KR20120038444A

KR20120038444A - 네일의 진균 감염 치료를 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20120038444A
Application number: KR1020127001212A
Authority: KR
Inventors: 에이크 린달
Original assignee: 모베르그 데르마 아베
Priority date: 2009-08-13
Filing date: 2010-08-13
Publication date: 2012-04-23
Also published as: CA2764236A1; RU2011150901A; ZA201108753B; US20120129942A1; IL217845A0; MX2012001766A; SG177750A1; EP2464334A1; WO2011019317A1; EP2464334A4; BR112012003209A2; JP2013501780A; AU2010283031A1; CN102470102A

Abstract

네일에 국소 적용하기 위한 안정적 항진균 조성물은 디올 성분, 유기산 성분, 휘발성 담체, 항진균제 및 각질 용해제로 구성되며, 상기 활성 화합물 및 상기 각질 용해제는 상기 휘발성 담체의 부재시 상기 조성물에 가용성이고, 상기 항진균제 및 상기 각질 용해제로부터 선택되는 군에서 적어도 하나는 상기 휘발성 담체의 존재시 상기 조성물에 고체 상태로 존재한다. 바람직한 원료들은 프로필렌 글리콜, 젖산, 에틸 아세테이트, 요소 및 테르비나핀 또는 나프티핀을 포함한다.

Description

네일의 진균 감염 치료를 위한 조성물 및 방법{Compositions and methods for treating fungal infection of the nail}

본 발명은 일반적으로 네일의 진균 감염, 특히 손발톱 진균증(onychomycosis)의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

네일의 진균 감염, 특히 손발톱 진균증은 네일에 관한 가장 흔한 질병이며, 성인 인구의 6-8%에 걸쳐 영향을 미친다. 그것은 진균(곰팡이)의 침입에 의해 유발되는 불투명하고, 백색이며, 깨지기 쉽고, 두꺼우며, 부서지기 쉬운 네일로부터 자명하다.

네일과 같은 각질(keratinous) 구조에 대한 진균 감염의 효율적 치료를 알아내는 것은 수많은 노력을 요하지만, 아직까지 어떠한 만족스런 해결책도 얻어지지 않았다. 만약 충분한 양의 강력한 항진균 화합물(antifungal compound)이 네일 전체에 걸쳐, 그리고 손발톱 바닥(nail bed)에 분포될 수 있다면, 감염은 치료되고 네일의 파괴는 종료될 것이라는 것이 일반적으로 공감되는 바이다.

네일 침투 항진균제를 이용하여 많은 기대되는 시도들이 있어 왔지만, 이들 제품들 중의 대다수가 임상 시험에서 효과를 거의 나타내지 못했다. 한가지 이유는 엄격한 케라틴 식단으로 먹이를 준 진균에 대한 항진균제의 최소 저지 농도(MIC; minimum inhibitory concentration) 값이 시험관내(in vitro) 조건에서 계산된 최소 저지 농도(MIC) 값 보다 수 배 더 높은 값을 갖는다는 것이다. 따라서, 요구되는 약물 침투 정도에 관한 이전의(previous) 추정치는 치료가 효과를 갖기에는 너무 낮았다. 손발톱 진균증과 같은 네일의 진균 감염을 치료한 결과는 여전히, 충분히 높은 침투도의 항진균 화합물을 얻는 것에 그 성공 여부가 달려 있다.

또한, 현존하는 치료법을 이용한 치료 기간은 1년 이상까지 걸리도록 길었지만, 빈약한 결과(poor adherence)가 얻어졌다.

이 분야에서 또 다른 문제는 활성 성분의 안정성이다. 몇몇 항진균제는 안정적이지 못하여, 시간 경과에 따라 활성 화합물이 열화(breaking down)되는 결과가 얻어진다. 이는 제품의 유통 기한을 제한한다.

네일에 대한 항진균 약물의 국소 적용과 관련된 주요 문제는 각질층(keratinous layer)의 장벽 기능(barrier function)이다. 한가지 방법은 네일의 구조-형성 성분: 케라틴을 붕괴시키는 것이다. 이는 아세틸시스테인(acetylcysteine), 티오글리콜산(thioglycollic acid) 및 요소로 예시되는 각질용해성 화합물(keratolytic compounds)에 의해 실행될 수 있다. 그러나, 이들 화합물은 또한 활성 물질의 열화(breakdown)에 기여할 수 있다. 그러한 성분의 한가지 예는 요소인데, 이는 테르비나핀(terbinafine)의 안정성을 감소시킨다.

정의

본 발명을 기술하기에 앞서, 본 발명의 범위는 첨부되는 특허청구범위 및 그 균등물에 의해서만 제한될 것이기 때문에, 본 명세서에서 사용되는 용어는 특정의 실시예를 기술하기 위한 목적으로만 사용되며 제한적 의미로 의도되지 않음을 이해하여야 한다.

본 발명의 명세서 및 첨부되는 특허청구범위에 사용된 바의, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 달리 명시하지 않는 한 복수형도 포함하는 것임을 유의하여야 한다.

또한, "약"이라는 용어는 적용가능한 경우, 언급된 값의 ±10% 편차를 나타내기 위해 사용된다.

"필름 형성제"라는 용어는 약제학적으로 수용 가능하고, 국소 적용되도록 의도되는 약제학적 조성물의 점도를 증가시키는 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 나타내기 위해 사용된다.

