CN100393301C

CN100393301C - 分子凝胶透皮药物制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN100393301C
Application number: CNB2005100182937A
Authority: CN
Inventors: 杨亚江; 杨祥良; 徐辉碧; 林丽华
Original assignee: Huazhong University of Science and Technology
Current assignee: Hubei Wurui Biology Engineering Co., Ltd.
Priority date: 2005-02-23
Filing date: 2005-02-23
Publication date: 2008-06-11
Anticipated expiration: 2025-02-23
Also published as: CN1682692A

Abstract

本发明为一种传递脂溶性药物和传递水溶性药物的分子凝胶透皮药物制剂。这种分子凝胶透皮药物制剂克服了传统透皮药物制剂中的凡士林油腻感、只能负载脂溶性药物等缺点，也克服了卡波姆凝胶对介质的pH敏感的不足。其制备方法是先制备药物的水包油或油包水的微乳液，然后制备分子凝胶透皮药物制剂。以雷公藤甲素为模型药物考察分子凝胶载药体系的透皮吸收性能，其累计透皮量与时间其平均透皮速率为19.26ng.cm^-2.h^-1，是目前市售雷公藤甲素软膏的2.92倍。

Description

分子凝胶透皮药物制剂及其制备方法

技术领域

本发明为一种传递脂溶性药物和传递水溶性药物的分子凝胶透皮药物制剂及其制备方法。

背景技术

透皮给药系统是指经皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。该系统具有超越一般给药方法的独特优点，即不经过肝脏的首过效应以及防止胃肠道对药物的破坏，提供可预定的和较长的作用时间，降低药物毒性和副作用，维持稳定、持久的血药浓度，提高疗效，减少给药次数，给药方便。在当前药物研究中，继口服液和注射液之后，透皮吸收制剂已成为制剂研究的热点。

目前，采用透皮给药的西药已有10多个品种的制剂上市。近年来的研究主要集中在心血管药物、避孕药、尿失禁药物、激素类药物、止吐、抗晕动药物等，以及寻找新的透皮促渗剂、透皮技术和新型透皮药物载体。

目前已有的透皮药物载体包括纳米粒(囊)、胶束、脂质体、环糊精包复物和微乳等。然而这些载体均需存在于某种基质材料中，例如传统的以凡士林为基质的软膏是一种油性材料，存在着吸水性差、与分泌物不易混合、使用时有油腻感等缺点，通常只能负载脂溶性药物，是属于淘汰的基质材料。

卡波姆(Carbomer)，是一种以交联聚丙烯酸树脂为基质的水性聚合物凝胶，与皮肤耦合效果好，并能吸收组织渗透液，有利于分泌物的排除。与软膏相比，具有外观光洁透明、手感细腻、外擦无刺激性、无油腻性、释药快的特点，因此是目前经皮给药系统的主要基质材料。但卡波姆的释药特性对介质的pH十分敏感。在酸性介质中，卡波姆基本处于非离子状态，溶胀程度较小，可溶性药物分子可通过骨架的微孔结构扩散，释药相对较快。但酸性介质对皮肤的刺激性较大。当pH＞5时，卡波姆分子中的羧酸基团离子化程度较大，由于聚合物的水化作用加上分子链相邻负电荷的排斥效应使聚合物充分膨胀，骨架间的空隙减少，释药减慢。在大多数液体体系中，卡波姆需要采用碱及某些水溶性有机胺类中和。但是当介质中离子强度增加时，卡波姆分子中负电荷间的排斥力由于阳离子浓度的增加将被抵消，形成的胶体或乳剂结构将受到影响，增稠效率降低。

而本发明的传递脂溶性药物和水溶性药物的透皮药物制剂是分子凝胶药物制剂。分子凝胶的形成是基于某些小分子有机化合物能在很低的浓度下(质量分数甚至低于1％)使水和大多数有机液体介质凝胶化，其产物称之为分子凝胶(Molecular gel)。若使有机液体介质凝胶化，有时又称为有机凝胶(Organogel)。这类有机化合物被称为凝胶剂(Gelator)。大多数分子凝胶是二元体系。其制备方法比较简单，一般是将凝胶剂在液体介质中加热溶解，再冷却至室温。在冷却过程中，凝胶剂在液体介质中通过氢键力、静电力、疏水力以及π-π相互作用等凝胶化的驱动力，自发地聚集、组装成有序的纤维结构，这些纤维能进一步形成缠结的三维网络超分子结构，液体小分子以毛细力作用被固定在三维网络中，液体介质不再具有流动性，成为半固体凝胶态。分子凝胶是一种热可逆物理凝胶，不同于传统的“聚合物水凝胶”，如卡波姆是以化学键形成的交联结构的溶涨体，加热不溶不熔，小分子能在其中渗透或扩散。

