CN1938079A - 聚合物稳定的晶体阴阳离子膜及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及整齐的固体双分子层形式的晶化阴阳离子膜，包括横向交替的带H⁺反离子的阴离子表面活性剂和共晶化的带OH^－反离子的阳离子表面活性剂，其中摩尔分数(MF)：阴离子表面活性剂的摩尔量(Q_AS)/(阴离子表面活性剂的摩尔量(Q_AS)+阳离子表面活性剂的摩尔量(Q_CS))大于0.5。所述膜形成至少局部平整的表面，而且所述双分子层被至少一种聚合物稳定，该聚合物是中性而且疏水的，或者其总电荷与阴阳离子膜的有效电荷相反，该聚合物被吸附在上述表面上。本发明还涉及该膜的制备方法和应用，例如，运载活性物质或通过吸附而保留挥发性分子的药物。

Description

聚合物稳定的晶体阴阳离子膜及其制备方法和应用

本发明涉及聚合物稳定的晶体阴阳离子(catanionic)膜及其制备方法和应用，尤其作为运载(vectorizing)活性物质的药物或通过吸附而保留挥发性分子的药物。

阴离子和阳离子表面活性剂的混合物在水介质中很容易形成所谓″阴阳离子″溶液。

在离子配对以后，反离子形成过量的盐并导致样品的高导电性，掩盖了静电相互作用。一种无盐阴阳离子的特定配方是仅用H⁺和OH^-反离子得到的，因此混合两种表面活性剂不会形成过量的盐(Dubois M.et al.，C.R.Acad.Sci.Paris II C，1998，1(9)567-565)。该阴阳离子体系通常被称为“真正的阴阳离子系统(true catanionic systems)”。

当这些阴阳离子溶液被加热到链的熔点以上时，该阴离子和阳离子表面活性剂自组装成各种形式的稳定的胶束(球形、圆柱形或折叠的双分子层(bilayer))。根据阳离子和阴离子成分之间的相对比例，在溶液的冷却过程中可以得到各种形式的结构。

当阴阳离子溶液包含过量的阳离子表面活性剂时，可观察到形成了晶体纳米盘(nanodisks)，晶体纳米盘由具有刚性外膜的三明治结构组成，该可调整的直径的范围可为几微米至约三十纳米，且其中正电荷主要位于该部分。在论文Zemb T.et al.，Science，1999，283，816-819中详细描述了这些阴阳离子纳米盘的结构和制备工艺。

相反地，当阴阳离子溶液包含过量的阴离子表面活性剂时，观察到形成了中空多面体，中空多面体的形状作为过量的阴离子表面活性剂的量的函数而随之变化。在一定条件下，形成了中空的二十面体，该形状使人想起病毒壳蛋白。在论文Dubois M.et al.，Nature，2001，411，672-675中详细描述了它们的结构和制备工艺。这篇论文尤其描述重约10¹⁰道尔顿的微米级二十面体，它的结构通过多面体顶点的孔得到部分性稳定。根据该论文，形成二十面体要求满足下列三个条件：

1)在高温等摩尔混合阴阳离子表面活性剂溶液时，形成稳定的单层囊，

2)在高温等摩尔混合阴阳离子表面活性剂溶液时，过量的阴离子表面活性剂必须不溶于水，且在得到的晶体双分子层中，

3)过量的表面活性剂的量必须能够使得每个囊形成10-15个孔。

缺少条件3)会导致形成打开晶体的大双分子层(open crystalline largebilayers)或有孔的纳米盘。

根据上述论文的启示和这些孔存在的优点，可以预见这样的多面体的各种用途。它们可以作为药物，用于控制活性成分的释放或基因疗法中DNA的释放，或用于分离RNA链以使其免受破坏性酶的作用。然而，这些多面体的主要缺陷是对少量的盐也特别敏感，而且容易聚集。这阻碍了它们在血液等生理介质中的应用，从而阻碍了用于静脉注射。

另外，人们已经提出了用于递送活性物质的各种结构，包括持续释放形式，这些都是基于活性成分在囊内的包裹作用。因此，为了这个目的，大量现有技术的文章都描述了具有一种或多种脂类双分子层的球形囊，通常指脂质体。然而，脂质体不能完全满足稳定性的需要，而且由于它们的制备需要使用有机溶剂，因此脂质体与生理介质和特定物质不一定相容。

因此，本发明的目的就是为了克服上述所有缺陷并且提供一种新的、稳定的、可以抗高离子强度，而且应用简便的传输活性分子的系统。

本发明的第一个主题是一种整齐的(organized)固体双分子层形式的阴阳离子膜，包括横向交替(lateral alternation)的带H⁺反离子的阴离子表面活性剂和带有共晶化的OH^-反离子的阳离子表面活性剂，其中摩尔分数(MF)：阴离子表面活性剂的摩尔量(Q_AS)/(阴离子表面活性剂的摩尔量(Q_AS)+阳离子表面活性剂的摩尔量(Q_CS))大于0.5(即Q_AS/(Q_AS+Q_CS)＞0.5)，所述膜形成至少一个局部平整的表面，其特征在于所述双分子层被至少一种聚合物稳定，该聚合物是中性而且疏水的，或者其总电荷与阴阳离子膜的有效电荷相反，该聚合物被吸附在所述表面上。