상기한 것들 외에, "고체 상태에서"라는 표현은 화합물이 조성물 내에서, 용해된(dissolved) 것과 반대되는, 침전된 형태(precipitated form)로 존재함을 나타내기 위해 사용된다. 화합물이 고체 상태로 존재한다는 것은 육안으로 확인될 수 있는데, 가시(visible) 입자들 또는 집합체(aggregates)의 존재는 고체 상태를 확인시켜 준다.

여기서 사용된 바와 같이, 다른 언급이 없는 한, (성분들의) 퍼센트 양은 중량 퍼센트를 가리키며 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.

본 발명의 목적은 상기에서 언급된 문제들 중 적어도 일부에 촛점을 맞추는 것이다. 항진균 조성물의 침투도를 증가시키는 것이 바람직할 것이다. 또한 안정도를 증가시킴으로써 항진균 조성물의 유통 기한을 증가시키는 것이 바람직할 것이다. 이러한 목적 및 기타의 목적들은 여기서 참고로 통합되는, 첨부된 특허청구범위에 따른 조성물, 방법 및 용도에 의해 착수된다.

본 발명의 발명자들은 네일에 국소 적용하기 위한 항진균 조성물을 이용가능하게 하며, 상기 조성물은 디올 성분, 유기산 성분, 휘발성 담체, 항진균제 및 하나 이상의 각질 용해제(keratolytic agent)로 구성되며, 유효량의 상기 활성 화합물 및 상기 각질 용해제는 상기 휘발성 담체의 부재시 상기 조성물에 가용성이고, 상기 항진균제 및 상기 각질 용해제로부터 선택되는 군에서 적어도 하나는 상기 휘발성 담체의 존재시 상기 조성물에 고체 상태로 존재한다.

본 발명의 발명자들은 놀랍게도, 본 발명의 조성물이 항진균 성분을 네일 내로 효율적으로 전달할 수 있고, 동시에 개선된 안정도를 나타냄으로써 더 긴 유통 기한을 가질 수 있음을 발견하였다.

본 발명에 따른 조성물은 네일의 진균 감염, 예를 들어 손발톱 진균증(onychomycosis)을 앓는 환자의 네일에 국소 적용될 것으로 의도된다.

상기 휘발성 담체는, 상기 항진균제 및 상기 각질 용해제 중 적어도 하나가 상기 휘발성 담체의 존재시 상기 조성물에 침전되지만, 그렇게 침전된 제제가 예를 들어 상기 휘발성 담체가 증발하였을 때와 같이, 상기 휘발성 담체의 부재시에는 용해되도록 선택된다. 따라서, 저장되는 동안, 상기 항진균제 및 상기 각질 용해제 중 적어도 하나는 적어도 부분적으로 고체 상태에 있게 된다. 고체 상태에서, 이들 성분들은 용해된 상태에서 보다 화학반응 및 열화(degradation)를 덜 경험하게 되므로 더 안정적이 된다. 이는 실시예에서 제시되는 안정도 시험에 의해 확인된다.

적용된 직후에, 상기 휘발성 담체는 증발되어 상기 조성물의 다른 화합물들이 네일에 남도록 한다. 상기 활성 화합물 및 상기 각질 용해제는 상기 휘발성 담체의 부재시에 상기 조성물에 가용성이기 때문에, 상기 활성 화합물 및 상기 각질 용해제는 상기 휘발성 담체의 증발에 따라 용해된다. 상기 활성 화합물 및 상기 각질 용해제가 방출되면, 이들은 바람직하게는 수 분(minutes) 내로, 예를 들어 5분 이내에, 상기 조성물의 다른 성분들 내로 재용해된다.

상기 휘발성 담체는 실온(18°- 25℃)에서 적용된 후에 5분 이내에, 좀 더 바람직하게는 3분 이내에 증발되도록 선택된다. 20℃에서 적어도 2 kPa의 증기압을 갖는 휘발성 담체가 사용될 수 있다.

적당한 휘발성 담체는, (20℃에서 약 2 kPa 보다 더 큰) 높은 증기압을 갖는, 에스테르, 알코올, 케톤 및 포화 탄화수소와 같은 극성 유체로부터 발생된다. 그러한 휘발성 담체의 증기압은, 예를 들어 여기에 참고로 통합된, CRC Handbook of Chemistry and Physics, 75판 (유기 화합물의 증기압)에서 찾을 수 있다. 적당한 휘발성 담체의 예는 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소프로판올(이소프로필 알코올), 에탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤이다. 상기 휘발성 담체는 바람직하게 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.

일 실시예에서, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트의 혼합물은 상기 조성물이, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 30% 내지 약 90%의 에틸 아세테이트 및 약 5% 내지 약 60%의 부틸 아세테이트로 구성되도록 한다. 바람직한 실시예에서, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트의 혼합물은, 상기 조성물이 상기 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 50% 내지 약 70%의 에틸 아세테이트 및 약 20% 내지 약 35%의 부틸 아세테이트로 구성되도록 한다. 가장 바람직한 실시예에서, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트의 혼합물은, 상기 조성물이 상기 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 55% 내지 약 65%의 에틸 아세테이트 및 약 22% 내지 약 28%의 부틸 아세테이트로 구성되도록 한다.

기타의 적당한 휘발성 담체는 상기 언급된 화합물들 중 하나 이상과 동등하거나 더 큰 20℃에서의 증기압을 가지며, 알릴아민(allylamine) 또는 다른 항진균 화합물 및 요소 또는 또 다른 각질 용해제를 용해시키는 능력은 동등하거나 더 낮음을 나타낸다.

