WO2005089927A1 - Membranes catanioniques cristallisees stabilisees par des polymeres, leur procede de preparation et applications - Google Patents

Membranes catanioniques cristallisees stabilisees par des polymeres, leur procede de preparation et applications Download PDF

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surfactants
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catanionic
alkyl
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Monique Dubois
Thomas Zemb
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Commissariat A L'energie Atomique
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/10—Complex coacervation, i.e. interaction of oppositely charged particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases, cochleates; Sponge phases

Definitions

  • the present invention relates to catanionic membranes stabilized by polymers, to their preparation process and to their uses, in particular as a medicament for the vectorization of active species or for the retention, by adsorption, of volatile molecules.
  • Mixtures of anionic and cationic surfactants in an aqueous medium give rise to what is known as "catanionic" solutions.
  • the counter ions form an excess salt and induce a high conductivity of the samples which masks the electrostatic interactions.
  • a particular type of salt-free catanionic formulation is obtained by using only H + and OH " counterions, so that no excess salt is formed by the mixture of the two surfactants (Dubois M. et al., CR Acad. Sci.
  • rmés of a sandwich structure with rigid external membrane whose diameter, adjustable, can vary from a few microns to about thirty nanometers and in which the positive charges are mainly located at the edge.
  • the structure and the process for the preparation of these catanionic nanodisks are described in particular in the article by Zemb T. et al, Science, 1999, 283, 816-819.
  • the catanionic solution contains an excess of anionic surfactants
  • the formation of hollow polyhedra is observed, the shape of which will vary as a function of the amount of excess anionic surfactants.
  • the formation of hollow icosahedrons is observed in particular, the shape of which recalls that observed for the proteins of viral capsids.
  • the formation of an icosahedron requires the meeting of the following three conditions: 1) the formation of stable unilamellar vesicles during equimolar mixing at high temperature of the solutions of anionic and cationic surfactants, 2) the excess of anionic surfactant must be insoluble in water and in the crystalline bilayer obtained during the equimolar mixture of anionic and cationic surfactants, 3) the amount of excess surfactant must be such that it allows the formation of 10 to 15 pores per vesicle.
  • the absence of condition 3) leads to the formation of nanodisks or large open crystalline bilayers including pores. Still according to the teaching of this article and thanks to the presence of these pores, different uses of such polyhedra could be envisaged.
  • the first object of the invention is therefore a catanionic membrane in the form of an organized solid bilayer comprising a lateral alternation of anionic surfactants with H + counter ions and cationic surfactants with OH " co-crystallized ions in which the molar fraction (FM ): molar quantity of anionic surfactants (Q ⁇ A ) / (molar quantity of anionic surfactants (Q TA ) + molar quantity of cationic surfactants (Q TC )) is greater than 0.5 (i.e.
  • said membrane forming an at least locally planar surface, characterized in that said bilayer is stabilized by at least one neutral and hydrophobic polymer or with an overall electrical charge opposite to the effective charge of said catanionic membrane, said polymer being adsorbed on said surface.
  • the presence of polymers adsorbed on their surface makes it possible to stabilize the catanionic membranes in accordance with the invention during the browni movement. in, and allows in particular to maintain a distance of at least one nanometer between two membranes avoiding their precipitation and thus allowing their dilution by isotonic solutions such as sea water or the blood medium.
  • the cationic and anionic surfactants which can be used in accordance with the invention are preferably chosen from the compounds having a melting temperature above the temperature of use so as to be in crystallized form.
  • the operating temperature can vary between 20 and 30 ° C., surfactants having a melting point above 30 ° C. will be chosen more particularly.
  • the cationic surfactants which can be used in accordance with the invention for the formation of bilayers are preferably chosen from mono- and double-stranded quaternary ammoniums of formulas (I) and Y) respectively:
  • - R'i and R ' 2 identical or different, represent an alkyl radical in C1-C 4 hydroxyalkyl, Cj-C 4 alkyl or (C
  • - R '3 and R' 4 identical or different, represent a saturated or unsaturated hydrocarbon chain C C 24, a benzyl radical, (C 4 - C 2 o) benzyl or an alkyl group (C 4 -C 2 o) ester
  • - R represents a saturated or unsaturated hydrocarbon chain C 8 -C 24 radical benzyl, (C -C 2 alkyl) benzyl, or a C 4 -C 20 alkyl ester group; and their mixtures.
  • the methyl radical is particularly preferred.
  • R 4 mention may in particular be made of alkyl chains such as, for example, stearyl, cetyl, dodecyl and tetradecyl chains.
  • alkyl (C -C 2 o) ester groups mentioned for the radicals R ′, R ′ 4 and R mention may in particular be made of the (C] 6 ) alkyl esters and the (C] 2 ) alkyl esters.
  • cetyltrimethylammonium hydroxide hydroxide of dodecyltrimethylammonium, stearyltrimethyla monium hydroxide, tetradecyltrimethylammonium hydroxide, N- (2-carboxyxyethyl) - N, N-dimethyl 1-hexadecanaminium hydroxide, N- (2-hydroxyethyl) -N hydroxide , N-dimethyl 1-hexadecanaminium, cetyltriethylammonium hydroxide, dodecyltriethylammonium hydroxide, stearltriethyl ammonium hydroxide, tetradecyltriethylammonium hydroxide, cetyltripropylammonium hydroxide, dodecyltripropylammonium hydroxide hydroxide , t
  • the anionic surfactants which can be used in accordance with the invention for the formation of bilayers, are preferably chosen from carboxyhic acids with a hydrophobic C 8 -C 24 carbon chain with counter H + ions and phosphates and sulfonates with counter H ions comprising one or two alkyl chains in
  • any type of anionic surfactant against H + with any type of cationic surfactant against ion OH " and in particular to any cationic surfactant of formula (I) and / or of formula Y) since it is possible to provide a mixture of mono and double-stranded cationic surfactants.
  • the FM of the surfactants used for the formation of bilayers (Q T A / (Q TA + Q TC )) must be greater than 0.5. According to a preferred embodiment of the invention, this FM is between 0.52 and 0.66 and even more preferably between 0.55 and 0.58.
  • the bilayers consist of: a) either a cationic surfactant of formula (I) as defined above and in which the radicals R], R 2 and R 3 are identical and represent a methyl radical and R represents a hydrocarbon chain having X carbon atoms, X being between 8 and 24 inclusive, associated with a carboxylic acid as defined above in which the hydrophobic carbon chain C 8 -C 2 contains X ⁇ 4 carbon atoms; b) or a cationic surfactant of formula (I ') as defined above in which the radicals R'] and R ' 2 are identical and represent a methyl radical and R' 3 and R 'are identical and represent a hydrocarbon chain having X carbon atoms, X being between 8 and 24 inclusive, associated with a carboxylic acid as defined above in which the C 8 -C 2 carbon hydrophobic chain contains X ⁇ 4 carbon atoms; c) either a phosphate or a sulfonate comprising a phosphate or a s
  • the bilayers are formed from a combination of cetyltrimethylammonium with counter ion OH " and myristic acid with counter ion H + .
  • anionic surfactants with H + counter ions the bilayers in accordance with the invention may also contain a minor molar quantity of anionic surfactants with metal counter ion, and in particular with sodium, magnesium, lithium, chromium, vanadium counter ion. or nickel for example, said surfactants being chosen from the anionic surfactants mentioned above, with the exception of course of the nature of the counterion.
  • the term "minority" molar quantity is understood to mean an amount of anionic surfactant with a metal counter ion necessary to bring the final FM into the range between 0.52 and 0.66 as defined above.
  • the polymers which can be used to stabilize the bilayers in accordance with the invention are non-lipid polymers, chosen from polymers neutral or of overall electrical charge opposite to the effective charge of the catanionic membranes, that is to say of overall electrical charge "slightly” negative.
  • the term "effective charge” means the overall electrical charge taking into account the apparent pKa of the acid in the crystal, which manifests itself for example in electrophoretic mobility by a movement of the bilayers worm s the anode This electrical charge is different from the dosable structural charge and deduced from the localization of the composition in a phase diagram.
  • polymers of “slightly” negative overall electrical charge polymers comprising less than one elementary electrical charge per 2 nanometers in stretched length.
  • neutral polymers these are preferably chosen from polysaccharides such as for example dextrans and cellulose derivatives such as hydroxymethylcelluloses, hydroxyethylcelluloses and hydroxypropylcelluloses, synthetic polymers such as polyethylene glycols (PEG), polyoxyethylenes, polyvinylpyrrolidone (PVP) and polyvinylalcohols such as the products sold under the trade names PVA, Ethenol®, Poval®, Acroflex®, Airvol®, Alcotex® or Aquafilm®, oxyethylenated di-block polymers such as the polymers sold under the trade name Varonic® by the company Degussa-Goldschmidt, block copolymers based on ethylene oxide and propylene oxide such as the polymers sold under the trade names Pluronic® and Lutrol® by
  • polyacrylates are preferably chosen from polyacrylates, polymethacrylates, polyethylmethacrylates, polybutylmethacrylates and polystyrenesulfonates, said polymers being substituted more than 75% randomly by neutral water-soluble groups such as for example polyoxyethylene groups or the like.
