CN102368904A - 甘油单脂肪酸酯组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗深红色发癣菌引起的真菌病症的方法，包括给药包含甘油单脂肪酸酯的组合物。根据一个实施方案，所述甘油单脂肪酸酯为1-癸酸单甘油酯。根据另一个实施方案，所述真菌病症为甲癣。

Description

甘油单脂肪酸酯组合物

发明领域

本发明涉及用于治疗或预防真菌感染的局部的药物组合物。

发明背景

指甲和周围皮肤的真菌感染(称为甲癣)不雅观，在一些情况下可以导致指甲脱落。这些感染由皮肤真菌、念珠菌和非-皮肤真菌引起。普通的感染指甲和周围皮肤的皮肤真菌包括深红色发癣菌(Trichophyton rubrum)和须发癣菌(Trichophyton mentagrophytes)。

目前对于甲癣的治疗方案包括使用特比萘芬、伊曲康唑、灰黄霉素或氟康唑的口服治疗。可供选择的方案包括使用阿莫罗芬或环吡酮的局部治疗。一个所述局部组合物公开于US 4,957,730中，其公开了包含水不溶性成膜组分和1-羟基-2-吡啶酮衍生物(例如环吡酮)的指甲涂剂。

Laugier等人的US 6,455,592公开了(teach)包括药理学有效量的盐酸特比萘芬、包含水和至少一种直链或支链C₂-C₈烷醇的溶剂介质以及亲水性渗透剂的组合物。

Bohn等人的美国公布专利申请2003/0190340公开了包含亲水性凝胶-形成剂、水和例如1-羟基-4-甲基-6-环己基-2(1H)吡啶酮的化合物的制剂。

Colombo等人的美国公布专利申请2004/0028721公开了用于皮肤或经皮给药活性成分的单层膜剂，所述单层膜剂包括活性成分、成膜剂和亲水性粘合聚合物。

Thormar等人的US 6,596,763公开了脂类(包括癸酸单甘油酯(monocaprin))用于治疗HSV-1感染的用途。

Wolf等人的德国专利DE 195 40 465公开了单-、二-和三-甘油单羧酸酯作为抗霉菌剂用于治疗酵母感染，特别是瓶形酵母菌感染。

本领域尚存在对于可有效治疗或预防甲癣和其它真菌病症的局部组合物的需求。本发明满足该需求。

发明概述

根据一个方面，本发明提供用于治疗或预防深红色发癣菌引起的真菌病症的药物组合物，其包括治疗有效量的通式Ia或Ib的甘油单脂肪酸酯：

CH₂-O-R         CH₂-O-H

|               |

CH-O-H    或    CH-O-R

|               |

CH₂-O-H         CH₂-O-H

(Ia)            (Ib)

其中R为具有4至22的碳原子的支链或直链酰基(即-C(O)-C_4-22)，及其药学上可接受的载体或稀释剂，以及任选的第二药物活性剂。

根据另一方面，本发明提供在患者中用于治疗或预防深红色发癣菌引起的真菌病症的方法，所述方法包括向患者局部施用包含治疗有效量的通式Ia或Ib的甘油单脂肪酸酯，

CH₂-O-R         CH₂-O-H

|               |

CH-O-H    或    CH-O-R

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CH₂-O-H         CH₂-O-H

(Ia)            (Ib)

及其药学上可接受的载体或稀释剂，以及任选的第二药物活性剂的药学上可接受的组合物，在通式Ia或Ib中，R为具有4至22个碳原子的支链或直链酰基(即-C(O)-C_4-22)。

根据另一方面，本发明涉及此处所述的组合物在制备用于治疗或预防深红色发癣菌引起的真菌病症的药物中的用途。

附图说明

图1描述了在深红色发癣菌和须发癣菌的液体(肉汤)培养物中多种抗真菌化合物的最小抑制浓度(MIC)，如实施例1所述。“P”表示所述培养基对真菌生长为阳性，即每板发现超过2个菌落；“-”表示未观察到生长。