表面上吸附聚合物使得本发明的阴阳离子膜在布朗运动时被稳定，特别是使得两个膜之间至少保持1nm的距离，避免了它们的沉积，而且使它们可以通过诸如海水或血液的等渗溶液进行稀释。

本发明所用的阳离子和阴离子表面活性剂优选自熔点高于工作温度的化合物，因而是晶体状态。由于工作温度可以在20-30℃之间，因此要特别选择熔点大于30℃的表面活性剂。

本发明的形成双分子层的阳离子表面活性剂优选选自具有化学式I和I’的单链(monocatenary)和双链(bicatenary)季铵盐，分别如下：

其中：

R₁，R₂和R₃可以相同或不同，代表C₁-C₄烷基、C₁-C₄羟烷基、或(C₁-C₄)烷基醚基，

R’₁和R’₂可以相同或不同，代表C₁-C₄烷基、C₁-C₄羟烷基、或(C₁-C₄)烷基醚基，

R’₃和R’₄可以相同或不同，代表饱和或不饱和的C₈-C₂₄烃链、苄基或(C₄-C₂₀)烷基苄基或(C₄-C₂₀)烷基酯基，

R₄代表饱和或不饱和的C₈-C₂₄烃链、苄基或(C₄-C₂₀)烷基苄基或(C₄-C₂₀)烷基酯基；

及其混合物。

上述化学式(I)和(I’)的阳离子表面活性剂中的C₁-C₄烷基，特别优选甲基。

R’₃，R’₄和R₄基团的C₈-C₂₄烃链可以特别地由烷基链组成，例如十八烷基链、十六烷基链、十二烷基链和十四烷基链。

R’₃，R’₄和R₄基团提及的(C₄-C₂₀)烷基酯基可以特别地由(C₁₆)烷基酯和(C₁₂)烷基酯组成。

带有OH^-反离子的上述化学式(I)的化合物可以特别地由十六烷基三甲基氢氧化铵、十二烷基三甲基氢氧化铵、十八烷基三甲基氢氧化铵、十四烷基三甲基氢氧化铵、N-(2-羧乙基)-N，N-二甲基-1-十六烷基氢氧化铵、N-(2-羟乙基)-N，N-二甲基-1-十六烷基氢氧化铵、十六烷基三乙基氢氧化铵、十二烷基三乙基氢氧化铵、十八烷基三乙基氢氧化铵、十四烷基三乙基氢氧化铵、十六烷基三丙基氢氧化铵、十二烷基三丙基氢氧化铵、十八烷基三丙基氢氧化铵和十四烷基三丙基氢氧化铵组成。

上述化学式(I’)的化合物可以特别地由双十二烷基二甲基氢氧化铵、双十二烷基二乙基氢氧化铵、双十二烷基二丙基氢氧化铵、双十二烷基二丁基氢氧化铵和双十六烷基二甲基三甲基氢氧化铵组成。

本发明的形成双分子层的阴离子表面活性剂优选选自带有H⁺反离子的C₈-C₂₄含碳疏水链的羧酸和带有H⁺反离子、具有一个或两个C₁₂-C₂₀烷基链的磷酸酯和磺酸酯。

上述阴离子表面活性剂可以特别地由豆蔻酸、月桂酸和棕榈酸等脂肪酸，以及磷酸酯、磺酸酯、硫酸苯甲酯、单链甘油单酯组成，优选在与阳离子表面活性剂结合后，在高角度有精细的X射线衍射峰的阴离子表面活性剂，峰位于q＝1.52±0.15^-1没有峰肩，如Rank J.L.et al.，J.Mol.Biol.，1974，85(2)，249-277中所述。

本发明有可能将任何种类的H⁺反离子的阴离子表面活性剂与任何种类的OH^-反离子的阳离子表面活性剂结合，特别是与任何具有化学式(I)和/或化学式(I’)的阳离子表面活性剂结合，因为可预见将单链和双链阳离子表面活性剂进行混合。

前面已经提到，本发明的一个基本特征是形成双分子层的表面活性剂的MF Q_AS/(Q_AS+Q_CS)应大于0.5。根据本发明的一个优选的实施例，该MF在0.52-0.66之间，更优选在0.55-0.58之间。