  • weakly adsorbed polymers such as polyoxyethylene, dextran, PVP, the polymers sold under the trade names Varonic®, Pluronic® and Lutrol®, Methyl-Oxyrane, Pluronic®, Antarox®, Arcol®, Daltocel® and Dowfax®.
  • the catanionic membranes can in particular be in the form of faceted hollow microcrystals when the FM Q TA / (QTA + QTC) is between 0.55 and 0.58.
  • these micro-crystals can take the form of hollow polyhedra (molecular boxes) comprising from 12 to 30 approximately triangular faces, and very particularly in the form of hollow icosahedra having an internal volume of between 0.1 and 10 ⁇ 3 .
  • the lateral alternation of the anionic and cationic surfactants co-crystallized is hexagonal, the flat part of said faces being made up solely of species with H + or OH counter ions " in stoichiometric quantities while the vertices of said faces are in the form of an internal half-torus formed in majority of anionic species in excess and in an amount sufficient to obtain an FM Q TA / (QTA + QT C ) between 0.55 and 0.58
  • this configuration that is to say when the vertices of each face are in the form of an internal half-torus, then the vertex of each of the faces of a micro- crystal forms a pore, together with the vertices of the adjacent faces of the same micro-crystal.
  • each micro-crystal can contain from 10 to 15 pores. Thanks to the presence of neutral polymers or weakly negatively charged electric charge ve adsorbed on their surface and which block flocculation and coalescence, these molecular boxes can resist ionic strength, that is to say the presence of salts, up to isotonicity.
  • the presentation of the catanionic membranes in the form of a molecular box is particularly preferred according to the invention.
  • the catanionic membranes in accordance with the invention can also be in the form of fragments of hollow polyhedra, that is to say in the form of a stack of three-dimensional catanionic crystals in the form of "stacks of plates", resulting from the opening of the molecular boxes and the dense stack of facet fragments.
  • the pH of the membrane solution can be adjusted to any pH value of between 2 and 6. This allows reactions to be carried out in an acid medium and also makes it possible to avoid the precipitation of macroscopic crystals.
  • acids with hydrophilic counter ions such as for example hydrochloric acid, acetic acid and citric acid.
  • the dissolution of the surfactants in the aqueous solvent is preferably carried out slowly and can in particular continue for variable durations ranging from one hour to one week, with minimal mechanical stirring, without heating.
  • the anionic surfactants used during the first step only consist of TA with H + counter ions, this is then called a true catanionic mixture therefore comprising only OH ions " (brought by TC) and H + counter ions.
  • the TA and TC can be mixed beforehand in powder form before dissolving in the solvent.
  • the first step of the process according to the invention comprises: - a first sub-stage during which the mixture of the CT with counter ion OH "is first carried out with the TA with counter ions H + in an amount Q TAI equal to Q T C, then - a second sub step during to which the Q TA2 molar quantity of TA with metal counter ion is then added, in which case the nature of the metal counter ions may be chosen according to the property which it is desired to confer on the cationic membrane in accordance with the present invention.
  • the heating step allows the chains of the surfactants associated with the pairs of ions formed during the slow dissolution to be completely melted.
  • estines to form the bilayers in accordance with the invention are dispersed in the form of vesicles with strong electrostatic repulsion.
  • Each vesicle constitutes a micro-reactor formed by a fluid bilayer (liquid chains) which after the cooling step will transform into a rigid bilayer (frozen chains).
  • the aqueous solvents used during this process preferably have a conductivity less than or equal to about 1 MOhm. They are preferably chosen from water, glycerol and their mixtures.
  • the total concentration of surfactants (TA plus TC) within the solution is preferably between 0.01 and 3% by weight relative to the total weight of said solution.
  • the temperature to which the mixture is heated obviously depends on the nature of the cationic and anionic surfactants used, however in general, this temperature is generally higher than 30 ° C and lower than 80 ° C and again more preferably between 30 ° C and 70 ° C.
  • This temperature can be adjusted for each solution of surfactants, at 5 ° C above the temperature of the mixture of surfactants considered, detectable by an endothermic peak by differential scanning calorimetry (DSC). This temperature is even more preferential between 55 and 70 ° C.
  • the mixture is cooled to a temperature preferably below 30 ° C and even more preferably to a temperature between 20 and 25 ° C.
  • active substances mention may in particular be made of pharmaceutical active principles, active substances for cosmetic purposes and in particular volatile odorous molecules, cells such as whole bacteria, DNA or RNA fragments.
  • active substances for cosmetic purposes and in particular volatile odorous molecules, cells such as whole bacteria, DNA or RNA fragments.
  • those skilled in the art will preferably take care to choose active substances whose electrical charge will be sufficiently low so as to avoid any destabilization of the catanionic membranes in accordance with the invention.
  • the process generally comprises an additional step of elimination of the active substances which would not have been encapsulated at inside polyhedra or which would be adsorbed on their surface.
  • This elimination step can be carried out by rinsing, in particular using an aqueous solvent identical to that which is used for the preparation of the membranes, by dialysis or even by filtration.
  • the volume fraction of polymer added to the mixture during the third step is preferably between one and two times the total mass of cationic and anionic surfactants in order to present a steric or electrostatic protective layer allowing the addition salt without destroying faceted polyhedra of the icosahedron type, nor the precipitation of catanionic species forming a three-dimensional crystal.
  • the invention also relates to the catanionic membranes in accordance with the invention and as described above, for use as a medicament for the vectorization of active species or for retention by adsorption and slow diffusion of molecules. volatile.
  • the catanionic membrane is in the form of a faceted hollow polyhedron and is used for: - the encapsulation of medicaments, with a view to their vectorization, - the encapsulation of whole bacteria , fragments of DNA or RNA, so as to make them inaccessible to the immune system, - the retention of reagents for chemical reactions occurring inside polyhedra, - the carrying out of precipitation or crystallization reactions at inside polyhedra, by slow diffusion of reagents inwards through the pores of polyhedra, - as a cosmetic ingredient for the manufacture of creams, obtained by flocculation in the form of polyhedron clusters, and allowing diffusion effective of active molecules after adsorption of the polyhedron on surfaces of electric potential of opposite surface such as the skin for example.
  • the invention also comprises other provisions which will emerge from the description which follows, which refers to an example of preparation of hollow crystallized polyhedra based on cetyltrimethylammomum hydroxide and myristic acid against H + ion and an example of the preparation of hollow crystallized polyhedra based on cetyltrimethyl ammonium hydroxide and myristic acid with counterion H + and Li + , as well as in attached Figures 1 to 4 in which: - the figure 1 represents a photograph by cryofracture microscopy of hollow crystallized polyhedra based on cetyltrimethyl ammonium hydroxide and myristic acid with counterion H + before stabilization by a neutral polymer (PEG 20,000) and at a total concentration in surfactants of 1% by weight and with a molar fraction TA / (TA + TC) equal to 0.56; FIG.
  • a "1 ); - Figure 4 represents a cryofracture microscopy photograph of crystallized hollow polyhedra based on cetyltrimethyl ammonium hydroxide and myristic acid with counter ion H in equimolar quantities, and an excess of myristic acid against Li + ion. It should however be understood that these examples are given solely by way of illustration of the subject of the invention of which they do not in any way constitute a limitation.
  • EXAMPLE 1 Preparation of hollow crystallized polyhedra based on cetyltrimethylammomum hydroxide and myristic acid with counterion H +
  • This example illustrates one of the two variants of the process for preparing the bilayers in accordance with the invention, namely that in which the the TC with OH counter ion " and the TA with excess H + ion are mixed directly to obtain a true catanionic mixture without going through a sub-step of equimolar premix of TA and TC.
  • the compounds are allowed to dissolve at room temperature.
  • the solution After having observed the complete dissolution of the surfactants (disappearance of the solid grains of myristic acid), the solution is heated to a homogeneous temperature and slightly above 65 ° C. which corresponds to the melting temperature of the chains of surfactants for one minute. The solution is then allowed to cool to room temperature.
  • a 1.5% by weight solution of polyethylene glycol sold under the name PEG 20,000 (neutral polymer) is prepared.
  • the solution of surfactants is mixed at room temperature, volume by volume, with the polymer solution with gentle stirring.
  • the final dispersion obtained can be concentrated by simple filtration due to the combination of the crystallization of the chains, the size of the objects, the low viscosity of the solution and the low osmotic pressure ( ⁇ 1000 Pa) of the final dispersion obtained .