分子凝胶结构是一种超分子结构，可作为分子平台，包囊、螯合客体分子。分子凝胶的主要应用领域之一是作为药物传递体系，药物分子在凝胶体系中的粒径一般在纳米量级，即小于100nm，这意味着分子凝胶载药系统属纳米载药体系。无论是脂溶性药物，还是水溶性药物以微乳液的形式被包囊在分子凝胶体系中。

在目前的透皮药物制剂中，还未见以超分子技术为特征的分子凝胶透皮药物制剂的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种分子凝胶透皮药物制剂，这种分子凝胶透皮药物制剂既能传递脂溶性药物，又能传递水溶性药物。这种分子凝胶透皮药物制剂克服了传统透皮药物制剂中的凡士林油腻感、只能负载脂溶性药物等缺点，也克服了卡波姆凝胶对介质的pH敏感的不足。

本发明是以凝胶剂、油相原料、表面活性剂、助表面活性剂、透皮促进剂和脂溶性药物或水溶性药物为原料制成的传递脂溶性药物和传递水溶性药物的分子凝胶透皮药物制剂。

上述所说的：凝胶剂选自如下化合物：单硬脂酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、硬脂酸、聚山梨醇酯系列(span 60以及span 80)地蜡；

油相原料选自如下化合物：十四酸异丙酯(Isopropyl Myristate，IPM)、十六酸异丙酯(Isopropyl Palmitate，IPP)、菜籽油、豆油；

表面活性剂选自如下化合物：tween 80、十二烷基硫酸钠(SDS)；

助表面活性剂选自如下化合物：1，2-丙二醇，葡萄糖酸钠；

透皮促进剂：薄荷脑。

本发明的传递脂溶性药物和水溶性药物的分子凝胶透皮药物制剂的制备方法是：

1.传递脂溶性药物的分子凝胶透皮药物制剂的制备方法：

①水包油(o/w)微乳液的制备：

称取质量分数为2％～4％的下述油相原料之一：十四酸异丙酯(Isopropyl Myristate，IPM)、十六酸异丙酯(Isopropyl Palmitate，IPP)、菜籽油、豆油，质量分数为20～40％的下述表面活性剂之一：tween 80、十二烷基硫酸钠(SDS)，质量分数为10～20％的助表面活性剂：1，2-丙二醇，质量分数为1～3％的透皮促进剂薄荷脑，及质量分数为处方所确定的脂溶性药物置入容器中室温下搅拌5h，待药物充分溶解并分散均匀后，在搅拌下加入水，使总质量分数为100％，搅拌至透明得到水包油型微乳液。

②含水包油微乳液的分子凝胶透皮药物制剂的制备：

称取质量分数为10～20％的下述凝胶剂之一：单硬脂酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、硬脂酸、聚山梨醇酯系列(span 60以及span80)、质量分数为10～20％的地蜡，质量分数为35～45％的下述油相原料之一：十四酸异丙酯(Isopropyl Myristate，IPM)、十六酸异丙酯(IsopropylPalmitate，IPP)、菜籽油、豆油，在60～80℃下搅拌至透明溶液，然后在搅拌下滴加步骤①制备的水包油微乳液，使总质量分数为100％，待再次变为透明后撤去水浴，室温静置冷却，即得传递脂溶性药物的分子凝胶透皮药物制剂。

2.传递水溶性药物的分子凝胶透皮药物制剂的制备方法：

①油包水(w/o)微乳液的制备：

称取质量分数5～15％的下述表面活性剂之一：span 80、OP～10，质量分数为15～20％的助表面活性剂葡萄糖酸钠，质量分数为8～15％的下述油相原料之一：十四酸异丙酯、十六酸异丙酯、菜籽油、豆油，在室温下搅拌滴加浓度据处方而定的药物水溶液，使总质量分数为100％，搅拌至透明得到油包水微乳液；

②油包水微乳分子凝胶透皮药物制剂的制备：

称取质量分数为10～20％的下述凝胶剂之一：单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、硬脂酸、聚山梨醇酯系列(span 60以及span80)、地蜡，加入到质量分数为80～90％上述步骤①制备的油包水微乳液中，然后在50～70℃水浴中搅拌至透明后撤去水浴，静置冷却至室温，即得传递水溶性药物的分子凝胶透皮药物制剂。