图2确定了施用根据实施例3制备的1-癸酸单甘油酯指甲油和

指甲油以及安慰剂和对照样品后，在感染的指甲模型中深红色发癣菌的存活力(如实施例2所述)。柱状图表示平均值±SEM，n＝6。

发明详述

根据一个方面，本发明提供用于治疗或预防深红色发癣菌引起的真菌病症的药物组合物，其包括治疗有效量的通式Ia或Ib的甘油单脂肪酸酯：

CH₂-O-R         CH₂-O-H

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CH-O-H    或    CH-O-R

|               |

CH₂-O-H         CH₂-O-H

(Ia)            (Ib)

其中R为具有4至22个碳原子的支链或直链酰基(即-C(O)-C_4-22)，及其药学上可接受的载体或稀释剂，以及任选的第二药物活性剂。

根据另一方面，本发明提供用于治疗或预防深红色发癣菌引起的真菌病症的方法，所述方法包括向患者局部施用包含治疗有效量的通式Ia或Ib的甘油单脂肪酸酯及其药学上可接受的载体或稀释剂，以及任选的第二药物活性剂的药学上可接受的组合物，

CH₂-O-R         CH₂-O-H

|               |

CH-O-H    或    CH-O-R

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CH₂-O-H         CH₂-O-H

(Ia)            (Ib)

其中R为具有4至22个碳原子的支链或直链酰基(即-C(O)-C_4-22)。

根据另一方面，本发明涉及此处所述的组合物在制备用于治疗或预防深红色发癣菌引起的真菌病症的药物中的用途。

根据一个实施方案，R为具有8至14个碳原子的支链或直链酰基(即-C(O)-C_8-14)。

在另一个实施方案中，R为具有8至14个碳原子的直链酰基，其选自：

-C(O)-C₇H₁₅(C₈来自辛酸)，

-C(O)-C₈H₁₇(C₉来自壬酸)，

-C(O)-C₉H₁₉(C₁₀来自癸酸)，

-C(O)-C₁₀H₂₁(C₁₁来自十一烷酸)，

-C(O)-C₁₁H₂₃(C₁₂来自十二烷酸)，

-C(O)-C₁₂H₂₅(C₁₃来自十三烷酸)，和

-C(O)-C₁₃H₂₇(C₁₄来自十四烷酸)。

在另一个实施方案中，R为选自-C(O)-C₉H₁₉(C₁₀)、-C(O)-C₁₀H₂₁(C₁₁)和-C(O)-C₁₁H₂₃(C₁₂)的直链酰基。

在一个实施方案中，R为-C(O)-C₉H₁₉。

在另一个实施方案中，R为-C(O)-C₁₀H₂₁。

在另一个实施方案中，R为-C(O)-C₁₁H₂₃。

根据另一个实施方案，所述组合物包含通式(Ia)的甘油单脂肪酸酯。

根据另一个实施方案，所述组合物包含通式(Ia)的甘油单脂肪酸酯并且R为具有8至14个碳原子的直链酰基，其选自：

-C(O)-C₇H₁₅(C₈来自辛酸)，

-C(O)-C₈H₁₇(C₉来自壬酸)，

-C(O)-C₉H₁₉(C₁₀来自癸酸)，

-C(O)-C₁₀H₂₁(C₁₁来自十一烷酸)，

-C(O)-C₁₁H₂₃(C₁₂来自十二烷酸)，

-C(O)-C₁₂H₂₅(C₁₃来自十三烷酸)，和

-C(O)-C₁₃H₂₇(C₁₄来自十四烷酸)。

根据另一个实施方案，所述组合物包含通式(Ia)的甘油单脂肪酸酯并且R为选自-C(O)-C₉H₁₉(C₁₀)、-C(O)-C₁₀H₂₁(C₁₁)和-C(O)-C₁₁H₂₃(C₁₂)的直链酰基。即，根据该实施方案，所述甘油单脂肪酸酯选自1-癸酰基-rac-甘油(C₁₀)，1-十一烷酰基-rac-甘油(C₁₁)和1-十二烷酰基-rac-甘油(C₁₂)。

