CN102470102A - 用于治疗指甲真菌感染的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
一种用于指甲局部应用的稳定的抗真菌组合物,包含:一种二醇成分、一种有机酸成分、一种挥发性赋形剂、一种抗真菌剂和一种角质层分离剂;当不存在所述挥发性赋形剂时,所述活性化合物和角质层分离剂溶解在所述组合物中;当存在所述挥发性赋形剂时,所述抗真菌剂和角质层分离剂中的至少一种以固体状态存在于所述组合物中。优选的成分包括丙二醇、乳酸、乙酸乙酯、尿素和特比萘芬或萘替芬。
Description
技术领域
本发明一般涉及用于治疗真菌性指甲感染的组合物和方法,更具体地,涉及治疗甲癣的组合物和方法。
背景技术
指甲的真菌感染(特别是甲癣)是最普遍的指甲疾病,影响了多达6-8%的成年人群。由于真菌侵入,指甲呈现出不透明、白色、易碎、变厚和变脆。
已经进行了很多努力来寻找对角质结构、如指甲的真菌感染的有效治疗,但迄今为止还没有满意的解决方案。有一种一致的意见是:如果在整个指甲和甲床中分布足够量的有效的抗真菌化合物,将治愈该感染并将终止对指甲的破坏。
尽管已经对指甲渗透抗真菌剂做出许多有希望的尝试,但许多产品在临床测试中都显示出很少的效果。一个原因是:抗真菌剂对在严格角蛋白源中培养的真菌的最小抑制浓度(MIC)值比在体外环境中计算的MIC值高很多倍。因此,之前关于需要的药物渗透的程度的预测对于用于有效治疗低许多。指甲真菌感染(如甲癣)的治疗结果仍然依赖产生抗真菌化合物的充分高渗透的成功。
此外,使用现有疗法的治疗时间很长,多达多于一年,导致很难坚持。
本领域的另一个问题是活性成分的稳定性。几种抗真菌剂不稳定,导致活性化合物随时间分解。这限制了所述产品的保存期限。
与对指甲局部施用抗真菌药物有关的一个主要问题是角质层的屏障功能。一种方法是分解指甲的结构形成成分:角蛋白。这可以通过角质层分离化合物完成,例举的化合物如乙酰半胱氨酸、巯基乙酸和尿素。但是,这些化合物可能进一步破坏活性物质。这样的成分的一个例子是尿素,其降低了特比萘芬的稳定性。
发明内容
定义
在描述本发明之前,应当理解,本文使用的术语仅是出于描述具体实施方式的目的而使用,并不意味着任何限制;本发明的范围仅由所附的权利要求及它们的等价形式所限定。
必须要注意的是,除非文本中另有清楚的规定,本说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式“一个(种)”、“所述”包括复数指定物。
同样,在应用时,术语“大约”用于指示偏离规定值±10%的范围。
术语“膜形成剂”用于表示制药学可接受的化合物或化合物的混合物,并且它能够增加计划局部使用的制药组合物的粘性。
除上述内容外,表述“以固体状态”用于表示化合物在组合物中以沉淀形式而非溶解的形式存在。化合物以固体状态存在可以用肉眼证实,而可见微粒或集合体的存在证实了固态状态。
除非另有说明,在本文中所使用的(成分的)百分比的量指重量百分比,且基于所述组合物的总重量。
本发明的一个目的是解决至少一些上述问题。将期望的是增加抗真菌组合物的渗透性。同样将期望的是增加抗真菌组合物的稳定性并因此延长保存期。这些和其它的目的通过根据所附的权利要求的组合物、方法和应用达到,所述权利要求通过引用的方式结合至此。
本申请发明人提供一种用于指甲局部应用的抗真菌组合物,所述组合物包含一种二醇成分、一种有机酸成分、一种挥发性赋形剂、一种抗真菌剂,以及一种或多种角质层分离剂;其中,当不存在所述的挥发性赋形剂时,有效量的活性化合物和所述角质层分离剂溶解在所述组合物中;当存在所述的挥发性赋形剂时,抗真菌剂和角质层分离剂中的至少一种以固体状态存在于组合物中。
发明人惊奇地发现,该组合物能够将抗真菌成分有效地递送进指甲中,并同时表现出改进的稳定性和因此而较长的保存期。
具体实施方式
计划将根据本发明的组合物局部应用于病患的指甲,所述病患忍受指甲的真菌感染,如甲癣。
选择挥发性赋形剂,以使得当存在该挥发性赋形剂时,所述抗真菌剂和所述角质层分离剂中的至少一种在组合物中沉淀;而当不存在该挥发性赋形剂时,例如当所述挥发性赋形剂已经挥发,所述沉淀的试剂溶解。因此,在储存期间,所述抗真菌剂和角质层分离剂中的至少一种至少部分地是固体状态。在固体状态中,这些成分在比溶解的状态中较不倾向于发生化学反应和降解,因此更加稳定。这通过实施例中描述的稳定性试验证实。