3.本发明的技术效果。

①如前述，分子凝胶是本发明的基质材料，通过扫描电镜(图1)和光学显微镜照片(图2)表明，分子凝胶微观结构是由棒状小微管相互联结而成的三维网络结构。分子凝胶的形成机理，是由凝胶剂分子(如span 60)在液体介质(如IPM)中通过分子间相互作用力聚集、组装成超分子结构，可能是凝胶剂分子的亲水端对着亲水端平行排列的管状结构。液体介质分子以毛细作用力被固定在三维网络结构中，失去流动性。偏光显微研究表明凝胶剂分子聚集体的形态是一种球晶结构。这是一种超分子的纳米介孔结构，可作为分子平台，包囊、螯合客体分子。它不仅可包囊脂溶性药物，还可包囊水溶性药物。差示扫描量热分析(DSC)表明实验样品的凝胶-溶胶相转变温度为42℃左右(图3)。改变分子凝胶的组分，其相转变温度也会改变。

②分子凝胶的稳定性。在IPM分子凝胶中加入吐温(tween 20)后，可明显改善其稳定性，室温下可以放置一年多。这可能是因为tween 20的亲水性较强，其HLB值(16.7)比span 60的HLB值(4.7)大，因此，tween20分子与span 60分子之间的作用力比span 60自身之间的作用力大，tween20分子竞争性地插入到span 60分子之间，参入了凝胶三维网络结构的形成。从图4可看出tween 20的加入使得棒状小微管形成花瓣形的簇，使结构更为紧密，从而提高了凝胶的稳定性。

实验结果表明，在凝胶体系中加入适量的水或复合水相(如水包油微乳)，也会增加凝胶的稳定性(图4a)。这是因为水相存在于微管状的span 60分子聚集体内。水分子与span 60分子的亲水性头基存在氢键相互作用，从而使凝胶更加稳定。由于管状结构要保持完整性，只能容纳一定量的水。随着水量的增加，三维结构开始解离，这些微管状结构因含水量的增加而有所膨胀(图4b)。当水量继续增加时，大量的微管状结构解离(图4c)。最终导致聚集体结构的消失，凝胶瓦解。span 60分子聚集在水滴的界面膜周围，在油相中形成囊泡结构(图4d)。

③分子凝胶的流变性和触变性.

凝胶的流变性和触变性均为剪切力作用下的流体特性。如上所述，IPM分子凝胶是通过分子间相互作用力形成的物理凝胶，而传统的聚合物水凝胶是由化学键交联形成，并只能被水溶胀而形成的产物。这种水凝胶易被微生物污染导致凝胶瓦解。而构成分子凝胶基质的有机溶剂几乎不可能被微生物污染。另外分子凝胶的流变性也远优于聚合物水凝胶。图5和图6表现出的流变性和触变性，是由于体系受到剪切力作用，致使凝胶赖以形成的分子间相互作用暂时被破坏，出现部分溶胶，所以粘度下降，流动性增加，通过改变tween 20或span 60在体系中的浓度均可调节IPM分子凝胶的流变性和触变性。这对IPM分子凝胶作透皮制剂时的涂展性是有意义的。

④分子凝胶体系的透皮释放动力学。

作为一种透皮给药系统，本发明以雷公藤甲素(Triptolide，TP)为模型药物，研究了载药凝胶体系的透皮释放动力学(图7)。TP是治疗类风湿关节炎和肾炎的主要活性成分，但对胃肠道具有很强的腐蚀作用，透皮给药可避免和降低口服制剂的。结果表明，在24h内，透皮释放速率稳定。采用高效液相色谱在2h内即可检测到药物透过，说明起效快。单位面积累积透皮量Q与释放时间t呈良好的线性关系，说明载有雷公藤甲素的IPM分子凝胶的透皮行为符合零级动力学过程。分子凝胶的平均透皮释放速率是市售雷公藤甲素软膏的2.92倍，表明它的透皮效果好。也比文献报道的雷公藤甲素巴布剂的平均渗透速率(8.03ng.cm^-2.h^-1，小鼠皮肤)高，是后者的2.4倍。

附图说明

图1IPM分子凝胶的扫描电镜照片。其微观结构是由棒状小微管相互联结而成的三维网络结构。

图2IPM分子凝胶的光学显微镜照片。图2a是不含tween 20、图2b是添加了tween 20后的光学显微镜照片，可以看出：tween 20的加入使得棒状小微管形成花瓣形的簇。