테르비나핀(terbinafine) 및/또는 나프티핀(naftifine), 및 선택적으로 요소로 구성되는 조성물에 대한 적당한 휘발성 담체의 비제한적 예는, 에틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트의 혼합물로 구성되어 담체가 20℃에서 5분 내로 증발되는 휘발성 담체이다.

휘발성 담체의 바람직한 양은, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 70% 내지 약 99%, 더 바람직하게는 약 75% 내지 약 96%, 가장 바람직하게는 약 78% 내지 약 95%이다.

상기 디올 성분 및 상기 유기산 성분은 상기 항진균 성분을 약제학적 유효량으로 네일에 침투시킬 수 있는 양으로 존재한다.

상기 디올 성분은 적어도 하나의 디올로 구성된다. 상기 디올 성분의 비제한적 예는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄디올, 펜탄디올(예를 들어 1,5-펜탄 디올), 헥산디올 및 이들의 혼합물이다. 바람직하게, 상기 디올 성분은 프로필렌 글리콜 및 또 다른 디올, 예를 들면 1,5-펜탄디올의 혼합물과 같은 디올의 혼합물일 수 있다. 바람직한 디올은 프로필렌 글리콜이다.

상기 디올의 적당한 농도 범위는 약 1% 내지 약 20%, 더 바람직하게는 약 3% 내지 약 10%, 좀 더 바람직하게는 약 6% 내지 약 8%이다.

상기 유기산 성분은 C_1-10 카르복시산 또는 그 용액을 포함하거나, 이를 필수적으로 포함하거나, 또는 그것으로 구성된다. C_1-10 카르복시산의 예는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화, 직쇄(straight) 또는 분기형(branched) 지방족 모노-, 디- 및 폴리카르복시산, 방향성 지방족(araliphatic) 또는 방향족 디카르복시산, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 옥시 및 하이드록시 카르복시산(예를 들면 알파-하이드록시산) 중 하나 이상을 포함한다. 적당한 유기산 성분의 예는 포름산(formic acid), 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 부티르산(butyric acid), 발레르산(valeric acid), 카프로산(caproic acid), 카프리산(capryic acid), 카프르산(capric acid), 소르빈산(sorbic acid), 옥살산(oxalic acid), 시트르산(citric acid), 말론산(malonic acid), 푸마르산(fumaric acid), 숙신산(succinic acid), 글루타르산(glutaric acid), 아디프산(apidic acid), 피멜산(pimelic acid), 옥살아세트산(oxalacetic acid), 프탈산(phtalic acid), 말산(malic acid), 타르타르산(tartaric acid), 타르트론산(tartronic acid), 하이드로부티르산(hydrobutyric acid), 하이드로프로피온산(hydropropionic acid) 및 피루브산(pyruvic acid) 중 하나 이상을 포함한다. 바람직한 유기산은 젖산(lactic acid)이다.

상기 유기산 성분의 적당한 농도 범위는 약 0.1% 내지 약 4%, 더 바람직하게는 약 0.3% 내지 약 1.25%, 좀 더 바람직하게는 약 0.8% 내지 약 1.2%이다.

상기 유기산 성분 및 상기 디올의 적당한 농도 비는 1:20 내지 1:2, 더 바람직하게는 1:10 내지 1:4이다.

상기 제제에서 상기 디올 및 상기 유기산의 총 결합 농도는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로, 바람직하게 약 1% 내지 약 50%, 더 바람직하게는 약 2% 내지 약 25%, 좀 더 바람직하게는 약 4% 내지 약 15%이다.

유기산 및 디올 사이의 관계는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로, 바람직하게 약 1:20 내지 약 1:1, 더 바람직하게는 약 1:15 내지 약 1:2이며, 좀 더 바람직하게는 약 1:12 내지 1:5이다.

상기 디올 성분 및 상기 유기산 성분은 모두 낮은 증기압이 특징이며, 이는 증발된 제제 내에서, 즉 네일에 적용된 뒤에 상기 휘발성 담체가 증발되었을 때, 상대적 함량이 증가하게 되는 결과를 낳는다. 상기 디올 성분 및 상기 유기산 성분은, 상기 항진균제 및 상기 각질 용해제가 상기 휘발성 담체의 부재하에 이들에 잘 용해되도록 선택된다. 바람직하게 상기 항진균제 및 상기 각질 용해제는 5분 이내에 상기 디올 성분 및 상기 유기산 성분에 용해된다.

상기 항진균제는 약제학적으로 유효한 양으로 존재하는데, 그 양은 특정의 선택된 항진균 성분(들)에 따라 다를 수 있다. 여기 개시된 내용에 기초하여, 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 항진균 성분(들)의 적절한 양을 용이하게 선택할 수 있을 것이다.

상기 항진균제의 바람직한 농도는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 0.01% 내지 약 10%, 더 바람직하게는 약 0.2% 내지 약 5%, 더 바람직하게는 약 0.75% 내지 약 2.5%, 좀 더 바람직하게는 약 0.8% 내지 약 1.2%이다.

