KR102577724B1 - 양이온성 고분자 겔을 포함하는 염 이온 응답성 큐빅상 및 이의 제조방법 - Google Patents

양이온성 고분자 겔을 포함하는 염 이온 응답성 큐빅상 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 양이온성 고분자 겔을 포함하는 염 이온 응답성 큐빅상 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 큐빅상의 수상채널의 표면에, 지방산이 정전기적으로 결합된 양이온성 고분자가 고정화되며, 상기 양이온성 고분자는 음이온성 화합물과 정전기적으로 결합되어 겔을 형성함으로써 염 이온에 감응하여 상기 큐빅상의 수상채널 내에 함유하고 있는 유효성분의 방출 제어를 용이하게 할 수 있는, 염 이온 응답성 큐빅상 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

양이온성 고분자 겔을 포함하는 염 이온 응답성 큐빅상 및 이의 제조방법 {Salt ion-responsive cubic phase comprising Cationic polymer gel and preparation method thereof}
본 발명은 양이온성 고분자 겔을 포함하는 염 이온 응답성 큐빅상 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 내부에 수상채널을 포함하는, 큐빅상의 수상채널의 표면에, 지방산이 정전기적으로 결합된 양이온성 고분자가 고정화되며, 상기 양이온성 고분자는 음이온성 화합물과 정전기적으로 결합되어 겔을 형성함으로써 염 이온에 감응하여 상기 큐빅상의 수상채널 내에 함유하고 있는 유효성분의 방출 제어를 용이하게 할 수 있는, 염 이온 응답성 큐빅상 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
모노올레인(MO; Monoolein)은 적정량의 물로 수화되는 경우 큐빅상(cubic phase)이 형성될 수 있다 상기 큐빅상은 상호 교차하는 수상 채널들을 생성하고, 상기 수상 채널에는 약물 등의 유효성분이 포집될 수 있다. 특히 상기 큐빅상은 생체적합성 지질로 이루어져 있고, 지질의 양친성 특성에 의해 지용성 화합물뿐만 아니라 수용성 화합물도 포집할 수 있는 장점이 있다. 또한, 큐빅상을 이루는 모노올레인은 생분해성이며, 인체에 대한 독성이 없어 생체에 사용하기에 좋은 장점이 있다.
한편, 상기 큐빅상에 포집된 유효성분은 내부 수상채널을 통해 큐빅상을 감싸고 있는 외부의 수층을 향해 방출되는데, 수용성 유효물질인 경우 단시간 내에 방출이 모두 이루어져 장시간 동안 유효성분을 방출하고자 하는 목적에 부합하지 않는 단점이 있다. 따라서, 큐빅상이 효과적인 유효성분의 전달체로 사용되기 위해서는 외부 환경 조건에 따라 방출되는 것을 조절하거나 방출되는 속도를 제어하는 것이 필요하다. 이에 따라 외부 환경 조건의 변화에 반응하여 유효성분의 방출 제어를 함으로써 유효성분의 효능을 극대화하는 기술개발과 그 응용범위를 확대시킬 수 있는 큐빅상에 대한 연구 개발이 필요하다.
J Dispers Sci Technol 25:795-799.
본 발명의 목적은 염 이온에 감응할 수 있는 큐빅상을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 큐빅상의 내부 수상채널에 양이온성 고분자, 음이온성 화합물 및 유효성분이 포함되어, 염 이온에 감응하여, 상기 유효성분을 상기 수상채널 밖으로 방출하는 유효성분 전달체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 내부 수상채널에 함유된 유효성분의 방출 제어가 용이한 염 이온 응답성 큐빅상의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
큐빅상에 있어서,
상기 큐빅상은 수상채널과 모노올레인의 지질 이중층을 포함하고,
상기 수상채널의 표면은 지방산이 정전기적으로 결합된 양이온성 고분자가 고정화되며,
상기 양이온성 고분자는 음이온성 화합물과 정전기적으로 결합되어 겔을 형성하는 것을 특징으로 하는, 염 이온 응답성 큐빅상을 제공한다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 지방산은 C8 내지 C20 지방산 일 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 양이온성 고분자는 아미노기를 포함하는 지방족 양이온성 고분자 일 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 양이온성 고분자는 폴리에틸렌이민인 일 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 음이온성 화합물은 카르복실기(-COOH), 설폰산기(-SO3H), 하이드록시기(-OH), 포스피닉기(-HPO2H), 포스포닉기(-PO3H2), 아소닉기(-AsO3H2) 및 셀리노닉기(-SeO3H)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기능기를 포함 할 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 음이온성 화합물은 중량평균분자량이 100 내지 10000g/mol인 일 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 음이온성 화합물은 2 이상의 음이온기를 포함 할 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 큐빅상은 염 이온에 감응하여 수상채널 외부로 방출되는 유효성분을 포함 할 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 유효성분은 수용성 일 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 큐빅상은 모노올레인 100 중량부에 대하여, 상기 양이온성 고분자는 0.1 내지 3 중량부, 상기 음이온성 화합물은 0.001 내지 0.01 중량부를 포함 할 수 있다.
본 발명은 상기 큐빅상을 포함하는 염 이온 응답성 유효성분 전달체를 제공한다.
본 발명은 상기 염 이온 응답성 유효성분 전달체를 포함하는 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 염 이온 응답성 유효성분 전달체를 포함하는 경피흡수용 서방형 제제를 제공한다.
본 발명은 상기 염 이온 응답성 유효성분 전달체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은
(a) 지방산 및 모노올레인을 가온하여 혼합용액을 제조하는 단계;
(b) 상기 혼합용액에 양이온성 고분자를 함유하는 제1수용액을 첨가하는 단계; 및
(c) 음이온성 화합물을 함유하는 제2수용액을 상기 (b)단계에서 제조된 큐빅상에 첨가하는 단계;
를 포함하는, 염 이온 응답성 큐빅상 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 양이온성 고분자를 함유하는 제1수용액의 아미노기는 상기 지방산의 카르복실기의 몰 수 보다 더 많이 포함 될 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 모노올레인 용액은 모노올레인을 40 내지 70℃에서 중탕 가열한 것 일 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 양이온성 고분자를 함유하는 제1수용액은 수용성 유효성분을 더 포함 할 수 있다.
