CN102476037A - 一种形貌可控和粒度单分散的纳米复合粒子 - Google Patents
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Abstract
一种形貌可控和粒度单分散的纳米复合粒子。本发明以脂质体内水相为纳米反应器，以无机化合物为原料合成无机纳米粒子，形成具有核一壳式显微结构特点的纳米复合粒子。同时，以脂质膜为界面，在纳米复合粒子中包埋生物活性物质，并对其表面进行功能性修饰。本发明具有实质性特点和显著进步，本发明是一种从纳米粒子的合成到纳米粒子的组织与应用同时实现的新方案，实现在生物医学研究、药物传输、疾病诊断与治疗、以及生物制备等多方面的应用。
Description
技术领域
本发明属于生物医学工程领域，具体的是涉及的是一种形貌可控和粒度单分散的纳米复合粒子。
背景技术
纳米生物技术是当前国际生物技术领域的前沿和热点问题，在医药卫生领域有着广泛的应用和明确的产业化前景。目前，国际上纳米生物技术在医药领域的研究非常积极。而要发展纳米技术在生物医药领域的应用，还有一个至关重要的问题，就是如何将纳米粒子在物理化学性质上的优良特性与生物活性结合起来，如纳米粒子的输运特性与药物活性，纳米粒子的高比表面积与生物识别的敏感性特异性等等。只有很好地解决这个问题，才有可能在生物医学应用中充分发挥纳米技术的优势，取得突破性进展。但目前一直困难重重，主要是因为纳米粒子巨大的表面能，及其引起的不稳定性，使它们与生物活性物质的作用缺乏特异性和可控性，而要对表面进行修饰，各个粒子之间各个表面位置的反应很不均匀，因而结果也很分散，不可控，所以，这是一个发展生物医学应用普遍面临的瓶颈问题，关键就是要解决纳米粒子的表面稳定性，并提供良好的生物相容性以及稳定的生物活性。经文献检索，至今尚未发现与本发明有相同或相类似的文献报道。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种形貌可控和粒度单分散的纳米复合粒子。
本发明可制备一种形貌可控和粒度单分散的纳米复合粒子，赋予复合粒子稳定可靠的生物反应界面，准确可控地发挥其生物活性，从而实现在生物医学研究、药物传输以及生物制备等多方面的应用。本发明以脂质体内水相为纳米反应器，合成具有核-壳式显微结构特点的纳米复合粒子，以脂质等双亲性分子为膜材自组装成脂质体，以该脂质体形成的内水相为反应器，以无机化合物为原料，在其中合成无机纳米粒子，形成以脂质体为壳体，合成的纳米粒子为核的核-壳式复合粒子，所述的脂质体为粒度小于 100 微米的以分子膜为隔离的包含内水相的自组装胶体粒子，其代表为磷脂脂质体，所述的无机化合物原料为溶于水、或酸、或碱、或有机溶剂的固体、液体或气体，所述的合成方法为化学合成。
纳米复合粒子是一组装物，其结构为：核心是合成的纳米无机粒子，壳体是脂质体，核-壳间可包含内水相，核-壳中可包埋药物等生物活性物质，壳表面可修饰了具有特定生物学特性的功能性分子；组装物包括：无机粒子核心为核心羟基磷灰石、磷酸钙、碳酸钙、硫酸钡、钛酸钡、铝酸钡、铝酸镁、铝酸钙、铝酸银、银、金、锰、钴、镍、硅、锗、硒以及半导体化合物，包括 Ⅲ - Ⅴ 族化合物半导体、 Ⅱ- Ⅳ 族化合物半导体、Ⅳ-Ⅵ族化合物半导体、Ⅴ-Ⅵ 族化合物半导体、氧化物半导体、硫化物半导体、稀土化合物半导体，尤其是四氧化三铁、三氧化二铁、铁黄、二氧化钛、二氧化硅、三氧化二铝、氧化锌、氧化银、硫化镉、硫化锌、硒化镉、硒化锌、磷化铟、砷化铟、砷化镓、以及上述化合物的任意组合。