적당한 항진균제의 예는 미코나졸(miconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 에코나졸(econazole), 비포나졸(bifonazole), 부토코나졸(butoconazole), 펜티코나졸(fenticonazole), 이소코나졸(isoconazole), 옥시코나졸(oxiconazole), 세르타코나졸(sertaconazole), 술코나졸(sulconazole), 및 티오코나졸(tioconazole)과 같은 이미다졸(imidazoles); 플루코나졸(fluconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 이사부코나졸(isavuconazole), 라부코나졸(ravuconazole), 포사코나졸(posaconazole), 보리코나졸(voriconazole), 및 테르코나졸(terconazole)과 같은 트리아졸(triazoles); 아바펀진(abafungin)과 같은 티아졸(thiazoles); 테르비나핀(terbinafine), 아모롤핀(amorolfine), 나프티핀(naftifine) 및 부테나핀(butenafine)과 같은 알릴아민; 및 아니둘라펀진(anidulafungin), 카스포펀진(caspofungin), 및 미카펀진(micafungin) 또는 이들의 혼합물과 같은 에키노칸딘(echinocandins)을 포함한다.

알릴아민 항진균제, 특히 테르비나핀 및 나프티핀이 본 발명에서의 바람직한 항진균제이다. 이들은 진균 에르고스테롤 생합성(fungal ergosterol biosynthesis)에서의 중요 효소인, 효소 스쿠알렌 에폭시다아제(enzyme squalene epoxidase)를 블로킹함으로써 진균의 성장을 억제한다. 적당한 알릴아민 항진균제의 예는 아모롤핀, 부테나핀, 테르비나핀 및 나프티핀, 및 이들 중 둘 이상의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 알릴아민 항진균제를 포함한다. 이들은 알릴아민 항진균제의 비제한적 예시들이다.

또한, 상기 조성물은 네일에 대한 항진균제의 침투도를 향상시키는, 약제학적으로 허용 가능한 각질 용해제로 구성된다. 상기 각질 용해제의 예는 요소, 하나 이상의 황(sulphur)-함유 아미노산, 및 이들의 혼합물을 포함하는데, 요소가 본 발명의 바람직한 각질 용해제이다.

적당한 황-함유 아미노산의 예는 시스테인(cysteine), 메티오닌(methionine), N-아세틸 시스테인, 호모시스테인, 메틸 시스테인, 에틸 시스테인, N-카르보밀 시스테인(carbomyl cysteine), 글루타티온(glutathione), 시스테아민(cysteamine) 또는 그 유도체를 포함한다.

상기 각질 용해제의 적당한 농도는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 0.3% 내지 약 20%, 좀 더 바람직하게는 약 0.75% 내지 약 2.5%, 가장 바람직하게는 약 1.8% 내지 약 2.2%이다.

일 실시예에서, 상기 조성물은 약 1% 내지 약 20%의 디올, 약 0.1% 내지 약 4%의 유기산, 약 0.2% 내지 약 5%의 항진균제, 약 0.3% 내지 약 20%의 각질 용해제, 및 약 70% 내지 약 99%의 휘발성 담체로 구성된다.

일 실시예에서, 상기 조성물은 약 3% 내지 약 10%의 디올, 약 0.3% 내지 약 1.25%의 유기산, 약 0.75% 내지 약 1.5%의 항진균제, 약 0.75% 내지 약 2.5%의 각질 용해제, 및 약 75% 내지 약 96%의 휘발성 담체로 구성된다.

일 실시예에서, 상기 조성물은 약 6% 내지 약 8%의 디올, 약 0.8% 내지 약 1.2%의 유기산, 약 0.8% 내지 약 1.2%의 항진균제, 약 1.8% 내지 약 2.2%의 각질 용해제, 및 약 78% 내지 약 95%의 휘발성 담체로 구성된다.

또한, 필름 형성제와 같이, 약물 투여하는 동안 및 치료하는 동안 네일 상에서의 질감을 개선하는 화합물이 본 발명의 실시예에 따라 상기 조성물에 첨가될 수 있다. 적당한 필름 형성 특성은 약물 투여시 점도를 증가시켜, 네일 상에 약물 주입 및 필름 형성을 용이하게 한다. 이는 제품이 네일의 표면에 머물면서 효과를 발휘하도록 한다. 바람직하게, 본 발명에 따른 일 실시예에 의하면, 상기 조성물은 적당한 필름 형성 특성을 갖는 폴리머로 구성된다. 그러한 화합물의 비제한적 예는 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(cellulose acetate butyrate)와 같은 셀룰로오스 유도체 및 유드라짓(Eudragit)과 같은 폴리메타크릴레이트(polymethacrylates)를 포함한다. 필름 형성제의 적당한 농도는 당업계의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.

바람직하게, 상기 조성물은 격리제(sequestration agent)로 더 구성될 수 있다. 격리제는 알릴아민 항진균 성분의 네일 조직으로의 침투를 더 향상시키는 것으로 믿어진다. 이러한 격리제의 비제한적 예는 아미노아세트산, 포스포네이트(phosphonates), 포스폰산(phosphonic acids) 및 이들의 혼합물 중 하나 이상을 포함한다. 격리제는 금속 착화제(metal complexing agents)일 수 있으며, 따라서 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과 같은 금속과 착화합물을 형성할 수 있다. 바람직한 아미노아세트산은 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid; EDTA)이다. 상기 조성물에 포함될 경우, 상기 격리제의 적당한 양의 예는 약 0.01 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.03% 내지 0.5%이다.

일 실시예에서, 상기 조성물은 또한 세제(detergent)를 포함한다. 적당한 세제의 비제한적 예는 Tween 80이다. 세제의 적당한 농도는 약 0.1% 내지 약 5%, 좀 더 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 3%, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.7% 내지 약 1.5%이다.

본 발명의 바람직한 일 실시예는, 약 6% 내지 약 8%의 디올, 약 0.8% 내지 약 1.2%의 유기산, 약 1.8% 내지 약 2.2%의 각질 용해제, 약 0.8% 내지 약 1.2%의 항진균제, 약 6% 내지 약 10%의 필름 형성제, 약 54% 내지 약 60%의 에틸 아세테이트, 약 22 내지 약 26%의 부틸 아세테이트, 세제 및 격리제로 필수적으로 구성된다.