使用后不久,所述挥发性赋形剂挥发,将所述组合物的其它成分留在指甲上。由于当不存在挥发性赋形剂时,所述活性化合物和角质层分离剂溶解在所述组合物中,因此当所述挥发性赋形剂挥发时,所述活性化合物和角质层分离剂溶解。由于所述活性化合物和角质层分离剂被释放,它们优选地在几分钟之内,例如在5分钟之内重新溶解在所述组合物的其它成分中。
选择所述挥发性赋形剂以使得在室温(18℃-25℃)下,它在使用后的5分钟之内挥发,更优选地在使用后的3分钟之内挥发。可以使用在20℃下蒸汽压至少为2kPa的挥发性赋形剂。
合适的挥发性赋形剂来自于具有高蒸汽压(在20℃下大于大约2kPa)的极性流体,如酯、醇、酮和饱和烃。这些挥发性赋形剂的蒸汽压可以在例如化学和物理学CRC手册,第75版(有机化合物的蒸汽压)中找到,所述内容通过引用的方式结合至本文。合适的挥发性赋形剂的例子是乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、异丙醇、乙醇、丙酮、丁酮和甲基异丁基酮。所述挥发性赋形剂优选地选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和它们的混合物。
在一种实施方式中,所述乙酸乙酯和乙酸丁酯的混合物是这样的:所述组合物包含基于所述组合物总重量的大约30%至大约90%的乙酸乙酯和大约5%至大约60%的乙酸丁酯。在一种优选的实施方式中,所述乙酸乙酯和乙酸丁酯的混合物是这样的:所述组合物包含基于所述组合物总重量的大约50%至大约70%的乙酸乙酯和大约20%至大约35%的乙酸丁酯。在最优选的实施方式中,所述乙酸乙酯和乙酸丁酯的混合物是这样的:所述组合物包含基于所述组合物总重量的大约55%至大约65%的乙酸乙酯和大约22%至大约28%的乙酸丁酯。
其它合适的挥发性赋形剂在20℃下的蒸汽压等于或大于一种或多种上述化合物,它们示范了相同的和更低的溶解丙烯胺或其它抗真菌化合物和尿素或另一种角质层分离剂的能力。
用于包含特比萘芬和/或萘替芬及可选地尿素的组合物的合适的挥发性赋形剂的非限制性例子是包含乙酸乙酯或乙酸乙酯和乙酸丁酯的混合物的挥发性赋形剂,所述乙酸乙酯或乙酸乙酯和乙酸丁酯的混合物导致赋形剂在20℃下在5分钟之内挥发。
所述挥发性赋形剂的优选的量是基于所述组合物总重量的大约70%至大约99%,更优选地是大约75%至大约96%,最优选地是大约78%至大约95%。
所述二醇成分和所述有机酸成分的量能够使所述抗真菌成分以制药学有效量穿透指甲渗透。
所述二醇成分包含至少一种二醇。所述二醇成分的非限制性例子是乙二醇、丙二醇(propylene glycol)、丁二醇(butanediol)、戊二醇(如1,5-戊二醇)、己二醇和它们的混合物。如果期望,所述二醇成分可以是二醇混合物,如丙二醇(propylene glycol)和另一种二醇(如1,5-戊二醇)的混合物。优选的二醇是丙二醇(propylene glycol)。
所述二醇的合适浓度范围是大约1%至大约20%,更优选地是大约3%至大约10%,甚至更优选地是大约6%至大约8%。
所述有机酸成分包含C1-10羧酸或它们的溶液,或基本上由C1-10羧酸或它们的溶液组成,或由C1-10羧酸或它们的溶液组成。C1-10羧酸的例子包括任何一种或多种饱和的或不饱和的、直链或支链的含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的脂肪族单羧酸、二羧酸和多羧酸,芳香脂肪族二羧酸或芳香族二羧酸,含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的含氧羧酸和羟基羧酸(如α-羟基酸)。合适的有机酸成分的例子包括蚁酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、辛酸、癸酸、山梨酸、草酸、柠檬酸、丙二酸、反丁烯二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、草酰乙酸、邻苯二甲酸、苹果酸、酒石酸、丙醇二酸、羟基丁酸、羟基丙酸和丙酮酸的一种或多种。优选的有机酸是乳酸。
所述有机酸成分的合适浓度范围是大约0.1%至大约4%,更优选地是大约0.3%至大约1.25%,甚至更优选地是大约0.8%至大约1.2%。
所述有机酸成分和所述二醇的合适浓度比例是1∶20至1∶2,更优选地是1∶10至1∶4。
