression posttranskriptional durch die Anwesenheit doppelsträngiger RNA-Fragmente (dsRNA), die homolog zur Sequenz der mRNA des untersuchten Gens ist, inhibieren läßt, und diesen Vorgang als RNA-Interferenz (RNAi) bezeichnet. Die dsRNA bewirkt auf noch ungeklärte Weise den spezifischen Abbau der homologen mRNA in der Zelle und verhindert so die Proteinproduktion.
  • Die WO 01/29058 offenbart die Identifikation von Genen, die an der RNAi beteiligt sind, sowie deren Verwendung zur Modulation des RNAi-Aktivität.
  • Elbashir et al., Nature 411 (2001) 494–498, beschreiben die spezifische Inhibierung der Expression von endogenen und heterologen Genen in verschiedenen Säugerzellen durch kurze, interferierende RNAs (short interfering RNAs, siRNRs). Es wurden doppelsträngige RNA-Fragmente mit einer Länge von 21 Nukleotiden eingesetzt.
  • Aus der WO 01/68836 ist die Verminderung der Genexpression in Zellen durch dsRNA bekannt. Die dsRNA enthält eine Nukleotidsequenz, die unter den physiologischen Bedingungen der Zelle mit der Nukleotidsequenz zumindest eines Teils des zu inhibierenden Gens hybridisiert. Die dsRNA weist vorzugsweise eine Länge von 400 bis 800 Nukleotiden auf.
  • Die WO 01/75164 offenbart die Verwendung von dsRNA mit einer Länge von 21 bis 23 Nukleotiden zur spezifischen Inaktivierung von Genfunktionen in Säugerzellen durch RNAi.
  • Brummelkamp et al., Science 296 (2002) 550–553, beschreiben ein Vektorsystem, das die Synthese von siRNAs in Säugerzellen auslösen und so die Genexpression eines Zielgens inhibieren soll.
  • Die EP 1 214 945 A2 offenbart die Verwendung von dsRNA mit einer Länge von 15 bis 49 Basenpaaren zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Zielgens in Säugerzellen. Die dsRNA kann zur Erhöhung ihrer Stabilität modifiziert sein und soll die Behandlung von Krebs, viralen Erkrankungen und Morbus Alzheimer erlauben.
  • Die WO 02/053773 betrifft ein in vitro Verfahren zur Bestimmung des Hautstreß und der Hautalterung bei Menschen und Tieren, zur Durchführung des Verfahrens geeignete Test-Kits und Biochips sowie ein Testverfahren zum Nachweis der Wirksamkeit von kosmetischen oder pharmazeutischen Wirkstoffen gegen Hautstreß und Hautalterung.
  • Oligoribonukleotide, die sich zur Behandlung von degenerativen Hauterscheinungen eignen, wurde bisher nicht beschrieben.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Zusammensetzungen, die eine wirksame Behandlung degenerativer Hautzustände und insbesondere alterungsbedingter Hautzustände ermöglichen ohne die Nachteile des Standes der Technik zu zeigen.
  • Diese Aufgabe wird durch Oligoribonukleotide gelöst, die in der Lage sind, die Expression der Gene von bindegewebeabbauenden Enzymen zu inhibieren.
  • Unter bindegewebeabbauenden Enzymen werden in erster Linie Peptidasen, insbesondere Endopeptidasen, wie kollagen- und elastinabbauende Endopeptidasen, und Glykosaminoglykan abbauende Enzyme, insbesondere Hyaluronsäure abbauende Endo-Nacetylglucosaminidasen, vorzugsweise Hyaluronidasen, verstanden. Hyaluronsäure wird auch als Hyaluronan bezeichnet.
  • Neben den genannten Oligoribonukleotiden sind erfindungsgemäß auch physiologisch verträgliche Salze solcher Oligoribonukleotide geeignet. Im folgenden wird der Einfachheit hal ber der Begriff Oligoribonukleotid sowohl für die Oligoribonukleotide selbst als auch für deren Salze verwendet, wenn nicht anders angegeben. Der Begriff Oligoribonukleotid schließt auch modifizierte Oligoribonukleotide ein.
  • Bevorzugte Endopeptidasen umfassen vor allem kollagenabbauende und elastinabbauende Endopeptidasen, insbesondere Matrixmetalloproteinasen (MMPs) und Elastasen. Zu den bevorzugten MMPs gehören folgende Enzyme, die sich in Kollagenasen und Nicht-Kollagenasen unterteilen:
    Figure 00060001
  • Die Enzyme MMP 1, 8 und 13 sind Kollagenasen, die übrigen genannten Enzyme Nicht-Kollagenasen. Bei den angegebenen Zahlen handelt es sich um die Zugangsnummern (Accession Numbers) der Swiss-PROT Datenbank des EMBL-EBI (European Bioinformatics Institute Heidelberg).
  • Zu den bevorzugten Elastasen gehören die Enzyme, die aus dem Pankreas, aus Makrophagen und aus Leukozyten isoliert werden, insbesondere das Enzym ELA2 (M34379 EC 3.4.21.37).
  • Zu den bevorzugten Endo-N-acetylglucosaminidasen zählen:
    SPAM1 (s67798)
    HYAL3 (AF036035)
    HYAL4 (AF009010)
    HYAL5 (AF036144)
    und insbesondere HYRL2 (U09577). Angegeben sind hier die Zugangsnummern der NCBI-Datenbank (National Center for Biotechnology Information) des National Institutes of Health.
  • Kollagenabbauende Endopeptidasen (Kollagenasen) sind Enzyme, die die Strukturproteine des Bindegewebes degradieren und für den Abbau von Elastin- und Kollagenfasern, aber auch von Proteoglykanen verantwortlich sind. Die kontrollierte Aktivität dieser Enzyme spielt eine entscheidende Rolle für die Gewebeumstrukturierung während Prozessen der Entwicklung, der Gewebereparatur sowie der Angiogenese.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Oligoribonukleotide, die die Expression von zinkabhängigen Endopeptidasen (Matrixmetalloproteinasen, MMPs) inhibieren können, insbesondere der Matrixmetalloproteinasen 1, 8 und 13, ganz besonders bevorzugt der Matrixmetalloproteinase 1. Diese Enzyme werden z.B. in Fisher GJ, Choi HC, Bata-Csorgo Z, Shao Y, Datta S, Wang ZQ, Kang S, Voorhees JJ., Ultraviolet irradiation increases ma trix metalloproteinase-8 protein in human skin in vivo, J Invest Dermatol. 2001 Aug; 117(2): 219–26, beschrieben.
  • Ebenso bevorzugt sind Oligoribonukleotide, die die Expression der mRNA der Matrixmetalloproteinase 9 inhibieren können. Es wird angenommen, daß diese zusammen mit den Metalloproteinasen 1, 8 und 13 in den durch UV-Strahlung hervorgerufenen Prozeß des sogenannten „Photoagings" der Haut involviert ist.
  • Erfindungsgemäß sind weiterhin solche Zusammensetzungen besonders bevorzugt, die Oligoribonukleotide enthalten, die in der Lage sind, die Expression von Serin-Proteinasen, wie pankreatischer und neutrophiler Elastasen und Makrophagen-Elastase, zu inhibieren, die zur Gruppe der Elastasen zählen.
  • Vom mechanistischen Standpunkt aus spielen Elastasen (pankreatische und neutrophile Elastasen, Makrophagen-Elastase) bei der Degeneration der elastischen Fasern eine bedeutende Rolle. Diese Serin-Proteinasen sind u.a. beteiligt an phagozytotischen Prozessen, an der Abwehr von Mikroorganismen, der Degradierung von Elastin, Kollagenen, Proteoglykanen, Fibrinogen und Fibrin und am Verdau beschädigter Gewebe (Bolognesi, M., K. Djinovic-Carugo, et al. (1994). „Molecular bases for human leucocyte elastase inhibition." Monaldi Arch Chest Dis 49(2): 144–9).
  • Insbesondere der neutrophilen Elastase wird bei der Ausbildung der solaren Elastose eine große Bedeutung beigemessen (Starcher, B. and M. Conrad (1995). „A role for neutrophil elastase in solar elastosis." Ciba Found Symp 192: 338–46; discussion 346-7). Biochemische Studien haben ergeben, daß humane dermale Fibroblasten aus Haut mit dermaler Elastose hohe Spiegel an Elastase und Cathepsin G aufweisen (Fimiani, M., C. Mazzatenta, et al. (1995). „Mid-dermal elastolysis: an ultrastructural and biochemical study." Arch Dermatol Res 287(2): 152–7).
  • Erfindungsgemäß sind besonders auch solche Zusammensetzungen bevorzugt, die Oligonukleotide enthalten, die in der Lage sind mit den Genen oder mRNAs von Hyaluronidasen zu hybridisieren, vorzugsweise den bereits genanntn Enzymen SPAM1 (s67798), HYAL3 (AF036035), HYAL4 (AF009010), HYAL5 (AF036144) und besonders bevorzugt HYRL2 (U09577).
  • Weiterhin sind erfindungsgemäß solche Oligoribonukleotide bevorzugt, die die Expression von Proteinasen inhibieren können, insbesondere der im Folgenden genannten Enzyme. Es sind die Zugangsnummern (Accession Nummers) der UniGene Datenbank angegeben, die auch über die NCBI-Datenbank erreichbar ist: Hs.274404 (PLAT plasminogen activator, tissue); Hs.179657 (PLAUR plasminogen activator, urokinase receptor, Homo sapiens); Hs.77274 (PLAU plasminogen activator, urokinase, Homo sapiens); Hs.169172 (CAPN6 calpain 6, Homo sapiens); Hs.76288 (CAPN2 calpain 2, (m/II) large subunit, Homo sapiens); Hs.7145 (CAPN7 calpain 7, Homo sapiens); Hs.2575 (CAPN1 calpain 1, (mu/I) large subunit, Homo sapiens); Hs.6133 (CAPN5 calpain 5, Homo sapies); Hs.55408 (CAPNS2 calpain small subunit 2, Homo sapiens); Hs.211711 (ESTs, Weakly similar to CAN1_HUMAN Calpain 1, large [catalytic] subunit (Calcium-activated neutral proteinase) (CANP) (Mutype) (muCANP) (Micromolar-calpain) [H.sapiens], Homo sapiens); Hs.112218 (CAPN10 calpain 10, Homo sapiens); Hs.74451 (CAPNSI calpain, small subunit 1); Hs.225953 (CAPN11 calpain 11, Homo sapiens); Hs.113292 (CAPN9 calpain 9 (nCL-4), Homo sapiens); Hs.387705 (CAPN13 calpain 13, Homo sapiens); Hs.297939 (CTSB cathepsin B, Homo sapiens); Hs.343475 (CTSD cathepsin D (lysosomal aspartyl protease); Homo sapiens); Hs.83942 (CTSK cathepsin K (pycnodysostosis), Homo sapiens); Hs.78056 (CTSL cathepsin L, Homo sapiens); Hs.181301 (CTSS cathepsin S, Homo sapiens).
  • Bei den erfindungsgemäßen Oligoribonukleotiden handelt es sich um RNA-Moleküle (RNAs), die die Expression dieser Enzyme ganz oder teilweise unterdrücken (Genabschaltung, Genesilencing), was vermutlich auf den Abbau der mRNA von einem der oben genannten Enzyme zurückzuführen ist. Dieser Vorgang wird als RNA-Interferenz (RNAi) bezeichnet. Die Erfindung betrifft somit Oligoribonukleotide, die den Abbau der mRNA von bindegewebeabbauenden Enzymen induzieren können. Die mRNA, deren Abbau bewirkt werden soll, wird im Folgenden auch Ziel-mRNA genannt. Entsprechend wir unter Zielgen das Gen und insbesondere der codierende Bereich des Gens verstanden, dessen Expression ganz oder teilweise unterdrückt wird. Wenn nicht anders angegeben bezieht sich der Begriff Zielsequenz sowohl auf das Zielgen als auch auf die ZielmRNA. Der Abbau der mRNA von bindegewebeabbauenden Enzymen durch RNAi verläuft sequenzspezifisch, d.h. ein Oligoribonukleotid inhibiert in der Regel nur die Expression des korrespondierenden Zielgens.
  • Als Zielsequenz für die erfindungsgemäßen Oligoribonukleotide sind die codierenden Bereiche (cDNA) der jeweiligen Gene bevorzugt, einschließlich der 5'- und 3'-UTR-Bereiche. Besonders bevozugt sind die Regionen der codierenden Bereiche, die 50 bis 100 Nukleotide stromabwärts des Startcodons liegen.
  • Die erfindungsgemäßen Oligoribonukleotide stellen vorzugsweise doppelsträngige RNA-Moleküle (dsRNAs) dar, die zur Sequenz des Zielgens, bzw. einem Abschnitt davon, homolog sind, d.h. hinsichtlich Sense- und Antisense-Strang mit dem Zielgen übereinstimmen.
  • Homologie ist erfindungsgemäß auch dann gegeben, wenn die dsRNA nicht vollständig mit der Zielsequenz identisch ist. Die erfindungsgemäßen Oligoribonukleotide weisen bezogen auf eine Länge von 20 Basenpaaren vorzugsweise maximal 0 bis 2, besonders bevorzugt 0 bis 1 und ganz besonders bevorzugt keine Abweichungen von der Zielsequenz auf, d.h. es sind maximal 0 bis 2 und insbesondere maximal 0 bis 1 Basenpaare gegen andere Basenpaare ausgetauscht.
  • Die erfindungsgemäßen Oligoribonukleotide haben vorzugsweise eine Länge von 15 bis 49 Nukleotiden, vorzugsweise 17 bis 30, besonders bevorzugt 19 bis 25 und ganz besonders bevorzugt von 20 bis 23 Nukleotiden.
  • Gegenstand der Erfindung sind jedoch auch längere Nukleotidfragmente, wie z.B. dSRNAS, die in Ihrer Länge den jeweiligen Ziel-mRNAs bzw. cDNAs entsprechen. Diese können z.B. durch löslichen Drosophila Embryo Extrakt in Fragmente einer Länge von 21 bis 23 Nukleotiden überführt werden (vgl. WO 01/75164). Langkettige dsRNA wird zudem intrazellulär zu kurzen Stücken abgebaut. Allerdings ist die direkte Verwendung lankettiger dsRNA im allgemeinen nicht bevorzugt, da diese in Säugerzellen eine unspezifische Inhibition der Translation bewirken kann.