본 발명의 바람직한 또 다른 실시예는, 약 7%의 디올, 약 1%의 유기산, 약 2%의 각질 용해제, 약 1%의 항진균제, 약 8%의 필름 형성제, 약 56%의 에틸 아세테이트, 약 24%의 부틸 아세테이트, 세제 및 격리제로 필수적으로 구성된다.

실시예들은 높은 네일 침투도를 나타내는 것이 바람직하다. 이는 네일 침투에 대한 시험관내(in vitro) 방법에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 프란츠 셀(Franz cell)이 아래 실시예에서 기술되는 바와 같이 소의 발굽(bovine hoof)으로부터 막(membrane)을 통한 침투도를 연구하는데 이용될 수 있다.

또한, 상기 조성물은 제제 내에서 임의의 산성 화합물을 안정화시키기 위하여 완충 화합물을 함유할 수 있다.

기타 약제학적으로 허용 가능한 담체와 부형제, 및 안정화제, 침투 증가제 및 착색제와 같은 제제가, 당업자의 지식에 기초할 때 요구되는 경우 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다.

본 발명의 두 번째 주요 측면은 환자의 네일에 본 발명에 따른 상기 조성물을 투여하는 것으로 구성되는 네일 질병의 치료 방법을 이용가능하도록 한다. 상기 네일 질병은 손발톱 진균증(onychomycosis)으로 대표되지만 이에 한하지는 않는 네일의 진균 감염들 중에서 선택된다.

본 발명의 실시예들에 따른 조성물은 바람직하게 네일에 직접 투여된다. 예를 들어, 상기 조성물은 손발톱 진균증과 같은 진균성 질병에 감염된 인간의 발톱 또는 손톱 위 및 둘레로 투여된다. 이는 하루에 약 두 번 내지 일주일에 약 한 번 감염된 네일 각각을 상기 조성물 층으로 도포함으로써 실행될 수 있다. 상기 조성물은 또한 네일의 가장자리에 적용될 수 있다. 드롭 팁(drop tip), 작은 브러쉬 또는 스패툴라(spatula)와 같은 적당한 기기를 이용하여 상기 조성물은 투여될 수 있다. 바람직하게, 이는 상기 휘발성 담체가 적당한 시간 내, 예를 들어 수초(a few seconds) 또는 수 분(minutes) 내에 증발될 수 있도록 하는 온도에서 수행된다. 상기 조성물이 필름 형성제를 포함하는 경우, 환자에게 필름이 형성된다.

본 발명의 세 번째 측면은 네일 질병, 바람직하게 손발톱 진균증을 치료하기 위한 용도로 신규의 개선된 조성물을 이용가능하도록 한다.

본 발명의 네 번째 측면은 네일 질병, 바람직하게 손발톱 진균증을 치료하기 위한 약물을 제조하기 위하여 상기 조성물을 이용가능하도록 한다.

특허청구범위에 기재된 본 발명은 특정의 실시예들을 참고하여 상세히 기술되었지만, 다양한 변화 및 변경이 특허청구범위에 기재된 발명의 정신 및 범위를 벗어남이 없이 가해질 수 있는 것임은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.

실시예

본 발명은 이제, 본 발명의 실시예들을 보여주기는 하지만, 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위에 개시된 본 발명의 개념 범위를 제한하지는 않도록 의도된 예시를 통해 개시될 것이다.

본 조성물에서 침전 및 용해는 육안으로 관찰되는 입자의 존재 또는 부재에 의해 결정되었다.

본 발명의 조성물 및 제제의 효과를 평가하기 위하여, 프란츠 셀(Franz cell) 시험관내 침투 방법을 네일의 대체물로서 소 기원의 발굽 막에 사용하였다. 상기 발굽은 인간의 네일을 대신하는 완전히 충분한 대체물로 간주된다. 모든 시험관내 침투 실험은 3회 실행되었다.

제제들의 침투 특성은 셀 오리피스 면적 2.01 ㎠를 갖는 9개의 셀을 갖는 크라운 글래스 컴퍼니(Crown Glass Company)의 FDC-400 프란츠셀 장비에서 테스트되었다. 실험은 달리 언급이 없는 한 3회 수행된 것이다.

상기 발굽 재료는 소에서 기원한 것이었으며, 마이크로톰(microtome)으로 100㎛ 두께의 막으로 슬라이스 되었다. 상기 발굽 막은 투과 장치(diffusion cell)에 장착되기 전에 15분 동안 수화(hydrated)되었다. 발굽 발바닥으로부터의 막(membranes)만을 사용하였다. 사용된 막은, 막의 유사한 침투 행동을 확실히 하기 위해 발굽의 동일 부위로부터 취하였다.

사용된 수용 유체(receptor fluid)는 pH 3.7에서의 시트르산 버퍼였는데, 이는 사용하기 전 헬륨으로 10분 동안 탈기되었다(degassed). 셀의 부피는 7㎖ 이었다. 샘플링은 6시간 후에 실행되었다.