根据本发明的一个特别而且优选的实施例，该双分子层的组成如下：

a)任一具有上述定义的化学式(I)的阳离子表面活性剂，其中R₁，R₂和R₃相同，都代表甲基，R₄代表含X个碳原子的烃类链，X在8至24之间，该阳离子表面活性剂与上述定义的羧酸结合，该羧酸的C₈-C₂₄含碳疏水链包含X±4个碳原子；

b)或一种具有上述定义的化学式(I’)的阳离子表面活性剂，其中R’₁和R’₂相同，都代表甲基，R’₃和R’₄相同，代表含X个碳原子的烃链，X在8至24之间，该阳离子表面活性剂与上述定义的羧酸结合，该羧酸的C₈-C₂₄含碳疏水链包含X±4个碳原子；

c)或一种具有两个相同的烷基链的磷酸酯或磺酸酯，该烷基链包含X个碳原子，X在8至24之间，其与具有上述定义的化学式(I)的阳离子表面活性剂结合，其中R₁，R₂和R₃相同，都代表甲基，R₄代表C₈-C₂₄烷基链；

d)或一种仅包括一个烷基链的磷酸酯或磺酸酯，该烷基链包含X个碳原子，X在8至24之间，其与具有上述定义的化学式(I’)的阳离子表面活性剂结合，其中R’₁和R’₂相同，都代表甲基，R’₃和R’₄相同，都代表C₈-C₂₄烷基链。

根据本发明的一个更特别和优选的形式，该双分子层由带OH^-反离子的十六烷基三甲基铵和带H⁺反离子的豆蔻酸结合而成。

除了带H⁺反离子的阴离子表面活性剂，本发明的双分子层还可以包含少量摩尔量的带金属反离子的阴离子表面活性剂，特别是带有钠、镁、锂、铬、钒或镍反离子，例如所述表面活性剂选自前述阴离子表面活性剂，当然除去反离子。本发明中，术语“少量”是指使得最终MF为0.52-0.66的带有金属反离子的阴离子表面活性剂的必要量。

根据本发明的一个特别的实施例，形成阳离子和阴离子表面活性剂的极性端的离子对垂直地占据六边形网络的一个区域，优选等于晶链的区域，在q＝1.52±0.15^-1的位置检测到第一个精细峰。

根据本发明的一个有利的实施例，本发明用于稳定双分子层的聚合物是非脂质聚合物，其选自中性聚合物或总电荷与阴阳离子膜的有效电荷相反的聚合物，即聚合物具有“弱”的负总电荷。

本发明中，术语“有效电荷”是指考虑了晶体中的酸的pKa之后表现出的总电荷，例如，双分子层向阳极运动产生的电泳迁移率。这个电荷与可测的结构电荷不同，是根据组合物在相图中的位置推导出来的。

本发明中，术语“聚合物具有“弱”的负总电荷”是指聚合物每2nm的拉伸长度具有小于一个的基本电荷。

当聚合物是中性聚合物时，其优选选自多糖，例如葡聚糖和诸如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素的纤维素衍生物、诸如聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以及具有如下商品名的聚乙烯醇：PVA、Ethenol、Poval、Acroflex、Airvol、Alcotex或Aquafilm的合成聚合物、诸如Degussa-Goldschmidt公司生产的商品名为Varonic的氧乙烯化的双嵌段聚合物、诸如BASF公司生产的商品名为Pluronic和Lutrol的基于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，以及它们的水溶等价物，水溶性三嵌段共聚物，即由亲水-疏水-亲水嵌段组成的共聚物，例如商品名为Methyl oxirane，EOPO copolymer，Antarox，Arcol，Daltocel或Dowfax的产品，及它们的类似物，其包括作为疏水基团的聚苯乙烯。

当聚合物是带有弱的负总电荷的聚合物时，其优选选自聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯和聚苯乙烯磺酸酯，大于75％的聚合物被中性水溶基团无规取代，例如聚氧乙烯基等。

本发明所用的聚合物，最特别优选弱吸附聚合物，例如聚氧乙烯、葡聚糖、PVP或商品名是Varonic、Pluronic和Lutrol、Methyl Oxirane、Pluronic、Antarox、Arcol、Daltocel和Dowfax的聚合物。

这些聚合物中，更特别优选分子量5000至50000Da之间的聚乙二醇，更优选10000至20000Da之间。

这些聚合物优选占双分子层总重的10-400wt％，尤其是100-200wt％。

根据本发明的一个特别的实施例，当MF Q_AS/(Q_AS+Q_CS)为0.55-0.58时，阴阳离子膜为多面中空微晶体形式。

这种情况下，这些微晶体可以具有中空多面体的形式(分子盒)，大约包括12-30个三角形面，尤其是内容积为0.1-10μ³的中空二十面体。

这些微晶体的每个面的整齐固体双分子层中，横向交替的共结晶的阴离子和阳离子表面活性剂是六边形的，所述面的平坦部分仅包括化学计量的H⁺或OH^-反离子，面的顶点为内半环面形式，主要由过量的阴离子表面活性剂形成，且其含量足以使得MF Q_AS/(Q_AS+Q_CS)为0.55-0.58。