  • Die erfindungsgemäßen RNA-Duplexe können glatte (blunt ends) oder überstehende (sticky ends) Enden aufweisen. Als besonders wirksam haben sich doppelsträngige Oligoribonukleotide erwiesen, die am 3'-Ende von jedem Strang einen Überhang von 1 bis 6, vorzugsweise 1 oder 2 Nukleotiden aufweisen. Bei den überstehenden Nukleotiden handelt es sich vorzugsweise um 2'-Desoxynukleotide, besonders bevorzugt 2'-Desoxythymidinreste. Durch die Verwendung der 2'-Desoxynukleotide lassen sich die Kosten der RNA-Synthese reduzieren und die Widerstandsfähigkeit der RNA gegenüber dem Nukleaseabbau erhöhen. Die überstehenden Nukleotide müssen nicht zwangsläufig die zur Zielsequenz homologen Nukleotide sein und bleiben daher bei den oben definierten Abweichungen von der Zielsequenz unberücksichtig. Bevorzugt sind allerdings Oligoribonukleotide mit kurzen Überständen, insbesondere von 2 Nukleotiden, bei denen die überstehenden Nukleotide des antisense-Strangs der dsRNA zur Zielsequenz komplementär sind.
  • Als besonders wirksam haben sich Oligoribonukleotide erwiesen, die zu einem solchen Abschnitt des Zielgens und insbesondere der entsprechenden doppelsträngigen cDNA homolog sind, dessen sense-Strang 5'-seitig durch zwei Adenosinreste (A) und 3'-seitig durch zwei Thymidinreste (T) oder einen Thymidin- und einen Cytidinrest (C) begrenzt wird. Der durch AA und TT bzw. AA und TC begrenzte Abschnitt weist vorzugsweise eine Länge von 19 bis 21, insbesondere 19 Nukleotiden auf und hat demnach die allgemeine Form AA (N19–21) TT oder AA(N19–21) TC, wobei N für ein Nukleotid steht . Weiter bevorzugt sind Oligoribonukleotide, die zu einem Abschnitt des Zielgens bzw. der entsprechenden doppelsträngigen cDNA komplementär sind, der die allgemeine Form AA(N19) bis AA(N21) hat. Hierbei sind Oligoribonukleotide, die zu dem N19–21-Fragment der genannte Bereiche homolog sind, besonders bevorzugt. Die besonders bevorzugten Oligoribonukleotide weisen somit eine Länge von 19 bis 21 Basenpaaren auf, wobei die diese Oligoribonukleotide bildenden Einzelstränge 3'seitig vorzugsweise jeweils zwei zusätzliche 2'-Desoxynukleotide, insbesondere zwei 2'-Desoxythymidinreste aufweisen, so daß die dsRNA 19 bis 21 Basenpaare und pro Strang zwei überstehende 2'-Desoxynukleotide umfaßt.
  • Sollte das Zielgen keinen Bereich der Form AA(N19–21) enhalten, wird nach Bereichen der Form NA(N19–21) oder einem beliebigen Fragment der Form N19–21 gesucht. N19–21-Fragmente, die z.B. von AA und TT begrenzt werden, sind zwar bevorzugt, grundsätzlich sind erfindungsgemäß jedoch alle dsRNA-Fragmente geeignet, die zu der Zielsequenz homolog sind.
  • Die 1 zeigt die einzelsträngige cDNA der Matrixmetalloproteinase 1 (SEQ ID NO 1) in der alle Fragmente der Form AA-N19-TT und AA-N19-TC optisch hervorgehoben sind. In 2 sind diese Fragmente (targeted region) zusammen mit den entsprechenden homologen (senseRNA) und komplementären (antisenseRNA) RNA-Einzelsträngen dargestellt. Gezeigt sind einzelsträngige RNAs, die 3'-seitig durch zwei Desoxythymidinreste (dt) modifiziert sind. Die Hybridisierung von zwei komplementären einzelsträngigen RNAs ergibt dsRNA mit überstehenden 3'-Enden, die durch jeweils zwei 2'-Desoxythymidinreste gebildet werden.
  • Das Gen der Matrixmetalloproteinase 1 gehört zu den bevorzugten Zielgenen für die erfindungsgemäßen Oligoribonukleotide. Oligoribonukleotide, die zu der von SEQ ID NO 1 abgeleiteten doppelsträngigen Sequenz, Abschnitten davon und insbesondere zu den doppelsträngigen Sequenzen, die von den in 1 hervorgehobenen Abschnitten abgeleitet sind, homolog sind, sind demgemäß erfindungsgemäß besonders bevorzugt. Unter der von SEQ ID NO 1 abgeleiteten doppelsträngigen Sequenz wird die Sequenz verstanden, die aus SEQ ID NO 1 und dem dazu komplementären Strang gebildet wird. Die anderen Angaben sind entsprechend zu verstehen.
  • In 3 ist die einzelsträngige cDNA der Elastase 2 (SEQ ID NO 59) zu sehen. Auch hier ist ein bevorzugter Sequenzbe reich, d.h. ein Sequenzbereich mit einer Länge von 19 Nukleotiden, der durch AA und TT flankiert wird, hervorgehoben. Oligoribonukleotide, die zu der von SEQ ID NO 59 abgeleiteten doppelsträngigen Sequenz, Abschnitten davon und insbesondere zu der doppelsträngigen Sequenz, die von dem in 2 hervorgehobenen Bereich abgeleitet ist, homolog sind, sind erfindungsgemäß ebenfalls bevorzugt.
  • 4 zeigt die einzelsträngige cDNA der Hyaluronidase 2 (SEQ ID NO 61), wobei bevorzugte Sequenzbereiche wiederum markiert sind. Oligoribonukleotide, die zu der von SEQ ID NO 61 abgeleiteten doppelsträngigen Sequenz, Abschnitten davon und insbesondere zu der doppelsträngigen Sequenz, die von den in 3 hervorgehobenen Bereichen abgeleitet ist, homolog sind, sind erfindungsgemäß ebenfalls bevorzugt.
  • Die erfindungsgemäßen Oligoribonukleotide könnten vorteilhaft auch in Expressionsvektoren integriert werden, insbesondere solchen, die eine Expression der Oligoribonukleotide in Säugerzellen bewirken. Auf diese Weise läßt sich selbst bei einem intrazellulären Abbau der Oligoribonukleotide eine stabile Inhibierung der Expression des Zielgens erreichen, da durch die vektorgestützte Synthese ständig Oligoribonukleotide nachgeliefert werden. In einen Vektor können eine oder mehrere Kopien einer dsRNA integriert werden, aber auch jeweils eine oder mehrere Kopien von zwei oder mehr unterschiedlichen dsRNAs. Geeignete Vektorsysteme werden z.B. von Brummelkamp et al., a.a.O. beschrieben. Bevorzugt sind Säuger-Expressionsvektoren, insbesondere solche, die einen Polymerase III H1-RNA-Promotor und 5 bis 9 sogenannte Loops, die aus einer erfindungsgemäßen dsRNA und einer gleichlangen Sequenz, die zur der erfindungsgemäßen dsRNA revers komplementär ist und als Spacer dient, gebildet werden, und ein Terminationssignal von 5 aufeinanderfolgenden Thymidinresten ent halten. Die Vektoren enthalten somit 5 bis 9 Kopien des jeweiligen dsRNA-Moleküls. Hierbei kann es sich dsRNAs handeln, die für 1 Zielgen spezifisch sind, oder um dsRNAs, die für mehrere unterschiedliche Zielgene spezifisch sind.
  • Die erfindungsgemäßen Oligoribonukleotide können in Form der unmodifizierten Oligoribonukleotide vorliegen. Vorzugsweise handelt es sich jedoch um Oligoribonukleotide, die auf der Ebene der Zuckerreste, der Nukleobasen, der Phosphatgruppen und/oder des dazwischen befindlichen Skeletts chemisch modifiziert sein, um beispielsweise die Stabilität der Oligoribonukleotide in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen und/oder in der Haut zu erhöhen, z.B. gegenüber einem nukleolytischem Abbau, um die Penetration der Oligoribonukleotide in die Haut und die Zelle zu verbessern, um die Wirksamkeit der Oligoribonukleotide günstig zu beeinflussen und/oder die Affinität zu den zu hybridisierenden Sequenzabschnitten zu verbessern.
  • Bevorzugt sind Oligoribonukleotide, bei denen eine oder mehrere Phosphatgruppen durch Phosphothioat-, Methylphosphonatund/oder Phosphoramidatgruppen, wie z.B. N3'→P5'-Phosphoramidatgruppen, ausgetauscht sind. Besonders bevorzugt sind Oligoribonukleotide bei denen Phosphatgruppen durch Phosphothioatgruppen ausgetauscht sind. Es können eine oder mehrere der Phosphatgruppen des Oligoribonukleotids modifiziert sein. Bei einer teilweisen Modifikation werden vorzugsweise endständige Gruppen modifiziert, Oligoribonukleotide bei denen alle Phosphatgruppen modifiziert sind, sind jedoch besonders bevorzugt. Dies gilt sinngemäß auch für die im folgenden beschriebenen Modifikationen.
  • Bevorzugte Zuckermodifikationen umfassen den Austausch einer oder mehrerer Ribosereste des Oligoribonukleotids durch Morpholinringe (Morpholin-Oligoribonukleotide) oder durch Aminosäuren (Peptid-Oligoribonukleotide). Vorzugsweise sind sämtliche Ribosereste des Oligoribonukleotids gegen Aminosäurereste und insbesondere Morpholinreste ausgetauscht.
  • Figure 00160001
  • Besonders bevorzugt sind Morpholin-Oligoribonukleotide bei denen die Morpholinreste über Sulfonyl- oder vorzugsweise Phosphorylgruppen miteinander verbunden sind, wie in Formel 1 oder 2 zu sehen ist:
    B steht für eine modifizierte oder nicht modifizierte Purinoder Pyrimidinbase, vorzugsweise für Adenin, Cytosin, Guanin, oder Uracil,
    X steht für O oder S, vorzugsweise O,
    Y steht für O oder N-CH3, vorzugsweise O,
    Z steht für Alkyl, O-Alkyl, S-Alkyl, NH2, NH(Alkyl), NH(O-Alkyl), N(Alkyl)2, N(Alkyl)(O-Alkyl), vorzugsweise N(Alkyl)2, wobei Alkyl für lineare oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 vorzugsweise 1 bis 3 und besonders bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht.
  • Die Formeln 1 und 2 stellen jeweils nur einen Ausschnitt aus einer Oligoribonukleotidkette dar.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Morpholin-Oligoribonukleotide bei denen die Morpholinreste über Phosphorylgruppen miteinander verbunden sind, wie in Formel 2 gezeigt ist, bei denen X für O, Y für O und Z für N(CH3)2 steht.
  • Weiterhin können die Ribosereste durch Amino-, wie NH2, Fluor, Alkyl oder O-Alkylreste, wie OCH3, modifiziert werden, wobei 2'-modifizierte Oligoribonukleotide besonders bevorzugt sind. Beispielhafte Modifikationen sind 2'-Fluoro-, 2'-Alkyl-, 2'-O-Alkyl-, 2'-O-Methoxyethyl-Modifikationen, 5'-Palmitat-Derivate und 2'-O-Methylribonukleotide.
  • Die Modifizierung der Nukleotide von dsRNA wirkt in der Zelle einer Aktivierung der Proteinkinase PKR entgegen, die von doppelsträngiger RNA abhängig ist. Hierdurch wird eine unspezifische Inhibition der Translation vermieden. Zu diesem Zweck eignet sich insbesondere die Substitution mindestens einer 2'-Hydroxylgruppe der Nukleotide der dsRNA durch eine 2'-Amino- oder eine 2'-Methylgruppe. Weiterhin kann mindestens ein Nukleotid in mindestens einem Strang der dsRNA durch ein sogenanntes "locked nucleotide" ersetzt sein, das einen chemisch modifizierten Zuckerring enthält. Eine bevorzugte Modifikation des Zuckerrings ist eine 2'-O, 4'-C-Methylenbrücke. dsRNA, die mehrere "locked nucleotides" enthält, ist bevorzugt.
  • Wenn nicht anders angegeben, steht Alkyl hierin vorzugsweise für lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppen mit 1 bis 30, vorzugsweise 1 bis 20, besonders bevorzugt 1 bis 10 und ganz besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Verzweigte und cyclische Reste weisen naturgemäß mindestens 3 Kohlenstoffatome auf, wobei cyclische Reste mit mindestens 5 und insbesondere mindestens 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.
  • Ebenso können Oligoribonukleotide verwendet werden, die α-Nukleoside enthalten.
  • Geeignete Basenmodifikationen werden z.B. in der US 6,187 578 und der WO 99/53101 beschrieben, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. Als vorteilhaft hat sich eine Modifikation eines oder mehrerer Pyrimidine in Position 5 mit I, Br, Cl, NH3 und N3 erwiesen.
  • Die Synthese modifizierter und nicht modifizierter Oligoribonukleotide sowie weitere geeignete Modifikationsmöglichkeiten sind in der Literatur beschrieben. Zudem wird die Herstellung modifizierter und nichtmodifizierter Oligoribonukleotide inzwischen auch von zahlreichen Firmen als Dienstleitung angeboten, beispielsweise von den Firmen Dharmacon, 1376 Miners Drive#101, Lafayette, CO 80026, USA, Xeragon Inc., Genset Oligos und Ambion. Die Herstellung von Oligoribonukleotiden wird darüber hinaus auch in der US 5,986,084 beschrieben.
  • Zur Erhöhung der Stabilität und/oder der Penetration können die Oligoribonukleotide auch in verkapselter Form verwendet werden, beispielsweise verkapselt in Liposomen. Außerdem können sie durch die Zugabe von Cyclodextrinen stabilisiert werden.