본 발명에 따른 염 이온 응답성 큐빅상은 내부 수상채널에 함유된 유효성분의 방출 제어가 용이한 장점을 가진다. 또한 본 발명에 따른 큐빅상은 외부 환경, 즉 염 이온에 감응하여 유효성분의 방출 및 방출 속도를 제어할 수 있으며, 상세하게는 우수한 보존 안정성을 가지고, 염 이온 농도가 일정 수준 이상인 조건에서 유효성분을 방출하고, 유효성분의 방출 속도를 증가시키거나 장시간 동안 서서히 유효성분을 방출할 수 있는 장점을 가진다. 본 발명의 바람직한 일 양태에 따르면, 염 이온에 감응하여 큐빅상의 수상채널을 통한 물질 확산을 제어함에 따라 수용성 유효성분의 방출을 효과적으로 조절할 수 있다.
또한 본 발명은 염 이온에 감응하는 양이온성 고분자 겔을 포함하는 큐빅상을 간단한 방법으로 제조할 수 있는 방법을 제공할 수 있다.
도 1은 PEI/OA 혼합용액의 기/액 계면장력측정 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 염 이온 응답성 큐빅상의 상전이 온도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.(a : 비교예 1 CP(nothing); b : 비교예 2 CP(PEI); c : 비교예 3 CP(OA/PEI); d : 비교예 4 CP(PEI/TPPA); e : 실시예 CP(OA/PEI/TPPA)).
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 염 이온 응답성 큐빅상의 나노입자 형태인 큐보좀의 투과전자현미경 관찰 기록을 사진으로 나타낸 것이다. (a : 비교예 1 CP(nothing)의 큐보좀; b : 비교예 2 CP(PEI)의 큐보좀; c : 비교예 3 CP(OA/PEI)의 큐보좀; d : 비교예 4 CP(PEI/TPPA)의 큐보좀; e : 실시예 CP(OA/PEI/TPPA))의 염 이온 응답성 큐보좀)
도 4는 비교예에 따른 큐빅상, CP(nothing)의 방출 프로파일 결과를 증류수(●)와 염 이온이 포함된, PBS(○)에서의 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 5은 본 발명의 실시예의 염 이온 응답성 큐빅상의 방출 프로파일 결과를 나타낸 것이다. 더욱 구체적으로는 실시예 1-1에 따른 큐빅상, CP(OA/PEI(0.5%)/TPPA)의 방출 프로파일 결과를 증류수(●)와 염 이온이 포함된, PBS(○)에서의 확인한 결과와, 실시예 1-2에 따른 큐빅상 CP(OA/PEI(0.5%)/TPPA)의 방출 프로파일 결과를 증류수(■)와 염 이온이 포함된, PBS(□)에서의 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 염 이온 응답성 큐빅상의 모식도를 나타낸 것이다.
이하 첨부된 도면들을 포함한 실시예 또는 실험예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 다만 하기 실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위한 하나의 참조일 뿐 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니며, 여러 형태로 구현될 수 있다.
또한 달리 정의되지 않는 한, 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업자 중 하나에 의해 일반적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 설명에 사용되는 용어는 단지 특정 실시예를 효과적으로 기술하기 위함이고 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
또한 명세서 및 첨부된 특허 청구범위에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 특별한 지시가 없는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 의도할 수 있다.
또한 어떤 부분이 어떤 구성요소를 ‘포함 ’한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에서 별다른 정의가 없는 한 ‘모노올레인’은 팩킹 파라미터(packing parameter)가 1에 가까운 글리세롤 모노올레이트(glycerol monooleate; monoolein; 1-oleoyl-rac-glycerol)을 의미한다.
본 발명에서 별다른 정의가 없는 한 ‘큐빅상’은 상기 모노올레인이 수상에서 등방성 구조를 갖는 것을 의미한다. 상기 큐빅상은 광학적으로 투명하고, 지질 매트릭스 내에 상호 가로지르는 수상채널을 가지는 것을 의미할 수 있다. 상기 수상채널은 모노올레인의 이중층에 의해 분리되며, 수상채널 내에 수용성 화합물을 포함할 수 있다. 상기 수상채널은 비한정적으로 직경이 10nm 이하 일 수 있으며, 구체적으로는 2nm 내지 7nm, 보다 구체적으로는 5 내지 7nm인 것일 수 있으나, 수상채널의 직경은 수상의 환경에 따라 변화할 수 있는 것이므로 상기 직경에 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 염 이온 응답성 큐빅상은 유효성분을 포함할 수 있다.
본 발명에서 별다른 정의가 없는 한 ‘겔(gel)’은 콜로이드 입자가 이온 간 결합으로 가교 구조를 형성한 것으로 반고체상을 나타내는 것이며 하이드로겔을 의미하기도 한다.
본 발명에서 별다른 정의한 없는 한‘졸(sol)’은 상기 ‘겔’의 반대 개념으로 가교 구조가 해체되어 콜로이드성 입자가 분산된 것을 의미한다.
본 발명에서 별다른 정의가 없는 한, ‘고정화’는 이온성 고분자가 지질 나노구조체인, 큐빅상 내의 수상채널의 외층에 물리적 인력, 결합 또는 반데르발스 힘을 통해 결합된 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 발명자는 내부에 수상채널을 가지는 큐빅상에 있어, 상기 수상채널에 함유된 유효성분을 상기 수상채널 밖으로 방출함에 있어서, 우수한 보존 안정성을 가지고 있다가, 염 이온에 감응에 따라 상기 수상채널 밖으로 방출되는 유효성분을 방출하는 효과를 가지며, 특히 염 이온에 따른 방출속도까지 제어할 수 있도록 하는 염 이온 응답성 큐빅상에 대한 연구를 수행하였다.
그 결과, 큐빅상의 수상채널의 표면에, 지방산이 정전기적으로 결합된 양이온성 고분자가 고정화되며, 상기 양이온성 고분자는 음이온성 화합물과 정전기적으로 결합되어 겔을 형성함으로써, 우수한 보존 안정성을 가지고 있다가, 염 이온에 감응하여 상기 큐빅상의 수상채널 내에 함유하고 있는 유효성분의 방출 제어를 용이하게 할 수 있는 효과를 가지며, 염 이온에 따른 방출속도까지 제어할 수 있음을 발견하여, 본 발명을 완성하게 되었다.