根据这个结构，即当每个面的顶角都是内半环面形式时，微晶体的每个面的顶点和相邻面的顶点在同一微晶体上就形成一个孔。这样，每个微晶体可以包括10-15个孔。

由于吸附在表面的中性聚合物或具有弱负电荷的聚合物阻碍了絮凝和聚集，因而这些分子盒可以抵抗离子强度，即可以抵抗达到等渗点的盐的离子强度。本发明的阴阳离子膜特别优选为分子盒形式。

本发明的阴阳离子膜还可以是中空多面体片断的形式，即板堆(pile ofplates)形式的三维阴阳离子晶体的堆叠，这是由分子盒打开及多面片断的密叠形成的。

阴阳离子膜形成以后，在特定的稳定聚合物吸附之前，膜溶液的pH可以被调节为2-6之间的任一pH值。这使得反应可以在酸性介质中进行，而且避免了肉眼可见的晶体的沉积。为此，优选带亲水性反离子的酸，例如盐酸、乙酸和柠檬酸。

阴阳离子膜在生理介质中是稳定的，而且可以通过吸附和/或包裹而保留，可以控制药物或化妆用活性分子的慢扩散，或例如细菌的细胞的慢扩散。该膜可以承受高渗透压，甚至能承受水到冰的转化，同时保持清楚独立的聚集体形式，且具有刚性且局部平坦的壁。

本发明的目的还包括制备上述阴阳离子膜的方法，该方法特征在于包括以下步骤：

1)第一步：通过在低导电性的水溶剂中混合，形成单层囊：

a)摩尔量为Q_CS的带OH^-反离子的阳离子表面活性剂(CS)和

b)一种或多种阴离子表面活性剂，其摩尔量为Q_AS，严格地大于Q_CS，相应于下列方程(1)-(3)：

Q_AS＝Q_AS1+Q_AS2    (1)

Q_AS1＝Q_CS         (2)和

Q_AS2＜2(Q_CS)      (3)

其中：

Q_AS1是带有H⁺反离子的阴离子表面活性剂的摩尔量。

Q_AS2是带有H⁺反离子或金属反离子的阴离子表面活性剂的摩尔量，该表面活性剂具有与CS相同或与摩尔量为Q_AS1的带有H⁺反离子的阴离子表面活性剂相同的含碳链，

所述阳离子和阴离子表面活性剂的混合物是在所述表面活性剂的链的熔点以上制备的；

2)第二步：通过将第一步得到的混合物冷却到混合物中存在的表面活性剂的链的熔点以下，得到一个相互交叉或不交叉的晶体分子双分子层形成的平坦的聚集体；

3)第三步：通过加入溶解在低导电性的水溶剂中的至少一个中性疏水聚合物或弱负总电荷聚合物稳定第二步得到的晶体分子双分子层，这一步在混合物中存在的表面活性剂的链的熔点以下进行。

在第一步中，表面活性剂在水溶剂中的溶解优选缓慢进行，尤其是在最小的机械搅拌和不加热的条件下，溶解可以进行1小时至1周时间。

根据本方法的第一个具体实施例，而且当第一步用到的阴离子表面活性剂仅包括带有H⁺反离子的AS时，这就是所谓真正的阴阳离子混合物，也就是仅包括OH^-反离子(由CS提供)和H⁺反离子。这种情况下，AS和CS的混合物可以任选溶解于溶剂之前就已提前制成粉末状。

根据本方法的第二个具体实施例，当过量的AS包括带有金属反离子的AS时，本发明的方法的第一步包括：

在第一分步中，先将带有OH^-反离子的CS与带有H⁺反离子的AS混合，Q_AS1等于Q_CS，然后

在第二分步中，加入摩尔量为Q_AS2的带有金属反离子的AS。

这种情况下，金属反离子的性质可以根据其能为本发明阳离子膜提供的功能而使膜具有所需性质进行选择。实施例中，尤其提到具有抗腐蚀性的钠反离子，还有具有抑制铁合金的电化学腐蚀的铬、钒和镍离子。

一旦表面活性剂溶液在光学上是均质的，加热步骤使得与缓慢溶解过程中形成的离子对相关的表面活性剂链完全熔化。在这一步骤中，形成本发明双分子层的化合物以带高静电斥力的囊的形式分散。每个囊构成一个由流体双分子层(液体链)形成的微反应器，在冷却步骤后，流体双分子层转化成刚性双分子层(凝胶化的链)。