  • Cyclodextrine werden auch als Cycloamylosen und Cycloglucane bezeichnet. Es handelt sich bei den Cyclodextrinen um zyklische Oligosaccharide bestehend aus α-1,4 verknüpften Glucosebausteinen. In der Regel sind sechs bis acht Glucosebau steine (α-, β-, bzw. γ-Cyclodextrin) miteinander verbunden. Cyclodextrine werden bei Einwirkung von Bacillus macerans auf Stärke erhalten. Sie besitzen einen hydrophoben Innenraum und eine hydrophile Außenseite. Erfindungsgemäß sind sowohl die Cyclodextrine selbst, insbesondere α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin und γ-Cyclodextrin, als auch Derivate davon geeignet.
  • Erfindungsgemäß werden das oder die Cyclodextrine in kosmetischen und dermatologischen Zusammensetzungen vorzugsweise in einer Konzentration von 0.0005 bis 20.0 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 10 Gew.- % und besonders bevorzugt in einer Konzentration von 0.1 bis 5.0 Gew.-% eingesetzt.
  • Es ist erfindungsgemäß vorteilhaft native, polar- und/oder unpolar- substituierte Cyclodextrine einzusetzen. Hierzu gehören vorzugsweise aber nicht ausschließlich Methyl-, insbesondere random-Methyl-β-Cyclodextrin, Ethyl- sowie Hydroxypropyl-Cyclodextrine, beispielsweise Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin und Hydroxypropyl-γ-Cyclodextrin. Die erfindungsgemäß besonders bevorzugten Cyclodextrinspezies sind γ-Cyclodextrin und Hydroxypropyl-β-Cylcodextrin.
  • Liposomen lassen sich auf an sich bekannte Weise unter Verwendung natürlicher Phospholipide, wie z.B. Phosphatidylcholin aus Eiern, Sojabohnen etc., oder synthetischer Phospholipide herstellen (vgl. G. Betageri (Herausgeber), „Liposome Drug Delivery Systems", Lancaster Techonomic Publishing Company 1993; Gregoriadis (Herausgeber), „Liposome Technology", CRC Press). Bevorzugte Verfahren und Materialien zur Herstellung von Liposomen werden in der WO 99/24018 beschrieben.
  • Doppelsträngige Oligoribonukleotide können zudem modifiziert werden, um einer Dissoziation in die Einzelstränge entgegenzuwirken, beispielsweise durch eine oder mehrere kovalente, koordinative oder ionische Bindungen. Oligoribonukleotide ohne derartige Modifikationen sind jedoch bevorzugt.
  • Die Nukleotide in den RNA Molekülen können weiterhin auch „non-standard" Nukleotide , wie z.B. nicht natürlich vorkommende Nukleotide oder Desoxyribonukleotide umfassen.
  • Erfindungsgemäß sind solche Oligoribonukleotide bevorzugt, die die Expression des jeweiligen Zielgens im Verglich zu unbehandelten Zellen um mindestens 40%, vorzugsweise um mindestens 60%, besonders bevorzugt um mindestens 80% und ganz besonders bevorzugt um mindestens 85% inhibieren. Falls erforderlich, wird zur Messung der Inhibierung die Expression des Zielgens in den Zellen zunächst auf geeignete Weise induziert. Zur Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Oligoribonukleotide werden vorzugsweise tumorale Zellen der Linie HeLaS3 verwendet. Die Oligoribonukleotide werden in die Zellen eingegracht und anschließend, ggf. nach Induktion der Expression des Zielgens, die Expressionsrate des Zielgen in diesen Zellen gemessen und mit derjenigen verglichen, die in Zellen gefunden wird, die nicht mit dem jeweiligen Oligoribonukleotid transfiziert wurden. Die genauen Bedingungen zur Messung der Inhibition finden sich in Beispiel 1.
  • Die erfindungsgemäßen Oligoribonukleotide und deren Salze eignen sich besonders als wirksamer Bestandteil von pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen, insbesondere solchen zur topischen Anwendung.
  • Es hat sich überraschenderweise herausgestellt, daß die Oligoribonukleotide nach dem Aufbringen der Zusammensetzungen auf die Haut die Expression der Gene inhibieren, die für den Abbau des Bindegewebes verantwortlich sind, und so die Degeneration von Kollagen, Elastin und/oder Hyaluronsäure nebenwirkungsfrei verhindern und auf diese Weise eine wirksame Behandlung und Prophylaxe degenerativer Hauterscheinungen ermöglichen, ohne die Nachteile des Standes der Technik zu zeigen. Es wird angenommen, daß diese Wirkung darauf zurückzuführen ist, daß die erfindungsgemäßen Oligoribonukleotide von den Zellen der Haut aufgenommen werden und intrazellulär den Abbau der mRNAs der genannten Gene durch RNAi induzieren, wobei Einzelheiten des Mechanismus dieser Reaktionskaskade noch nicht bekannt sind. Die Oligoribonukleotide eignen sich daher besonders zur Initiierung des Abbaus von mRNA von bindegewebeabbauenden Enzymen und zur Inhibierung der Expression bindegewebeabbauender Enzyme in der Haut und insbesondere in Hautzellen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zusätzlich ein oder mehrere Oligoribonukleotide enthalten, die die Expression der Proteinkinase PKR inhibiert und so einer unspezifischen Inhibition der Translation entgegenwirken.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise 0,00001 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,0003 bis 3 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 0,01 bis 1,0 des oder der erfindungsgemäßen Oligoribonukleotide, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Bei der Verwendung von Oligorbinonukleotiden, die in Vektoren integriert sind, bezieht sich die obige Mengenangabe auf die Masse der in den Vektor integrierten Oligoribonukleotide, die Masse des Vektors selbst wird nicht berücksichtigt.
  • Erfindungsgemäß sind solche Zusammensetzungen bevorzugt, die ausschließlich solche Oligoribonukleotide enthalten, die die Expression eines oder mehrerer der oben genannten Gene, d.h. der Gene von bindegewebeabbauenden Enzymen und ggf. der Proteinase PKR, und insbesondere der genannten bevorzugten Gene inhibieren. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ein oder vorzugsweise mehrere Oligoribonukleotide enthalten. Hierbei kann es sich um Oligoribonukleotide handeln, die die Expression mehrerer unterschiedlicher kollagenabbauender Enzyme, Elastasen und/oder Hyaluronidasen inhibieren, es können aber auch Gemische von Oligoribonukleotiden eingesetzt werden, die verschiedene Sequenzbereiche ein und desselben Gens oder derselben mRNA eines kollagenabbauenden Enzyms, einer Elastase und/oder einer Hyaluronidase zum Ziel haben. Bevorzugt sind Zusammensetzungen, die 1 bis 5 und insbesondere 1 bis 3 verschiedene Oligoribonukleotide enthalten. Mischungen von Oligoribonukleotiden, die neben den genannten bindegewebeabbauenden Enzymen und ggf. der Proteinase PKR unspezifisch die Aktivität einer Vielzahl von anderen Hautproteinen inhibieren oder induzieren sind unerwünscht, da praktisch keine Kontrolle von Nebenwirkungen möglich ist. Unter Hautproteinen werden solche Proteine verstanden, die in der Haut exprimiert werden. Ganz besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen, die ein oder mehrere Oligoribonukleotide enthalten, die die Expression einer oder mehrerer Hyaluronidasen inhibieren.
  • Besonders bevorzugt sind weiterhin Zusammensetzungen, die jeweils mindestens ein Oligoribonukleotid enthalten, das gegen ein kollagenabbauendes Enzym, eine Elastase und eine Hyaluronidase gerichtet ist.
  • Die Oligoribonukleotide und Zusammensetzungen eignen sich zur Behandlung und Prophylaxe alters- und umweltbedingter degenerativer und defizitärer Erscheinungen der Haut und von Hautanhanggebilden, wie Haaren und Drüsen, insbesondere der oben beschriebenen Symptome. Sie eignen sich zur kosmetischen und therapeutischen Behandlung degenerativer Hautzustände, die durch endogene und exogene Faktoren, wie Ozon und Rauchen und insbesondere UV-Strahlung hervorgerufen werden. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können Hautschäden vorbeugen und vorhandene Schäden dauerhaft und ohne das Risiko von Nebenwirkungen beheben. Zur Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Oligoribonukleotide kann beispielsweise das in der WO 02/053773 beschriebene Verfahren verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Oligoribonukleotide eignen sich besonders zur Vorbeugung und Behandlung von altersbedingten Hautveränderungen und von Hautveränderungen, die durch UV-Strahlung im Bindegewebe hervorgerufen werden, wie z.B. von Hautveränderungen, die mit einer biochemischen, quantitativen oder qualitativen Veränderungen verschiedener dermaler, extrazellulärer Proteine, insbesondere von Elastin, interstitiellem Kollagen und Glykosaminoglykanen, einhergehen. Hier sind in erster Linie Faltenbildung, Schlaffheit der Haut, Elastizitätsverlust und Fehlpigmentierungen (Altersflecken) zu nennen.
  • Die Oligoribonukleotide und Zusammensetzungen eignen sich zur Prophylaxe und Behandlung von Trockenheit, Rauhigkeit der Haut, der Bildung von Trockenheitsfältchen, der Verminderten Rückfettung durch Talgdrüsen, und einer vergrößerten Anfälligkeit gegenüber mechanischem Streß (Bissigkeit), zur Behandlung von Photodermatosen, den Symptomen der senilen Xerosis, des Photoagings und anderen degenerativen Erscheinungen, die mit einem Abbau des Bindegewebes (Kollagen- und Elastinfasern sowie Glucosaminoglycane/Hyaluronan) der Haut verbunden sind. „Photoaging" bezeichnet die durch Licht und insbesondere UV-Strahlung bewirkte Faltenbildung, Trockenheit und abnehmende Elastizität der Haut.
  • Auf Grund ihrer prophylaktischen Wirkung eignen sich die erfindungsgemäßen Oligoribonukleotide und Zusammensetzungen auch hervorragend zur Hautpflege.
  • Weiter eignen sich die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Behandlung der durch UV-Strahlen, z.B. den ultravioletten Teil der Sonnenstrahlung, hervorgerufenen Hautschäden. UVB-Strahlen (290 bis 320 nm) verursachen beispielsweise Erytheme, Sonnenbrand oder sogar mehr oder weniger starke Verbrennungen. UVA-Strahlen (320 nm bis 400 nm) können Irritationen bei lichtempfindlicher Haut hervorrufen und führen zu einer Schädigung der elastischen und kollagenen Fasern des Bindegewebes, was die Haut vorzeitig altern läßt. Zudem sind sie Ursache zahlreicher phototoxischer und photoallergischer Reaktionen. Die erfindungsgemäßen Oligoribonukleotide eignen sich auch zur Behandlung von z.B. durch UV-Strahlen hervorgerufenen Strukturschäden und Funktionsstörungen in der Epidermis und Dermis der Haut, wie beispielsweise von sichtbaren Gefäßerweiterungen, wie Teleangiektasien und Cuperosis, Hautschlaffheit und Ausbildung von Falten, lokalen Hyper-, Hypo- und Fehlpigmentierungen, wie z. B. Altersflecken, und vergrößerter Anfälligkeit gegenüber mechanischem Streß, wie z.B. Rissigkeit der Haut.
  • Weitere Anwendungsgebiete für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind die Behandlung und Verhinderung der Alters- und/oder UV-induzierten Kollagendegeneration sowie dem Abbau von Elastin und Glykosaminoglykanen; von degenerative Erscheinungen der Haut, wie Elastizitätsverlust sowie Schwund der epidermalen und dermalen Zellschichten, der Bestandteile des Bindegewebes, der Retezapfen und Kapillarge fäße) und/oder der Hautanhanggebilde; von umweltbedingten, z.B. durch ultraviolette Strahlung, Rauchen, Smog, reaktive Sauerstoffspezies, freie Radikale und dergleichen verursachte, negativen Veränderungen der Haut und der Hautanhanggebilde; von defizitären, sensitiven oder hypoaktiven Hautzuständen oder defizitären, sensitiven oder hypoaktiven Zustände von Hautanhanggebilden; der Verringerung der Hautdicke; von Hauterschlaffung und/oder Hautermüdung; von Veränderungen des transepidermalen Wasserverlustes und des normalen Feuchtigkeitsgehaltes der Haut; von Veränderung des Energiestoffwechsels der gesunden Haut; von Abweichungen von der normalen Zell-Zell-Kommunikation in der Haut, die sich z.B. durch Faltenbildung äußern kann; von Veränderungen der normalen Fibroblasten- und Keratinozytenproliferation; von Veränderungen der normalen Fibroblasten- und Keratinozytendifferenzierung; von polymorpher Lichtdermatose, Vitiligo; von Wundheilungsstörungen; von Störungen der normalen Kollagen-, Hyaluronsäure-, Elastin- und Glykosaminoglykan-Homeostase; der gesteigerten Aktivierung proteolytischer Enzyme in der Haut, wie z. B. von Metalloproteinasen.
  • Erfindungsgemäß sind Zusammensetzungen zur topischen Anwendung bevorzugt. Die Zusammensetzungen können in allen galenische Formen vorliegen, die gewöhnlicherweise für eine topische Applikation eingesetzt werden, z.B. als Lösung, Creme, Salbe, Lotion, Shampoo, das heißt Emulsion vom Typ Wasser-in-Öl (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Wasserin-Öl-in-Wasser (W/O/W), oder Öl-in-Wasser-in-Öl (O/W/O), Hydrodispersion oder Lipodispersion, Pickering-Emulsion, Gel, fester Stift oder Aerosol.
  • Die kosmetische oder medizinische Behandlung der genannten Indikationen erfolgt in der Regel durch ein- oder mehrmali gen Auftrag der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auf die Haut, vorzugsweise auf die betroffenen Hautstellen.
  • Der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eignen sich zur kosmetischen und therapeutischen, d.h. insbesondere dermatologischen Anwendung.