이하, 본 발명에 따른 염 이온 응답성 큐빅상에 대해 상술한다.
본 발명의 일 양태에 따른 큐빅상은, 수상채널과 모노올레인 지질 이중층을 포함하고, 상기 수상채널의 표면은 지방산이 정전기적으로 결합된 양이온성 고분자가 고정화되며, 상기 양이온성 고분자는 음이온성 화합물과 정전기적으로 결합되어 겔을 형성하는 것을 특징으로 한다.
상기 지방산은 정전기적으로 양이온성 고분자에 결합될 수 있고, 상기 염 이온 응답성 큐빅상의 지질 이중층에 삽입될 수 있다. 구체적으로, 상기 정전기적 결합은 염 다리(Salt bridge) 결합일 수 있으며, 상기 염 다리 결합에 의해 지방산 분자가 양이온성 고분자의 주쇄에 결합되어, 곁가지 구조를 가짐으로서, 지방산이 정전기적으로 결합된 양이온성 고분자는 브러쉬 형태의 분자 구조를 가질 수 있다.
일 실시예에 있어, 상기 지방산은 양이온 고분자에 정전기적 결합될 수 있는 것이라면 특별히 제한되지 않으나, 일 예로는 C8 내지 C20 지방산 또는 그의 유도체 일 수 있다.
상기 C8 내지 C20 지방산의 유도체는 C8 내지 C20 알카노일 할라이드 등 일 수 있다.
상기 C8 내지 C20 지방산은 옥탄산(octanoic acid), 도데칸산(dodecanoic acid), 데칸산(decanoic acid), 팔미트산(palmitic acid, PA), 미리스트산(myristic acid, MA), 스테아릭산(stearic acid), 라우르산(lauric acid, LA) 카프르산(capric acid, CA) 베헨산(behenic acid)에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 혼합물 일 수 있으며, 구체적으로는 옥탄산일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 C8 내지 C20 알카노일 할라이드는 헥사노일 클로라이드, 옥타노일 클로라이드, 헵타노일 클로라이드, 옥타노일 클로라이드, 노나노일 클로라이드, 데카노일 클로라이드, 언데카노일 클로라이드, 도데카노일 클로라이드(라우로일 클로라이드), 트리데카노일 클로라이드, 테트로데카노일 클로라이드(미리스토일 클로라이드), 펜타데카노일 클로라이드, 팔미토일 클로라이드, 헵타데카노일 클로라이드, 스테아로일 클로라이드, 노나데카노일 클로라이드 등에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
일 실시예에 있어, 상기 지방산의 함량은 모노올레인 100 중량부에 대하여 0.0001 내지 0.1 중량부이거나, 양이온성 고분자 100 중량부에 대하여 0.1 내지 5 중량부일 수 있으며, 상기 범위를 만족하는 경우 유효성분의 방출량 및 방출속도 등 방출 제어가 용이할 수 있다. 그러나 상기 수치범위는 비한정적인 일 예일 뿐 상기 수치범위에 제한받지 않는다.
일 실시예에 있어, 상기 양이온성 고분자는 지방산과 정전기적 결합이 가능한 고분자로, 아미노기를 포함하는 지방족 양이온성 고분자일 수 있다. 상기 양이온성 고분자는 주쇄, 측쇄 또는 말단에 아미노기를 가질 수 있으며, 일례로, 폴리에틸렌이민(polyethyleneimine), 폴리-L-리신(poly-L-lysine), 폴리(비닐아민) 하이드로클로라이드, 키토산(chitosan), 폴리아미노아미드, 폴리히스티딘, 폴리아르기닌, 폴리쿼터늄-10, 폴리비닐피리딘, 폴리디메틸아미노에틸메타크릴레이트, 폴리도파핀, 폴리오르니틴 및 그 유도체 또는 공중합체에서 선택될 수 있으며, 구체적으로 폴리에틸렌이민(polyethyleneimine)일 수 있으나 이에 제한받지 않는다.
일 실시예에 있어, 상기 양이온성 고분자의 중량평균분자량은 특별히 한정되지는 않으나, 100 내지 100,000g/mol일 수 있으며, 바람직하게는 1000 내지 10,000g/mol일 수 있다.
일 실시예에 있어, 상기 양이온성 고분자의 함량은, 모노올레인 100 중량부에 대하여, 0.1 내지 3 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 1중량부일 수 있다. 상기 범위를 만족하는 경우 유효성분의 방출량 및 방출속도 등 방출 제어가 용이할 수 있다. 그러나 상기 수치범위는 비한정적인 일 예일 뿐 상기 수치범위에 제한받지 않는다.
상기 양이온성 고분자는 음이온성 화합물과 정전기적으로 결합되어 겔을 형성할 수 있다. 상기 겔은 큐빅상의 수상채널 내부에서 형성되며, 양이온성 고분자가 수상채널 내부에서 겔을 형성함에 따라 수상채널 내부에 존재하는 용질인 유효성분의 확산을 바람직하게 저해시킬 수 있다.
음이온성 화합물은 상기 염이온 응답성 큐빅상 내에 함유되는 것으로, 카르복실기(-COOH), 설폰산기(-SO3H), 하이드록시기(-OH), 포스피닉기(-HPO2H), 포스포닉기(-PO3H2), 아소닉기(-AsO3H2) 및 셀리노닉기(-SeO3H)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기능기를 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 음이온성 화합물은 분자 내에 2 이상의 음이온기를 포함할 수 있으나, 음이온기의 수가 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 2 이상의 음이온기를 포함할 경우, 양이온성 고분자와 음이온성 화합물의 이온기 간의 정전기적 결합에 따른 이온 복합체를 형성하여 하나 이상의 물리적 가교점을 포함할 수 있으며, 이러한 물리적 가교점을 통하여, 겔에 안정성이 더욱 부여될 수 있으며, 가교정도를 효과적으로 조절이 가능하다.