在复合粒子中可包含一种或多种药物、或诊断试剂或其他生物活性物质，在脂质膜上可修饰一种或多种具有增强粒子稳定性，定向输运，控制降解和释放，或特异性识别等作用的功能性分子，所述的药物和诊断试剂为小分子药物、蛋白、核酸、微生物、细胞、同位素、荧光标记、磁粒等生物活性物质，它们被包埋在无机粒子内、脂质体内水相中，或者脂质膜内部或表面，包埋方式为物理结合，生物结合，或者化学结合，所述的功能性分子为各类聚合物分子，蛋白，核酸，小分子配体，及其组合，它们与复合粒子表面的结合方法为物理作用，生物作用，或化学反应。
脂质体与无机材料的核-壳式纳米复合粒子，其中：复合粒子的脂质膜的构成为磷脂分子、 lyslipid 分子、糖脂分子、甾醇分子、阳离子脂质分子、去垢剂分子、以及双亲性聚合物等，及其任意组合。
脂质体与无机材料的核-壳式纳米复合粒子，其中：复合粒子的无机材料为羟基磷灰石、磷酸钙、碳酸钙、硫酸钡、钛酸钡、铝酸钡、铝酸镁、铝酸钙、铝酸银、银、金、锰、钴、镍、硅、锗、硒以及半导体化合物，包括 Ⅲ - Ⅴ 族化合物半导体、 Ⅱ- Ⅳ 族化合物半导体、Ⅳ-Ⅵ族化合物半导体、Ⅴ-Ⅵ 族化合物半导体、氧化物半导体、硫化物半导体、稀土化合物半导体，尤其是四氧化三铁、三氧化二铁、铁黄、二氧化钛、二氧化硅、三氧化二铝、氧化锌、氧化银、硫化镉、硫化锌、硒化镉、硒化锌、磷化铟、砷化铟、砷化镓、以及上述化合物的任意组合。
脂质体与无机材料的核-壳式纳米复合粒子，其中：复合粒子表面修饰的功能分子为亲水性聚合物，疏水性聚合物，配体，抗体，细胞因子，多肽，核酸等，及其任意组合，分子量为 50 - 50000 Dalton ．它们与表面分子的作用为物理作用，生物作用，或化学键连，表面的修饰度为 0 - 99 ％摩尔比。
脂质体与无机材料的核-壳式纳米复合粒子的制备方法为：先制备包埋待反应的一种或多种离子的脂质体混悬液，除去脂质体外未被包埋的待反应的离子，然后加入待反应的另一种或多种离子溶液，调节温度、 pH 等反应条件，拌以搅拌，达到预计的反应目标后停止反应，用缓冲液冲洗， 0 - 4 ℃ 存放，所述的混悬液的连续相为去离子水或蒸馏水或 0.9 ％的生理盐水或缓冲液，所述的脂质体由任意一种常规方法制备，并控制粒径为 10nm - 10um 间的任一单分散窄分布区间，所述的 pH 反应值为 pHO - pH14 ，所述的反应温度为 0 ℃ - 100 ℃ 。
所述复合粒子中所包含的药物或其他生物活性物质是在脂质体制备之前或者同时加入的。
所述复合粒子中所包含的药物或其他生物活性物质是在无机粒子合成时加入的。
所述复合粒子中所包含的药物或其他生物活性物质是在无机粒子合成之后加入的。
所述复合粒子中所包含的药物或其他生物活性物质是在复合粒子表面修饰之前加入的。
所述复合粒子中所包含的药物或其他生物活性物质是在复合粒子表面修饰之后加入的。
所述复合粒子表面的功能性分子是指在脂质体制备之前或同时加入的。
所述复合粒子表面的功能性分子是指在无机粒子合成时加入的。
所述复合粒子表面的功能性分子是指在无机粒子合成之后加入的。
所述复合粒子表面的功能性分子是指在复合粒子药物装载之前加入的。
所述复合粒子表面的功能性分子是指在复合粒子药物装载之后加入的。
所述复合粒子中的生物活性分子以及表面的功能性分子，与复合粒子的结合方法包括物理作用，化学反应，生物作用等。脂质体与无机材料的核-壳式纳米复合粒子，其应用范围为：生物医学研究、药物输送、生物制备。