所述制剂中,所述二醇和有机酸总的组合浓度优选是基于所述组合物总重量的大约1%至大约50%,更优选地大约2%至大约25%,以及最优选地是大约4%至大约15%。
基于所述组合物的总重量,有机酸和二醇之间的关系优选是大约1∶20至大约1∶1,优选是大约1∶15至大约1∶2,以及更优选地是大约1∶12至大约1∶5。
所述二醇成分和有机酸成分的特点都是低蒸汽压,这使得它们在挥发的制剂(即,应用于指甲后所述挥发性赋形剂已经挥发)中相对含量增加。选择所述的二醇成分和有机酸成分,使得当不存在挥发性赋形剂时,所述抗真菌剂和角质层分离剂容易地溶解在其中。优选地,所述抗真菌剂和角质层分离剂在5分钟之内溶解在二醇成分和有机酸成分中。
所述抗真菌剂以制药学有效量存在,所述量可以根据选择的具体抗真菌成分而变化。根据本文公开的内容,本领域普通技术人员能够容易地选择合适量的抗真菌成分。
基于所述组合物的总重量,所述抗真菌剂的优选浓度是大约0.01%至大约10%,更优选地是大约0.2%至大约5%,更优选地是大约0.75%至大约2.5%,更优选地是大约0.8%至大约1.2%。
合适的抗真菌剂的例子包括:咪唑,如咪康唑、酮康唑、益康唑、联苯苄唑、布康唑、芬替康唑、异康唑、奥西康唑、舍他康唑、硫康唑和噻康唑;三唑,如氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、瑞扶康唑、泊沙康唑、伏立康唑和特康唑;噻唑,如阿巴芬净;丙烯胺,如特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬和布替萘芬;以及棘白菌素,如阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净;或它们的混合物。
丙烯胺抗真菌剂,特别是特比萘芬和萘替芬,是本发明优选的抗真菌剂。它们通过抑制鲨烯环氧酶抑制真菌生长,所述鲨烯环氧酶是真菌麦角固醇生物合成的关键酶。合适的丙烯胺抗真菌剂的例子包括选自阿莫罗芬、布替萘芬、特比萘芬和萘替芬以及它们中两种或更多种的混合物的丙烯胺抗真菌剂。这些是丙烯胺抗真菌剂的非限制性例子。
此外,所述组合物包含制药学可接受的角质层分离剂,其提高了所述抗真菌剂穿过指甲的渗透性。所述角质层分离剂的例子包括尿素、一种或多种含硫氨基酸和它们的混合物,其中尿素是本发明优选的角质层分离剂。
合适的含硫氨基酸的例子包括半胱氨酸、甲硫氨酸、N-乙酰半胱氨酸、高半胱氨酸、甲基半胱氨酸、乙基半胱氨酸、N-羰基半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱胺或它们的衍生物。
基于所述组合物的总重量,所述角质层分离剂的合适浓度是大约0.3%至大约20%,更优选地是大约0.75%至大约2.5%,以及最优选地是大约1.8%至大约2.2%。
在一种实施方式中,所述组合物包含大约1%至大约20%的二醇,大约0.1%至大约4%的有机酸,大约0.2%至大约5%的抗真菌剂,大约0.3%至大约20%的角质层分离剂和大约70%至大约99%的挥发性赋形剂。
在一种实施方式中,所述组合物包含大约3%至大约10%的二醇,大约0.3%至大约1.25%的有机酸,大约0.75%至大约1.5%的抗真菌剂,大约0.75%至大约2.5%的角质层分离剂和大约75%至大约96%的挥发性赋形剂。
在一种实施方式中,所述组合物包含大约6%至大约8%的二醇,大约0.8%至大约1.2%的有机酸,大约0.8%至大约1.2%的抗真菌剂,大约1.8%至大约2.2%的角质层分离剂和大约78%至大约95%的挥发性赋形剂。
此外,可以根据本发明的实施方式向组合物中添加在施用和对指甲的治疗中改善质感的化合物,如膜形成剂。合适的膜形成性质导致施用时粘度增加,其有利于定量给药和促进指甲上膜的形成。这使得所述产品停留在指甲表面上以表现它的效果。优选地,根据本发明的一种实施方式,所述组合物包含具有合适的膜形成性质的聚合物。这样的化合物的非限制性例子包括纤维素衍生物,如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素和聚甲基丙烯酸酯如尤特奇(Eudragit)。本领域技术人员可以确定膜形成剂的合适浓度。