일 실시예에 있어, 상기 음이온성 화합물의 중량평균분자량은 특별히 한정되지 않으나, 100 내지 10000g/mol 일 수 있고, 바람직하게는 100 내지 1000g/mol 일 수 있으나, 200 내지 600g/mol이 더 바람직하다.
일 실시예에 있어, 상기 음이온성 화합물의 함량은 모노올레인 100 중량부에 대하여 0.001 내지 0.01 중량부, 바람직하게는 0.01 내지 0.1중량부일 수 있다. 상기 범위를 만족하는 경우 유효성분의 방출량 및 방출속도 등 방출 제어가 용이할 수 있다. 그러나 상기 수치범위는 비한정적인 일 예일 뿐 상기 수치범위에 제한받지 않는다.
일 실시예에 있어, 상기 큐빅상은 염 이온에 감응하여 수상채널 외부로 방출되는 유효성분을 더 포함할 수 있다.
상기 염 이온이라 함은, 1가의 양이온기를 의미한다. 구체적으로, 1가의 양이온(M+)은 알칼리 금속 이온 및 암모늄 이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 비한정적인 일예로, 나트륨이온(Na+), 칼륨이온(K+), 리튬이온(Li+) 및 암모늄이온(NH4+) 중에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 유효성분은 수용성 성분이라면 제한되지 않는다. 구체적으로는, 디곡신(digoxin), 시메티딘(cimetidine), 데오필린(theophylline), 메실산 독사조신, 염산암부록솔, 염산알부테롤과 같은 이온성 약물과 데오필린, 아세트아미노펜 등의 수용성 약물, 수용성 항암제, 젠타마이신(gentamicin) 등과 같은 수용성 항생제, 수용성 항진균제, 수용성 항박테리아제, 수용성 항산화제, 수용성 미백제, 수용성 소염제, 패치틴(Pethidine) 등과 같은 수용성 진통제, 수용성 혈당강하제, 펩티드, 앱타머, 뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 핵산, 항체, siRNA, miRNA, 안티센스, 수용성 천연물 추출물 등 다양한 수용성 유효성분을 포함할 수 있으며 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 염 이온 응답성 큐빅상에 포함되는 구성성분들은 생체적합성을 가지며, 생분해성을 가지기 때문에 인체에 대한 독성이 실질적으로 존재하지 않을 수 있는 점에서 바람직한 유효성분 전달체로 활용될 수 있다.
구체적인 예를 들면, 본 발명에 따른 염 이온 응답성 큐빅상은 화장료 조성물로 제공될 수 있다. 본 발명에 따른 염 이온 응답성 큐빅상을 포함하는 화장료 조성물은 유기용매, 용해제, 농축제, 항산화제, 현탁화제, 발포제, 방향제, 계면활성제, 충전제, 금속이온봉쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수오일, 염료, 안료, 친수성 및 친유성 활성제으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한 발명에 따른 염 이온 응답성 큐빅상은 경피흡수용 서방형 제제로 제공될 수 있다. 상기 경피흡수용 서방형 제제는 통상의 방법을 사용하여 패치, 크림제, 액제, 연고제, 패치제 등으로 제형화가 가능하다.
또한 본 발명에 따른 염 이온 응답성 큐빅상은 염 이온에 감응하여 약물을 방출하고자 하는 용도에서 약학적 조성물로 제공될 수 있다. 예를 들면, 고나트륨혈증(Hypenatremia)과 같은 전해질 불균형 질환, 녹내장, 안구 건조증과 같은 전치부 질환 치료 수용성 안과용, 건선과 같은 피부질환 등의 용도에서 사용될 수 있으며, 이에 제한되지 않으며, 염 이온에 감응하여 약물을 방출하고 하는 용도에서 모두 가능하다. 본 발명에 따른 염 이온 응답성 큐빅상을 포함하는 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자(동물)의 연령, 체중, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다.
이하 본 발명에 따른 염 이온 응답성 큐빅상의 제조방법에 대해 상술한다.
본 발명에 따른 염 이온 응답성 큐빅상의 제조방법은 (a) 지방산 및 모노올레인을 가온하여 혼합용액을 제조하는 단계; (b) 상기 혼합용액에 양이온성 고분자를 함유하는 제1수용액을 첨가하는 단계; 및 (c) 음이온성 화합물을 함유하는 제2수용액을 상기 (b) 단계에서 제조된 큐빅상에 첨가하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 한다.
일 실시예에 따른 상기 (a)단계는, 상기 모노올레인을 용융시키는 단계이다.상기 용융 시 온도범위는 40 내지 70℃ 일 수 있으며, 수상에서 염 이온 응답성 큐빅상을 형성할 수 있는 범위라면 조절이 가능하다. 구체적으로는, 모노올레인을 물중탕으로 가온하여 용융시키고, 여기에 물을 첨가한 후 투명한 반고체가 형성될 때까지 정치시켜 제조될 수 있다. 이로써 상기 모노올레인 용액은 수상에서 큐빅상을 형성할 수 있다.
상기 모노올레인 용액에 물을 첨가 시 상기 물의 온도는 용융 온도 범위와 일치시켜주는 것이 바람직하다. 이는 모노올레인의 이중결합을 파괴하지 않고 큐빅상을 원활하게 생성시킬 수 있는 특성이 있다. 물의 온도가 상기 용융 온도범위보다 낮은 경우 모노올레인이 고화(solidification)될 수 있으며, 높은 경우 큐빅상의 형성이 잘 이루어지지 않을 수 있다.
일 실시예에 따른 상기 (a)단계에서, 지방산은 모노올레인 용액에 함께 용해시켜 혼합용액으로 제조될 수 있다.
일 실시예에 따른 상기 (b) 단계에서, 상기 양이온성 고분자를 함유하는 제1수용액은 상기 (a) 단계의 동일한 온도로 가온한 후에 상기 모노올레인 지방산의 혼합 용액에 첨가하여 혼합하는 것이 바람직하다. 이때 상기 (c) 단계에서 음이온성 화합물을 함유하는 제2수용액을 통해 큐빅상이 추가적으로 수화될 수 있도록 상기 양이온성 고분자를 함유하는 제1수용액을 포화되지 않게 적당량 첨가할 수 있다.