图3IPM分子凝胶的差示扫描量热分析(DSC)表明实验样品的凝胶-溶胶相转变温度为42℃左右。

横坐标为温度(℃)，纵坐标为热熔(mW)

图4加入不同水量对IPM分子凝胶稳定性的光学显微镜照片。随着所加水量的增加，凝胶的微观形态也发生了变化。a：含1ml水；b：含1.5ml水；c：含2ml水；d：含3ml水。

图5IPM分子凝胶的流变性。■：不含tween 20(Gel-1)；▲：含1.5wt％的tween 20(Gel-2-1)；●：含3wt％的tween 20(Gel-2-1)；×：含3.7wt％的tween 20(Gel-2-1)。

横坐标为时间(分钟)，纵坐标为粘度(Pa.s)

图6IPM分子凝胶的触变性。●：含10.4wt％的span 60；■：含14.7wt％的span 60；▲：含18.5wt％的span 60。

横坐标为时间(分钟)，纵坐标为粘度(Pa.s)

图7IPM分子凝胶载药体系的透皮释放动力学曲线。▲：IPM分子凝胶载药体系(Gel-3)；■：市售TP软膏。

横坐标为时间(分钟)，纵坐标为累积透皮量(ng.cm^-2.h^-1)

具体实施方式

由于本发明的特征是提供一种既能传递脂溶性药物，又能传递水溶性药物的新型分子凝胶制剂。以下分别用脂溶性药物和水溶性药物实例说明分子凝胶透皮药物制剂的制备方法。

脂溶性药物(TP)分子凝胶透皮制剂的制备：

实施例1：

①水包油(o/w)微乳的制备：

称取质量分数为3％的IPM、质量分数为30％的tween 80、质量分数为15％的1，2-丙二醇、质量分数为0.01％的雷公藤甲素(Triptolide，TP)和质量分数为2％的薄荷脑置入烧杯中搅拌5h，待药物TP充分溶解并分散均匀后，在搅拌下加入质量分数为50％的水，然后搅拌至透明得到含TP的o/w微乳液。

②含水包油微乳液的分子凝胶透皮制剂的制备：

称取质量分数为15％的span 60、质量分数为15％的地蜡和质量分数为40％的IPM在80℃下搅拌至透明溶液，然后在搅拌下滴加质量分数为30％的上述水包油TP微乳液，待再次变为透明后撤去水浴，室温静置冷却得含TP的IPM分子凝胶。

实施例2：

①称取质量分数为4％的IPP、质量分数为20％的tween 80、质量分数为20％的1，2-丙二醇、质量分数为0.01％的TP和质量分数为3％的薄荷脑置入烧杯中搅拌5h，待药物TP充分溶解并分散均匀后，在搅拌下加入质量分数为52％的水，然后搅拌至透明得到含TP的o/w微乳液。

②称取质量分数为10％的单硬脂酸甘油酯、质量分数为10％的地蜡和质量分数为30％的IPP在80℃下搅拌至透明溶液，然后在搅拌下滴加质量分数为50％的上述水包油TP微乳液，待再次变为透明后撤去水浴，室温静置冷却得含TP的IPM分子凝胶。

实施例3：

①称取质量分数为2％的IPP、质量分数为30％的十二烷基硫酸钠、质量分数为10％的1，2-丙二醇、质量分数为0.01％的TP和质量分数为4％的薄荷脑置入烧杯中搅拌5h，待药物TP充分溶解并分散均匀后，在搅拌下加入质量分数为54％的水，然后搅拌至透明得到含TP的o/w微乳液。

②称取质量分数为20％的三硬脂酸甘油酯、质量分数为10％的地蜡和质量分数为35％的IPP在80℃下搅拌至透明溶液，然后在搅拌下滴加质量分数为35％的上述水包油TP微乳液，待再次变为透明后撤去水浴，室温静置冷却得含TP的IPM分子凝胶。

水溶性药物(亚锡盐)分子凝胶透皮制剂的制备：

实施例4：

①油包水(w/o)微乳的制备：

首先制含氯化亚锡占4.2％、氟化亚锡占6.9％、葡萄糖酸钠占19.4％、的药物水溶液。

称取质量分数为10％的span 80和质量分数为5％的表面活性剂OP-10，加入到质量分数为57％的IPP中，混匀，然后边搅拌边滴加质量分数为28％的上述亚锡盐水溶液，继续搅拌至透明形成微乳液。