本方法所用的水溶剂优选具有小于等于1MOhm的导电性。优选选自水和甘油，及其混合物。

在第一步中，溶液中表面活性剂(AS+CS)的总浓度优选为溶液总重的0.01-3wt％。

在第一步中，混合物的加热温度很明显要根据所用的阳离子和阴离子表面活性剂的性质而定。然而，一般来说，温度一般大于30℃小于80℃，更优选为30-70℃。为了用差示扫描量热仪(DSC)检测到吸热峰，每个表面活性剂溶液的加热温度可以被调节到表面活性剂混合物温度的5℃以上。

这个温度更优选为55-70℃。因此，在第二步中，混合物优选被冷却到30℃以下，更优选20-25℃。

根据本发明方法的一个具体实施例，在第一步的混合物中还可以加入至少一种活性物质，该活性物质被吸附在阴阳离子膜的表面上和/或包裹在囊(分子盒)内。在这些活性物质中，尤其包括药物活性组分、化妆用活性物质，尤其是挥发性有气味的分子、细胞，如整个细菌、和DNA或RNA片断。

这时，本领域的技术人员最好选择电荷足够低的活性物质，以避免破坏本发明的阴阳离子膜的稳定性。

根据本发明方法的一个具体实施例，在第二步中，可以将混合物的pH调节到2-6，正如前面所述。

根据本发明的一个有利的实施例，当阴阳离子膜为中空多面体(分子盒)形式时，该方法一般包括一个附加步骤，除去未包裹在多面体内或被吸附在表面上的活性物质。这个除去步骤可以通过漂洗进行，尤其是用与制备膜所用的溶剂相同的水溶剂，或通过透析或过滤进行。

根据本发明，在第三步加入混合物中的聚合物的体积分数优选为阳离子和阴离子表面活性剂总质量的1至2倍，从而可以得到空间的或静电的保护膜，使得加入的盐不会破坏二十面体类型的有面多面体，或使得阴阳离子沉淀形成三维晶体。

最后，本发明的目的还包括将上述阴阳离子膜用于定向活性物质的药物，或通过吸附和慢扩散而保留挥发性分子的药物。

根据本发明的一个有利的实施例，阴阳离子膜为有小平面的中空多面体，而且用于：

包裹药物，以运载药物，

包裹整个细菌或DNA或RNA片段，使其不能达到免疫系统，

保留在多面体内进行的化学反应的试剂，

在多面体内进行沉淀或晶化反应，试剂通过多面体的孔慢扩散到内部，

作为用于制造化妆霜、通过絮凝成多面体束得到的化妆品成分，可使活性分子在多面体被吸附到具有相反表面电位的表面之后而进行有效扩散。

除了前述内容，本发明还包括下述内容，其涉及制备基于十六烷基三甲基氢氧化铵和带H⁺反离子的豆蔻酸的晶体中空多面体的实施例和制备基于十六烷基三甲基氢氧化铵和带H⁺和Li⁺反离子的豆蔻酸的晶体中空多面体的实施例，而且还涉及附图1-4，其中：

图1是基于十六烷基三甲基氢氧化铵和带H⁺反离子的豆蔻酸的晶体中空多面体在用中性聚合物(PEG20000)稳定前的低温破碎(cryofracture)显微图，其中表面活性剂在水中的总浓度为1wt％，摩尔分数AS/(AS+CS)等于0.56；

图2是基于十六烷基三甲基氢氧化铵和带H⁺反离子的豆蔻酸的晶体中空多面体在用中性聚合物(PEG20000)稳定后的低温破碎显微图，其中表面活性剂在水中的总浓度为1wt％，摩尔分数AS/(AS+CS)等于0.56；

图3表示在25℃(晶体结构)和在65℃(非晶体结构)时的十六烷基三甲基氢氧化铵和带H⁺反离子的豆蔻酸的阴阳离子混合物的X射线衍射图谱，其中散射强度(cm^-1)表示为波矢Q(^-1)的函数。

图4是基于等摩尔量十六烷基三甲基氢氧化铵和带H⁺反离子的豆蔻酸及过量带Li⁺反离子的豆蔻酸的晶体中空多面体的低温破碎显微图。

很容易理解，这些实施例仅是对本发明主题的示例性说明而不是对本发明的限制。

实施例1：基于十六烷基三甲基氢氧化铵和带H⁺反离子的豆蔻酸的晶体中空多面体的制备

本实施例说明制备本发明的双分子层的两种方法之一，也就是用带OH^-反离子的CS与过量的带H⁺反离子的AS直接混合，得到真正的阴阳离子混合物，没有将等摩尔量AS和CS进行预混合的在先分步骤。

为此，将0.023g十六烷基三甲基氢氧化铵(CTAOH)和0.022g带H⁺反离子的豆蔻酸以冻干粉的形式混合。所得混合物的摩尔分数，带H⁺反离子的豆蔻酸/(带H⁺反离子的豆蔻酸+CTAOH)等于0.56。向粉末混合物中加入4.46g超纯水(Millipore water)(＜1MOhm/cm)，得到表面活性剂总重量浓度为1％的溶液，其摩尔分数AS/(AS+CS)等于0.56。温和搅拌一周使得化合物在室温下溶解。表面活性剂完全溶解后(豆蔻酸的固体颗粒消失)，将溶液加热到略高于65℃(该温度对应表面活性剂链的熔点)的均一温度下，保持1分钟。然后将溶液冷却到室温。