이때, 상기 양이온성 고분자를 함유하는 제1수용액은 상기 가온된 모노올레인과 지방산의 혼합 용액 상부에 상기 양이온성 고분자를 함유하는 제1수용액을 서서히 첨가한 후 정치 상태에서 혼합을 유도하는 것일 수도 있다. 상기 제1수용액과 상기 혼합 용액은 가온된 상태로 혼합되는 것으로서, 서로 독립적으로 40 내지 70℃로 가온된 용액일 수 있다. 구체적으로, 모노올레인과 지방산의 혼합 용액 상부층에 상기 수용액 층이 형성되도록 하여 계면에서부터 상기 모노올레인과 지방산의 혼합용액과 상기 제1수용액의 혼합이 이루어질 수 있도록 하는 것이 바람직하다. 나아가 이러한 혼합은 밀폐된 분위기 하에서 실시하는 것이 안정적인 큐빅상을 확보하고 흡착 효율 측면에서 효과적이다. 상기 모노올레인과 지방산의 혼합 용액으로 상기 제1수용액이 완전히 혼합될 때까지 항온기를 이용하여 추가 정치시키는 공정을 실시할 수 있다. 흡착이 완료되면 큐빅상이 형성되고, 상기 형성된 큐빅상 내의 수상채널 표면에 상기 양이온성 고분자가 상기 지방산과 정전기적으로 결합됨으로써, 상기 양이온성 고분자가 수상채널에 고정화 할 수 있다.
상기 양이온성 고분자를 함유하는 제1수용액의 아미노기는 상기 지방산의 카르복실기의 몰 수 보다 더 많이 포함될 수 있다. 상기 아미노기와 상기 카르복실기의 몰 비는 1:0.1 내지 1:10 일 수 있으며, 바람직하게는 1:0.1 내지 1: 0.8일 수 있다.
상기 양이온성 고분자를 함유하는 제1수용액은 수용성 유효성분을 더 포함 할 수 있다. 이때, 수용성 유효성분을 더 포함한 상기 제1수용액의 농도는 0.05mM 내지 50mM의 농도일 수 있고, 구체적으로 1 내지 30mM의 농도일 수 있으며, 더욱 구체적으로 1 내지 10mM의 농도일 수 있으나 이에 제한받지 않는다.
일 실시예에 따른 상기 (c) 단계에서, 음이온성 화합물을 함유하는 제2수용액을 상기 (b) 단계에서 제조된 큐빅상에 첨가됨에 따라 하이드로겔을 제조할 수 있다. 또한 상기 큐빅상의 내부 수상채널에 존재하는 양이온성 고분자는 상기 음이온성 화합물과 정전기적으로 결합되어 상기 양이온성 고분자의 겔화를 유도할 수 있다. 이로써 염 이온 응답성 큐빅상이 제조 될 수 있다.
또한, 상기 (c) 단계에서, 음이온성 화합물을 함유하는 제2수용액에 비이온성 고분자 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 상기 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)가 블록공중합류일 수 있으며, 비이온성 고분자 계면활성제라면 제한받지 않고 사용 가능하다. 예시적으로 상기 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO) 블록공중합체류는 폴록사머(Poloxamer) 407, 폴록사머 188, 플루로닉 F127 또는 플루로닉 F87일 수 있으나 이에 제한받지 않는다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예를 설명하였으나, 상기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 상기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
(실험예 1) 기/액 계면장력측정
양이온성 고분자인 PEI와 지방산인 OA의 계면 활성력을 확인하기 위하여, PEI/OA 혼합 용액의 기/액 계면장력을 다음과 같이 확인하였다. PEI와 OA 혼합용액에서 PEI의 아미노기와 OA의 카르복실기의 몰 비율을 a/b로 나타내었고, PEI와 OA 혼합용액을 PEI/OA(a/b)로 명명하였다.
PEI의 아미노기와 OA의 카르복실기의 몰비(a/b)를 1/0, 1/0.1,1/0.5,1/0.8, 1/1 및 0/1로 하여 증류수에 PEI와 OA의 혼합 농도가 1mg/mL이 되도록 용해시킨 다음, 1.4배로 연속 희석하여, PEI와 OA의 혼합 농도가 다른, 0.00375 내지 0.714 mg/mL의 용액을 제조하였다.
상기 제조된 용액들의 기/액 계면 장력을 표면 장력 기계(DST 60, SEO Co.,대한민국)를 이용하여, 고리 법(ring method)으로 측정하였다. PEI 용액(PEI/OA (1/0))과 OA 용액(PEI/OA (0/1))을 대조 용액으로 사용하였다.
도 1은 계면장력을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
계면장력을 측정한 결과, PEI 용액(PEI/OA (1/0))의 계면 장력은 전체 농도 범위(0-1 mg/mL)에서 약 72 dyne/cm로 거의 일정하였다. 이로부터 수용성 고분자인 PEI로 인해 기/액 계면으로 배치되기 어려운 것을 확인하였다.
한편 OA는 농도가 0에서 1mg/mL로 증가할 때, 계면 장력이 71dyne/cm에서 67dyne/cm으로 약간 감소 경향을 보였다.
전체 농도 범위(0-1mg/mL)에서, PEI/OA(1/0.1)의 계면 장력은 70dyne/cm에서 46dyne/cm으로 감소되었다. 농도 1mg/mL에서의 계면장력은, PEI/OA(1/0.1)은 46dyne/cm PEI/OA(1/0.5)은 43dyne/cm, PEI/OA(1/0.0.8)은 42dyne/cm, 그리고 PEI/OA(1/1) 40dyne/cm로 확인되었다. 이로부터 지방산인 OA의 양이 증가함에 따라 양친매성 특성이 상당히 상승하여, 표면장력이 현저하게 감소하게 된다는 것을 확인하였다.
또한 지방산인 OA의 카르복실기가 PEI의 아미노기와 정전기적 결합을 할 수 있기 때문에 염 다리를 통해, 상기 지방산인 OA가 PEI 곁가지(chain)와 결합 될 수 있다는 것을 확인하였다.
즉, 상기 OA가 친유성/소수성이며, PEI가 친수성인 양이온성이므로, 상기 지방산으로 인하여, 상기 PEI가 양친매성을 띄게 되고, 양친매성을 가질수록 표면장력은 현저하게 감소한다. 이로써 계면활성력은 높아지고, 보다 더 쉽게 기/액으로 집합될 수 있다.