  • the solution obtained before concentration is slightly diffusing and bluish and contains a dispersion of hollow micron faceted objects detectable by their characteristic decreasing scattering like the square of the scattering angle at small angles (light or neutrons), associated with the presence of a fine Bragg peak ( ⁇ 0.002 nra) located between 0.150 n "1 and 0.156 nm " 1 by X-ray scattering at large angles.
  • Example 1 0.0230 g of lyophilized CTAOH and 0 are first mixed 0.074 g of myristic acid with counter ions H + then adding e a sufficient quantity of Millipore water (> 1 Mohm / cm) to form a 1% by weight solution of total surfactants. Within this solution the molar quantity Q c of CTAOH is identical to the molar quantity Q A ] of myristic acid with counterion H + . The mixture of surfactants is then allowed to dissolve by slow stirring at room temperature until a solution which no longer contains heterogeneities visible to the eye and which corresponds to crystals of myristic acid is obtained.
  • the solution is then heated to a temperature above 50 ° C for 1 minute; the solution must be transparent and contain no aggregates. Allow to cool to room temperature. Then added to this solution 0.0051 g of lithium myristate powder.
  • a solution of catanionic surfactants is then obtained in which the myristate (H + + Li + ) / (myristate (H + + Li + ) + CTAOH) molar fraction is equal to 0.56.
  • the mixture is stirred at room temperature for one week until the lithium myristate is completely dissolved.
  • the catanionic solution is then heated to a temperature above 65 ° C for 1 minute, then the solution is allowed to cool to room temperature.
  • the objects obtained by this method have the same structure as those of Example 1 above and appear in the attached FIG.
  • Example 4 produced by cryofracture microscopy. Independently, a 1.5% by weight solution of neutral polymer: polyethylene glycol (PEG 20,000) is prepared. The catanionic solution is mixed at room temperature, volume by volume, with the neutral polymer solution with gentle stirring. As in Example 1 above, the final dispersion obtained can be concentrated by simple filtration. The structural signature (not shown) is similar to that of Example 1, both by cryofracture and by X-rays.

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Abstract

L'Invention concerne des membranes catanioniques cristallisées sous forme de bicouche solide organisée comprenant une alternance latérale de tensioactifs anioniques (TA) à contre ions H+ et de tensioactifs cationiques (TC) à contre ions OH- co-cristallisés de fraction molaire QTA/(QTA + QTC) supérieure à 0,5, ladite membrane formant une surface au moins localement plane, la bicouche étant stabilisée par au moins un polymère neutre et hydrophobe ou de charge électrique globale opposée à la charge effective de ladite membrane catanionique, ledit polymère étant adsorbé sur ladite surface. L'Invention est également relative à un procédé de préparation de ces membranes, à leurs utilisations notamment à titre de médicament pour la vectorisation d'espèces actives ou pour la rétention de molécules volatiles.

Description

MEMBRANES CAT ANIONIQUES CRISTALLISEES STABILISEES PAR DES POLYMERES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET APPLICATIONS La présente Invention est relative à des membranes catanioniques cristallisées stabilisées par des polymères, à leur procédé de préparation et à leurs utilisations, notamment à titre de médicament pour la vectorisation d'espèces actives ou pour la rétention, par adsorption, de molécules volatiles. Les mélanges de tensioactifs anioniques et cationiques en milieu aqueux donnent naissance à ce qu'il est convenu d'appeler des solutions "catanioniques". Après appariement ionique, les contre ions forment un sel en excès et induisent une conductivité élevée des échantillons qui masque les interactions électrostatiques. Un type particulier de formulation catanionique exempte de sel est obtenu en utilisant uniquement des contre ions H+ et OH", de telle sorte qu'aucun excès de sel n'est formé par le mélange des deux tensioactifs (Dubois M. et al., C. R. Acad. Sci. Paris II C, 1998, 1(9) 567-565). Les systèmes catanioniques résultants sont couramment appelés "systèmes catanioniques vrais". Lorsque ces solutions catanioniques sont chauffées à une température supérieure à la température de fusion des chaînes, les tensioactifs anioniques et cationiques s'auto-assemblent sous la forme de micelles stables de formes variées (sphères, cylindres ou encore bicouches pliées). En fonction des proportions relatives entre constituants cationiques et anioniques, différentes formes de structures peuvent être ensuite obtenues lors du refroidissement de ces solutions. Lorsque la solution catanionique renferme un excès de tensioactifs cationiques, on observe la formation de nanodisques cristallisés formés d'une structure en sandwich à membrane externe rigide, dont le diamètre, ajustable, peut varier de quelques microns à une trentaine de nanomètres et dans lesquels les charges positives sont majoritairement localisées au niveau de la tranche. La structure et le procédé de préparation de ces nanodisques catanioniques sont notamment décrits dans l'article de Zemb T. et al, Science, 1999, 283, 816-819. A l'inverse, lorsque la solution catanionique renferme un excès de tensioactifs anioniques, on observe la formation de polyèdres creux dont la forme variera en fonction de la quantité de tensioactifs anioniques en excès. Dans certaines conditions, on observe en particulier la formation d'icosaèdres creux dont la forme rappelle celle observée pour les protéines de capsides virales. Leur structure et leur procédé de préparation sont notamment décrits dans l'article de Dubois M. et al, Nature, 2001 , 411, 672-675. Cet article décrit notamment des icosaèdres de taille micrométrique et d'un poids d'environ 1010 daltons dont la structure est en partie stabilisée par la présence de pores aux sommets des polyèdres. Selon cet article, la fomiation d'icosaèdre nécessite la réunion des trois conditions suivantes : 1) la formation de vésicules unilamellaires stables lors du mélange équimolaire à haute température des solutions de tensioactifs anioniques et cationiques, 2) l'excès de tensioactif anionique doit être insoluble dans l'eau et dans la bicouche cristallisée obtenue lors du mélange équimolaire des tensioactifs anioniques et cationiques, 3) la quantité de tensioactif en excès doit être telle qu'elle permette la formation de 10 à 15 pores par vésicule. L'absence de la condition 3) conduit à la formation de nanodisques ou de grandes bicouches cristallines ouvertes incluant des pores. Toujours selon l'enseignement de cet article et grâce à la présence de ces pores, différentes utilisations de tels polyèdres pourraient être envisagées. Us pourraient par exemple être utilisés à titre de médicaments pour la libération contrôlée de principes actifs ou d'ADN en thérapie génique ou l'isolement de brins d'ARN afin de les protéger de l'action d'enzymes destructrices. Cependant, ces polyèdres présentent l'inconvénient majeur d'être particulièrement sensibles à la moindre présence de sels, et ont tendance à s'agglomérer entre eux, interdisant par exemple leur utilisation dans les milieux physiologiques tels que par exemple le milieu sanguin et par conséquent leur injection par voie intraveineuse. Par ailleurs, diverses structures permettant de délivrer des principes actifs, incluant des formes à libération prolongée, ont déjà été proposées et sont basées sur l'encapsulation d'ingrédients actifs à l'intérieur de vésicules. C'est ainsi que dans ce but, un grand nombre de documents de l'art antérieur a décrit l'utilisation de vésicules sphériques constituées d'une ou plusieurs bicouches lipidiques et communément désignés sous le nom de liposomes. Cependant l'utilisation de liposomes ne donne pas toujours entière satisfaction en terme de stabilité notamment et également dans la mesure où leur préparation met en œuvre des procédés nécessitant l'emploi de solvants organiques dont l'utilisation n'est pas forcément compatible avec les milieux physiologiques et un matériel particulier. C'est donc afin de remédier à l'ensemble de ces inconvénients et de pourvoir à un nouveau système de délivrance de molécules actives qui soit stable, résistant à des forces ioniques élevées et simple à mettre en œuvre que les Inventeurs ont mis au point ce qui fait l'objet de la présente Invention. L'Invention