分别地，制备含有1.5wt％的名为PEG20000(中性聚合物)的聚乙二醇的溶液。以体积对体积(volume-for-volume basis)的方式，将表面活性剂溶液和聚合物溶液在温和搅拌下混合。得到的最终分散液可以通过简单过滤而浓缩，这是由于最终分散液的链的晶化结合、物体的大小、溶液的低粘度以及低渗透压(＜1000Pa)。

所得到的溶液在浓缩前略微散射，呈蓝色，而且包含微米级中空多面体的分散物，它们的特征散射在小角度(光或中子)时随与散射角的平方呈正比降低，而且在高角度X射线散射中0.150nm^-1-0.156nm^-1间有精细的布拉格峰(＜0.002nm)。

而且，本发明的膜在达到等渗克分子浓度的盐溶液中的稳定性通过与浓缩的氯化钠溶液相混合直到最终盐浓度达到0.15M而得到证明。

然后通过低温破碎显微图可以直接观察到得到的二十面体盒。图1和图2给出用中性聚合物稳定前后的图像。面的晶体性质通过对具有相同化学性质和更高浓度的样品进行X射线散射来确定(在图3上可以看到在q＝1.52±0.01^-1的带，图3示出在25℃(晶体结构)和在65℃(非晶体结构)时，散射强度(cm^-1)为波矢量Q(^-1)的函数)。

实施例2：基于十六烷基三甲基氢氧化铵和带H⁺反离子的豆蔻酸及过量的带Li⁺反离子的豆蔻酸的晶体中空多面体的制备

本实施例说明了本发明制备中空多面体的第二种方法，其中过量的阴离子表面活性剂由带有锂反离子的阴离子表面活性剂组成，该方法将前述方法的第一步骤分成两个分步骤。

如实施例1中，将0.023g冻干的CTAOH和0.0174g带H⁺反离子的豆蔻酸先混合在一起，然后加入足量的超纯水(Millipore water)(＞1MOhm/cm)，得到含有1wt％的总表面活性剂的溶液。在溶液中，CTAOH的摩尔量Q_C与带H⁺反离子的豆蔻酸的摩尔量Q_A1相同。缓慢搅拌使得表面活性剂混合物在室温下溶解，直到溶液中没有肉眼可看到的相应于豆蔻酸晶体的异质。然后，将溶液加热到50℃以上保持1分钟；溶液应该是透明的而且不含聚集体。然后将溶液冷却到室温。再将0.0051g粉末状豆蔻酸锂加入溶液中。然后得到阴阳离子表面活性剂溶液，其中摩尔分数豆蔻酸盐(H⁺+Li⁺)/(豆蔻酸盐(H⁺+Li⁺)+CTAOH)等于0.56。将混合物在室温下搅拌一周，直到豆蔻酸锂完全溶解。将溶液加热到高于65℃，保持1分钟，然后冷却溶液到室温。这种方法得到的物质和实施例1的物质具有相同的结构，在图4中示出了所得物质的低温破碎显微图。

分别地，制备含有1.5wt％的中性聚合物：聚乙二醇(PEG20000)的溶液。以体积对体积的方式，将阴阳离子溶液和中性聚合物溶液在温和搅拌下混合。如实施例1，得到的最终分散液可以通过简单过滤而浓缩。

其结构信息(未示出)与实施例1的相似，都是通过低温破碎和X射线得到。

Claims (33)

1.整齐的固体双分子层形式的阴阳离子膜，其包括横向交替的带H⁺反离子的阴离子表面活性剂和带共晶化的OH^-反离子的阳离子表面活性剂，其中摩尔分数(MF)：阴离子表面活性剂的摩尔量(Q_AS)/(阴离子表面活性剂的摩尔量(Q_AS)+阳离子表面活性剂的摩尔量(Q_CS))大于0.5，所述膜形成至少局部平整的表面，其特征在于所述双分子层被至少一种聚合物稳定，该聚合物是中性而且疏水的，或者聚合物总电荷与阴阳离子膜的有效电荷相反，该聚合物被吸附在上述表面上。

2.权利要求1所述的膜，其特征在于阳离子和阴离子表面活性剂选自熔点大于30℃的表面活性剂。

3.权利要求1或2所述的膜，其特征在于阳离子表面活性剂选自具有化学式I和I’的单链和双链季铵盐，分别如下：

    