(실시예 1) 양이온성 고분자 겔 포함하는 염 이온 응답성 큐빅상 제조
양이온성 고분자 겔 포함하는 큐빅상은 용융 수화법으로 제조하였다.
모노올레인(MO, monoolein) 1.4g과 지방산인, 옥탄산(octanoic acid, OA)를 0.04mg을 10ml 바이알에 넣고 50℃의 수조에서 용융시켜 모노올레인-옥탄산(MO-OA) 혼합용액을 제조하였다.
그 다음, 폴리에틸렌이민(polyethyleneimine, PEI, branched, M.W. 2000) 농도가 1.2%(w/v)가 되도록 증류수에 용해시켜 폴리에틸렌이민(polyethyleneimine PEI) 제 1수용액을 제조한 다음, 50℃로 가열 한 다음, 0.5ml를 상기 MO-OA 혼합용액에 천천히 첨가하였다.
수용성 유효성분 물질로, Rhodamine B를 상기 PEI 수용액에 용해시킨 다음, 상기 제조된 MO-OA 혼합 용액에 천천히 첨가하여 수화되게 하였고, 상기 PEI 수용액과 MO-OA 혼합용액에 용해된 최종농도가 3mM이 되게 하였다.
그 다음 상기 바이알을 뚜껑으로 단단히 밀폐 한 뒤, 상기 PEI 수용액이 상기 MO-OA 혼합 용액에 흡수될 수 있도록 실온의 어두운 곳에서 보관함으로써, 큐빅상을 제조하였다.
그 다음, 상기 PEI를 겔화시키기 위하여, TPPA(Tripolyphosphoric acid, M.W 258g/mol)를 농도가 0.3%(w/v) 되도록 증류수에 용해시켰다. 상기 PEI 수용액이 첨가됨으로써 형성된 큐빅상의 표면에 TPPA가 용해된 제 2 수용액의 0.1ml을 넣어 수화를 시켰다. 그 다음 상기 TPPA 수용액이 상기 큐빅상에 흡수되어 겔이 될 수 있도록 바이엘의 뚜껑으로 단단히 밀폐한 후 실온의 어두운 곳에서 상기 혼합용액이 완전히 흡수되어 투명한 겔이 형성될 때까지 실온(20~23℃)에서 보관 및 유지하였다.
본 발명에서는 상기와 같이 제조된 큐빅상을 염 이온 응답성 큐빅상인 CP(OA/PEI/TPPA)로 명명하였다.
(비교예 1) 양이온성 고분자, 지방산, 음이온성 화합물을 포함하지 않는 큐빅상 제조
실시예에서 양이온성 고분자인 PEI, 지방산인 OA 및 음이온성 화합물인 TPPA을 포함하지 않고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 큐빅상을 제조하였고, 이를 CP(nothing)으로 명명하였다.
(비교예 2) 지방산, 음이온성 화합물을 포함하지 않는 큐빅상 제조
실시예에서 지방산인 OA 및 음이온성 화합물인 TPPA을 포함하지 않고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 큐빅상을 제조하면서, 양이온성 고분자인 PEI만 포함하는 큐빅상을 CP(PEI) 으로 명명하였다.
(비교예 3) 음이온성 화합물을 포함하지 않는 큐빅상 제조
실시예에서 음이온성 화합물인 TPPA를 포함하지 않고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 큐빅상을 제조하면서, 지방산인 OA와 양이온성 고분자인 PEI만 포함하는 큐빅상을 CP(OA/PEI) 으로 명명하였다.
(비교예 4) 지방산을 포함하지 않는 큐빅상 제조
실시예에서 지방산인 OA을 포함하지 않고, 양이온성 고분자인 PEI와 음이온성 화합물인 TPPA을 포함하며, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 큐빅상을 제조하였으며, 제조된 큐빅상을 CP(PEI/TPPA)으로 명명하였다.
(실험예 2) 시차 주사 열량 분석법을 통한 염 이온 응답성 큐빅상의 상전이온도
염 이온 응답성 큐빅상의 상전이는 편광광학현미경(polarizing optical microscopy)을 이용하여 확인하였다. 슬라이드 유리에 고정된 O링형 스페이서(내경 6mm, 두께 0.1mm)의 공간에 큐빅상을 인입하고 커버 유리로 덮었다. 큐빅상을 포함하는 셀을 온도 조절기(HS81, Mettler Toledo, USA)에 넣고 편광 광학 현미경 (CX31, OLYMPUS, 일본)을 부착하였다. 2℃/분의 속도로 온도를 30℃에서 70℃로 상승시키면서 큐빅상의 편광 광학 현미경 사진을 촬영 하였다.
도 2는 상기 실시예 및 비교예 1 내지 4에서 제조된 큐빅상들의 편광 광학 현미경 사진 결과를 나타낸 것이다. 도 2에서, (a)는 비교예 1의 큐빅상 CP(nothing), (b)는 비교예 2의 큐빅상 CP(PEI), (c)는 비교예 3의 큐빅상 CP(OA/PEI), (d)는 비교예 4의 큐빅상 CP(PEI/TPPA), 그리고 (e)는 실시예의 큐빅상 CP(OA/PEI/TPPA)이다.
상전이 온도를 확인한 결과, CP(PEI) (비교예 2)는 63.7℃, CP(OA/PEI) (비교예 3)는 63.6℃, CP(PEI/TPPA) (비교예 4)는 39℃이었으며, TPPA로 인하여 상전이 온도가 낮아짐을 알 수 있었으며, TPPA의 수산기는 수소결합에 참여하는 것으로 예상된다.
또한 실시예의 CP(OA/PEI/TPPA)는 상기 비교예 3의 CP(OA/PEI) (상전이 온도 63.6 ℃)에 비해 훨씬 낮아진 상전이 온도, 46℃를 나타내었다. 이로부터 TPPA가 큐빅상의 상전이 온도를 낮출 수 있음을 알 수 있었다.