a donc pour premier objet une membrane catanionique sous forme d'une bicouche solide organisée comprenant une alternance latérale de tensioactifs anioniques à contre ions H+ et de tensioactifs cationiques à contre ions OH" co-cristallisés dans laquelle la fraction molaire (FM) : quantité molaire de tensioactifs anioniques(QχA)/(quantité molaire de tensioactifs anioniques (QTA) + quantité molaire de tensioactifs cationiques (QTC)) est supérieure à 0,5 (soit QTA/(QTA + QTC) > 0,5), ladite membrane formant une surface au moins localement plane, caractérisée par le fait que ladite bicouche est stabilisée par au moins un polymère neutre et hydrophobe ou de charge électrique globale opposée à la charge effective de ladite membrane catanionique, ledit polymère étant adsorbé sur ladite surface. La présence des polymères adsorbés à leur surface permet de stabiliser les membranes catanioniques conformes à l'Invention au cours du mouvement brownien, et permet en particulier de conserver une distance d'au moins un nanomètre entre deux membranes évitant leur précipitation et permettant ainsi leur dilution par des solutions isotoniques telles que l'eau de mer ou le milieu sanguin. Les tensioactifs cationiques et anioniques pouvant être utilisés conformément à l'Invention sont de préférence choisis parmi les composés présentant une température de fusion supérieure à la température d'utilisation de façon à se présenter sous forme cristallisée. La température d'utilisation pouvant varier entre 20 et 30°C, on choisira plus particulièrement des tensioactifs ayant une température de fusion supérieure à 30°C. Les tensioactifs cationiques pouvant être utilisés conformément à l'Invention pour la fomiation des bicouches, sont de préférence choisis parmi les ammoniums quaternaires mono- et bicaténaires respectivement de formules (I) et Y) suivantes :
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dans lesquelles : - Rj, R2 et R3> identiques ou différents, représentent un radical alkyle en Cj-C , hydroxyalkyle en C C4 ou alkyl(C]-C )éther, - R'i et R'2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en Cj-C4, hydroxyalkyle en Cj-C4 ou alkyl(C|-C )éther, - R'3 et R'4, identiques ou différents, représentent une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée en C -C24, un radical benzyle, alkyl(C4- C2o)benzyle ou un groupement alkyl(C4-C2o)ester, - R représente une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée en C8-C24, un radical benzyle, alkyl(C -C2o)benzyle, ou un groupement alkyl(C4- C20)ester ; et leurs mélanges. Parmi les radicaux alkyle en Cj-C4 des tensioactifs cationiques de formules (I) et ) ci-dessus, le radical méthyle est particulièrement préféré. Parmi les chaînes hydrocarbonées en C8-C2 des radicaux R'3, R' et
R4, on peut notamment citer les chaînes alkyle telles que par exemple les chaînes stéaryle, cétyle, dodécyle et tétradécyle. Parmi les groupements alkyl(C -C2o)ester mentionnés pour les radicaux R' , R'4 et R , on peut en particulier citer les alkyl(C]6)esters et les alkyl(C]2)esters. Parmi les composés de formule (I) ci-dessus à contre ion OH", on peut en particulier citer l'hydroxyde de cétyltriméthylammonium, l'hydroxyde de dodécyltriméthylammonium, l'hydroxyde de stéaryltriméthyla monium, l'hydroxyde de tetradécyltriméthylammonium, l'hydroxyde de N-(2-carboxyxyéthy])-N,N-diméthyl 1-hexadécanaminium, l'hydroxyde de N-(2-hydroxyéthyl)-N,N-diméthyl 1-hexadécanaminium, l'hydroxyde de cétyltriéthylammonium, l'hydroxyde de dodécyltriéthylammonium, l'hydroxyde de stéaryltriéthyl ammonium, l'hydroxyde de tetradécyltriéthylammonium, l'hydroxyde de cétyltripropylammonium, l'hydroxyde de dodécyltripropylammonium, l'hydroxyde de stéaryltripropylammonium, l'hydroxyde de tetradécyltripropylammonium. Parmi les composés de formule Y) ci-dessus, on peut en particulier citer l'hydroxyde de didodécyl-diméthylammonium, l'hydroxyde de didodécyl- diéthylammonium, l'hydroxyde de didodécyl-dipropylammonium, l'hydroxyde de didodécyl-dibutylammonium et l'hydroxyde de dicétyl-diméthyltriméthylammonium. Les tensioactifs anioniques pouvant être utilisés conformément à l'Invention pour la formation des bicouches, sont de préférence choisis parmi les acides carboxyhques à chaîne hydrophobe carbonée en C8-C24 à contre ions H+ et les phosphates et sulfonates à contre ions H comportant une ou deux chaînes alkyle en
C12-C20- Parmi ces tensioactifs anioniques, on peut en particulier citer les acides gras tels que l'acide myristique, l'acide laurique et l'acide palmitique, les phosphates, les sulfonates, les benzylsulfates et les monoesters de glycérol monocaténaires présentant, de préférence, un pic fin de diffraction de rayons X aux grands angles après association avec le tensioactif cationique situé à q = 1 ,52 ± 0,15 Â"1 sans épaulement comme décrit par exemple par Rank J.L. et al, J. Mol. Biol., 1974, 85(2), 249-277. II est possible, conformément à l'Invention, d'associer n'importe quel type de tensioactif anionique à contre H+ avec n'importe quel type de tensioactif cationique à contre ion OH" et en particulier à n'importe quel tensioactif cationique de formule (I) et/ou de formule Y) puisqu'il est possible de prévoir un mélange de tensioactifs cationique mono et bicaténaires. Comme cela a été indiqué précédemment, une des caractéristiques essentielles de l'Invention est que la FM des tensioactifs utilisés pour la formation des bicouches (QTA/(QTA+QTC)) doit être supérieure à 0,5. Selon une forme de réalisation préférée de l'Invention, cette FM est comprise entre 0,52 et 0,66 et encore plus préférentiellement entre 0,55 et 0,58. Selon une forme de réalisation particulière et préférée de l'Invention, les bicouches sont constituées : a) soit d'un tensioactif cationique de formule (I) telle que définies ci- dessus et dans laquelle les radicaux R], R2 et R3 sont identiques et représentent un radical méthyle et R représente une chaîne hydrocarbonée ayant X atomes de carbone, X étant compris entre 8 et 24 inclusivement, associé à un acide carboxylique tel que défini ci-dessus dans lequel la chaîne hydrophobe carbonée en C8-C2 contient X ± 4 atomes de carbone ; b) soit d'un tensioactif cationique de formule (I') telle que définie ci- dessus dans laquelle les radicaux R'] et R'2 sont identiques et représentent un radical méthyle et R'3 et R' sont identiques et représentent une chaîne hydrocarbonée ayant X atomes de carbone, X étant compris entre 8 et 24 inclusivement, associé à un acide carboxylique tel que défini ci-dessus dans lequel la chaîne hydrophobe carbonée en C8-C2 contient X ± 4 atomes de carbone ; c) soit d'un phosphate ou d'un sulfonate comportant deux chaînes alkyle identiques ayant X atomes de carbone, X étant compris entre 8 et 24 inclusivement associé à tensioactif cationique de formule (I) tel que défini ci-dessus et dans laquelle les radicaux R), R2 et R3 sont identiques et représentent un radical méthyle et R4 représente une chaîne alkyle en C8-C24 ; d) soit d'un phosphate ou d'un sulfonate comportant une seule chaîne alkyle ayant X atomes de carbone, X étant compris entre 8 et 24 inclusivement associé à tensioactif cationique de formule (I') tel que défini ci-dessus et dans laquelle les radicaux R'i et R'2 sont identiques et représentent un radical méthyle et R'3 et R' sont identiques et représentent une chaîne alkyle en C8-C 4. Selon une forme encore plus particulièrement préférée de l'Invention, les bicouches sont formées d'une association de cétyltriméthylammonium à contre ion OH" et d'acide myristique à contre ion H+. En plus, des tensioactifs anioniques à contre ions H+, les bicouches conformes à l'Invention peuvent en outre renfermer une quantité molaire minoritaire de tensioactifs anioniques à contre ion métallique, et en particulier à contre ion sodium, magnésium, lithium, chrome, vanadium ou nickel par exemple, lesdits tensioactifs étant choisis parmi les tensioactifs anioniques cités précédemment, à l'exception bien entendu de la nature du contre ion. Selon l'Invention, on entend par quantité molaire "minoritaire", une quantité de tensioactif anionique à contre ion métallique nécessaire pour amener la FM finale dans l'intervalle compris entre 0,52 et 0,66 tel que défini précédemment. Selon une forme de réalisation particulière de l'Invention, les paires d'ions formant les têtes polaires des tensioactifs cationiques et anioniques occupent perpendiculairement une surface de préférence égale à celle des chaînes cristallisées, sur un réseau hexagonal, détectables par un premier