如果需要,所述组合物可以进一步包含螯合剂。螯合剂被认为是进一步促进丙烯胺抗真菌成分穿透指甲组织渗透。这样的螯合剂的非限定性例子包括氨基乙酸、膦酸酯、膦酸和它们的混合物中的一种或多种。螯合剂可以是金属络合物试剂,并因此可以与金属形成络合物,所述金属可以是碱金属或碱土金属。优选的氨基乙酸是乙二胺四乙酸(EDTA)。当所述组合物包含螯合剂时,所述螯合剂的合适量的例子包括按重量计大约0.01%至大约5%,优选地大约0.03%至大约0.5%。
在一种实施方式中,所述组合物进一步包括清洁剂。合适的清洁剂的非限定性例子是吐温80。清洁剂的合适浓度是大约0.1%至大约5%,更优选地是大约0.5%至大约3%,甚至更优选地是大约0.7%至大约1.5%。
本发明的一种优选的实施方式基本上由大约6%至大约8%的二醇、大约0.8%至大约1.2%的有机酸、大约1.8%至大约2.2%的角质层分离剂、大约0.8%至大约1.2%的抗真菌剂、大约6%至大约10%的膜形成剂、大约54%至大约60%的乙酸乙酯、大约22%至大约26%的乙酸丁酯、清洁剂和螯合剂组成。
本发明的另一种优选的实施方式基本上由大约7%的二醇、大约1%的有机酸、大约2%的角质层分离剂、大约1%的抗真菌剂、大约8%的膜形成剂、大约56%的乙酸乙酯、大约24%的乙酸丁酯、清洁剂和螯合剂组成。
优选地,实施方式证明了高的指甲渗透性。这可以通过指甲渗透性的体外方法估定。例如,如在下面的实施例中所描述的,Franz扩散池可以用于研究穿透牛蹄膜的渗透性。
此外,所述组合物可以包含缓冲液化合物以稳定所述制剂中的任何酸性化合物。
如果需要,基于本领域技术人员的知识,可以向本发明的组合物中加入其它制药学可接受的载体和赋形剂和试剂,如稳定剂、渗透性增强剂和染料。
本发明的第二个主要方面是提供一种用于治疗指甲疾病的方法,包括对病患的指甲施用根据本发明的组合物。所述指甲疾病选自指甲的真菌感染,代表性的但非限定的是甲癣。
根据本发明的实施方式的组合物优选地直接对指甲施用。例如,所述组合物施用在感染真菌疾病(如甲癣)的人脚趾指甲或手指指甲的上面或周围。这可以通过大约每天两次至大约每周一次将感染的指甲覆盖一层所述组合物而完成。所述组合物也可以用于指甲边缘。通过合适的装置如滴剂端、小刷子或抹刀施用所述组合物。优选地,这在使得所述挥发性赋形剂在合适的时间(如几秒或几分钟)内挥发的温度下完成。当所述组合物包含膜形成剂时,所述病患使膜形成。
本发明的第三个方面是提供一种在治疗指甲疾病(优选地,甲癣)中应用的新的和改进的组合物。
本发明的第四个方面是提供所述组合物用于制备治疗指甲疾病(优选地,甲癣)的药物的应用。
虽然已经详细并参考具体实施方式描述了所要求保护的发明内容,对于本领域普通技术人员而言,可以明显地对所要求保护的发明做出多种不背离本发明的精神和范围的变化和修改。
实施例
将通过实施例的方式例举本发明,所述实施例用于显示本发明的实施方式但不限定在说明书和权利要求书中所描述的本发明概念的范围。
通过肉眼观察是否存在微粒以确定在所述组合物中的沉淀和溶解。
为了评价本发明组合物和制剂的效果,对作为指甲替代物的牛来源的蹄膜使用Franz扩散池体外渗透方法。所述蹄被认为是人指甲的完全充分的替代物。所有的体外渗透试验进行一式三份。
在来自Crown Glass公司的9个池、池口面积为2.01cm2的FDC-400Franz扩散池设备中测试所述制剂的渗透性。除非有其它说明,所述实验进行一式三份。
所述蹄材料是牛来源的,并且用显微镜用薄片切片机切成100um厚的膜。在放置所述扩散池上之前,将蹄膜与水化合15分钟。仅使用来自所述蹄底部的膜。使用的膜取自所述蹄的相同部分以保证所述膜的渗透性相似。
使用的接收液是pH值3.7的柠檬酸缓冲液,在使用前用氦排气10分钟。所述池的容积是7ml。6小时后取样。
将所述流量标准化成1%特比萘芬组合物的流量,以使得挥发组合物的结果可以与非挥发组合物的结果相比较。因此,所述流量可以表述成μg的特比萘芬/%tbf*h*cm2,且来自渗透实验的结果根据以下等式计算:
标准化的流量=Δm/(Δt*A*%tbf),其中
Δm=接收液中特比萘芬的质量增加,以μg计
Δt=观察之间的时间,以小时计
A=膜表面积,以cm2计
%tbf=组合物中特比萘芬的重量百分比
以特比萘芬的氢氯化物的形式使用特比萘芬,以萘替芬的氢氯化物的形式使用萘替芬。
实施例1
以表1中显示的量混合并溶解下述成分以制备包含特比萘芬的组合物。
得到的组合物表现为由尿素和特比萘芬组成的微粒的悬浮液。在20℃下挥发2分钟后,形成澄清溶液,显示所述微粒已经溶解。
实施例2