플럭스(flux)는 1% 테르비나핀 조성물의 플럭스로 정규화되어(normalized) 증발 조성물의 결과가 비-증발 조성물의 그것과 비교될 수 있도록 하였다. 따라서, 플럭스는 여기서 ㎍의 테르비나핀/%tbf*h*㎠ 로서 기재되며, 침투도 실험으로부터의 결과는 다음 등식에 따라 계산되었다:

정규화된 플럭스 = △m/(△t*A*%tbf)

여기서, △m = 수용 유체 내 테르비나핀의 질량 증가(㎍),

△t = 관찰 시점 사이의 시간(hour),

A = 막의 표면적(㎠),

%tbf = 상기 조성물 내 테르비나핀의 중량 퍼센트이다.

테르비나핀은 테르비나핀 염화수소의 형태로 사용되었다. 나프티핀은 그것의 염화수소 형태로 사용되었다.

실시예 1

테르비나핀-함유 조성물은 표 1에 표시된 양으로 하기 성분들을 혼합하고 용해시킴으로써 제조되었다.

표 1
프로필렌 글리콜	7g
젖산	1g
요소	2g
테르비나핀	1g
에틸 아세테이트	89g
합계	100g

결과 얻어진 조성물은 요소 및 테르비나핀으로 구성된 입자들의 서스펜션(suspension)으로 보였다. 20℃에서 2분 동안 증발시킨 후에 깨끗한 용액이 형성되었는데, 이는 입자들이 용해되었음을 나타낸다.

실시예 2

테르비나핀-함유 조성물은 표 2에 표시된 양으로 하기 성분들을 혼합하고 용해시킴으로써 제조되었다.

표 2
프로필렌 글리콜	3.5g
젖산	0.5g
요소	1g
테르비나핀	1g
에틸 아세테이트	94g
합계	100g

상기 조성물은 요소 및 테르비나핀으로 구성된 입자들의 서스펜션이다. 실시예 1에서 같이 증발시킨 후, 깨끗한 용액이 형성되었다.

실시예 3

아래의 조성물들을 제조하여, 적용의 용이성, 증발, 필름의 감촉(feel) 및 필름이 얼마나 용이하게 닦아지는지를 테스트하였다. 3A 제제에서는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(CAB)를 포함시켰다. 3B에서는 메타크릴레이트 유드라짓(Eudragit)을 포함시켰다.

표 3
제제	3A	3B
에틸 아세테이트	85.95	85.95
CAB	8.00	0
유드라짓	0	8.00
EDTA	0.05	0.05
테르비나핀	1.00	1.00
프로필렌글리콜	3.50	3.50
요소	1.00	1.00
젖산	0.50	0.50

양 조성물 모두 입자들의 서스펜션을 포함하였는데, 휘발성 담체의 증발에 따라 깨끗해졌다. 상기 두 개의 조성물은 적용의 용이성, 건조 시간, 외관 및 감촉의 면에서 동등한 것으로 관찰되었다.

실시예 4

테르비나핀-함유 조성물은 표 4에 표시된 양으로 하기 성분들을 혼합하고 용해시킴으로써 제조되었다.

표 4
프로필렌글리콜	7g
젖산	1g
요소	2g
테르비나핀	1g
유드라짓	4g
에틸 아세테이트	85g
합계	100g

상기 조성물은 요소 및 테르비나핀으로 구성된 입자들의 서스펜션처럼 보였다. 실시예 1에서와 같이 증발시킨 후에 깨끗한 필름이 형성되었다.

실시예 5

제제 5A 및 5B를 제조하여, 안정성 및 침투도에 대하여 테스트하였다.

표 5
제제	5A	5B
프로필렌글리콜	7g	69g
젖산	1g	10g
요소	2g	20g
테르비나핀	1g	1g
에틸 아세테이트	62g
부틸 아세테이트	27g
합계	100g	100g

상기 조성물 5A는 요소 및 테르비나핀으로 구성된 입자들의 서스펜션이었지만, 5B는 깨끗한 용액이었다. 실시예 1에서와 같이 증발시킨 후, 깨끗한 필름이 형성되었다. 발굽의 침투 조사에서 77.9 ㎍/%tbf*h*㎠ 의 플럭스가 조성물 5A에 대하여 기록되었다. 이는 1% 비-증발 대조 조성물 5B의 플럭스(11.43 ㎍/%tbf*h*㎠) 보다 6.8배 더 높은 것이다.

실시예 6

실시예 5에서의 제제들에 대하여 안정도 조사를 받도록 하였다. 제품을 수개월 동안 25℃에서 유리 용기에 저장하였다. 테르비나핀 및 테르비나핀 관련 물질들의 함량은 표 6에 표시된 시간대에 HPLC에 의해 결정되었다. 테르비나핀-관련 물질들의 분율이 대조 조성물(제제 5B)에서 실질적으로 증가하였는데, 이는 테르비나핀의 열화(degradation) 생성물이 형성되었음을 나타낸다. 제제 5B에서 테르비나핀의 양은 시간에 따라 감소하였다. 테르비나핀-관련 물질의 분율 및 테르비나핀의 농도는 제제 5A에서 시간에 따라 본질적으로 동일하였는데, 이는 이 제제가 안정적임을 나타낸다.

표 6. 안정도 연구 결과
		0 개월	1 개월	3 개월	6 개월
제제 5A	테르비나핀(%)	1.03	1.00	1.05	1.05
	관련 물질들(% o.l.a)	0.28	0.22	0.30	0.29
제제 5B	테르비나핀(%)	1.00	0.94	0.93	n.a.
	관련 물질들(% o.l.a)	0.33	0.67	2.05	n.a.

실시예 7

테르비나핀-함유 조성물을 표 7에 표시된 양으로 하기 성분들을 혼합하고 용해시킴으로써 제조하였다.