pic fin situé autour de q = 1 ,52 ± 0,15 A"1. Selon une forme de réalisation avantageuse de l'Invention, les polymères pouvant être utilisés pour stabiliser les bicouches conformes à l'Invention sont des polymères non lipidiques, choisis parmi des polymères neutres ou de charge électrique globale opposée à la charge effective des membranes catanioniques, c'est-à- dire de charge électrique globale "faiblement" négative. Au sens de la présente invention, on entend par "charge effective", la charge électrique globale tenant compte du pKa apparent de l'acide dans le cristal, qui se manifeste par exemple en mobilité électrophorétique par un mouvement des bicouches vers l'anode. Cette charge électrique est différente de la charge structurale dosable et déduite de la localisation de la composition dans un diagramme de phase. Egalement au sens de la présente Invention, on entend par polymères de charge électrique globale "faiblement" négative, les polymères comportant moins de une charge électrique élémentaire pour 2 nanomètres de longueur étirée. Lorsqu'il s'agit de polymères neutres, ceux-ci sont de préférence choisis parmi les polysaccharides tels que par exemple les dextranes et les dérivés de cellulose tels que les hydroxyméthylcelluloses, les hydroxyéthylcelluloses et les hydroxypropylcelluloses, les polymères de synthèse tels que les polyéthylèneglycols (PEG), les polyoxyéthylènes, la polyvinylpyrrolidone (PVP) et les polyvinylalcools tels que les produits vendus sous les dénominations commerciales PVA, Ethenol®, Poval®, Acroflex®, Airvol®, Alcotex® ou Aquafilm®, les polymères di-blocs oxyéthylénés tels que les polymères vendus sous la dénomination commerciale Varonic® par la société Degussa-Goldschmidt, les copolymères blocs à base d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène tels que les polymères vendus sous les dénominations commerciales Pluronic® et Lutrol® par la société BASF et leurs équivalents hydrosolubles, les copolymères tri-blocs hydrosolubles, c'est-à-dire les copolymères composés de blocs hydrophile-hydrophobe-hydrophile tels que les produits vendus sous les dénominations commerciales Méthyl-oxyrane, copolymère EOPO, Antarox®, Arcol®, Daltocel®, Dowfax® et leurs analogues comportant du polystyrène comme groupement hydrophobe. Lorsqu'il s'agit de polymères de charge électrique globale faiblement négative, ceux-ci sont de préférence choisis parmi les polyacrylates, les polyméthacrylates, les polyéthylméthacrylates, les polybutylméthacrylates et les polystyrènesulfonates, lesdits polymères étant substitués à plus de 75 % aléatoirement par des groupements hydrosolubles neutres tels que par exemple des groupements polyoxyéthylène ou similaire. Parmi les polymères utilisables conformément à l'Invention, on préfère tout particulièrement utiliser des polymères faiblement adsorbés tels que le polyoxyéthylène, le dextrane, la PVP, les polymères vendus sous les dénominations commerciales Varonic®, Pluronic® et Lutrol®, Méthyl-Oxyrane, Pluronic®, Antarox®, Arcol®, Daltocel® et Dowfax®. Parmi ces polymères, on préfère encore plus particulièrement utiliser un polyéthylèneglycol de masse moléculaire comprise entre 5 000 et 50 000 Da, et encore plus préférentiellement entre 10 000 et 20 000 Da. Ces polymères représentent de préférence de 10 à 400 % et encore plus particulièrement de 100 à 200 % en poids par rapport au poids total de la bicouche. Selon une forme de réalisation particulière de l'Invention, les membranes catanioniques peuvent notamment se présenter sous la forme de microcristaux creux facettés lorsque la FM QTA/(QTA+QTC) est comprise entre 0,55 et 0,58. Dans ce cas, ces micro-cristaux peuvent prendre la forme de polyèdres creux (boites moléculaires) comportant de 12 à 30 faces approximativement triangulaires, et tout particulièrement sous la forme d'icosaèdres creux ayant un volume intérieur compris entre 0,1 et 10 μ3. Au sein de la bicouche solide organisée de chacune des faces de ces micro-cristaux, l'alternance latérale des tensioactifs anioniques et cationiques co- cristallisés est hexagonale, la partie plane desdites faces étant uniquement constituée d'espèces à contre ions H+ ou OH" en quantités stoechiométriques tandis que les sommets desdites faces se présentent sous la forme d'un demi-tore interne formé en majorité des espèces anioniques en excès et en une quantité suffisante pour obtenir une FM QTA/(QTA+QTC) comprise entre 0,55 et 0,58. Selon cette configuration, c'est-à-dire lorsque les sommets de chaque face se présentent sous la forme d'un demi-tore interne, alors le sommet de chacune des faces d'un micro-cristal forme un pore, conjointement avec les sommets des faces adjacentes du même micro-cristal. Dans ce cas, chaque micro-cristal peut comporter de 10 à 15 pores environ. Grâce à la présence des polymères neutres ou de charge électrique faiblement négative adsorbés à leur surface et qui bloquent la floculation et la coalescence, ces boites moléculaires peuvent résister à la force ionique, c'est-à-dire à la présence de sels, et ce jusqu'à l'isotonicité. La présentation des membranes catanioniques sous forme de boite moléculaire est particulièrement préférée selon l'Invention. Les membranes catanioniques conformes à l'Invention peuvent également se présenter sous la forme de fragments de polyèdres creux, c'est à dire sous la forme d'un empilement de cristaux catanioniques tridimensionnels en forme de "piles d'assiettes", résultant de l'ouverture des boites moléculaires et de l'empilement dense des fragments des facettes. Après leur formation et avant l'adsorption du polymère stabilisant spécifique, le pH de la solution de membranes peut être ajusté à toute valeur de pH comprise entre 2 et 6. Ceci permet la réalisation de réactions en milieu acide et pennet également d'éviter la précipitation de cristaux macroscopiques. Pour ce faire, on utilisera de préférence des acides à contre ions hydrophiles tels que par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide acétique et l'acide citrique. Ces membranes catanioniques sont stables en milieux physiologiques et permettent notamment de retenir par adsorption et/ou encapsulation et de contrôler la diffusion lente, de molécules actives pharmaceutiques, cosmétiques ou bien encore de cellules telles que des bactéries par exemple. Elles sont capables en particulier de résister à de fortes compressions osmotiques et même à la transformation de l'eau en glace tout en restant sous forme d'agrégats bien individualisés à parois rigides et localement planes. La présente Invention a également pour objet un procédé de préparation d'une membrane catanionique conforme à l'Invention et telle que décrite ci-dessus, ledit procédé étant caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes suivantes : 1) une première étape de formation de vésicules uni lamellaires par mélange, dans un solvant aqueux de faible conductivité : a) d'un tensioactif cationique (TC) à contre ions OH" en une quantité molaire QTC et b) d'un ou plusieurs tensioactifs anioniques (TA) en une quantité molaire QTA strictement supérieure à QTc, et répondant aux équations (1) à (3) suivantes :
Figure imgf000011_0001
QTAI = QTC (2) et
Figure imgf000011_0002
dans lesquelles : - QTAI est la quantité molaire d'un tensioactif anionique à contre ion H+ - QTA2 est la quantité molaire d'un tensioactif anionique à contre ion H ou à contre ion métallique, lesdits tensioactifs ayant une chaîne carbonée identique à celle du TC ou du TA à contre ion H+ utilisé en quantité QTAI, ledit mélange de tensioactif cationique et de tensioactif anionique étant réalisé à une température supérieure à la température de fusion des chaînes desdits tensioactifs ; 2) une deuxième étape d'obtention d'agrégats plans formés d'une seule bicouche moléculaire cristallisée, inter-digitée ou non, par refroidissement du mélange obtenu à la première étape à une température inférieure à la température de fusion des chaînes des tensioactifs présents dans le mélange ; 3) une troisième étape de stabilisation des bicouches moléculaires cristallisées obtenues ci-dessus à la deuxième étape, par ajout d'au moins un polymère neutre et hydrophobe ou d'un polymère de charge électrique globale faiblement négative en solution dans un solvant aqueux de faible conductivité, ladite étape étant réalisée à une température inférieure à la température de fusion des chaînes des tensioactifs présents au sein du mélange. Lors de la première étape, la dissolution des tensioactifs dans le solvant aqueux est