(실험예 3) 투과전자현미경(TEM)을 이용한 염 이온 응답성 큐보좀의 구조 관찰
투과전자현미경(TEM, Transmission Electron Microscope) 이미지로, 염이온 응답성 큐빅상의 지질성분과 수상채널의 구조를 확인하기 위해, 큐빅상을 수상에서 균질화시킴으로써, 큐빅상의 나노입자형태인 큐보좀을 제조하였다. 비교예 1 CP(nothing)의 큐보좀, 비교예 2 CP(PEI)의 큐보좀, 비교예 3 CP(OA/PEI)의 큐보좀, 비교예 4 큐빅상 CP(PEI/TPPA)의 큐보좀, 실시예의 큐빅상 CP(OA/PEI/TPPA)의 염 이온 응답성 큐보좀을 제조한 후 투과전자현미경(TEM)으로 확인하였다.
TEM 이미지는 투과전자현미경, LEO 912AB OMEGA(Germany)로 촬영하였다. 상기 실시예의 큐보좀은 큐보좀 현탁액과 2%(w/v)의 인산 텅스텐 산 수용액(pH 6.8)을 등량비로 혼합한 다음, 실온(25℃)에서 24시간동안 정치하면서 염색(staining)시켰고, 염색된 큐보좀 현탁의 한 방울을 Formvar/copper로 코팅된 그리드(grid)에 떨어뜨린 다음, 어둡고 먼지가 없는 상태에서 실온에서 건조시켰다.
도 3은 실시예의 큐보좀, 비교예1의 큐보좀, 비교예 2의 큐보좀, 비교예 3의 큐보좀 및 비교예 4의 큐보좀의 TEM 촬영 결과를 나타낸 것이다. 도 3에서 ⒜는 비교예 1 CP(nothing)의 큐보좀, ⒝는 비교예 2 CP(PEI)의 큐보좀, ⒞는 비교예 3 큐보좀 CP(OA/PEI)의 큐보좀, ⒟는 비교예 4 큐보좀 CP(PEI/TPPA)의 큐보좀, 그리고 ⒠는 실시예의 CP(OA/PEI/TPPA)의 염 이온 응답성 큐보좀의 TEM 결과이다.
TEM으로 확인 결과, Finger print pattern이 모든 큐보좀 시험군에서 확인되었다. PEI는 높은 친수성으로, 염 이온 응답성 큐보좀의 이중층으로 거의 분할되지 않기 때문에 상기 염 이온 응답성 큐보좀에 거의 영향을 주지 않음을 확인하였다.
TPPA는 정전기적 결합으로 PEI와 상호작용하며, 또한 큐보좀의 글리세롤 잔기(Residue)와 수소결합을 통해서도 상호작용한다. 염 이온 응답성 큐보좀 내부의 수상채널 내부에서 정전기적 결합으로 인한 상호작용의 특성상 염 이온 응답성 큐보좀의 이중층 구조에 영향을 거의 주지 않음을 확인하였다.
추가적으로 Thermogram로 확인한 결과, 상기 음이온성 화합물인 TPPA가 포함된 큐보좀인 실시예와 포함되지 않은 큐보좀인 비교예 사이에는 뚜렷한 구조적 차이가 발견되지 않음을 재차 확인하였다.
(실험예 4) 염 이온 응답성 방출 관찰
상기 실시예에서 제조된 염 이온 응답성 큐빅상의 염 이온에 감응하여 방출을 확인하기 위하여, 증류수(pH 5.8) 또는 PBS(135mM NaCl, 2.7mM KCl, 4.3mM Na2HPO4, 1.4mM KH2PO4 (pH 5.8)) 중 하나인, 방출 배지 5ml을 큐빅상 위로 올려, 실온(25℃)에서 쉐이킹(shaking) 하였다. 그 다음, 방출 배지(1mL)을 취하여, 형광 분광 광도계 (Hitachi F2500, Hitachi,일본)을 사용하여, excitation wavelength 은 582nm, 형광 파장은 555nm을 사용하여 측정하였다. 염료 농도는 검량선을 사용하여 계산하였다. 측정에 사용되는 방출 매체형광 강도를 포함하는 바이알에 다시 넣었다.
도 4는 비교예 1의 CP(nothing)에 대한 방출 결과를 나타낸 것이다. 증류수와 PBS에서 방출량인, 방출능%는 거의 모두 동일하게 50%로 확인 되었다. 상기 도 4의 결과에서 PBS와 증류수의 차이만 있어, 비교예 1의 CP(nothing)의 방출량은 완충용액인 PBS에 포함된 137mM의 염 이온의 농도가 거의 영향을 미치지 않음을 알 수 있다.
도 5은 본 발명의 실시예의 염 이온 응답성 큐빅상의 방출 프로파일 결과를 나타낸 것이다. 양이온성 고분자인 PEI의 농도를 0.5%(w/v)와 1%(w/v)로 하여, 실시예 1-1인CP(OA/PEI(0.5%(w/v))/TPPA), 실시예 1-2인 CP(OA/PEI(1%(w/v))/TPPA)로 대한 방출능%를 확인하였다. 상기 도5에서, 실시예 1-1에 따른 큐빅상, CP(OA/PEI(0.5%)/TPPA)의 방출 프로파일 결과를 증류수(●)와 염 이온이 포함된, PBS(○)에서의 확인한 결과와, 실시예 1-2에 따른 큐빅상 CP(OA/PEI(0.5%)/TPPA)의 방출 프로파일 결과를 증류수(■)와 염 이온이 포함된, PBS(□)에서의 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 5의 결과에서, 증류수에서의 실시예 1-1인 CP(OA/PEI(0.5%(w/v))/TPPA)의 방출능%는 20.2%로 염 이온이 포함된 완충용액인 PBS에서는 36.3%로 확인되었으며, 증류수 대비하여, PBS에서 약 1.8배의 방출능이 증가한 것으로 확인되었다.
또한 실시예 1-2인 CP(OA/PEI(1%(w/v))/TPPA)는 증류수에서는 방출능%가 13.1%로, PBS에서는 방출능%가 27.9%로 확인되었고, 증류수 대비하여, PBS에서 약 2.1배의 방출능이 증가한 것으로 확인되었다.