  • Unter kosmetischer Hautpflege ist in erster Linie zu verstehen, daß die natürliche Funktion der Haut als Barriere gegen Umwelteinflüsse (z. B. Schmutz, Chemikalien, Mikroorganismen) und gegen den Verlust von körpereigenen Stoffen (z. B. Wasser, natürliche Fette, Elektrolyte) gestärkt oder wiederhergestellt wird. Wird diese Funktion gestört, kann es zu verstärkter Resorption toxischer oder allergener Stoffe oder zum Befall von Mikroorganismen und als Folge zu toxischen oder allergischen Hautreaktionen kommen. Ziel der Hautpflege ist es ferner, den durch tägliches Waschen verursachten Fett- und Wasserverlust der Haut auszugleichen. Dies ist gerade dann wichtig, wenn das natürliche Regenerationsvermögen nicht ausreicht. Außerdem sollen Hautpflegeprodukte vor Umwelteinflüssen, insbesondere vor Sonne und Wind, schützen.
  • Zur kosmetischen Anwendung enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen daher vorzugsweise solche Komponenten, die für die genannten Zwecke geeignet sind. Solche Substanzen sind dem Fachmann an sich bekannt. Beispielsweise können ein oder mehrere Antisense Oligoribonukleotide in übliche kosmetische und dermatologische Zubereitungen eingearbeitet werden, welche in verschiedenen Formen vorliegen können.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur kosmetischen Anwendung als Emulsion vor, z.B. in Form einer Creme, einer Loti on, einer kosmetischen Milch. Diese enthalten neben den genannten Oligoribonukleotiden weitere Komponenten wie z.B. Fette, Öle, Wachse und/oder andere Fettkörper, sowie Wasser und einen oder mehrere Emulgatoren, wie sie üblicherweise für einen solchen Typ der Formulierung verwendet werden.
  • Emulsionen enthalten in der Regel eine Lipid- oder Ölphase eine wäßrige Phase und vorzugsweise auch einen oder mehrere Emulgatoren. Besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen, die darüber hinaus auch ein oder mehrere Hydrocolloide enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise 0,001 bis 35 Gew.-%, besonders bevorzugt 2 bis 15 Gew.-% Emulgator, 0,001 bis 45 Gew.-%, besonders bevorzugt 10 bis 25 Gew.-% Lipid und 10 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt 60 bis 90 Gew.-% Wasser.
  • Die Lipidphase der erfindungsgemäßen kosmetischen oder dermatologischen Emulsionen kann vorteilhaft gewählt werden aus folgender Substanzgruppe: (1) Mineralöle, Mineralwachse; (2) Öle, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, ferner natürliche Öle wie z.B. Rizinusöl; (3) Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z.B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren; (4) Alkylbenzoate; (5) Silikonöle wie Dimethylpolysiloxane, Diethylpolysiloxane, Diphenylpoly-siloxane sowie Mischformen daraus.
  • Wenn nicht anders angegeben werden hierin unter niedriger C-Zahl vorzugsweise 1 bis 5, besonders bevorzugt 1 bis 3 und ganz besonders bevorzugt 3 Kohlenstoffatome verstanden.
  • Die Ölphase der Emulsionen der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Ester aus gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbonsäuren und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen. Solche Esteröle können dann vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat, 2-Hexyldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat, Erucyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, z.B. Jojobaöl.
  • Ferner kann die Ölphase vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe und -wachse, der Silkonöle, der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12–18 C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride können beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Öle, z.B. Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnußöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkernöl und dergleichen mehr.
  • Auch beliebige Abmischungen solcher Öl- und Wachskomponenten sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung einzusetzen. Es kann auch gegebenenfalls vorteilhaft sein, Wachse, beispielsweise Cetylpalmitat, als alleinige Lipidkomponente der Ölphase einzusetzen.
  • Vorteilhaft wird die Ölphase gewählt aus der Gruppe 2-Ethylhexylisostearat, Octyldodecanol, Isotridecylisononanoat, Isoeicosan, 2-Ethylhexylcocoat, C12–15-Alkylbenzoat, Capryl-Caprinsäure-triglycerid, Dicaprylylether.
  • Besonders vorteilhaft sind Mischungen aus C12–15-Alkylbenzoat und 2-Ethylhexylisostearat, Mischungen aus C12–15-Alkylbenzoat und Isotridecylisononanoat sowie Mischungen aus C12–15-Alkylbenzoat, 2-Ethylhexylisostearat und Isotridecylisononanoat.
  • Von den Kohlenwasserstoffen sind Paraffinöl, Squalan und Squalen vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden.
  • Vorteilhaft kann die Ölphase ferner einen Gehalt an cyclischen oder linearen Silikonölen aufweisen oder vollständig aus solchen Ölen bestehen, wobei allerdings bevorzugt wird, außer dem Silikonöl oder den Silikonölen einen zusätzlichen Gehalt an anderen Ölphasenkomponenten zu verwenden. Solche Silicone oder Silikonöle können als Monomere vorliegen, welche in der Regel durch Strukturelemente charakterisiert sind, wie folgt:
    Figure 00290001
  • Als erfindungsgemäß vorteilhaft einzusetzenden linearen Silicone mit mehreren Siloxyleinheiten werden im allgemeinen durch Strukturelemente charakterisiert wie folgt:
    Figure 00300001
    wobei die Siliciumatome mit gleichen oder unterschiedlichen Alkylresten und/oder Arylresten substituiert werden können, welche hier verallgemeinernd durch die Reste R1–R9 dargestellt sind (will sagen, daß die Anzahl der unterschiedlichen Reste nicht notwendig auf bis zu 4 beschränkt ist). m kann dabei Werte von 2 – 200.000 annehmen. Aryl steht hierin, wenn nicht anders angegeben, vorzugsweise für Phenyl.
  • Erfindungsgemäß vorteilhaft einzusetzende cyclische Silicone werden im allgemeinen durch Strukturelemente charakterisiert wie folgt
    Figure 00300002
    wobei die Siliciumatome mit gleichen oder unterschiedlichen Alkylresten und/oder Arylresten substituiert werden können, welche hier verallgemeinernd durch die Reste R1–R4 dargestellt sind (will sagen, daß die Anzahl der unterschiedlichen Reste nicht notwendig auf bis zu 4 beschränkt ist). n kann dabei Werte von 3/2 bis 20 annehmen. Gebrochene Werte für n berücksichtigen, daß ungeradzahlige Anzahlen von Siloxylgruppen im Cyclus vorhanden sein können.
  • Vorteilhaft wird Cyclomethicon (z.B. Decamethylcyclopentasiloxan) als erfindungsgemäß zu verwendendes Silikonöl eingesetzt. Aber auch andere Silikonöle sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden, beispielsweise Undecamethylcyclotrisiloxan, Polydimethylsiloxan, Poly(methylphenylsiloxan), Cetyldimethicon, Behenoxydimethicon.
  • Vorteilhaft sind ferner Mischungen aus Cyclomethicon und Isotridecylisononanoat, sowie solche aus Cyclomethicon und 2-Ethylhexylisostearat.
  • Es ist aber auch vorteilhaft, Silikonöle ähnlicher Konstitution wie der vorstehend bezeichneten Verbindungen zu wählen, deren organische Seitenketten derivatisiert, beispielsweise polyethoxyliert und/oder polypropoxyliert sind. Dazu zählen beispielsweise Polysiloxan-polyalkyl-polyether-copolymere wie das Cetyl-Dimethicon-Copolyol, das (Cetyl-Dimethicon-Copolyol (und) Polyglyceryl-4-Isostearat (und) Hexyllaurat).
  • Besonders vorteilhaft sind ferner Mischungen aus Cyclomethicon und Isotridecylisononanoat, aus Cyclomethicon und 2-Ethylhexylisostearat.
  • Die wäßrige Phase der erfindungsgemäßen Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylenglykolmonomethyl- oder -monoettylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger C-Zahl, z.B. Ethanol, Isopropanol, 1,2-Propandiol, Glycerin sowie insbesondere ein oder mehrere Ver dickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft gewählt werden können aus der Gruppe Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate.
  • Erfindungsgemäße als Emulsionen vorliegenden Zubereitungen enthalten vorzugsweise einen oder mehrere Emulgatoren. Diese Emulgatoren können vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der nichtionischen, anionischen, kationischen oder amphoteren Emulgatoren.
  • Unter den nichtionischen Emulgatoren befinden sich (1) Partialfettsäureester und Fettsäureester mehrwertiger Alkohole und deren ethoxylierte Derivate (z. B. Glycerylmonostearate, Sorbitanstearate, Glycerylstearylcitrate, Sucrosestearate); (2) ethoxylierte Fettalkohole und Fettsäuren; (3) ethoxilierte Fettamine, Fettsäureamide, Fettsäurealkanolamide; (4) Alkylphenolpolyglycolether (z.B. Triton X).
  • Unter den anionischen Emulgatoren befinden sich Seifen (z. B. Natriumstearat); Fettalkoholsulfate; Mono-, Di- und Trialkylphosphosäureester und deren Ethoxylate.
  • Unter den kationischen Emulgatoren befinden sich quaternäre Ammoniumverbindungen mit einem langkettigen aliphatischen Rest z.B. Distearyldimonium Chloride.
  • Unter den amphoteren Emulgatoren befinden sich Alkylamininoalkancarbonsäuren, Betaine, Sulfobetaine, Imidazolinderivate.
  • Weiterhin gibt es natürlich vorkommende Emulgatoren, zu denen Bienenwachs, Wollwachs, Lecithin und Sterole gehören.
  • O/W-Emulgatoren können beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der polyethoxylierten bzw. polypro poxylierten bzw. polyethoxylierten und polypropoxylierten Produkte, z.B. der Fettalkoholethoxylate, der ethoxylierten Wollwachsalkohole, der Polyethylenglycolether der allgemeinen Formel R-O-(-CH2-CH2-O-)n-R', der Fettsäureethoxylate der allgemeinen Formel R-COO-(-CH2-CH2-O-)n-H, der veretherten Fettsäureethoxylate der allgemeinen Formel R-COO-(-CH2-CH2-O-)n-R', der veresterten Fettsäureethoxylate der allgemeinen Formel R-COO-(-CH2-CH2-O-)n-C(O)-R' , der Polyethylenglycolglycerinfettsäureester, der ethoxylierten Sorbitanester, der Cholesterinethoxylate, der ethoxylierten Triglyceride, der Alkylethercarbonsäuren der allgemeinen Formel R-O-(-CH2-CH2-O-)n-CH2-COOH, der Polyoxyethylensorbitolfettsäureester, der Alkylethersulfate der allgemeinen Formel R-O-(-CH2-CH2-O)n-SO3-H, der Fettalkoholpropoxylate der allgemeinen Formel R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-H, der Polypropylenglycolether der allgemeinen Formel R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-R', der propoxylierten Wollwachsalkohole, der veretherten Fettsäurepropoxylate, R-COO-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-R', der veresterten Fettsäurepropoxylate der allgemeinen Formel R-COO-(-CH2-CH(CH3)-0-)n-C(O)-R', der Fettsäurepropoxylate der allgemeinen Formel R-COO-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-H, der Polypropylenglycolglycerinfettsäureester, der propoxylierten Sorbitanester, der Cholesterinpropoxylate, der propoxylierten Triglyceride, der Alkylethercarbonsäuren der allgemeinen Formel R-O-(-CH2-CH(CH3)O-)n-CH2-COOH, der Alkylethersulfate bzw. die diesen Sulfaten zugrundeliegenden Säuren der allgemeinen Formel R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-SO3-H, der Fettalkoholethoxylate/propoxylate der allgemeinen Formel R-O-Xn-Ym-H, der Polypropylenglycolether der allgemeinen Formel R-O-Xn-Ym-R', der veretherten Fettsäurepropoxylate der allgemeinen Formel R-COO-Xn-Ym-R', der Fettsäureethoxylate/propoxylate der allgemeinen Formel R-COO-Xn-Ym-H.
  • Die Variablen n und m stehen in allen Fällen unabhängig voneinander jeweils für eine ganze Zahl von 1 bis 40, vorzugsweise 5 bis 30.
  • Erfindungsgemäß besonders vorteilhaft werden die eingesetzten polyethoxylierten bzw. polypropoxylierten bzw. polyethoxylierten und polypropoxylierten O/W-Emulgatoren gewählt aus der Gruppe der Substanzen mit HLB-Werten von 11 – 18, ganz besonders vorteilhaft mit HLB-Werten von 14,5 – 15,5, sofern die O/W-Emulgatoren gesättigte Reste R und R' aufweisen. Weisen die O/W-Emulgatoren ungesättigte Reste R und/oder R' auf, oder liegen Isoalkylderivate vor, so kann der bevorzugte HLB-Wert solcher Emulgatoren auch niedriger oder darüber liegen.
  • Es ist von Vorteil, die Fettalkoholethoxylate aus der Gruppe der ethoxylierten Stearylalkohole, Cetylalkohole, Cetylstearylalkohole (Cetearylalkohole) zu wählen. Insbesondere bevorzugt sind:
    Polyethylenglycol(13)stearylether (Steareth-13), Polyethylenglycol(14)stearylether (Steareth-14), Polyethylenglycol(15)stearylether (Steareth-15), Polyethylenglycol(16)stearylether (Steareth-16), Polyethylenglycol(17)stearylether (Steareth-17), Polyethylenglycol(18)stearylether (Steareth-18), Polyethylenglycol(19)stearylether (Steareth-19), Polyethylenglycol(20)stearylether (Steareth-20),
    Polyethylenglycol(12)isostearylether (Isosteareth-12), Polyethylenglycol(13)isostearylether (Isosteareth-13), Polyethylenglycol(14)isostearylether (Isosteareth-14), Polyethylenglycol(15)isostearylether (Isosteareth-15), Polyethylenglycol(16)isostearylether (Isosteareth-16), Polyethylenglycol(17)isostearylether (Isosteareth-17), Polyethylenglycol (18)isostearylether (Isosteareth-18), Polyethylenglycol(19)isostearylether (Isosteareth-19), Polyethylenglycol(20)isostearylether (Isosteareth-20),
    Polyethylenglycol(13)cetylether (Ceteth-13), Polyethylenglycol(14)cetylether (Ceteth-14), Polyethylenglycol(15)cetylether (Ceteth-15), Polyethylenglycol(16)cetylether (Ceteth-16), Polyethylenglycol(17)cetylether (Ceteth-17), Polyethylenglycol(18)cetylether (Ceteth-18), Polyethylenglycol(19)cetylether (Ceteth-19), Polyethylenglycol(20)cetylether (Ceteth-20),
    Polyethylenglycol(13)isocetylether (Isoceteth-13), Polyethylenglycol(14)isocetylether (Isoceteth-14), Polyethylenglycol(15)isocetylether (Isoceteth-15), Polyethylenglycol(16)isocetylether (Isoceteth-16), Polyethylenglycol(17)isocetylether (Isoceteth-17), Polyethylenglycol(18)isocetylether (Isoceteth-18), Polyethylenglycol(19)isocetylether (Isoceteth-19), Polyethylenglycol(20)isocetylether (Isoceteth-20),
    Polyethylenglycol(12)oleylether (Oleth-12), Polyethylenglycol(13)oleylether (Oleth-13), Polyethylenglycol(14)oleylether (Oleth-14), Polyethylenglycol(15)oleylether (Oleth-15),
    Polyethylenglycol(12)laurylether (Laureth-12), Polyethylenglycol(12)isolaurylether (Isolaureth-12).