de préférence réalisée de façon lente et peut notamment se poursuivre pendant des durées variables allant d'une heure à une semaine, sous agitation mécanique minime, sans chauffage. Selon une première forme de réalisation particulière de ce procédé, et lorsque les tensioactifs anioniques utilisés lors de la première étape sont uniquement constitués de TA à contre ions H+, on parle alors de mélange catanionique vrai comportant donc uniquement des contre ions OH" (apporté par les TC) et des contre ions H+. Dans ce cas, le mélange des TA et des TC peut éventuellement être réalisé de façon préalable sous forme de poudre avant dissolution dans le solvant. Selon une deuxième forme de réalisation de ce procédé, et lorsque l'excès de TA est constitué par des TA à contre ions métalliques, alors la première étape du procédé conforme à l'Invention comprend : - une première sous étape au cours de laquelle on réalise d'abord le mélange du TC à contre ion OH" avec le TA à contre ions H+ en une quantité QTAI égale à QTC, puis - une deuxième sous étape au cours de laquelle on ajoute ensuite la quantité molaire QTA2 de TA à contre ion métallique. Dans ce cas la nature des contre ions métalliques pourra être choisie en fonction de la propriété que l'on souhaite conférer à la membrane cationique conforme à la présente Invention. A titre d'exemple, on peut notamment citer les contre ions sodium à propriétés anti-corrosives, ainsi que les ions chrome, vanadium et nickel qui ont des propriétés inhibitrices de la corrosion électrochimique des alliages de fer. Une fois que les solutions de tensioactifs sont optiquement homogènes, l'étape de chauffage permet de fondre entièrement les chaînes des tensioactifs associées aux paires d'ions formées au cours de la dissolution lente. Lors de cette étape, les composés destinés à former les bicouches conformes à l'Invention sont dispersés sous forme de vésicules en forte répulsion électrostatique. Chaque vésicule constitue un micro-réacteur formé par une bicouche fluide (chaînes liquides) qui après l'étape de refroidissement se transformera en une bicouche rigide (chaînes gelées). Les solvants aqueux utilisés au cours de ce procédé présentent de préférence une conductivité inférieure ou égale à 1 MOhm environ. Us sont de préférence choisis parmi l'eau, le glycérol et leurs mélanges. Lors de la première étape, la concentration totale de tensioactifs (TA plus TC) au sein de la solution est de préférence comprise entre 0,01 et 3 % en poids par rapport au poids total de ladite solution. Egalement lors de la première étape, la température à laquelle est chauffée le mélange dépend bien évidemment de la nature des tensioactifs cationiques et anioniques utilisés, cependant de manière générale, cette température est généralement supérieure à 30°C et inférieure à 80°C et encore plus préférentiellement entre 30°C et 70°C. Cette température peut être ajustée pour chaque solution de tensioactifs, à 5°C au dessus de la température du mélange de tensioactifs considérés, détectable par un pic endothermique par calorimétrie à balayage différentiel (DSC). Cette température est encore plus préférentiel le ent comprise entre 55 et 70°C. Ainsi, lors de la deuxième étape, le mélange est refroidi à une température de préférence inférieure à 30°C et encore plus préférentiellement à une température comprise entre 20 et 25°C. Selon une forme de réalisation particulière du procédé conforme à l'Invention, on peut en outre ajouter au mélange lors de la première étape, au moins une substance active qui se trouvera adsorbée à la surface des membranes catanioniques et/ou encapsulée à l'intérieur des vésicules (boîtes moléculaires). Parmi ces substances actives, on peut notamment citer les principes actifs pharmaceutiques, les substances actives à visée cosmétique et en particulier les molécules odorantes volatiles, les cellules telles que les bactéries entières, les fragments d'ADN ou d'ARN. A cette occasion, l'homme de l'art veillera de préférence à choisir des substances actives dont la charge électrique sera suffisamment faible de façon à éviter toute déstabilisation des membranes catanioniques conformes à l'Invention. Selon un mode de réalisation particulier du procédé conforme à l'Invention, il est également possible, au cours de la deuxième étape, d'ajuster le pH du mélange entre 2 et 6 comme indiqué précédemment. Selon une forme de réalisation avantageuse de l'Invention et lorsque les membranes catanioniques se présentent sous la forme de polyèdres creux (boîtes moléculaires), alors le procédé comporte généralement une étape supplémentaire d'élimination des substances actives qui n'auraient pas été encapsulées à l'intérieur des polyèdres ou qui se trouveraient adsorbées à leur surface. Cette étape d'élimination peut être réalisée par rinçage, notamment à l'aide d'un solvant aqueux identique à celui qui est utilisé pour la préparation des membranes, par dialyse ou bien encore par filtration. Selon l'Invention, la fraction de volume de polymère ajouté au mélange lors de la troisième étape est de préférence comprise entre une et deux fois la masse totale des tensioactifs cationiques et anioniques afin de présenter une couche de protection stérique ou électrostatique permettant l'ajout de sel sans destruction des polyèdres facettés de type icosaèdres, ni la précipitation des espèces catanioniques formant un cristal tridimensionnel. Enfin, l'Invention a également pour objet les membranes catanioniques conformes à l'Invention et telles que décrite ci-dessus, pour une utilisation à titre de médicament pour la vectorisation d'espèces actives ou pour la rétention par adsorption et diffusion lente de molécules volatiles. Selon une forme de réalisation avantageuse de l'Invention, la membrane catanionique se présente sous la forme d'un polyèdre creux facetté et est utilisée pour : - l'encapsulation de médicaments, en vue de leur vectorisation, - l'encapsulation de bactéries entières, de fragments d'ADN ou d'ARN, de façon à les rendre inaccessibles au système immunitaire, - la rétention de réactifs pour des réactions chimiques se produisant à l'intérieur des polyèdres, - la réalisation de réactions de précipitation ou de cristallisation à l'intérieur des polyèdres, par diffusion lente de réactifs vers l'intérieur au travers des pores des polyèdres, - à titre d'ingrédient cosmétique pour la fabrication de crèmes, obtenues par floculation sous la forme de grappes de polyèdres, et permettant la diffusion efficace de molécules actives après adsorption du polyèdre sur des surfaces de potentiel électrique de surface opposé telles que la peau par exemple. Outre les dispositions qui précèdent, l'Invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à un exemple de préparation de polyèdres creux cristallisés à base d'hydroxyde de cetyltriméthylammomum et d'acide myristique à contre ion H+ et à un exemple de préparation de polyèdres creux cristallisés à base d'hydroxyde de cétyltriméthyl ammonium et d'acide myristique à contre ion H+ et Li+, ainsi qu'aux figures 1 à 4 annexées dans lesquelles : - la figure 1 représente une photographie en microscopie à cryofracture de polyèdres creux cristallisés à base d'hydroxyde de cétyltriméthyl ammonium et d'acide myristique à contre ion H+ avant stabilisation par un polymère neutre (PEG 20 000) et à une concentration totale dans l'eau en tensioactifs de 1 % en poids et avec une fraction molaire TA/(TA+TC) égale à 0,56 ; - la figure 2 représente une photographie en microscopie à cryofracture de polyèdres creux cristallisés à base d'hydroxyde de cetyltriméthylammomum et d'acide myristique à contre ion H+ après stabilisation par un polymère neutre de polyéthylèneglycol (PEG 20 000) et à une concentration totale dans l'eau en tensioactifs de 1 % en poids et avec une fraction molaire TA/(TA+TC) égale à 0,56 ; - la figure 3 annexée qui représente les spectres de diffraction de rayons X à 25°C (structure cristallisée) et à 65°C (structure non cristallisée) de mélanges catanioniques de CTAOH et d'acide myristique à contre ions H , sur laquelle l'intensité de diffusion (en cm"1) est exprimée en fonction du vecteur d'onde Q (en
A"1) ; - la figure 4 représente une photographie en microscopie à cryofracture de polyèdres creux cristallisés à base d'hydroxyde de cétyltriméthyl ammonium et d'acide myristique à contre ion H en quantités équimolaires, et d'un excès d'acide myristique à contre ion Li+. Il doit être bien entendu toutefois que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.