이와 같이 증류수보다 PBS에서 방출량이 증가하는 것은 염 이온에 의한 차이일 뿐이다. 상기 PBS의 염 이온 농도는 137mM로, 상기 염 이온은 양 이온성인 PEI와 음이온성 화합물인 TPPA의 정전기적 결합을 방해하고, 상기 정전기적 결합 형성이 힘들어지고, PEI 겔이 분해되어, 염 이온 응답성 큐빅상이면서 실시예인 CP(OA/PEI/TPPA)의 방출량이 증류수보다 PBS에서 방출량이 증가하게 되는 것으로 확인되었다.
앞서, 기술한 바와 같이, PBS에 포함된 염 이온이, 양 이온성 고분자인 PEI와 음이온성 화합물인 TPPA의 정전기적 결합 방해로 인해, 염 이온 응답성 큐빅상의 양이온성인 PEI 겔을 용해시킬 수 있으며, 이로 인하여, 상기 염 이온 응답성 큐빅상의 내부의 수상채널에 포함된, 수용성 유효성분 물질인 Rhodamine B을 염 이온 응답성 큐빅상 밖으로 방출을 촉진할 수 있다.
또한 도 6에 도시한 바와 같이, 본 발명의 실시예의 큐빅상은 염 이온에 감응한다. 내부에 수상채널을 포함하는 염 이온 응답성 큐빅상의 수상채널 표면에 지방산이 정전기적으로 결합된 양이온성 고분자인 PEI가 고정화되며, 상기 양이온성 고분자인 PEI는 음이온성 화합물인 TPPA와 정전기적으로 결합되어 겔을 형성한다. 상기 PEI 겔이 상기 TPPA와 정전기적으로 결합되어 있다가 염 이온에 감응하게 되면, 염 이온이 상기 정전기적 결합을 방해하게 되고, 상기 PEI 겔은 졸(sol)에 용해되면서, 유효성분 방출을 조절 할 수 있다. 이는 염 이온이 상기 PEI의 아미노기에 결합하여, 상기 PEI의 아미노기와 상기 TPPA의 포스페이트기의 정전기적 결합을 방해로 인하여 염 이온 응답성이 나타나게 된 것이다.
이와 같이, 내부에 수상채널을 가지는 염 이온 응답성 큐빅상은, 상기 수상채널에 함유된 유효성분을 상기 수상채널 밖으로 방출함에 있어서, 우수한 보존 안정성을 가지고 있다가, 염 이온에 감응에 따라 상기 수상채널 밖으로 방출되는 유효성분을 방출하는 효과를 가진다. 또한 계면 활성력도 확인 되어 약물의 흡수 및 분산을 향상 시킬 수 있는 약물전달체로 그 응용범위의 확대가 기대 될 수 있다.

Claims (18)

  1. 큐빅상에 있어서,
    상기 큐빅상은 수상채널과 모노올레인의 지질 이중층을 포함하고,
    상기 수상채널의 표면은 C8 내지 C20 지방산이 정전기적으로 결합된 양이온성 고분자가 고정화되며,
    상기 양이온성 고분자는 2 이상의 음이온기를 포함하는 음이온성 화합물과 정전기적으로 결합되어 겔을 형성하는 것을 특징으로 하며,
    상기 양이온성 고분자는 아미노기를 포함하는 지방족 양이온성 고분자이며,
    상기 음이온성 화합물은 카르복실기(-COOH), 설폰산기(-SO3H), 하이드록시기(-OH), 포스피닉기(-HPO2H), 포스포닉기(-PO3H2), 아소닉기(-AsO3H2) 및 셀리노닉기(-SeO3H)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기능기를 포함하는, 염 이온 응답성 큐빅상.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 양이온성 고분자는 폴리에틸렌이민인, 염 이온 응답성 큐빅상.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 음이온성 화합물은 중량평균분자량이 100 내지 10000g/mol인 염 이온 응답성 큐빅상.
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서,
    상기 큐빅상은 염 이온에 감응하여 수상채널 외부로 방출되는 유효성분을 포함하는 염 이온 응답성 큐빅상.
  9. 제8항에 있어서
    상기 유효성분은 수용성인 것인, 염 이온 응답성 큐빅상.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 모노올레인 100 중량부에 대하여, 상기 양이온성 고분자는 0.1 내지 3 중량부, 상기 음이온성 화합물은 0.001 내지 0.01 중량부를 포함하는 염 이온 응답성 큐빅상.
  11. 제1항, 제4항, 제6항 및 제8항 내지 제10항 중에서 선택되는 어느 한 항의 염 이온 응답성 큐빅상을 포함하는 염 이온 응답성 유효성분 전달체.
  12. 제11항의 염 이온 응답성 유효성분 전달체를 포함하는 화장료 조성물.
  13. 제11항의 염 이온 응답성 유효성분 전달체를 포함하는 경피흡수용 서방형 제제.
  14. 제11항의 염 이온 응답성 유효성분 전달체를 포함하는 약학적 조성물.
  15. (a) C8 내지 C20 지방산 및 모노올레인을 가온하여 혼합용액을 제조하는 단계;
    (b) 상기 혼합용액에 아미노기를 포함하는 지방족 양이온성 고분자를 함유하는 제1수용액을 첨가하는 단계; 및
    (c) 2 이상의 음이온기를 포함하는 음이온성 화합물을 함유하는 제2수용액을 상기 (b)단계에서 제조된 큐빅상에 첨가하는 단계; 를 포함하며,
    상기 음이온성 화합물은 카르복실기(-COOH), 설폰산기(-SO3H), 하이드록시기(-OH), 포스피닉기(-HPO2H), 포스포닉기(-PO3H2), 아소닉기(-AsO3H2) 및 셀리노닉기(-SeO3H)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기능기를 포함하는, 염 이온 응답성 큐빅상 제조방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 양이온성 고분자를 함유하는 제1수용액의 아미노기는 상기 지방산의 카르복실기의 몰 수 보다 더 많이 포함되는, 염 이온 응답성 큐빅상 제조방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 모노올레인 용액은 모노올레인을 40 내지 70℃에서 중탕 가열한 것인, 염 이온 응답성 큐빅상 제조방법.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 양이온성 고분자를 함유하는 제1수용액은 수용성 유효성분을 더 포함하는, 염 이온 응답성 큐빅상 제조방법.
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