本发明具有实质性特点和显著进步，本发明是一种从纳米粒子的合成到纳米粒子的组织与应用同时实现的新方案，实现了在生物医学研究、药物输送、生物制备的应用。
具体实施方式
以下结合本发明的内容提供具体实施例：
实施例 1 ：
修饰了膜融合蛋白的羟基磷灰石-脂质体纳米复合粒子的仿生合成，及其与癌细胞的作用以大豆磷脂为脂质体膜材，采用薄膜分散法制备包埋 Ca2＋的脂质体，高压乳匀，并反复经过 100nm 滤膜挤压，过离子交换柱除去脂质体外水相游离的 Ca2＋。向脂质体混悬液中加入（NH4）2HPO4进行反应，磁力搅拌，半小时后，即得羟基磷灰石-脂质体的核-壳式纳米复合粒子。将复合粒子离心分离，清洗，并过滤除菌，重新混悬在 PBS 中。同时取 80 ％摩尔比的 PEG2000 -PE , 10 % Rhodamine - PE 与 10 % pH 敏感型溶膜蛋白 GALA 混合形成的胶束溶液，与复合粒子溶液等量混合，在 4℃下搅拌 24 小时，再一次离心分离复合粒子。即得到 PEG 表面修饰的，含有膜蛋白 GALA 的荧光复合纳米粒子。将该粒子加入细胞培养液中，可以观察到荧光复合粒子被细胞吞噬，并由于 GALA 在 endosome 中随着 pH 的降低表现出膜融合作用，羟基磷灰石被释放到细胞质中。
Claims (5)
1. 一种形貌可控和粒度单分散的纳米复合粒子，其特征在于以脂质体内水相为纳米反应器，合成具有核-壳式显微结构特点的纳米复合粒子，以脂质分子为膜材自组装成脂质体，以无机化合物为原料合成无机纳米粒子，所述的脂质体为粒度小于 100 微米的以分子膜为隔离的包含内水相的自组装胶体粒子，其代表为磷脂脂质体，所述的无机化合物原料为溶于水、或酸、或碱、或有机溶剂的固体、液体或气体，所述的合成方法为化学合成。
2.根据权利要求 1 所述的一种形貌可控和粒度单分散的纳米复合粒子，其特征在于该纳米复合粒子是一组装物，其核心是合成的纳米无机粒子，壳体是脂质体，壳表面可修饰具有特定生物学特性的功能性分子；无机粒子核心可以是羟基磷灰石、磷酸钙、碳酸钙、硫酸钡、钛酸钡、铝酸钡、铝酸镁、铝酸钙、铝酸银、银、金、锰、钴、镍、硅、锗、硒以及半导体化合物。
3.根据权利要求1和2所述的一种形貌可控和粒度单分散的纳米复合粒子，其特征在于所述的无机粒子可以是半导体化合物，可以是 Ⅲ - Ⅴ 族化合物半导体、 Ⅱ- Ⅳ 族化合物半导体、Ⅳ-Ⅵ族化合物半导体、Ⅴ-Ⅵ 族化合物半导体、氧化物半导体、硫化物半导体、稀土化合物半导体，尤其是四氧化三铁、三氧化二铁、铁黄、二氧化钛、二氧化硅、三氧化二铝、氧化锌、氧化银、硫化镉、硫化锌、硒化镉、硒化锌、磷化铟、砷化铟、砷化镓中一种或几种化合物的任意组合。
4.根据权利要求 1 所述的一种形貌可控和粒度单分散的纳米复合粒子，其特征是复合粒子的脂质膜的构成可以是磷脂分子、 lyslipid 分子、糖脂分子、甾醇分子、阳离子脂质分子、去垢剂分子、双亲性聚合物中的任意组合。
5.根据权利要求 1 所述的一种形貌可控和粒度单分散的纳米复合粒子，其特征是复合粒子表面修饰的功能分子为亲水性聚合物、疏水性聚合物、配体、抗体、细胞因子、多肚、核酸中的任意组合。
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2010
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