  • Polyethylenglycol(13)cetylstearylether (Ceteareth-13), Polyethylenglycol(14)cetylstearylether (Ceteareth-14), Polyethylenglycol(15)cetylstearylether (Ceteareth-15), Polyethylenglycol(16)cetylstearylether (Ceteareth-16), Polyethylenglycol(17)cetylstearylether (Ceteareth-17), Polyethylenglycol (18)cetylstearylether (Ceteareth-18), Polyethylenglycol(19)cetylstearylether (Ceteareth-19), Polyethylenglycol(20)cetylstearylether (Ceteareth-20),
  • Es ist ferner von Vorteil, die Fettsäureethoxylate aus folgender Gruppe zu wählen:
    Polyethylenglycol(20)stearat, Polyethylenglycol(21)stearat, Polyethylenglycol(22)stearat, Polyethylenglycol(23)stearat, Polyethylenglycol(24)stearat, Polyethylenglycol(25)stearat, Polyethylenglycol(12)isostearat, Polyethylenglycol(13)isostearat, Polyethylenglycol(14)isostearat, Polyethylenglycol(15)isostearat, Polyethylenglycol(16)isostearat, Polyethylenglycol(17)isostearat, Polyethylenglycol(18)isostearat, Polyethylenglycol(19)isostearat, Polyethylenglycol(20)isostearat, Polyethylenglycol(21)isostearat, Polyethylenglycol(22)isostearat, Polyethylenglycol(23)isostearat, Polyethylenglycol(24)isostearat, Polyethylenglycol(25)isostearat,
    Polyethylenglycol(12)oleat, Polyethylenglycol(13)oleat, Polyethylenglycol(14)oleat, Polyethylenglycol(15)oleat, Polyethylenglycol(16)oleat, Polyethylenglycol(17)oleat, Polyethylenglycol(18)oleat, Polyethylenglycol(19)oleat, Polyethylenglycol(20)oleat,
  • Als ethoxylierte Alkylethercarbonsäure bzw. deren Salz kann vorteilhaft das Natriumlaureth-11-carboxylat verwendet werden.
  • Als Alkylethersulfat kann Natrium Laureth 1-4 sulfat vorteilhaft verwendet werden.
  • Als ethoxyliertes Cholesterinderivat kann vorteilhaft Polyethylenglycol(30)Cholesterylether verwendet werden. Auch Polyethylenglycol(25)Sojasterol hat sich bewährt.
  • Als ethoxylierte Triglyceride können vorteilhaft die Polyethylenglycol(60) Evening Primrose Glycerides verwendet werden (Evening Primrose = Nachtkerze)
  • Weiterhin ist von Vorteil, die Polyethylenglycolglycerinfettsäureester aus der Gruppe Polyethylenglycol(20)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(21)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(22)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(23)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(6)glycerylcaprat/caprinat, Polyethylenglycol(20)glyceryloleat, Polyethylenglycol(20)glycerylisostearat, Polyethylenglycol(18)glyceryloleat/cocoat zu wählen.
  • Es ist ebenfalls günstig, die Sorbitanester aus der Gruppe Polyethylenglycol(20)sorbitanmonolaurat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonostearat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonoisostearat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonopalmitat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonooleat zu wählen.
  • Als vorteilhafte W/O-Emulgatoren können eingesetzt werden: Fettalkohole mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, Monoglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 – 18 C-Atomen, Diglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 – 18 C-Atomen, Monoglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbeson dere 12 – 18 C-Atomen, Diglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 – 18 C-Atomen, Propylenglycolester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 – 18 C-Atomen sowie Sorbitanester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 – 18 C-Atomen.
  • Insbesondere vorteilhafte W/O-Emulgatoren sind Glycerylmonostearat, Glycerylmonoisostearat, Glycerylmonomyristat, Glycerylmonooleat, Diglycerylmonostearat, Diglycerylmonoisostearat, Propylenglycolmonostearat, Propylenglycolmonoisostearat, Propylenglycolmonocaprylat, Propylenglycolmonolaurat, Sorbitanmonoisostearat, Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonocaprylat, Sorbitanmonoisooleat, Saccharosedistearat, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Arachidylalkohol, Behenylalkohol, Isobehenylalkohol, Selachylalkohol, Chimylalkohol, Polyethylenglycol(2)stearylether (Steareth-2), Glycerylmonolaurat, Glycerylmonocaprinat, Glycerylmonocaprylat.
  • Erfindungsgemäße als Emulsionen vorliegenden Zubereitungen enthalten darüber hinaus vorzugsweise auch ein oder mehrere Hydrocolloide. Diese Hydrocolloide können vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der Gummen, Polysaccharide, Cellulosederivate, Schichtsilikate, Polyacrylate und/oder anderen Polymeren.
  • Erfindungsgemäße als Hydrogele vorliegenden Zubereitungen enthalten ein oder mehrere Hydrocolloide. Diese Hydrocolloide können vorteilhaft aus der vorgenannten Gruppe gewählt werden.
  • Zu den Gummen zählt man Pflanzen- oder Baumsäfte, die an der Luft erhärten und Harze bilden oder Extrakte aus Wasserpflanzen. Aus dieser Gruppe können vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung gewählt werden beispielsweise Gummi Arabicum, Johannisbrotmehl, Tragacanth, Karaya, Guar Gummi, Pektin, Gellan Gummi, Carrageen, Agar, Algine, Chondrus, Xanthan Gummi.
  • Weiterhin vorteilhaft ist die Verwendung von derivatisierten Gummen wie z.B. Hydroxypropyl Guar (Jaguar® HP 8).
  • Unter den Polysacchariden und -derivaten befinden sich z.B. Hyaluronsäure, Chitin und Chitosan, Chondroitinsulfate, Stärke und Stärkederivate.
  • Unter den Cellulosederivaten befinden sich z.B. Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose.
  • Unter den Schichtsilikaten befinden sich natürlich vorkommende und synthetische Tonerden wie z.B. Montmorillonit, Bentonit, Hektorit, Laponit, Magnesiumaluminiumsilikate wie Veegum®. Diese können als solche oder in modifizierter Form verwendet werden wie z.B. Stearylalkonium Hektorite.
  • Weiterhin können vorteilhaft auch Kieselsäuregele verwendet werden.
  • Unter den Polyacrylaten befinden sich z.B. Carbopol Typen der Firma Goodrich (Carbopol 980, 981, 1382, 5984, 2984, EDT 2001 oder Pemulen TR2).
  • Unter den Polymeren befinden sich z.B. Polyacrylamide (Seppigel 305), Polyvinylalkohole, PVP, PVP/VA Copolymere, Polyglycole.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäß verwendeten Oligoribonukleotide in wäßrige Systeme bzw. Tensidzubereitungen zur Reinigung der Haut und der Haare eingefügt.
  • Die erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen enthalten neben den genannten Komponenten vorzugsweise auch Hilfsstoffe, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen verwendet werden, z.B. Konservierungsmittel, Bakterizide, desodorierend wirkende Substanzen, Antitranspirantien, Insektenrepellentien, Vitamine, Mittel zum Verhindern des Schäumens, Farbstoffe, Pigmente mit färbender Wirkung, Verdickungsmittel, weichmachende Substanzen, anfeuchtende und/oder feuchthaltende Substanzen (Moisturizer), oder andere übliche Bestandteile einer kosmetischen Formulierung wie Polyole, Polymere, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel oder Silikonderivate, Antioxidantien und insbesondere UV-Absorber.
  • Als Moisturizer werden Stoffe oder Stoffgemische bezeichnet, welche kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen die Eigenschaft verleihen, nach dem Auftragen bzw. Verteilen auf der Hautoberfläche die Feuchtigkeitsabgabe der Hornschicht (auch transepidermal water loss (TEWL) genannt) zu reduzieren und/oder die Hydratation der Hornschicht positiv zu beeinflussen. Vorteilhafte Moisturizer im Sinne der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise Glycerin, Milchsäure, Pyrrolidoncarbonsäure und Harnstoff. Ferner ist es insbesondere von Vorteil, polymere Moisturizer aus der Gruppe der wasserlöslichen und/oder in Wasser quellbaren und/oder mit Hilfe von Wasser gelierbaren Polysaccharide zu verwenden. Insbesondere vorteilhaft sind beispielsweise Hyaluronsäure und/oder ein fucosereiches Polysaccharid, welches in den Chemical Abstracts unter der Registraturnummer 178463-23-5 abgelegt und z. B. unter der Bezeichnung Fucogel 1000 von der Gesellschaft SOLABIA S.A. erhältlich ist.
  • Glycerin wird bei der Verwendung als Moisturizer vorzugsweise in einer Menge von 0,05-30 Gew.%, besonders bevorzugt sind 1-10%, eingesetzt.
  • Die kosmetischen Zusammensetzungen können vorteilhaft auch einen oder mehrere der folgenden natürlichen Wirkstoffe oder ein Derivat davon enthalten: alpha-Liponsäure, Phytoen, D-Biotin, Coenzym Q10, alpha Glucosylrutin, Carnitin, Carnosin, natürliche und/oder synthetische Isoflavonoide, Kreatin, Hopfen- bzw. Hopfen-Malz-Extrakt, Taurin. So zeigte sich, dass Wirkstoffe zur positiven Beeinflussung der Altershaut, die die Entstehung von Falten oder auch bestehenden Falten vermindern, wie Biochinone und insbesondere Ubichinon Q10, Soja, Creatinin, Creatin, Liponamid, oder die Restrukturierung des Bindegewebes fördern, wie Isoflavon, in den erfindungsgemäßen Formulierungen sehr gut verwendet werden können. Auch zeigte sich, dass sich die Formulierungen in besonderer Weise zur Kombination mit Wirkstoffen zur Unterstützung der Hautfunktionen bei trockener Haut, insbesondere alterstrockener Haut, wie Serinol und Osmolyte, z.B. Taurin, eignen. Auch erwies sich die Einarbeitung von Modulatoren der Pigmentierung als vorteilhaft. Hier sind Wirkstoffe zu nennen, die die Pigmentierung der Haut vermindern und so zu einer kosmetisch gewünschten Aufhellung der Haut führen und/oder das Auftreten von Altersflecken reduzieren und/oder bestehende Altersflecken aufhellen (Tyrosinsulfat, Dioic acid (8-Hexadecen-1,16-dicarbonsäure), Liponsäure und Lipo namid, verschiedene Extrakte des Süßholzes, Kojisäure, Hydrochinon, Arbutin, Fruchtsäuren, insbesondere Alpha-Hydroxy-Säuren (AHAs), Bearberry (Uvae ursi), Ursolsäure, Ascorbinsäure, Grüntee-Extrakte).
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen einen oder mehrere UV-Absorber. Bevorzugte UV-Absorber sind solche, die im Bereich der UVB- und/oder UVA-Strahlen absorbieren.
  • Zum Schutz gegen UVB-Strahlung sind zahlreiche Verbindungen bekannt, bei denen es sich um Derivate des 3-Benzylidencamphers, der 4-Aminobenzoesäure, der Zimtsäure, der Salicylsäure, des Benzophenons sowie auch des 2-Phenylbenzimidazols handelt. Bevorzugt sind Filter mit einem Absorptionsmaximum im Bereich von 308 nm, da hier das Maximum der Erythemwirksamkeit des Sonnenlichtes liegt.
  • Vorteilhafte UV-A-Filtersubstanzen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Dibenzoylmethanderivate, insbesondere das 4-(tert.-Butyl)-4'-methoxydibenzoylmethan (CAS-Nr. 70356-09-1), welches von Givaudan unter der Marke Parsol® 1789 und von Merck unter der Handelsbezeichnung Eusolex® 9020 verkauft wird.
  • Die Zubereitungen gemäß der Erfindung enthalten vorteilhaft Substanzen, die UV-Strahlung im UV-A- und/oder UV-B-Bereich absorbieren, wobei die Gesamtmenge der Filtersubstanzen z. B. 0,1 Gew.-% bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 20 Gew.-%, insbesondere 1,0 bis 15,0 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen, um kosmetische Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die das Haar bzw. die Haut vor dem gesamten Bereich der ultravioletten Strahlung schützen. Sie können auch als Sonnenschutzmittel fürs Haar oder die Haut dienen.
  • Weitere vorteilhafte UV-A-Filtersubstanzen sind die Phenylen-1,4-bis-(2-benzimidazyl)-3,3'-5,5'-tetrasulfonsäure
    Figure 00430001
    und ihre Salze, besonders die entsprechenden Natrium-, Kalium- oder Triethanolammonium-Salze, insbesondere das Phenylen-1,4-bis-(2-benzimidazyl)-3,3'-5,5'-tetrasulfonsäure-bisnatriumsalz
    Figure 00430002
    mit der INCI-Bezeichnung Bisimidazylate, welches beispielsweise unter der Handelsbezeichnung Neo Heliopan AP bei Haarmann & Reimer erhältlich ist.