EXEMPLE 1 : Préparation de polyèdres creux cristallisés à base d'hydroxyde de cetyltriméthylammomum et d'acide myristique à contre ion H+ Cet exemple illustre une des deux variantes du procédé de préparation des bicouches conformes à l'Invention, à savoir celle où l'on mélange directement le TC à contre ion OH" et le TA à contre ion H+ en excès pour obtenir un mélange catanionique vrai et ce sans passer par une sous étape préalable de prémélange équimolaire de TA et TC. Pour ce faire, on mélange, à l'état de poudres lyophilisées, 0,023 g d'hydroxyde de cetyltriméthylammomum (CTAOH) et 0,022 g d'acide myristique à contre ion H+. On obtient ainsi un mélange dont la fraction molaire acide myristique à contre ion H+/(acide myristique à contre ion H+ + CTAOH) est égale à 0,56. On ajoute ensuite au mélange de poudres ainsi obtenu, 4,46 g d'eau Millipore (< 1 Mohm/cm) pour former une solution présentant une concentration pondérale totale en tensioactifs égale à 1 % et une fraction molaire TA/(TA+TC) égale à 0,56. En agitation douce pendant une semaine, on laisse se dissoudre les composés à température ambiante. Après avoir constaté la dissolution complète des tensioactifs (disparition des grains solides d'acide myristique), on chauffe la solution à une température homogène et légèrement supérieure à 65°C qui correspond à la température de fusion des chaînes des tensioactifs pendant une minute. On laisse ensuite refroidir la solution jusqu'à température ambiante. Indépendamment, on prépare une solution à 1 ,5 % en poids de polyéthylèneglycol vendu sous la dénomination PEG 20 000 (polymère neutre). On mélange à température ambiante, volume à volume, la solution de tensioactifs à la solution de polymère sous agitation douce. La dispersion finale obtenue peut être concentrée par simple filtration en raison de la conjonction de la cristallisation des chaînes, de la taille des objets, de la faible viscosité de la solution et de la faible pression osmotique (<1000 Pa) de la dispersion finale obtenue. La solution obtenue avant concentration est légèrement diffusante et bleuâtre et contient une dispersion d'objets facettés microniques creux détectables par leur diffusion caractéristique décroissant comme le carré de l'angle de diffusion aux petits angles (lumière ou neutrons), associé à la présence d'un pic de Bragg fin (< 0,002 nra) situé entre 0,150 n "1 et 0,156 nm"1 par diffusion des rayons X aux grands angles. Par ailleurs, les propriétés de stabilité de la membrane selon l'Invention en présence de solutions salines jusqu'à l'osmolarité isotonique ont été démontrées par mélange avec une solution de chlorure de sodium concentrée jusqu'à obtenir une concentration saline finale de 0,15 M. Les boîtes icosaédriques ainsi obtenues ont été observées directement par microscopie à cryofracture. Les images obtenues sont reportées sur les figures 1 et 2 annexées prises avant et après stabilisation par le polymère neutre. La nature cristallisée des faces a par ailleurs été vérifiée par diffraction de rayons X sur des échantillons de nature chimique identique mais plus concentrés (bande à q = l,52 ± 0,01 Â"1 comme cela apparaît sur la figure 3 annexée qui représente l'intensité de diffusion (en cm"1) en fonction du vecteur d'onde Q (en Â"1) à une température de 65°C (structure non cristallisée) et à une température de 25°C (structure cristallisée). EXEMPLE 2 : Préparation de polyèdres creux cristallisés à base d'hydroxyde de cétyltriméthylammonium et d'acide myristique à contre ion H+ et d'un excès d'acide myristique à contre ion Li+ Cet exemple illustre la deuxième variante du procédé conforme à l'Invention, c'est-à-dire la préparation de polyèdres creux dans lesquels l'excès de tensioactif anionique est composé d'un tensioactif anionique à contre ion lithium, ce qui impose de réaliser la première étape du procédé en deux sous étapes tel que décrit explicitement précédemment. Tout comme à l'exemple 1 , on mélange tout d'abord 0,0230 g de CTAOH lyophilisé et 0,0174 g d'acide myristique à contre ions H+ puis on ajoute une quantité d'eau Millipore (>lMohm/cm) suffisante pour former une solution à 1 % en poids de tensioactifs totaux. Au sein de cette solution la quantité molaire Qc de CTAOH est identique à la quantité molaire QA] d'acide myristique à contre ion H+. On laisse ensuite se dissoudre le mélange de tensioactifs par agitation lente à température ambiante jusqu'à obtenir une solution qui ne contienne plus d'hétérogénéités visibles à l'oeil et conespondant à des cristaux l'acide myristique. On chauffe ensuite la solution à une température supérieure à 50°C pendant 1 minute ; la solution doit être transparente et ne contenir aucun agrégat. On laisse refroidir à température ambiante. On ajoute ensuite à cette solution 0,0051 g de myristate de lithium en poudre. On obtient alors une solution de tensioactifs catanioniques au sein de laquelle la fraction molaire myristate (H+ + Li+)/(myristate (H+ + Li+) + CTAOH) est égale à 0,56. On agite le mélange à température ambiante pendant une semaine jusqu'à dissolution complète du myristate de lithium. On chauffe ensuite la solution catanionique à une température supérieure à 65°C pendant 1 minute, puis on laisse refroidir la solution jusqu'à température ambiante. Les objets obtenus par cette méthode ont la même structure que ceux de l'exemple 1 ci-dessus et apparaissent sur la figure 4 annexée réalisée par microscopie à cryofracture. Indépendamment, on prépare une solution à 1 ,5 % en poids de polymère neutre : polyéthylèneglycol (PEG 20 000). On mélange à température ambiante, volume à volume, la solution catanionique à la solution de polymère neutre sous agitation douce.Comme dans l'exemple 1 ci-dessus, la dispersion finale obtenue peut être concentrée par simple filtration. La signature structurale (non représentée) est semblable à celle de l'exemple 1 , aussi bien par cryofracture que par rayons X.

Claims

REVENDICATIONS
1. Membrane catanionique sous forme d'une bicouche solide organisée comprenant une alternance latérale de tensioactifs anioniques à contre ions H+ et de tensioactifs cationiques à contre ions OH" co-cristallisés dans laquelle la fraction molaire (FM) : quantité molaire de tensioactifs anioniques (QτA)/(quantité molaire de tensioactifs anioniques (QTA) + quantité molaire de tensioactifs cationiques (QTC)) est supérieure à 0,5, ladite membrane formant une surface au moins localement plane, caractérisée par le fait que ladite bicouche est stabilisée par au moins un polymère neutre et hydrophobe ou de charge électrique globale opposée à la charge effective de ladite membrane catanionique, ledit polymère étant adsorbé sur ladite surface.
2. Membrane selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les tensioactifs cationiques et anioniques sont choisis parmi les tensioactifs ayant une température de fusion supérieure à 30°C.
3. Membrane selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que les tensioactifs cationiques sont choisis parmi les ammoniums quaternaires mono- et bicaténaires respectivement de formules (I) et (F) suivantes :
Figure imgf000020_0001
dans lesquelles : - R], R2 et R3, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en Cι-C ; hydroxyalkyle en Cj-C ou alkyl(C]-C )éther, - R'i et R' , identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C]-C , hydroxyalkyle en Cj-C ou alkyl(C]-C4)éther, - R'3 et R' , identiques ou différents, représentent une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée en C8-C , un radical benzyle, alkyl(C4- C2o)benzyle, ou un groupement alkyl(C -C2o)ester, - R représente une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée en C8-C2 , un radical benzyle, alkyl(C4-C2o)benzyle, ou un groupement alkyl(C4- C20)ester ; et leurs mélanges.
4. Membrane selon la revendication 3, caractérisée par le fait que les radicaux alkyle en Cj-C4 sont des radicaux méthyle.
5. Membrane selon la revendication 3 ou 4, caractérisée par le fait que les composés de formule (I) sont choisis parmi l'hydroxyde de cetyltriméthylammomum, l'hydroxyde de dodécyltriméthylammonium, l'hydroxyde de stéaryltriméthylammonium, l'hydroxyde de tetradécyltriméthyl ammonium, l'hydroxyde de N-(2-carboxyxyéthyl)-N,N-diméthyl 1 -hexadécanaminium, l'hydroxyde de N (2 hydroxyéthyl)-N,N-diméthyl 1 -hexadécanaminium, l'hydroxyde de cétyltriéthylammonium, l'hydroxyde de dodécyltriéthylammonium, l'hydroxyde de stéaryltriéthylammonium, l'hydroxyde de tetradécyltriéthylammonium, l'hydroxyde de cétyltripropylammonium, l'hydroxyde de dodécyltripropylammonium, l'hydroxyde de stéaryltripropylammonium, l'hydroxyde de tetradécyltripropylammonium.
6. Membrane selon la revendication 3 ou 4, caractérisée par le fait que les composés de formule (F) sont choisis parmi l'hydroxyde de didodécyl- diméthylammonium, l'hydroxyde de didodécyl-diéthylammonium, l'hydroxyde de didodécyl-dipropylammonium, l'hydroxyde de didodécyl-dibutylammonium et l'hydroxyde de dicétyl-diméthyltriméthylammonium.
7. Membrane selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que les tensioactifs anioniques sont choisis parmi les acides carboxyliques à chaîne hydrophobe carbonée en C8-C24 à contre ions H+ et les phosphates et sulfonates à contre ions H comportant une ou deux chaînes alkyle en
Cl2-C 0-
8. Membrane selon la revendication 7, caractérisée par le fait que les tensioactifs anioniques sont choisis parmi l'acide myristique, l'acide Iaurique et l'acide palmitique, les phosphates, les sulfates, les benzylsulfates et les monoesters de glycérol monocaténaires.