표 7
제제	7A	7B
프로필렌글리콜	3.5g	69g
젖산	0.5g	10g
요소	1g	20g
EDTA	0.005g
테르비나핀	1g	1g
유드라짓	4.1g
에틸 아세테이트	62.9g
부틸 아세테이트	26.95g
합계	100g	100g

상기 조성물 7A는 요소 및 테르비나핀으로 구성된 입자들의 서스펜션으로 보였다. 실시예 1에서와 같이 증발시킨 후, 깨끗한 필름이 형성되었다. 7B는 깨끗한 용액이었다. 발굽 침투에 대한 조사에서 54.3 ㎍/%tbf*h*㎠ 의 플럭스가 조성물 7A에 대하여 기록되었다. 이는 1% 테르비나핀 대조군 제제, 조성물 7B의 플럭스(11.43 ㎍/%tbf*h*㎠) 보다 약 5배 더 높은 것이다.

실시예 8

나프티핀-함유 조성물을 표 8에 표시된 양으로 하기 성분들을 혼합하고 용해시킴으로써 제조하였다.

표 8
프로필렌 글리콜	7g
젖산	1g
요소	2g
나프티핀	1g
EDTA	0.005g
유드라짓	4g
에틸 아세테이트	60g
부틸 아세테이트 합계	100g

상기 조성물은 요소, EDTA 및 나프티핀으로 구성된 입자들의 서스펜션으로 보였다. 실시예 1에서와 같이 증발시킨 후, 깨끗한 필름이 형성되었다.

실시예 9

세 개의 제제를 제조하여, 인간의 네일에 대한 침투도를 테스트하였다. 실험은 미국의 프레메기어 인코포레이티드(PremeGear Inc.)로부터의 전용 네일 어댑터를 이용하여 프란츠 셀(Franz cell)에서 수행하였다. 네일은 미국의 사이언스케어(Sciencecare) 및 프랑스의 바이오프레드(Biopred)로부터 취득하였다. 상기 제제들을 하루에 한 번 적용하였으며, 네일을 통한 침투도는 20일 동안 스케쥴에 따라 모니터하였다. 사용된 수용 유체(receptor fluid)는, 테르비나핀의 용해도를 개선하기 위해 계면활성제 Brij 20를 이용한, pH 7.4에서의 인산염 버퍼(phosphate buffer)였다.

표 9
제제	9A	9B	표준
프로필렌 글리콜	7g	7g	69
젖산	1g	1g	10
요소	2g	1g	20
테르비나핀	1g	1g	1
EDTA	0.05g
MMA	8g
Tween 80	0.1g
에틸 아세테이트	56.3g	90g
부틸 아세테이트	24.55g
합계	100g	100g	100g

표 9에서의 상기 두 개의 증발 제제(9A 및 9B)는 정규화된 플럭스에 의해 측정된 바와 같이 비증발 대조rns 제제 보다 7 내지 9배 더 빠르게 침투되었다. 이는 본 발명 제제의 우월성을 나타내며, 또한 폴리머, 계면활성제 및 EDTA의 첨가가 본 발명의 제제로부터 네일을 통한 테르비나핀의 침투를 방해하지 않는다는 것을 나타낸다. 두 제제 모두, 네일 추출에 의해 측정된 바와 같이, 20일의 치료 후에 200㎍/g 이상의 네일 농도를 일으켰다.

실시예 10

표 10의 조성물들을 침투도에 대하여 테스트하였다.

표 10
제제	10A	대조군
프로필렌 글리콜	5.6g	69
젖산	0.8g	10
요소	1.6g	20
테르비나핀	1g	1
아세틸시스테인	1g
에틸 아세테이트	90g

앞서 기술된 모델에서 발굽을 통한 플럭스는 휘발성 담체가 없는 대조군 조성물 보다 10A에 대하여 3.8배 더 높았다.

본 발명은 본 발명자에게 현재 알려진 최선의 모드를 구성하는 바람직한 실시예에 대하여 기술되었지만, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 수 있는 다양한 변화 및 변경이 여기 첨부된 바와 같은 특허청구범위에 기재된 발명의 범위를 벗어남이 없이 가해질 수 있음을 이해하여야 한다.