  • Ferner vorteilhaft sind das 1,4-di(2-oxo-10-Sulfo-3-bornylidenmethyl)-Benzol und dessen Salze (besonders die entsprechenden 10-Sulfato-verbindungen, insbesondere das entsprechende Natrium-, Kalium- oder Triethanolammonium-Salz), das auch als Benzol-1,4-di(2-oxo-3-bornylidenmethyl-10-sulfonsäure) bezeichnet wird und sich durch die folgende Struktur auszeichnet:
    Figure 00440001
  • Vorteilhafte UV-Filtersubstanzen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind ferner sogenannte Breitbandfilter, d.h. Filtersubstanzen, die sowohl UV-A- als auch UV-B-Strahlung absorbieren.
  • Vorteilhafte Breitbandfilter oder UV-B-Filtersubstanzen sind beispielsweise Bis-Resorcinyltriazinderivate mit der folgenden Struktur:
    Figure 00440002
    wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bzw. ein einzelnes Wasserstoffatom darstellen. Insbesondere bevorzugt sind das 2,4-Bis-{[4-(2-Ethyl-hexyloxy)-2-hydroxy]-phenyl}-6-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazin (INCI: Aniso Triazin), welches unter der Handelsbezeichnung Tinosorb® S bei der CIBA-Chemikalien GmbH erhältlich ist, und das 4,4',4''-(1,3,5-Triazin-2,4,6- triyltriimino)-tris-benzoesäure-tris(2-ethylhexylester), synonym: 2,4,6-Tris-[anilino-(p-carbo-2'-ethyl-1'-hexyloxy)]-1,3,5-triazin (INCI: Octyl Triazone), welches von der BASF Aktiengesellschaft unter der Warenbezeichnung UVINUL® T 150 vertrieben wird.
  • Auch andere UV-Filtersubstanzen, welche das Strukturmotiv
    Figure 00450001
    aufweisen, sind vorteilhafte UV-Filtersubstanzen im Sinne der vorliegenden Erfindung, beispielsweise die in der Europäischen Offenlegungsschrift EP 570 838 A1 beschriebenen s-Triazinderivate, deren chemische Struktur durch die generische Formel
    Figure 00450002
    wiedergegeben wird, wobei
    R einen verzweigten oder unverzweigten C1-C18-Alkylrest, einen C5-C12-Cycloalkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen, darstellt,
    X ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe darstellt,
    R1 einen verzweigten oder unverzweigten C1-C18-Alkylrest, einen C5-C12-Cycloalkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen, oder ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom, eine Ammoniumgruppe oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00460001
    bedeutet, in welcher
    A einen verzweigten oder unverzweigten C1-C18-Alkylrest, einen C5-C12-Cycloalkyl- oder Arylrest darstellt, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen,
    R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
    n eine Zahl von 1 bis 10 darstellt,
    R2 einen verzweigten oder unverzweigten C1-C18-Alkylrest, einen C5-C12-Cycloalkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen, darstellt, wenn X die NH-Gruppe darstellt, und
    einen verzweigten oder unverzweigten C1-C18-Alkylrest, einen C5-C12-Cycloalkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen, oder ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom, eine Ammoniumgruppe oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00470001
    bedeutet, in welcher
    A einen verzweigten oder unverzweigten C1-C18-Alkylrest, einen C5-C12-Cycloalkyl- oder Arylrest darstellt, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen,
    R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
    n eine Zahl von 1 bis 10 darstellt,
    wenn X ein Sauerstoffatom darstellt.
  • Eine besonders vorteilhafte UV-Filtersubstanz im Sinne der vorliegenden Erfindung ist ferner ein unsymmetrisch substituiertes s-Triazin, dessen chemische Struktur durch die Formel
    Figure 00470002
    wiedergegeben wird, welches im Folgenden auch als Dioctylbutylamidotriazon (INCI: Dioctylbutamidotriazone) bezeichnet wird und unter der Handelsbezeichnung UVASORB HEB bei Sigma 3V erhältlich ist.
  • Auch in der Europäischen Offenlegungsschrift EP 775 698 werden vorteilhaft einzusetzende Bis-Resorcinyltriazinderivate beschrieben, deren chemische Struktur durch die generische Formel
    Figure 00480001
    wiedergegeben wird, wobei R1, R2 und A1 verschiedenste organische Reste repräsentieren.
  • Vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung sind ferner das 2,4-Bis-{[4-(3-sulfonato)-2-hydroxy-propyloxy)-2-hydroxy]-phenyl}-6-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazin Natriumsalz, das 2,4-Bis-{[4-(3-(2-Propyloxy)-2-hydroxy-propyloxy)-2-hydroxy]-phenyl}-6-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazin, das 2,4-Bis-{[4-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxy]-phenyl}-6-[4-(2-methoxyethyl-carboxyl)-phenylamino]-1,3,5-triazin, das 2,4-Bis-{[4-(3-(2-propyloxy)-2-hydroxy-propyloxy)-2-hydroxy]-phenyl}-6-[4-(2-ethyl-carboxyl)-phenylamino]-1,3,5-triazin, das 2,4-Bis-{[4-(2-ethyl-hexyloxy)-2-hydroxy]-phenyl}-6-(1-methyl-pyrrol-2-yl)-1,3,5-triazin, das 2,4-Bis-{[4-tris(trimethylsiloxy-silylpropyloxy)-2-hydroxy]-phenyl}-6-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazin, das 2,4-Bis-{[4-(2''methylpropenyloxy)-2-hydroxy]-phenyl}-6-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazin und das 2,4-Bis-{[4-(1',1',1',3',5',5',5'-Heptamethylsiloxy-2''-methyl-pro pyloxy)-2-hydroxy]-phenyl-6-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazin.
  • Ein vorteilhafter Breitbandfilter im Sinne der vorliegenden Erfindung ist das 2,2'-Methylen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-phenol) [INCI: Bisoctyltriazol], welches durch die chemische Strukturformel
    Figure 00490001
    gekennzeichnet ist und unter der Handelsbezeichnung Tinosorb® M bei der CIBA-Chemikalien GmbH erhältlich ist. Vorteilhafter Breitbandfilter im Sinne der vorliegenden Erfindung ist ferner das 2-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-methyl-6-[2-methyl-3-[1,3,3,3-tetramethyl-1-[(trimethylsilyl)oxy]disiloxanyl]propyl]-phenol (CAS-Nr.: 155633-54-8) mit der IN-CI-Bezeichnung Drometrizole Trisiloxane, welches durch die chemische Strukturformel
    Figure 00490002
    gekennzeichnet ist.
  • Die UV-B-Filter können öllöslich oder wasserlöslich sein. Vorteilhafte öllösliche UV-B-Filtersubstanzen sind z. 8.: 3-Benzylidencampher-Derivate, vorzugsweise 3-(4-Methylbenzyliden)campher, 3-Benzylidencampher; 4-Aminobenzoesäure-Derivate, vorzugsweise 4-(Dimethylamino)-benzoesäure(2-ethylhexyl)ester, 4-(Dimethylamino)benzoesäureamylester; 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethyl-1'-hexyloxy)-1,3,5-triazin; Ester der Benzalmalonsäure, vorzugsweise 4-Methoxybenzalmalonsäuredi(2-ethylhexyl)ester; Ester der Zimtsäure, vorzugsweise 4-Methoxyzimtsäure(2-ethylhexyl)ester, 4-Methoxyzimtsäureisopentylester; Derivate des Benzophenons, vorzugsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-methoxy-4'-methylbenzophenon, 2,2'-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon sowie an Polymere gebundene UV-Filter.
  • Vorteilhafte wasserlösliche UV-B-Filtersubstanzen sind z. B. Salze der 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure, wie ihr Natrium-, Kalium- oder ihr Triethanolammonium-Salz, sowie die Sulfonsäure selbst; Sulfonsäure-Derivate des 3-Benzylidencamphers, wie z. B. 4-(2-Oxo-3-bornylidenmethyl)benzolsulfonsäure, 2-Methyl-5-(2-oxo-3-bornylidenmethyl)sulfonsäure und deren Salze.
  • Eine weiterere erfindungsgemäß vorteilhaft zu verwendende Lichtschutzfiltersubstanz ist das Ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphenylacrylat (Octocrylen), welches von BASF unter der Bezeichnung Uvinul® N 539 erhältlich ist und sich durch folgende Struktur auszeichnet:
    Figure 00510001
  • Es kann auch von erheblichem Vorteil sein, polymergebundene oder polymere UV-Filtersubstanzen in Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwenden, insbesondere solche, wie sie in der WO-A-92/20690 beschrieben werden.
  • Ferner kann es gegebenenfalls von Vorteil sein, erfindungsgemäß weitere UV-A- und/oder UV-B-Filter in kosmetische oder dermatologische Zubereitungen einzuarbeiten, beispielsweise bestimmte Salicylsäurederivate wie 4-Isopropylbenzylsalicylat, 2-Ethylhexylsalicylat (= Octylsalicylat), Homomenthylsalicylat.
  • Die Liste der genannten UV-Filter, die im Sinne der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, soll selbstverständlich nicht limitierend sein.
  • Weiterhin können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen Antioxidantien zum Schutz der kosmetischen Zubereitung selbst bzw. zum Schutz der Bestandteile der kosmetischen Zubereitungen vor schädlichen Oxidationsprozessen enthalten.
  • Vorteilhaft werden die Antioxidantien gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z.B. Anserin), Caroti noide, Carotine (z.B. α-Carotin, β-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl-, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg), ferner (Metall)-Chelatoren (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Apfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate (z.B. γ-Linolensäure, Linolsäure, Ölsäure), Folsäure und deren Derivate, Alanindiessigsäure, Flavonoide, Polyphenole, Catechine, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Mg-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z.B. Vitamin-E-acetat), sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, Ferulasäure und deren Derivate, Butylhydroxyto-luol, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajakharzsäure, Nordihydroguajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnSO4) Selen und dessen Derivate (z.B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, Trans-Stilbenoxid) und die erfindungsgemäß geeigneten Derivate (Salze, Ester, Ether, Zucker, Nukleotide, Nukleoside, Peptide und Lipide) dieser genannten Wirkstoffe.
  • Die Menge der Antioxidantien (eine oder mehrere Verbindungen) in den Zubereitungen beträgt vorzugsweise 0,001 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,05 – 20 Gew.-%, insbesondere 1 - 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
  • Erfindungsgemäße kosmetische und Therapeutische Zubereitungen enthalten vorteilhaft außerdem anorganische Pigmente auf Basis von Metalloxiden und/oder anderen in Wasser schwerlöslichen oder unlöslichen Metallverbindungen, insbesondere der Oxide des Titans (TiO2), Zinks (ZnO), Eisens (z.B. Fe2O3), Zirkoniums (ZrO2) , Siliciums (SiO2) , Mangans (z. B. MnO) , Aluminiums (Al2O3) , Cers (z. B. Ce2O3), Mischoxiden der entsprechenden Metalle sowie Abmischungen aus solchen Oxiden. Besonders bevorzugt handelt es sich um Pigmente auf der Basis von TiO2.
  • Es ist besonders vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung, wenngleich nicht zwingend, wenn die anorganischen Pigmente in hydrophober Form vorliegen, d.h., daß sie oberflächlich wasserabweisend behandelt sind. Diese Oberflächenbehandlung kann darin bestehen, daß die Pigmente nach an sich bekannten Verfahren mit einer dünnen hydrophoben Schicht versehen werden.
  • Eines solcher Verfahren besteht beispielsweise darin, daß die hydrophobe Oberflächenschicht nach einer Rektion gemäß nTiO2 + m(RO)3Si-R' → nTiO2 (oberfl.) erzeugt wird. n und m sind dabei nach Belieben einzusetzende stöchiometrische Parameter, R und R' die gewünschten organischen Reste. Beispielsweise in Analogie zu DE-OS 33 14 742 dargestellte hydrophobisierte Pigmente sind von Vorteil.
  • Vorteilhafte TiO2-Pigmente sind beispielsweise unter den Handelsbezeichnungen MT 100 T von der Firma TAYCA, ferner M 160 von der Firma Kemira sowie T 805 von der Firma Degussa erhältlich.
  • Erfindungsgemäße Zubereitungen können, zumal wenn kristalline oder mikrokristalline Festkörper, beispielsweise anorganische Mikropigmente in die erfindungsgemäßen Zubereitungen eingearbeitet werden sollen, auch anionische, nichtionische und/oder amphotere Tenside enthalten. Tenside sind amphiphile Stoffe, die organische, unpolare Substanzen in Wasser lösen können.
  • Bei den hydrophilen Anteilen eines Tensidmoleküls handelt es sich meist um polare funktionelle Gruppen, beispielweise -COO-, -OSO3 2–, -SO3 –, während die hydropholen Teile in der Regel unpolare Kohlenwasserstoffreste darstellen. Tenside werden im allgemeinen nach Art und Ladung des hydrophilen Molekülteils klassifiziert. Hierbei können vier Gruppen unterschieden werden, nämlich anionische Tenside, kationische Tenside, amphotere Tenside und nichtionische Tenside.
  • Anionische Tenside weisen als funktionelle Gruppen in der Regel Carboxylat-, Sulfat- oder Sulfonatgruppen auf. In wäßriger Lösung bilden sie im sauren oder neutralen Milieu negativ geladene organische Ionen. Kationische Tenside sind beinahe ausschließlich durch das Vorhandensein einer quaternären Ammoniumgruppe gekennzeichnet. In wäßriger Lösung bilden sie im sauren oder neutralen Milieu positiv geladene organische Ionen. Amphotere Tenside enthalten sowohl anionische als auch kationische Gruppen und verhalten sich demnach in wäßriger Lösung je nach pH-Wert wie anionische oder kationische Tenside. Im stark sauren Milieu besitzen sie eine positive und im alkalischen Milieu eine negative Ladung. Im neutralen pH-Bereich hingegen sind sie zwitterionisch, wie das folgende Beispiel verdeutlichen soll:
    pH=2 RNH2 +CH2CH2COOH X– (X– = beliebiges Anion, z . B . Cl–)
    pH=7 RNH2 +CH2CH2COO–
    pH=12 RNHCH2CH2OOO– B+ (B+ = beliebiges Kation, z.B. Na+)
  • Typisch für nicht-ionische Tenside sind Polyether-Ketten. Nicht-ionische Tenside bilden in wäßrigem Medium keine Ionen.