9. Membrane selon l'une quelconque des revendications 3 à 8, caractérisée par le fait que les bicouches sont constituées : a) soit d'un tensioactif cationique de formule (I) telle que définie à la revendication 3 et dans laquelle les radicaux R], R2 et R3 sont identiques et représentent un radical méthyle et R représente une chaîne hydrocarbonée ayant X atomes de carbone, X étant compris entre 8 et 24 inclusivement, associé à un acide carboxylique tel que défini à la revendication 6 dans lequel la chaîne hydrophobe carbonée en C8-C2 contient X ± 4 atomes de carbone ; b) soit d'un tensioactif cationique de formule Y) telle que définie à la revendication 3 et dans laquelle les radicaux R'i et R'2 sont identiques et représentent un radical méthyle et R'3 et R'4 sont identiques et représentent une chaîne hydrocarbonée ayant X atomes de carbone, X étant compris entre 8 et 24 inclusivement, associé à un acide carboxylique tel que défini à la revendication 6 dans lequel la chaîne hydrophobe carbonée en C8-C2 contient X ± 4 atomes de carbone ; c) soit d'un phosphate ou d'un sulfonate comportant deux chaînes alkyle identiques ayant X atomes de carbone, X étant compris entre 8 et 24 inclusivement associé à tensioactif cationique de formule (I) tel que défini à la revendication 3 et dans laquelle les radicaux RI } R2 et R3 sont identiques et représentent un radical méthyle et R représente une chaîne alkyle en C8-C2 ; d) soit d'un phosphate ou d'un sulfonate comportant une seule chaîne alkyle ayant X atomes de carbone, X étant compris entre 8 et 24 inclusivement associé à tensioactif cationique de formule Y) tel que défini à la revendication 3 et dans laquelle les radicaux R'i et R'2 sont identiques et représentent un radical méthyle et R'3 et R'4 sont identiques et représentent une chaîne alkyle en C8-C24.
10. Membrane selon la revendication 9, caractérisée par le fait que les bicouches sont formées d'une association de cetyltriméthylammomum à contre ion OH" et d'acide myristique à contre ion H .
1 1 Membrane selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que la fraction molaire QTA/(QTA+QTC) est comprise entre 0,52 et 0,66.
12. Membrane selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que les bicouches renfennent en outre une quantité molaire minoritaire de tensioactifs anioniques à contre ion métallique.
13. Membrane selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que les polymères neutres sont des polymères non lipidiques choisis parmi les polysaccharides, les polyéthylèneglycols, les polyoxyéthylènes, la polyvinylpyrrolidone, les polyvinylalcools, les polymères di- blocs oxyéthylénés, les copolymères blocs à base d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène et les copolymères tri-blocs composés de blocs hydrophile-hydrophobe- hydrophile.
14. Membranes selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée par le fait que les polymères de charge électrique globale opposée à la charge effective des membranes catanioniques sont des polymères de charge électrique faiblement négative choisis parmi les polyacrylates, les polyméthacrylates, les polyéthylméthacrylates, les polybutylméthacrylates et les polystyrènesulfonates, lesdits polymères étant substitués à plus de 75 % aléatoirement par des groupements hydrosolubles neutres.
15. Membrane selon la revendication 14, caractérisé par le fait que ledit polymère est un polyéthylèneglycol de masse moléculaire comprise entre 5 000 et 50 000 Da.
16. Membrane selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que lesdits polymères représentent de 10 à 400 % en poids par rapport au poids total de la bicouche.
17. Membrane selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que sa fraction molaire QTA/(QTA+QTC) est comprise entre 0,55 et 0,58 et qu'elle se présente sous la forme de micro-cristaux creux facettés.
18. Membrane selon la revendication 17, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la forme de polyèdres creux comportant de 12 à 30 faces approximativement triangulaires.
19. Membrane selon la revendication 18, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la forme d'icosaèdres creux ayant un volume intérieur compris entre 0,1 et 10 μ3.
20. Membrane selon la revendication 18 ou 19, caractérisée par le fait qu'au sein de la bicouche solide organisée de chacune des faces desdits microcristaux, l'alternance latérale des tensioactifs anioniques et cationiques co-cristallisés est hexagonale, la partie plane desdites faces étant uniquement constituée d'espèces à contre ions H+ ou OH" en quantités stoechiométriques tandis que les sommets desdites faces se présentent sous la forme d'un demi-tore interne formé en majorité des espèces anioniques en excès et en une quantité suffisante pour obtenir une fraction molaire QTA/(QTA+QTC) comprise entre 0,55 et 0,58.
21. Membrane selon la revendication 20, caractérisée par le fait que le sommet de chacune des faces d'un micro-cristal forme un pore, conjointement avec les sommets des faces adjacentes du même micro-cristal.
22. Membrane selon la revendication 17, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la forme de fragments de polyèdres creux constituant un empilement de cristaux catanioniques tridimensionnels en forme de "piles d'assiettes".
23. Procédé de préparation d'une membrane catanionique telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 22, ledit procédé étant caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes suivantes : 1) une première étape de formation de vésicules unilamellaires par mélange, dans un solvant aqueux de faible conductivité : a) d'un tensioactif cationique (TC) à contre ions OH" en une quantité molaire Qτc et b) d'un ou plusieurs tensioactifs anioniques (TA) en une quantité molaire QTA strictement supérieure à QTC, et répondant aux équations (1) à (3) suivantes : QTA = QTAI + QTA2 (1) QTAI = QTC (2) et QTA2 < 2(QTC) (3) dans lesquelles : - QTAI est la quantité molaire d'un tensioactif anionique à contre ion H+ - QTA2 est la quantité molaire d'un tensioactif anionique à contre ion H+ ou à contre ion métallique, lesdits tensioactifs ayant une chaîne carbonée identique à celle du TC ou du TA à contre ion H utilisé en quantité QTAI, ledit mélange de tensioactif cationique et de tensioactif anionique étant réalisé à une température supérieure à la température de fusion des chaînes desdits tensioactifs ; 2) une deuxième étape d'obtention d'agrégats plans formés d'une seule bicouche moléculaire cristallisée, inter-digitée ou non, par refroidissement du mélange obtenu à la première étape à une température inférieure à la température de fusion des chaînes des tensioactifs présents dans le mélange ; 3) une troisième étape de stabilisation des bicouches moléculaires cristallisées obtenues ci-dessus à la deuxième étape, par ajout d'au moins un polymère neutre et hydrophobe ou d'un polymère de charge électrique globale faiblement négative en solution dans un solvant aqueux de faible conductivité, ladite étape étant réalisée à une température inférieure à la température de fusion des chaînes des tensioactifs présents au sein du mélange.
24. Procédé selon la revendication 23, caractérisé par le fait que lorsque l'excès de tensioactif anionique est constitué par des tensioactifs anioniques à contre ions métalliques, alors la première étape du procédé comprend : - une première sous étape au cours de laquelle on réalise d'abord le mélange du tensioactif cationique à contre ion OH" avec le tensioactif anionique à contre ions H+ en une quantité QTA I égale à QTc, puis - une deuxième sous étape au cours de laquelle on ajoute ensuite la quantité molaire QTA2 de tensioactif anionique à contre ion métallique.
25. Procédé selon la revendication 23 ou 24, caractérisé par le fait que les solvants aqueux ont une conductivité inférieure ou égale à 1 MOhm.
26. Procédé selon l'une quelconque des revendications 23 à 25, caractérisé par le fait que les solvants aqueux sont choisis parmi l'eau, le glycérol et leurs mélanges.
27. Procédé selon l'une quelconque des revendications 23 à 26, caractérisé par le fait que lors de la première étape, la concentration totale de tensioactifs au sein de la solution est comprise entre 0,01 et 3 % en poids par rapport au poids total de ladite solution.
28. Procédé selon l'une quelconque des revendications 23 à 27, caractérisé par le fait que lors de la première étape, le mélange est chauffé à une température supérieure à 30 °C et inférieure à 80°C.
29. Procédé selon l'une quelconque des revendications 23 à 28, caractérisé par le fait qu'au cours de la première étape, on ajoute au mélange au moins une substance active.
30. Procédé selon la revendication 29, caractérisé par le fait que la substance active est choisie parmi les principes actifs pharmaceutiques, les substances actives à visée cosmétique, les cellules et les fragments d'ADN ou d'ARN.
31. Procédé selon l'une quelconque des revendications 23 à 30, caractérisé par le fait que la fraction de volume de polymère ajouté au mélange lors de la troisième étape est comprise entre une et deux fois la masse totale des tensioactifs cationiques et anioniques.
32. Membrane catanionique telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 22, pour une utilisation à titre de médicament pour la vectorisation d'espèces actives ou pour la rétention par adsorption et diffusion lente de molécules volatiles.
33. Membrane catanionique selon la revendication 32, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la forme d'un polyèdre creux facetté et est utilisée pour : - l'encapsulation de médicaments, en vue de leur vectorisation, - l'encapsulation de bactéries entières, de fragments d'ADN ou d'ARN, - la rétention de réactifs pour des réactions chimiques se produisant à l'intérieur des polyèdres, - la réalisation de réactions de précipitation ou de cristallisation à l'intérieur des polyèdres, par diffusion lente de réactifs vers l'intérieur au travers des pores des polyèdres, - à titre d'ingrédient cosmétique pour la fabrication de crèmes, obtenues par floculation sous la forme de grappes de polyèdres, et permettant la diffusion efficace de molécules actives après adsorption du polyèdre sur des surfaces de potentiel électrique de surface opposé.
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