②油包水微乳分子凝胶的制备：

称取质量分数为15％的span 60加入到质量分数为85％的上述微乳液中，然后在60℃水浴下磁力搅拌至透明后撤去水浴，静置冷却至室温即成油包水微乳分子凝胶。

实施例5：

①同实施例4，先制含亚锡盐的水溶液，称取质量分数为15％的表面活性剂OP-10，加入到质量分数为57％的IPP中，混匀，然后边搅拌边滴加质量分数为28％的上述亚锡盐水溶液，继续搅拌至透明形成油包水微乳液。

②称取质量分数为10％的硬脂酸加入到质量分数为90％的上述微乳液中，然后在60℃水浴下磁力搅拌至透明后撤去水浴，静置冷却至室温即成油包水微乳分子凝胶。

实施例6：

①同实施例4，先制含亚锡盐的水溶液，称取质量分数为5％的span 80和质量分数为15％的表面活性剂OP-10，加入到质量分数为55％的IPP中，混匀，然后边搅拌边滴加质量分数为25％的上述亚锡盐水溶液，继续搅拌至透明形成油包水微乳液。

②称取质量分数为15％的三棕榈酸甘油酯加入到质量分数为85％的上述微乳液中，然后在60℃水浴下磁力搅拌至透明后撤去水浴，静置冷却至室温即成油包水微乳分子凝胶。

Claims

1.一种分子凝胶透皮药物制剂，由凝胶剂、油相原料、水包油型微乳液组成，所述微乳液中含有：脂溶性药物、油相原料、表面活性剂、助表面活性剂、透皮促进剂，其中：所述的凝胶剂选自：单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、硬脂酸、司盘60、司盘80、地蜡之一；

所述的油相原料选自：十四酸异丙酯、十六酸异丙酯、菜籽油、豆油之一；

所述的表面活性剂选自：吐温80、十二烷基硫酸钠之一；

所述的助表面活性剂为：1，2-丙二醇；

所述的透皮促进剂为：薄荷脑。

2.一种分子凝胶透皮药物制剂，由凝胶剂、油包水微乳液组成，所述微乳液中含有：水溶性药物、油相原料、表面活性剂和助表面活性剂，其中：

所述的凝胶剂选自：单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、硬脂酸、司盘60、司盘80、地蜡之一；

所述的表面活性剂选自：司盘80、壬基酚聚氧乙烯醚；

所述的助表面活性剂为：葡萄糖酸钠。

3.权利要求1所述的分子凝胶透皮药物制剂的制备方法，其特征是制备步骤如下，

①水包油微乳液的制备：称取质量分数为2％～4％的下述油相原料之一：十四酸异丙酯、十六酸异丙酯、菜籽油、豆油，质量分数为20～40％的下述表面活性剂之一：吐温80、十二烷基硫酸钠，质量分数为10～20％的助表面活性剂：1，2-丙二醇，质量分数为1～3％的透皮促进剂：薄荷脑，质量分数为处方所确定的脂溶性药物置入容器中室温下搅拌5h，待药物充分溶解并分散均匀后，在搅拌下加入水，使总质量分数为100％，搅拌至透明得到水包油型微乳液；

②含水包油微乳液的分子凝胶透皮药物制剂的制备：

称取质量分数为10～20％的下述凝胶剂之一：单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、硬脂酸、司盘60、司盘80，质量分数为10～20％的地蜡，质量分数为35～45％的下述油相原料之一：十四酸异丙酯、十六酸异丙酯，菜籽油、豆油，在60～80℃下搅拌至透明溶液，然后在搅拌下滴加步骤①制备的水包油微乳液，使总质量分数为100％，待再次变为透明后撤去水浴，室温静置冷却得到传递脂溶性药物的分子凝胶透皮药物制剂。

4.权利要求2所述的分子凝胶透皮药物制剂的制备方法，其特征是制备步骤如下，

①油包水微乳液的制备：称取质量分数5～15％的下述表面活性剂之一：司盘80、壬基酚聚氧乙烯醚，质量分数为15～20％的助表面活性剂葡萄糖酸钠，质量分数为8～15％的下述油相原料之一：十四酸异丙酯、十六酸异丙酯、菜籽油、豆油，在室温下搅拌滴加处方所确定浓度的药物水溶液，使总质量分数为100％，搅拌至透明得到油包水微乳液；

②油包水微乳分子凝胶透皮药物制剂的制备：称取质量分数为10～20％的下述凝胶剂之一：单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、硬脂酸、司盘60、司盘80、地蜡，加入到质量分数为80～90％上述步骤①制备的油包水微乳液中，然后在50～70℃水浴中搅拌至透明后撤去水浴，静置冷却至室温即成传递水溶性药物的分子凝胶透皮药物制剂。