  • Vorteilhaft zu verwendende anionische Tenside sind:
    Acylaminosäuren (und deren Salze), wie (1) Acylglutamate, beispielsweise Natriumacylglutamat, Di-TEA-palmitoylaspartat und Natrium Caprylic/Capric Glutamat; (2) Acylpeptide, beispielsweise Palmitoyl-hydrolysiertes Milchprotein, Natrium Cocoyl-hydrolysiertes Soja Protein und Natrium-/ Kalium Cocoyl-hydrolysiertes Kollagen; (3) Sarcosinate, beispielsweise Myristoyl Sarcosin, TEA-lauroyl Sarcosinat, Natriumlauroylsarcosinat und Natriumcocoylsarkosinat; (4) Taurate, beispielsweise Natriumlauroyltaurat und Natriummethylcocoyltaurat; (5) Acyllactylate, wie Lauroyllactylat und Caproyllactylat; (6) Alaninate;
    Carbonsäuren und Derivate, wie beispielsweise Laurinsäure, Aluminiumstearat, Magnesiumalkanolat und Zinkundecylenat; Ester-Carbonsäuren, beispielsweise Calciumstearoyllactylat, Laureth-6 Citrat und Natrium PEG-4 Lauramidcarboxylat; Ether-Carbonsäuren, beispielsweise Natriumlaureth-13 Carboxylat und Natrium PEG-6 Cocamide Carboxylat;
    Carbonsäuren, Ester-Carbonsäuren und Ether-Carbonsäuren enthalten vorzugsweise 1 bis 50 und insbesondere 2 bis 30 Kohlenstoffatome.
  • Phosphorsäureester und Salze, wie beispielsweise DEA-OIeth-10-Phosphat und Dilaureth-4 Phosphat;
    Sulfonsäuren und Salze, wie (1) Acylisethionate, z.B. Natrium/ Ammoniumcocoyl-isethionat; (2) Alkylarylsulfonate; (3) Alkylsulfonate, beispielsweise Natriumcocosmonoglyceridsulfat, Natrium C12–14Olefin-sulfonat, Natriumlaurylsulfoacetat und Magnesium PEG-3 Cocamidsulfat; (4) Sulfosuccinate, beispielsweise Dioctylnatriumsulfosuccinat, Dinatriumlaurethsulfosuccinat, Dinatriumlaurylsulfosuccinat und Dinatriumundecylenamido MEA-Sulfosuccinat;
    Schwefelsäureester, wie (1) Alkylethersulfat, beispielsweise Natrium-, Ammonium-, Magnesium-, MIPA-, TIPA- Laurethsulfat, Natriummyrethsulfat und Natrium C12_13Parethsulfat; (2) Alkylsulfate, beispielsweise Natrium-, Ammonium- und TEA-Laurylsulfat.
  • Vorteilhaft zu verwendende kationische Tenside sind Alkylamine, Alkylimidazole, Ethoxylierte Amine und Quaternäre Tenside sowie Esterquats.
  • Quaternäre Tenside enthalten mindestens ein N-Atom, das mit 4 Alkyl- oder Arylgruppen kovalent verbunden ist. Dies führt, unabhängig vom pH Wert, zu einer positiven Ladung. Vorteilhaft sind, Alkylbetain, Alkylamidopropylbetain und Alkyl-amidopropylhydroxysulfain. Die erfindungsgemäß verwen deten kationischen Tenside können ferner bevorzugt gewählt werden aus der Gruppe der quaternären Ammoniumverbindungen, insbesondere Benzyltrialkylammoniumchloride oder -bromide, wie beispielsweise Benzyldimethylstearylammoniumchlorid, ferner Alkyltrialkylammoniumsalze, beispielsweise Cetyltrimethylammoniumchlorid oder -bromid, Alkyldimethylhydroxyethylammoniumchloride oder -bromide, Dialkyldimethylammoniumchloride oder -bromide, Alkylamidethyltrimethylammoniumethersulfate, Alkylpyridiniumsalze, beispielsweise Lauryl- oder Cetylpyrimidiniumchlorid, Imidazolinderivate und Verbindungen mit kationischem Charakter wie Aminoxide, beispielsweise Alkyldimethylaminoxide oder Alkylaminoethyldimethylaminoxide. Vorteilhaft sind insbesondere Cetyltrimethylammoniumsalze zu verwenden.
  • Vorteilhaft zu verwendende amphotere Tenside sind (1)Acyl/dialkylethylendiamin, beispielsweise Natriumacylamphoacetat, Dinatriumacylamphodipropionat, Dinatriumalkylamphodiacetat, Natriumacylamphohydroxypropylsulfonat, Dinatriumacylamphodiacetat und Natriumacylamphopropionat; (2) N-Alkylaminosäuren, beispielsweise Aminopropylalkylglutamid, Alkylaminopropionsäure, Natriumalkylimidodipropionat und Lauroamphocarboxyglycinat.
  • Vorteilhaft zu verwendende nicht-ionische Tenside sind (1) Alkohole; (2) Alkanolamide, wie Cocamide MEA/DEA/MIPA; (3) Aminoxide, wie Cocoamidopropylaminoxid; (4) Ester, die durch Veresterung von Carbonsäuren mit Ethylenoxid, Glycerin, Sorbitan oder anderen Alkoholen entstehen; (5) Ether, beispielsweise ethoxylierte/propoxylierte Alkohole, ethoxylierte/propoxylierte Ester, ethoxylierte/propoxylierte Glycerinester, ethoxylierte/propoxylierte Cholesterine, ethoxylierte/propoxylierte Triglyceridester, ethoxyliertes propoxyliertes Lanolin, ethoxylierte/propoxylierte Poly siloxane, propoxylierte POE-Ether und Alkylpolyglycoside wie Laurylglucosid, Decylglycosid und Cocoglycosid; (6) Sucroseester, -ether; (7) Polyglycerinester, Diglycerinester, Monoglycerinester; (8) Methylglucosester, Ester von Hydroxysäuren.
  • Vorteilhaft ist ferner die Verwendung einer Kombination von anionischen und/oder amphoteren Tensiden mit einem oder mehreren nicht-ionischen Tensiden.
  • Die oberflächenaktive Substanz kann in einer Konzentration zwischen 1 und 95 Gew.-% in den erfindungsgemäßen Zubereitungen vorliegen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.
  • Zubereitungen zur medizinischen Anwendung unterscheiden sich in ihrer Zusammensetzung nicht von den kosmetischen Produkten und können ebenso die oben genannten Stoffe enthalten. Sie unterscheiden sich von diesen in erster Linie dadurch, daß sie ein spezielles Zulassungsverfahren durchlaufen müssen.
  • Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. In den Beispielen beziehen sich alle Zahlenangaben auf Gew.-%, sofern nichts Anderes angegeben ist.
  • Beispiele
  • Beispiel 1: Messung der Inhibition der MMP1-Expression in HeLaS3-Zellen durch dsRNA
  • Zur Ermittlung der Wirksamkeit erfindungsgemäßer Oligonukleotide wurden tumorale Zellen der Linie HeLaS3 ver wendet. Die Expression der Metalloproteinase MMP-1 erfolgt von den Zellen nicht endogen sondern nur unter „Zellstress" und wurde durch UVA-Bestrahlung und Zugabe von Phorbol-12-myristat-13-acetat (TPA) induziert.
  • Hierzu wurden die Zellen (in HAM's F12-Medium mit 10 % foetalem Kälber Serum) am Tag vor der Induktion in einer Dichte von 0,5 × 105 Zellen pro Vertiefung (24 Vertiefungen pro Platte) ausgesät. Die Induktion erfolgte dann durch UVA- Bestrahlung mit einer Intensität von 15 J/cm2 unter Zugabe von TPA 150 ng/ml). Anschließend wurden die Zellen zweimal mit physiologischer, phosphatgepufferter Kochsalzlösung (phosphate buffered saline; PBS (-/-)) gewaschen und mit frischem HAM's F12-Medium (Gibco) überdeckt. Um die Zellen einem weiteren Streßfaktor auszusetzen, wurde Medium mit einer geringeren Konzentration an foetalem Kälber Serum (FCS, 0,2% statt 10%, Gibco) verwendet. 24 Stunden nach der Induktion erfolgte die Transfektion. Sie wurde mit unter Verwendung eines Gemischs aus kationischen Lipiden (N-[1-(2,3-dioleoyloxy)propyl]-n,n,n-Trimethylammoniumchlorid und Dioleoylphosphatidyl-Ethanolamin; Lipofektamin Plus Reagenz, Gibco) durchgeführt. Ein Teil der Zellen wurden mit 0,4 μg pEGFP Plasmid und 0,21 μg anti-MMP-1 dsRNA (dsRNA, die durch Hybridisieren der Sequenzen SEQ ID NOs 18 und 19 erhalten wurde, die dsRNA weist 3'-ständig jeweils zwei überstehende dT-Reste auf) analog zu Elbashir et al. Nature 411 (2001) 494-498) co-transfiziert. Ein weiterer Teil der Zellen wurde allein mit dem Plasmid transfiziert. Das Plasmid pEGFP enthält eine codierende Sequenz für das „Green Fluorescence Protein", das als Abschnitt einer Peptidkette einen Chromophor enthält. Das Protein hat die Eigenschaft unter UV-Licht intensiv grün zu fluoreszieren und kann somit als direkte Transfektionskontrolle unter dem Mikroskop genutzt werden. Als Vergleich diente Proben die nicht mit Plasmid oder dsRNA transfiziert wurden. Für jeden Ansatz wurden 3 Proben durchgeführt.
  • Nach der mikroskopischen Untersuchung der Zellen wurde mittels ELISA der MMP-1 Gehalt im Zellüberstand gemessen (MMP-1 ELISA; Oncogen). Die gefundenen Ergebnisse sind in 5 graphisch dargestellt. Hier ist für jedes Experiment die über den Proteingehalt normierte relative Konzentration der Metalloproteinase MMP-1 im Zellüberstand zu sehen. Gezeigt sind die Mittelwerte aus jeweils 3 Messungen. Die Transfektion der Zellen mit pEGFP allein bewirkt eine Zunahme der Bildung an MMP-1, was auf eine Aktivierung der MMP-1 durch die Transfektionen zurückzuführen ist, die für die Zellen eine Stressituation bedeutet. Die Transfektion mit pEGFP und anti-MMP-1-dsRNA führt zu einer Abnahme der MMP-1-Konzentration um ca. 60 % im Vergleich zu den den nichttransfizierten Zellen und um ca. 70 % im Vergleich zu den pEGFP-transfizierten Zellen.
  • Beispiel 2: Herstellung von PIT Emulsionen
  • Durch Mischen der in der Tabelle angegebenen Komponenten wurden Phasen-Inversions-Temperatur-Emulsionen (PIT-Emulsionen) der ebenfalls angegebenen Zusammensetzung hergestellt. Als Oligoribonukleotid wurde dsRNA verwendet, die durch Hybridisieren der Sequenzen SEQ ID NOs 12 und 13 erhalten wurde. Die dsRNA weist 3'-ständig jeweils zwei überstehende dT-Reste auf. Die dsRNA ist für die cDNA der MMP-1 spezifisch und inhibiert die Expression des Gens dieses Enzyms durch RNA-Interferenz. Sie wird daher als anti-MMP-1 dsRNA bezeichnet. Die übrigen in den Beispielen verwendeten Abkürzungen sind entsprechend zu verstehen.
  • Tabelle 1: PIT-Emulsionen
    Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Auf analoge Weise wurde eine PIT-Emu1sion unter Verwendung von dsRNA hergestellt, die durch Hybridisieren der Sequenzen SEQ NOs 30 und 31 erhalten wurde.
  • Beispiel 3: Herstellung von Cremes auf der Basis von Öl-in-Wasser-Emulsionen
  • Durch Mischen der in der Tabelle angegebenen Komponenten wurden Cremes der ebenfalls angegebenen Zusammensetzung hergestellt.
  • Tabelle 2: O/W-Cremes
    Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Tabelle 2: O/W-Cremes (Fortsetzung)
    Figure 00640002
  • Figure 00650001
  • Auf analoge Weise wurde eine Creme unter Verwendung von dsRNA hergestellt, die durch Hybridisieren der Sequenzen SEQ NOs 30 und 31 erhalten wurde.
  • Beispiel 4: Herstellung von Wasser-in-Öl-Emulsionen
  • Durch Mischen der in der Tabelle angegebenen Komponenten wurden Wasser-in-Öl-Emulsionen der ebenfalls angegebenen Zusammensetzung hergestellt. Als Oligoribonukleotid wurde dsRNA verwendet, die durch Hybridisieren des Sense RNA und Antisense RNA Strangs zu SEQ ID NO 60 erhalten wurde. SEQ ID NO 60 ist ein Abschnitt der cDNA der Elastase 2. Die beide Stränge der dsRNA wiesen 3'-ständig jeweils zwei 2'-Desoxythymidinreste auf.
  • Tabelle 3: W/O-Emulsionen
    Figure 00650002
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Tabelle 3: W/0 Emulsionen (Fortsetzung)
    Figure 00670002
  • Figure 00680001
  • Beispiel 5: Herstellung von Hydrodispersionen
  • Durch Mischen der in der Tabelle angegebenen Komponenten wurden Hydrodispersionen der ebenfalls angegebenen Zusammensetzung hergestellt. Als Oligoribonukleotid wurde dsRNA verwendet, die durch Hybridisieren des Sense RNA und Antisense RNA Strangs zu SEQ ID NO 62 erhalten wurde. SEQ ID NO 62 ist ein Abschnitt der cDNA der Hyaluronidase 2. Die beide Stränge der dsRNA wiesen 3'-ständig jeweils zwei 2'-Desoxythymidinreste auf.
  • Tabelle 4: Hydrodispersionen
    Figure 00680002
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Beispiel 6: Herstellung einer Gelcreme
  • Durch Mischen der in der Tabelle angegebenen Komponenten wurde eine Gelcreme der ebenfalls angegebenen Zusammensetzung hergestellt. Der pH-Wert der Gelcreme wurde anschließend auf 6,0 eingestellt.