以表2中显示的量混合并溶解下述成分以制备包含特比萘芬的组合物。
所述组合物是由尿素和特比萘芬组成的微粒的悬浮液。如同实施例1中描述的挥发后,形成澄清溶液。
实施例3
制备下述组合物并检测它们的使用方便性、挥发性、膜的感觉和洗刷掉膜的容易度。3A中包含乙酸丁酸纤维素(CAB)。3B中包含甲基丙烯酸酯尤特奇。
表 | ||
制剂 | 3A | 3B |
乙酸乙酯 | 85.95 | 85.95 |
CAB | 8.00 | 0 |
尤特奇 | 0 | 8.00 |
EDTA | 0.05 | 0.05 |
特比萘芬 | 1.00 | 1.00 |
丙二醇(Propyleneglycol) | 3.50 | 3.50 |
尿素 | 1.00 | 1.00 |
乳酸 | 0.50 | 0.50 |
两种组合物都包含微粒的悬浮液,当所述挥发性赋形剂挥发时,所述微粒消失。两种组合物在使用方便性、干燥时间、外观和感觉上是相同的。
实施例4
以表4中显示的量混合并溶解下述成分以制备包含特比萘芬的组合物。
所述组合物表现为由尿素和特比萘芬组成的微粒的悬浮液。如同实施例1中描述的挥发后,形成清晰的膜。
实施例5
制备制剂5A和5B并检测它们的稳定性和渗透性。
表 | ||
制剂 | 5A | 5B |
丙二醇(Propylene glycol) | 7g | 69g |
乳酸 | 1g | 10g |
尿素 | 2g | 20g |
特比萘芬 | 1g | 1g |
乙酸乙酯 | 62g | |
乙酸丁酯 | 27g | |
总计 | 100g | 100g |
所述组合物5A是由尿素和特比萘芬组成的微粒的悬浮液,而5B是澄清溶液。如同实施例1中描述的挥发后,形成清晰的膜。在蹄渗透研究中,记录的5A组合物的流量是77.9μg/%tbf*h*cm2。这比1%非挥发的对照组合物5B的流量(11.43μg/%tbf*h*cm2)高6.8倍。
实施例6
研究实施例5中的制剂的稳定性。将所述产品在25℃下储存在玻璃容器中几个月。在表6中所示的时间通过HPLC测量特比萘芬和特比萘芬相关物质的含量。在对照制剂(制剂5B)中,特比萘芬相关物质的部分明显增加,表示形成特比萘芬的降解产物。制剂5B中,特比萘芬的量随时间减少。制剂5A中,特比萘芬相关物质的部分和特比萘芬的浓度随时间基本上一样,说明该制剂是稳定的。
实施例7
以表7中显示的量混合并溶解下述成分以制备包含特比萘芬的组合物。
表 | ||
制剂 | 7A | 7B |
丙二醇(Propyleneglycol) | 3.5g | 69g |
乳酸 | 0.5g | 10g |
尿素 | 1g | 20g |
EDTA | 0.005g | |
特比萘芬 | 1g | 1g |
尤特奇 | 4.1g | |
乙酸乙酯 | 62.9g | |
乙酸丁酯 | 26.95g | |
总计 | 100g | 100g |
所述组合物7A表现为是由尿素和特比萘芬组成的微粒的悬浮液。如同实施例1中描述的挥发后,形成清晰的膜。7B是澄清溶液。在蹄渗透研究中,记录的组合物7A的流量是54.3μg/%tbf*h*cm2。这比1%特比萘芬对照制剂(组合物7B)的流量(11.43μg/%tbf*h*cm2)高大约5倍。
实施例8
以表8中显示的量混合并溶解下述成分以制备包含萘替芬的组合物。
所述组合物表现为由尿素、EDTA和萘替芬组成的微粒的悬浮液。如同实施例1中描述的挥发后,形成清晰的膜。
实施例9
制备三种制剂并检测它们穿透人指甲的渗透性。使用捐献的指甲适应物在Franz扩散池中进行所述实验,所述Franz扩散池来自PermeGearInc.美国。从Sciencecare美国和Biopred法国获取指甲。每天一次使用所述制剂,并在20天之间按照预定计划监测穿透指甲的渗透性。使用的接收液是pH值7.4的磷酸盐缓冲液,其含有表面活性剂Brij20以改善特比萘芬的溶解性。
表 | |||
制剂 | 9A | 9B | 标准 |
丙二醇(Propylene glycol) | 7g | 7g | 69 |
乳酸 | 1g | 1g | 10 |
尿素 | 2g | 1g | 20 |
特比萘芬 | 1g | 1g | 1 |
EDTA | 0.05g | ||
MMA | 8g | ||
吐温80 | 0.1g | ||
乙酸乙酯 | 56.3g | 90g | |
乙酸丁酯 | 24.55 | ||