其中：

R₁，R₂和R₃可以相同或不同，代表C₁-C₄烷基、C₁-C₄羟烷基或(C₁-C₄)烷基醚基，

R’₁和R’₂可以相同或不同，代表C₁-C₄烷基、C₁-C₄羟烷基或(C₁-C₄)烷基醚基，

R’₃和R’₄可以相同或不同，代表饱和或不饱和的C₈-C₂₄烃链、苄基或(C₄-C₂₀)烷基苄基或(C₄-C₂₀)烷基酯基，

R₄代表饱和或不饱和的C₈-C₂₄烃链、苄基或(C₄-C₂₀)烷基苄基或(C₄-C₂₀)烷基酯基；

及其混合物。

4.权利要求3所述的膜，其特征在于所述C₁-C₄烷基为甲基。

5.权利要求3或4所述的膜，其特征在于化学式(I)的化合物选自十六烷基三甲基氢氧化铵、十二烷基三甲基氢氧化铵、十八烷基三甲基氢氧化铵、十四烷基三甲基氢氧化铵、N-(2-羧乙基)-N，N-二甲基-1-十六烷基氢氧化铵、N-(2-羟乙基)-N，N-二甲基-1-十六烷基氢氧化铵、十六烷基三乙基氢氧化铵、十二烷基三乙基氢氧化铵、十八烷基三乙基氢氧化铵、十四烷基三乙基氢氧化铵、十六烷基三丙基氢氧化铵、十二烷基三丙基氢氧化铵、十八烷基三丙基氢氧化铵和十四烷基三丙基氢氧化铵。

6.权利要求3或4所述的膜，其特征在于化学式(I’)的化合物选自双十二烷基二甲基氢氧化铵、双十二烷基二乙基氢氧化铵、双十二烷基二丙基氢氧化铵、双十二烷基二丁基氢氧化铵和双十六烷基二甲基三甲基氢氧化铵。

7.上述任一权利要求所述的膜，其特征在于阴离子表面活性剂选自带有H⁺反离子、具有C₈-C₂₄含碳疏水链的羧酸和带有H⁺反离子、具有一个或两个C₁₂-C₂₀烷基链的磷酸酯和磺酸酯。

8.权利要求7所述的膜，其特征在于阴离子表面活性剂选自豆蔻酸、月桂酸和棕榈酸、磷酸酯、硫酸酯、硫酸苯甲酯和单链甘油单酯。

9.权利要求3-8中任一项所述的膜，其特征在于该双分子层包括：

a)任一具有权利要求3定义的化学式(I)的阳离子表面活性剂，其中R₁，R₂和R₃相同，都代表甲基，R₄代表含X个碳原子的烃链，X在8至24之间，该阳离子表面活性剂与权利要求6定义的羧酸结合，其中所述羧酸的C₈-C₂₄含碳疏水链包含X±4个碳原子；

b)或一种具有权利要求3定义的化学式(I’)的阳离子表面活性剂，其中R’₁和R’₂相同，都代表甲基，R’₃和R’₄相同，代表含X个碳原子的烃链，X在8至24之间，该阳离子表面活性剂与权利要求6定义的羧酸结合，其中该羧酸的C₈-C₂₄含碳疏水链包含X±4个碳原子；

c)或一种具有两个相同的烷基链的磷酸酯或磺酸酯，该烷基链包含X个碳原子，X在8至24之间，其与权利要求3定义的化学式(I)的阳离子表面活性剂结合，其中R₁，R₂和R₃相同，都代表甲基，R₄代表C₈-C₂₄烷基链；

d)或一种仅包括一个烷基链的磷酸酯或磺酸酯，该烷基链包含X个碳原子，X在8至24之间，其与权利要求3定义的化学式(I’)的阳离子表面活性剂结合，其中R’₁和R’₂相同，都代表甲基，R’₃和R’₄相同，都代表C₈-C₂₄烷基链。

10.权利要求9所述的膜，其特征在于双分子层由带OH^-反离子的十六烷基三甲基铵和带H⁺反离子的豆蔻酸结合而成。

11.上述任一权利要求所述的膜，其特征在于摩尔分数Q_AS/(Q_AS+Q_CS)为0.52-0.66。

12.上述任一权利要求所述的膜，其特征在于双分子层还包含少量摩尔量的带有金属反离子的阴离子表面活性剂。

13.上述任一权利要求所述的膜，其特征在于中性聚合物是非脂质聚合物，其选自多糖、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、氧乙烯化的双嵌段聚合物、基于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，以及具有亲水—疏水—亲水嵌段的三嵌段共聚物。

14.权利要求1-12中任一项所述的膜，其特征在于其总电荷与阴阳离子膜的有效电荷相反的聚合物是带有弱的负电荷的聚合物，其选自聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯和聚苯乙烯磺酸酯，所述聚合物的75％以上被中性水溶基团无规取代。