Claims

디올 성분,
유기산 성분,
휘발성 담체,
항진균제, 및
각질 용해제로 구성되는, 네일에 국소 적용하기 위한 항진균 조성물로서,
상기 항진균제 및 상기 각질 용해제는 상기 휘발성 담체의 부재시 상기 조성물에 가용성이고, 상기 항진균제 및 상기 각질 용해제로부터 선택되는 군에서 적어도 하나는 상기 휘발성 담체의 존재시 상기 조성물에 고체 상태로 있는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 항진균제 및 상기 각질 용해제는 상기 휘발성 담체의 존재시 상기 조성물에 고체 상태로 있는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 항진균제는 상기 휘발성 담체의 존재시 상기 조성물에 고체 상태로 있는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 각질 용해제는 상기 휘발성 담체의 존재시 상기 조성물에 고체 상태로 있는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디올 성분은 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 프로판디올, 부틸디올, 부탄디올, 펜탄디올(예를 들어 1,5-펜탄디올), 헥산디올 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 디올로 구성되는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 5에 있어서, 상기 디올 성분은 프로필렌 글리콜로 구성되는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기산 성분은 하나 이상의 C_1-10 카르복시산으로 구성되는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 7에 있어서, 상기 C_1-10 카르복시산은 알파-하이드록시 카르복시산으로 구성되는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 8에 있어서, 상기 알파-하이드록시 카르복시산은 젖산 및 시트르산 중 하나 이상으로 구성되는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 9에 있어서, 상기 알파-하이드록시 유기산은 시트르산으로 구성되는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 9에 있어서, 상기 알파-하이드록시 유기산은 젖산으로 구성되는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디올 성분 및 상기 유기산 성분의 결합 농도는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 1% 내지 약 50%, 더 바람직하게는 약 2% 내지 약 25%, 좀 더 바람직하게는 약 4% 내지 약 15%의 범위 내에 있는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기산 성분의 농도 및 상기 디올 성분의 농도 사이의 비율은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 1:20 내지 약 1:1, 바람직하게는 약 1:15 내지 약 1:2, 좀 더 바람직하게는 약 1:12 내지 약 1:5인 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항진균제는 알릴아민 항진균제로 구성되는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 14에 있어서, 상기 알릴아민 항진균제는 테르비나핀 및 나프티핀 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 15에 있어서, 상기 알릴아민 항진균제는 나프티핀인 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 15에 있어서, 상기 알릴아민 항진균제는 테르비나핀인 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항진균제의 농도는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 0.01% 내지 약 10%, 더 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 5%, 가장 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 2%의 범위 내에 있는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각질 용해제는 요소, 황-함유 아미노산, 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 19에 있어서, 상기 각질 용해제는 요소로 구성되는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각질 용해제의 농도는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 0.5% 내지 약 25%, 좀 더 바람직하게는 약 1% 내지 약 15%, 가장 바람직하게는 약 1.5% 내지 약 2.5%의 범위 내에 있는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 휘발성 담체는 20℃에서 약 2 kPa 보다 큰 증기압을 갖는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 22에 있어서, 상기 휘발성 담체는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤), 에탄올, 이소프로판올 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물로 구성되는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 23에 있어서, 상기 휘발성 담체는 메틸 아세테이트로 구성되는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 23에 있어서, 상기 휘발성 담체는 부틸 아세테이트로 구성되는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 23에 있어서, 상기 휘발성 담체는 에틸 아세테이트, 또는 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트의 혼합물로 구성되는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 26에 있어서, 상기 휘발성 담체는 에틸 아세테이트로 구성되는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 26에 있어서, 상기 휘발성 담체는 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트의 혼합물로 구성되는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 휘발성 담체의 농도는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 20% 내지 약 99%, 더 바람직하게는 약 50% 내지 약 96%, 가장 바람직하게는 약 70% 내지 약 96%의 범위 내에 있는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 1에 있어서, 약 1% 내지 약 20%의 디올 성분, 약 0.1% 내지 약 4%의 유기산 성분, 약 0.2% 내지 약 5%의 항진균제, 약 0.3% 내지 약 20%의 각질 용해제, 및 약 70% 내지 약 99%의 휘발성 담체로 구성되는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 1에 있어서, 약 3% 내지 약 10%의 디올 성분, 약 0.3% 내지 약 1.25%의 유기산 성분, 약 0.75% 내지 약 1.5%의 항진균제, 약 0.75% 내지 약 2.5%의 각질 용해제, 및 약 75% 내지 약 96%의 휘발성 담체로 구성되는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 1에 있어서, 약 6% 내지 약 8%의 디올 성분, 약 0.8% 내지 약 1.2%의 유기산 성분, 약 0.8% 내지 약 1.2%의 항진균제, 약 1.8% 내지 약 2.2%의 각질 용해제, 및 약 78% 내지 약 95%의 휘발성 담체로 구성되는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 30 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 휘발성 담체는 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트의 혼합물인 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 26, 28 또는 33 중 어느 한 항에 있어서, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트의 상기 혼합물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 30% 내지 약 90%의 에틸 아세테이트 및 약 5% 내지 약 60%의 부틸 아세테이트로 구성되는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 34에 있어서, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트의 상기 혼합물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 50% 내지 약 70%의 에틸 아세테이트 및 약 20% 내지 약 35%의 부틸 아세테이트로 구성되는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 35에 있어서, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트의 상기 혼합물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 55% 내지 약 65%의 에틸 아세테이트 및 약 22% 내지 약 28%의 부틸 아세테이트로 구성되는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 1에 있어서, 약 6% 내지 약 8%의 디올 성분, 약 0.8% 내지 약 1.2%의 유기산 성분, 약 1.8% 내지 약 2.2%의 각질 용해제, 약 0.8% 내지 약 1.2%의 항진균제, 약 6% 내지 약 10%의 필름 형성제, 약 54% 내지 약 60%의 에틸 아세테이트, 약 22 내지 약 26%의 부틸 아세테이트, 세제 및 격리제로 구성되는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
청구항 1에 있어서, 약 7%의 디올 성분, 약 1%의 유기산 성분, 약 2%의 각질 용해제, 약 1%의 항진균제, 약 8%의 필름 형성제, 약 56%의 에틸 아세테이트, 약 24%의 부틸 아세테이트, 세제 및 격리제로 구성되는 것을 특징으로 하는 항진균 조성물.
네일 질병을 치료하기 위해 사용되는 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 따른 항진균 조성물.
상기 청구항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제제를 환자의 네일에 투여하는 것으로 구성되는 네일의 진균 감염을 치료하는 방법.
네일의 진균 감염 치료용 약물의 제조를 위한 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 따른 항진균 조성물의 이용.
상기 네일의 진균 감염이 손발톱 진균증인 것을 특징으로 하는, 청구항 41에 따른 방법, 조성물 또는 이용.