  • Tabelle 5: Gelcreme
    Figure 00700002
  • Auf analoge Weise wurde eine Gelcreme unter Verwendung von dsRNA hergestellt, die durch Hybridisieren der Sequenzen SEQ NOs 30 und 31 erhalten wurde.
  • Beispiel 7: Herstellung einer Creme auf der Basis einer Wasser-in-Öl-Emulsion
  • Durch Mischen der in der Tabelle angegebenen Komponenten wurde eine Creme der ebenfalls angegebenen Zusammensetzung auf der Basis einer Wasser-in-Öl-Dispersion hergestellt.
  • Tabelle 6: W/O-Creme
    Figure 00710001
  • Auf analoge Weise wurde eine Emulsion unter Verwendung von dsRNA hergestellt, die durch Hybridisieren der Sequenzen SEQ NOs 30 und 31 erhalten wurde.
  • Beispiel 8: Herstellung einer Creme auf der Basis einer Wasser-in-Öl-in-Wasser-Emulsion
  • Durch Mischen der in der Tabelle angegebenen Komponenten wurde eine Creme der ebenfalls angegebenen Zusammensetzung auf der Basis einer Wasser-in-Öl-in-Wasser-Dispersion hergestellt. Als Oligoribonukleotid wurde dsRNA verwendet, die durch Hybridisieren des Sense RNA und Antisense RNA Strangs zu SEQ ID NO 60 erhalten wurde. Die beide Stränge der dsRNA wiesen 3'-ständig jeweils zwei 2'-Desoxythymidinreste auf.
  • Tabelle 7: W/O/W-Creme
    Figure 00720001
  • SEQUENCE LISTING
    Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Figure 00880001

Claims (30)

  1. Doppelsträngiges Oligoribonukleotid oder ein physiologisch verträgliches Salz davon, das in der Lage ist, den Abbau von mRNA von einem oder mehreren bindegewebeabbauenden Enzymen zu induzieren.
  2. Oligoribonukleotid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das bindegewebeabbauende Enzym eine kollagenabbauende Endopeptidase, eine elastinabbauende Endopeptidase und oder eine hyaluronanabbauende Endobeta-N-acetylglykosaminidase ist.
  3. Oligoribonukleotid nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die kollagenabbauende Endopeptidase die Matrixmetalloproteinase 1, 8 und/oder 13 ist.
  4. Oligoribonukleotid nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die elastinabbauende Endopeptidase die Elastase 2 ist.
  5. Oligoribonukleotid nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die hyaluronanabbauende Endo-beta-Nacetylglucosaminidase die Hyaluronidase 2 (HYAL2; U09577), SPAM1 (s67798), HYAL3 (AF036035), HYAL4 AF009010) und/oder HYAL5 (AF036144) ist.
  6. Oligoribonukleotid nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es die Expression des Gen des bindegewebeabbauenden Enzyms um mindestens 40 % inhibiert.
  7. Oligoribonukleotid nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es die Expression des Gen des bindegewebeabbauenden Enzyms um mindestens 60 % inhibiert.
  8. Oligoribonukleotid nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es vor der Zielsequenz bezogen auf eine Länge von 20 Basenpaaren in maximal 0 bis 2 Basenpaaren abweicht.
  9. Oligoribonukleotid nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Länge von 15 bis 49 Basenpaaren aufweist.
  10. Oligoribonukleotid nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine Länge von 19 bis 25 Basenpaaren aufweist.
  11. Oligoribonukleotid nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es homolog zu einem Abschnitt des Gens des bindegewebeabbauenden Enzyms ist, dessen sense-Strang 5'-seitig durch zwei Adenosinreste und 3'-seitig durch zwei Thymidinreste oder durch einen Thymidin- und einen Cytosinrest flankiert wird.
  12. Oligoribonukleotid nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß es am 3'-Ende zwei Desoxythymidinreste trägt.
  13. Oligoribonukleotid nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß es einfach oder mehrfach in einen Expressionsvektor integriert ist.
  14. Oligoribonukleotid nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Phosphatgruppen durch Phosphothioat-, Methylphosphonatund/oder Phosphoramidatgruppen ausgetauscht sind.
  15. Oligoribonukleotid nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere Ribosereste durch Aminosäurereste oder Morpholinreste ausgetauscht sind.
  16. Oligoribonukleotid nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere Ribosereste durch Fluor, Alkyl- oder O-Alkylreste modifiziert sind.
  17. Oligoribonukleotid nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß es ein oder mehrere alpha-Nukleoside enthält.
  18. Pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung enthaltend ein oder mehrere Oligoribonukleotide gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein physiologisch verträgliches Salz davon.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 18 zur topischen Anwendung.
  20. Zusammensetzung nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß sie mehrere Oligoribonukleotide enthält, die die Expression mehrerer unterschiedlicher kollagenabbauender Enzyme, Elastasen und/oder Hyaluronidasen inhibieren.
  21. Zusammensetzung nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß sie mehrere Oligoribonukleotide enthält, die verschiedene Sequenzbereiche ein und desselben Gens eines kollagenabbauenden Enzyms, einer Elastase und/oder einer Hyaluronidase zum Ziel haben.
  22. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,00001 bis 10 Gew.-% Oligonukleotid enthält.
  23. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 bis 5 unterschiedliche Oligoribonukleotide enthält.
  24. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausschließlich solche Oligoribonukleotide enthält, die die Expression eines oder mehrerer bindegewebeabbauender Enzyme inhibieren.
  25. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß sie Oligoribonukleotide enthält, die die Expression einer oder mehrerer Hyaluronidasen hemmt .
  26. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Lösung, Creme, Salbe, Lotion, Hydrodispersion, Lipodispersion, Emulsion, Pickering-Emulsion, eines Gel, eines festen Stifts oder als Aerosol vorliegt.
  27. Verwendung eines Oligoribonukleotids gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Hautpflege oder kosmetischen oder therapeutischen Behandlung von degenerativen Erscheinungen der Haut.
  28. Verwendung eines Oligonukleotids gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung einer kosmetischen oder therapeutischen Zusammensetzung zur topischen Applikation.
  29. Verwendung nach Anspruch 28 zur Herstellung eines kosmetischen oder therapeutischen Mittels zur Hautpflege oder Behandlung von degenerativen Erscheinungen der Haut.
  30. Verwendung nach einem der Ansprüche 27 bis 29 zur Behandlung von Hautveränderungen oder Hautschäden, die durch UV-Strahlung im Bindegewebe hervorgerufen werden, Trockenheit, Rauhigkeit und Schlaffheit der Haut, Faltenbildung, der verminderten Rückfettung durch Talgdrüsen, und einer vergrößerten Anfälligkeit gegenüber mechanischem Streß (Rissigkeit), zur Behandlung von Photodermatosen, den Symptomen der senilen Xerosis, des Photoagings und degenerativen Erscheinungen, die mit einem Abbau des Bindegewebes der Haut verbunden sind.
DE10254214A 2002-11-20 2002-11-20 Oligoribonukleotide zur Behandlung von degenerativen Hauterscheinungen durch RNA-Interferenz Withdrawn DE10254214A1 (de)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005007468A1 (de) * 2005-02-16 2006-08-31 Beiersdorf Ag Kovalent gebundene Wirkkomplexe, aus denen Stress-aktivierbare Hautenzyme einen Wirkstoff freisetzen
DE102010007562A1 (de) * 2010-02-10 2011-08-11 sterna biologicals GmbH & Co KG, 35043 Dermatologische, pharmazeutische Zusammensetzung geeignet für Oligonukleotide

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8168601B2 (en) 2004-08-16 2012-05-01 Immune Disease Institute, Inc. Method of delivering RNA interference and uses thereof
WO2006035432A2 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Gene silencing for use in dermatology
US20100239655A1 (en) * 2004-12-09 2010-09-23 Georgia Levis Taurine-based compositions and therapeutic methods
US20060127342A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Georgia Levis Taurine-based compositions, therapeutic methods, and assays
BRPI0606557A2 (pt) * 2005-02-09 2009-06-30 Genentech Inc método de inibição do abrigo de her2, método de redução do nìvel em soro de domìnio extracelular (ecd) de her2 em mamìferos, métodos de tratamento de cáncer em mamìferos, método de redução do nìvel de p95 her2 em célula e método de diagnóstico
US9139850B2 (en) 2005-05-19 2015-09-22 L'oreal Vectorization of dsRNA by cationic particles and topical use
FR2885813B1 (fr) * 2005-05-19 2008-01-11 Oreal Vectorisation de dsrna par des particules cationiques et leur utilisation sur modele de peau.
FR2885808B1 (fr) 2005-05-19 2007-07-06 Oreal Vectorisation de dsrna par des particules cationiques et utilisation topique.
WO2008005533A2 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Aaron Thomas Tabor Compositions and methods for genetic modification of cells having cosmetic function to enhance cosmetic appearance
CN105125529A (zh) * 2007-02-05 2015-12-09 亲生物有限公司 烯丙胺药物化合物的增加的效力
AU2009293658A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 James Cardia Reduced size self-delivering RNAi compounds
US20110301091A1 (en) * 2008-11-03 2011-12-08 Giammaria Giuliani Compositions and methods for reducing the signs of aging of the skin
EP2454368A4 (de) 2009-07-17 2013-01-09 Aaron Thomas Tabor Zusammensetzungen und verfahren zur genetischen modifizierung von zellen mit kosmetischer funktion zur verbesserung des kosmetischen erscheinungsbilds
CN105131067B (zh) 2010-03-24 2019-02-19 雷克西制药公司 皮肤与纤维化症候中的rna干扰
EP3188799B1 (de) * 2014-09-05 2022-07-06 Phio Pharmaceuticals Corp. Verfahren zur behandlung von alterung und hauterkrankungen mit auf tyr oder mmp1 gerichteten nukleinsäuren

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19750702A1 (de) * 1997-11-15 1999-05-27 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Antisense Oligonucleotide gegen Tenascin zur Behandlung von Vitiligo
WO2002053773A2 (de) * 2001-01-03 2002-07-11 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Verfahren zur bestimmung des hautstress oder der hautalterung in vitro
WO2002055693A2 (de) * 2001-01-09 2002-07-18 Ribopharma Ag Verfahren zur hemmung der expression eines zielgens
WO2002083088A1 (en) * 2001-04-13 2002-10-24 The General Hospital Corporation Methods of preventing uvb-induced skin damage

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3314742A1 (de) * 1983-04-23 1984-10-25 Degussa Ag, 6000 Frankfurt An der oberflaeche modifizierte natuerliche oxidische oder silikatische fuellstoffe, ein verfahren zur herstellung und deren verwendung
GB9110123D0 (en) * 1991-05-10 1991-07-03 Dow Corning Organosilicon compounds their preparation and use
IT1255729B (it) * 1992-05-19 1995-11-15 Giuseppe Raspanti Derivati di s-triazina come agenti fotostabilizzanti
WO1995007924A1 (en) * 1993-09-17 1995-03-23 Andy Shih Ribozyme-based compositions for the modification of cutaneous phenotypes associated with aging and other conditions of the skin and hair
US6133242A (en) * 1993-10-15 2000-10-17 Thomas Jefferson Univerisity Inhibition of extracellular matrix synthesis by antisense compounds directed to nuclear proto-oncogenes
DE19543730A1 (de) * 1995-11-23 1997-05-28 Ciba Geigy Ag Bis-Resorcinyl-Triazine
US6187578B1 (en) * 1996-05-20 2001-02-13 Novo Nordisk Biotech, Inc. Carboxypeptidases and nucleic acids encoding the same
US7321828B2 (en) * 1998-04-13 2008-01-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. System of components for preparing oligonucleotides
US6242589B1 (en) * 1998-07-14 2001-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphorothioate oligonucleotides having modified internucleoside linkages
US20030105044A1 (en) * 2001-10-17 2003-06-05 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of matrix metalloproteinase 1 expression
US7829693B2 (en) * 1999-11-24 2010-11-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a target gene
HU230458B1 (hu) * 2000-12-01 2016-07-28 Europäisches Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL) Az RNS interferenciát közvetítő kis RNS molekulák
WO2002062316A1 (de) * 2001-02-08 2002-08-15 Vectron Therapeutics Ag Invasomen zur therapie von erkrankungen, ihre herstellung und verwendung
AU2002312018A1 (en) * 2001-05-24 2002-12-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulation of cell division by an early mitotic inhibitor protein
WO2003018770A2 (en) * 2001-08-27 2003-03-06 Tularik Inc. Amplified oncogenes and their involvement in cancer
US20030199442A1 (en) * 2001-10-09 2003-10-23 Alsobrook John P. Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use
JP4499554B2 (ja) * 2002-06-03 2010-07-07 ロレアル 少なくとも１つの二本鎖ＲＮＡオリゴヌクレオチド（ｄｓＲＮＡ）の局所的使用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19750702A1 (de) * 1997-11-15 1999-05-27 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Antisense Oligonucleotide gegen Tenascin zur Behandlung von Vitiligo
WO2002053773A2 (de) * 2001-01-03 2002-07-11 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Verfahren zur bestimmung des hautstress oder der hautalterung in vitro
WO2002055693A2 (de) * 2001-01-09 2002-07-18 Ribopharma Ag Verfahren zur hemmung der expression eines zielgens
WO2002083088A1 (en) * 2001-04-13 2002-10-24 The General Hospital Corporation Methods of preventing uvb-induced skin damage

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005007468A1 (de) * 2005-02-16 2006-08-31 Beiersdorf Ag Kovalent gebundene Wirkkomplexe, aus denen Stress-aktivierbare Hautenzyme einen Wirkstoff freisetzen
DE102010007562A1 (de) * 2010-02-10 2011-08-11 sterna biologicals GmbH & Co KG, 35043 Dermatologische, pharmazeutische Zusammensetzung geeignet für Oligonukleotide
US9404110B2 (en) 2010-02-10 2016-08-02 Sterna Biologicals Gmbh & Co. Kg Dermatological, pharmaceutical composition suitable for oligonucleotides

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