15.权利要求14所述的膜，其特征在于所述聚合物是分子量为5000至50000Da的聚乙二醇。

16.上述任一权利要求所述的膜，其特征在于聚合物为双分子层总重的10-400wt％。

17.上述任一权利要求所述的膜，其特征在于其摩尔分数Q_AS/(Q_AS+Q_CS)为0.55-0.58，而且该膜为多面中空微晶体形式。

18.权利要求17所述的膜，其特征在于膜的形式是具有约12-30个三角形面的中空多面体。

19.权利要求18所述的膜，其特征在于膜的形式是内容积为0.1-10μ³的中空二十面体。

20.权利要求18或19所述的膜，其特征在于在所述微晶体的每个面的整齐固体双分子层中，横向交替的共结晶的阴离子和阳离子表面活性剂是六边形的，所述面的平坦部分仅包括化学计量的H⁺或OH^-反离子，面的顶点为内半环面形式，主要由过量的阴离子表面活性剂形成，且其含量足以使得MFQ_AS/(Q_AS+Q_CS)为0.55-0.58。

21.权利要求20所述的膜，其特征在于微晶体的每个面的顶点与同一微晶上的相邻面的顶点形成一个孔。

22.权利要求17所述的膜，其特征在于膜的形式是中空多面体片断的形式，其由“板堆”形式的三维阴阳离子晶体堆而构成。

23.制备权利要求1-22中任一项所述的阴阳离子膜的方法，所述方法的特征在于包括以下步骤：

1)第一步：通过在低导电性的水溶剂中混合，形成单层囊：

a)摩尔量为Q_CS的带OH^-反离子的阳离子表面活性剂(CS)和

b)一种或多种阴离子表面活性剂，其摩尔量为Q_AS，严格地大于Q_CS，相应于下列方程(1)-(3)：

Q_AS＝Q_AS1+Q_AS2  (1)

Q_AS1＝Q_CS  (2)和

Q_AS2＜2(Q_CS)  (3)

其中：

Q_AS1是带有H⁺反离子的阴离子表面活性剂的摩尔量，

Q_AS2是带有H⁺反离子或金属反离子的阴离子表面活性剂的摩尔量，该表面活性剂具有与CS相同或与摩尔量为Q_AS1的带有H⁺反离子的阴离子表面活性剂相同的含碳链，

所述阳离子和阴离子表面活性剂的混合物是在所述表面活性剂的链的熔点以上制备的；

2)第二步：通过将第一步得到的混合物冷却到混合物中存在的表面活性剂的链的熔点以下，得到相互交叉或不交叉的晶体分子双分子层形成的平坦的聚集体；

3)第三步：通过加入溶解在低导电性的水溶剂中的至少一种中性疏水聚合物或弱负总电荷聚合物稳定第二步得到的晶体分子双分子层，这一步在混合物中存在的表面活性剂的链的熔点以下进行。

24.权利要求23所述的方法，其特征在于当过量的阴离子表面活性剂是由带有金属反离子的阴离子表面活性剂组成时，所述方法的第一步包括：

在第一分步中，先将带有OH^-反离子的阴离子表面活性剂与带有H⁺反离子的阳离子表面活性剂混合，Q_AS1等于Q_CS，然后

在第二分步中，加入摩尔量为Q_AS2的金属反离子的阴离子表面活性剂。

25.权利要求23或24所述的方法，其特征在于水溶剂具有小于等于1MOhm的导电性。

26.权利要求23-25中任一项所述的方法，其特征在于水溶剂选自水和甘油，及其混合物。

27.权利要求23-26中任一项所述的方法，其特征在于在第一步中，溶液中表面活性剂的总浓度为溶液总重的0.01-3wt％。

28.权利要求23-27中任一项所述的方法，其特征在于在第一步中，混合物的加热温度大于30℃且小于80℃。

29.权利要求23-28中任一项所述的方法，其特征在于在第一步中，至少一种活性物质被加入到混合物中。

30.权利要求29所述的方法，其特征在于该活性物质选自药物活性成分、化妆用活性物质、细胞和DNA或RNA片断。

31.权利要求23-30中任一项所述的方法，其特征在于在第三步加入混合物的聚合物的体积分数是阳离子和阴离子表面活性剂总重量的1至2倍。

32.权利要求1-22中任一项所述的阴阳离子膜，其被用作运载活性物质的药物，或通过吸附和慢扩散而保留挥发性分子的药物。

33.权利要求32所述的阴阳离子膜，其特征在于该膜的形式为有小平面的中空多面体，而且用于：

包裹药物，以运载药物，

包裹整个细菌或DNA或RNA片段，

保留在多面体内进行的化学反应的试剂，

在多面体内进行沉淀或晶化反应，试剂通过多面体的孔慢扩散到内部，

作为用于制造化妆霜、通过絮凝成多面体束得到的化妆品成分，可使活性分子在多面体被吸附到具有相反表面电位的表面之后而进行有效扩散。

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