总计 | 100g | 100g | 100g |
通过标准的流量检测,表9中的两种挥发制剂(9A和9B)比非挥发对照制剂渗透快7-9倍。这证明了本发明制剂的优越,且证明了添加聚合物、表面活性剂和EDTA没有阻碍特比萘芬从本发明的制剂穿透指甲的渗透。治疗20天之后,通过指甲提取物检测,两种制剂产生的指甲浓度大于200μg/g。
实施例10
检测表10中的组合物的渗透性。
表10 | ||
制剂 | 10A | 对照 |
丙二醇(Propylene glycol) | 5.6g | 69 |
乳酸 | 0.8g | 10 |
尿素 | 1.6g | 20 |
特比萘芬 | 1g | 1 |
乙酰半胱氨酸 | 1g | |
乙酸乙酯 | 90g |
在之前描述的模型中的穿透蹄的流量对于10A比无挥发性赋形剂的对照组合物高3.8倍。
尽管本发明已经描述了优选的实施方式,这些实施方式构成了发明人目前已知的最好的方式,但是应当理解,在不背离本文所附的权利要求书中阐述的本发明的范围的情况下,本领域普通技术人员可以显而易见地对本发明做出多种变化和修饰。
Claims (42)
1.一种用于指甲局部应用的抗真菌组合物,包含:一种二醇成分、一种有机酸成分、一种挥发性赋形剂、一种抗真菌剂和一种角质层分离剂;其特征在于,当不存在挥发性赋形剂时,所述抗真菌剂和角质层分离剂溶解在所述组合物中;当存在挥发性赋形剂时,所述抗真菌剂和角质层分离剂中的至少一种以固体状态存在于所述组合物中。
2.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,当存在挥发性赋形剂时,所述抗真菌剂和角质层分离剂以固体状态存在于所述组合物中。
3.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,当存在挥发性赋形剂时,所述抗真菌剂以固体状态存在于所述组合物中。
4.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,当存在挥发性赋形剂时,所述角质层分离剂以固体状态存在于所述组合物中。
5.根据任何一项前述权利要求所述的组合物,其特征在于,所述二醇成分包含至少一种选自乙二醇、丙二醇(propylene glycol)、丙二醇(propanediol)、丁二醇(butyldiol)、丁二醇(butanediol)、戊二醇(如1,5-戊二醇)、己二醇和它们的混合物的二醇。
6.根据权利要求5所述的组合物,其特征在于,所述二醇成分包括丙二醇(propylene glycol)。
7.根据任何一项前述权利要求所述的组合物,其特征在于,所述有机酸成分包括至少一种C1-10羧酸。
8.根据权利要求7所述的组合物,其特征在于,所述C1-10羧酸包括一种α-羟基羧酸。
9.根据权利要求8所述的组合物,其特征在于,所述α-羟基羧酸包括乳酸和柠檬酸中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的组合物,其特征在于,所述α-羟基有机酸包括柠檬酸。
11.根据权利要求9所述的组合物,其特征在于,所述α-羟基有机酸包括乳酸。
12.根据任何一项前述权利要求所述的组合物,其特征在于,基于所述组合物的总重量,所述二醇成分和有机酸成分的组合的浓度范围是大约1%至大约50%,更优选地是大约2%至大约25%,以及最优选地是大约4%至大约15%。
13.根据任何一项前述权利要求所述的组合物,其特征在于,基于所述组合物的总重量,所述有机酸成分的浓度和所述二醇成分的浓度之间的比例是大约1∶20至大约1∶1,优选地是大约1∶15至大约1∶2,以及更优选地是大约1∶12至大约1∶5。
14.根据任何一项前述权利要求所述的组合物,其特征在于,所述抗真菌剂包括丙烯胺抗真菌剂。
15.根据权利要求14所述的组合物,其特征在于,所述丙烯胺抗真菌剂选自特比萘芬和萘替芬。
16.根据权利要求15所述的组合物,其特征在于,所述丙烯胺抗真菌剂是萘替芬。
17.根据权利要求15所述的组合物,其特征在于,所述丙烯胺抗真菌剂是特比萘芬。
18.根据任何一项前述权利要求所述的组合物,其特征在于,基于所述组合物的总重量,所述抗真菌剂的浓度范围是大约0.01%至大约10%,更优选地是大约0.1%至大约5%,最优选地是大约0.5%至大约2%。
19.根据任何一项前述权利要求所述的组合物,其特征在于,所述角质层分离剂包括选自尿素、含硫氨基酸和它们的混合物中的至少一种。
20.根据权利要求19所述的组合物,其特征在于,所述角质层分离剂包括尿素。
21.根据任何一项前述权利要求所述的组合物。其特征在于,基于所述组合物的总重量,所述角质层分离剂的浓度范围是大约0.5%至大约25%,更优选地是大约1%至大约15%,以及最优选地是大约1.5%至大约2.5%。
22.根据任何一项前述权利要求所述的组合物,其特征在于,20℃下,所述挥发性赋形剂的蒸汽压大于大约2kPa。
23.根据权利要求22所述的组合物,其特征在于,所述挥发性赋形剂包括至少一种选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、酮(如丙酮、丁酮和甲基异丁基酮)、乙醇、异丙醇和它们的混合物的化合物。
24.根据权利要求23所述的组合物,其特征在于,所述挥发性赋形剂包括乙酸甲酯。
25.根据权利要求23所述的组合物,其特征在于,所述挥发性赋形剂包括乙酸丁酯。
26.根据权利要求23所述的组合物,其特征在于,所述挥发性赋形剂包括乙酸乙酯或乙酸乙酯和乙酸丁酯的混合物。
27.根据权利要求26所述的组合物,其特征在于,所述挥发性赋形剂包括乙酸乙酯。
28.根据权利要求26所述的组合物,其特征在于,所述挥发性赋形剂包括乙酸乙酯和乙酸丁酯的混合物。
29.根据任何一项前述权利要求所述的组合物,其特征在于,基于所述组合物的总重量,所述挥发性赋形剂的浓度范围是大约20%至大约99%,更优选地是大约50%至大约96%,以及最优选地是大约70%至大约96%。
30.根据权利要求1所述的组合物,包含大约1%至大约20%的二醇成分、大约0.1%至大约4%的有机酸成分、大约0.2%至大约5%的抗真菌剂、大约0.3%至大约20%的角质层分离剂和大约70%至大约99%的挥发性赋形剂。
31.根据权利要求1所述的组合物,包含大约3%至大约10%的二醇成分、大约0.3%至大约1.25%的有机酸成分、大约0.75%至大约1.5%的抗真菌剂、大约0.75%至大约2.5%的角质层分离剂和大约75%至大约96%的挥发性赋形剂。
32.根据权利要求1所述的组合物,包含大约6%至大约8%的二醇成分、大约0.8%至大约1.2%的有机酸成分、大约0.8%至大约1.2%的抗真菌剂、大约1.8%至大约2.2%的角质层分离剂和大约78%至大约95%的挥发性赋形剂。
33.根据权利要求30-32任何一项所述的组合物,其特征在于,所述挥发性赋形剂是乙酸乙酯和乙酸丁酯的混合物。
34.根据权利要求26、28或33任何一项所述的组合物,其特征在于,基于所述组合物的总重量,所述乙酸乙酯和乙酸丁酯混合物包含大约30%至大约90%的乙酸乙酯和大约5%至大约60%的乙酸丁酯。
35.根据权利要求34所述的组合物,其特征在于,基于所述组合物的总重量,所述乙酸乙酯和乙酸丁酯混合物包含大约50%至大约70%的乙酸乙酯和大约20%至大约35%的乙酸丁酯。
36.根据权利要求35所述的组合物,其特征在于,基于所述组合物的总重量,所述乙酸乙酯和乙酸丁酯混合物包含大约55%至大约65%的乙酸乙酯和大约22%至大约28%的乙酸丁酯。
37.根据权利要求1所述的组合物,由大约6%至大约8%的二醇成分、大约0.8%至大约1.2%的有机酸成分、大约1.8%至大约2.2%的角质层分离剂、大约0.8%至大约1.2%的抗真菌剂、大约6%至大约10%的膜形成剂、大约54%至大约60%的乙酸乙酯、大约22%至大约26%的乙酸丁酯、清洁剂和螯合剂组成。
38.根据权利要求1所述的组合物,由大约7%的二醇成分、大约1%的有机酸成分、大约2%的角质层分离剂、大约1%的抗真菌剂、大约8%的膜形成剂、大约56%的乙酸乙酯、大约24%的乙酸丁酯、清洁剂和螯合剂组成。
39.根据权利要求1-38任何一项的组合物,用于治疗指甲疾病。
40.一种治疗指甲真菌感染的方法,包括对病患的指甲施用根据任何一项前述权利要求所述的组合物或制剂。
41.根据权利要求1-38任何一项的组合物在制备治疗指甲真菌感染的药物中的应用。
42.所述方法、组合物或根据权利要求41所述的应用,其特征在于,所述指甲真菌感染是甲癣。
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KR20210107043A (ko) * | 2018-12-19 | 2021-08-31 | 말린즈 파마 엘엘씨 | 국소 조성물 |
KR102597564B1 (ko) * | 2023-03-03 | 2023-11-03 | 장병모 | 조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050181999A1 (en) * | 2002-09-05 | 2005-08-18 | Galderma S.A. | Synergistically pro-penetrating solutions for ungual/peri-ungual dermatological/cosmetic applications |
WO2007147052A2 (en) * | 2006-06-14 | 2007-12-21 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Topical compositions |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4212105A1 (de) * | 1992-04-10 | 1993-10-14 | Roehm Pharma Gmbh | Nagellack zur Behandlung von Onychomykosen |
US5696164A (en) * | 1994-12-22 | 1997-12-09 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Antifungal treatment of nails |
US6231875B1 (en) * | 1998-03-31 | 2001-05-15 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Acidified composition for topical treatment of nail and skin conditions |
KR20000045198A (ko) * | 1998-12-30 | 2000-07-15 | 김수지 | 항진균성 손톱 와니스 |
US7074392B1 (en) * | 2000-03-27 | 2006-07-11 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Controllled delivery system of antifungal and keratolytic agents for local treatment of fungal infections |
CN1678277B (zh) * | 2002-07-29 | 2010-05-05 | 艾克里麦德公司 | 治疗皮肤病的方法和组合物 |
WO2008097530A1 (en) * | 2007-02-05 | 2008-08-14 | Biophile Corporation, Ltd | Increased effectiveness of allylamine drug compounds |
US20090175810A1 (en) * | 2008-01-03 | 2009-07-09 | Gareth Winckle | Compositions and methods for treating diseases of the nail |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050181999A1 (en) * | 2002-09-05 | 2005-08-18 | Galderma S.A. | Synergistically pro-penetrating solutions for ungual/peri-ungual dermatological/cosmetic applications |
WO2007147052A2 (en) * | 2006-06-14 | 2007-12-21 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Topical compositions |
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