在一个实施方案中，所述组合物包含通式(Ia)的甘油单脂肪酸酯并且R为-C(O)-C₉H₁₉的直链酰基。即，根据该实施方案，所述甘油单脂肪酸酯为1-癸酰基-rac-甘油(C₁₀)，也称为1-癸酸单甘油酯。在另一个实施方案中，所述脂肪酸单酯为1-十一烷酰基-rac-甘油(C₁₁)。在另一个实施方案中，所述单酯为1-十二烷酰基-rac-甘油(C₁₂)，也称为1-月桂酸单甘油酯(1-monolaurin)。

根据一个实施方案，所述甘油单脂肪酸酯的存在量为大约0.1％至大约20重量％。在一个实施方案中，所述单脂肪酸酯的存在量为大约1％至大约10重量％。在另一个实施方案中，所述单酯的存在量为大约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10重量％。

通式Ia或Ib的甘油单脂肪酸酯的药物组合物可配制为指甲油(naillacquer)、涂剂(enamel)、漆剂(paint)、溶液剂、洗剂、霜剂、凝胶剂、泡沫气雾剂(aerosol foam)、喷雾剂(aerosol spray)或任何其它合适的药学上可接受的局部剂型。根据一个实施方案，所述药物组合物为指甲油。根据另一实施方案，所述药物组合物为泡沫气雾剂。

根据一个实施方案，所述药物组合物不含或基本上不含水。

指甲油

根据一个实施方案，所述药物组合物还包括至少一种挥发性溶剂和成膜组分。根据该实施方案，所述组合物为指甲油。该指甲油的局部应用使得在挥发性溶剂蒸发后，在感染区域上沉积一层柔软的膜(flexible film)。该柔软的膜保护感染部位不受环境应激(environmental stresses)和/或衣物影响，并且用作活性成分的储存器。

挥发性溶剂

本发明的指甲油包括一种或多种挥发性溶剂。因此，当指甲油给予患者的指甲和周围皮肤时，挥发性溶剂的蒸发在指甲和周围皮肤的表面上留下成膜组分内的活性成分用的空隙(matrix)。这又使得活性成分容易地渗透至指甲和皮肤中。

合适地，所述挥发性溶剂选自乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、丁氧基乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯或其组合或混合物。根据一个实施方案，所述挥发性溶剂为乙醇和乙酸乙酯的混合物。根据另一实施方案，所述挥发性溶剂为异丙醇和乙醇的混合物。根据一个实施方案，所述挥发性溶剂的存在量为大约40％至大约99.85重量％。根据另一实施方案，所述挥发性溶剂的存在量为大约60％至大约90重量％。根据另一个实施方案，所述挥发性溶剂的存在量为大约75％至大约85重量％。

成膜组分

根据本发明的一个实施方案，所述成膜组分为成膜聚合物。合适的成膜聚合物包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(carbomer)、PVM/MA癸二烯交联聚合物(decadiene cross polymer)、羟丙基瓜尔胶、辛基丙烯酰胺丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物(aminoalkyl methacrylatecopolymer)、甲基丙烯酸铵共聚物(ammoniomethacrylate copolymer)、PVP/VA共聚物、PVA、PVM/MA共聚物的C₂-C₄烷基酯、虫胶或其组合或混合物。

根据一个实施方案，所述成膜聚合物为亲水性聚合物。合适地，所述亲水性聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、PVM/MA癸二烯交联聚合物或羟丙基瓜尔胶。

根据另一实施方案，所述成膜聚合物为疏水性聚合物。合适地，所述疏水性聚合物选自辛基丙烯酰胺丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、甲基丙烯酸铵共聚物、PVP/VA共聚物、PVA、PVM/MA共聚物的C₂-C₄烷基酯或虫胶。

根据一个实施方案，所述PVM/MA共聚物的C₂-C₄烷基酯为乙酯、异丙酯或丁酯。根据一个实施方案，所述成膜组分为PVM/MA共聚物的丁酯。

根据一个实施方案，所述成膜组分的存在量为大约0.05％至大约40重量％。在另一个实施方案中，所述成膜组分的存在量为大约0.1％至大约25重量％。根据另一个实施方案，所述成膜组分的存在量为大约10％至大约20重量％。

对于“每日一次”治疗，优选亲水性聚合物用作成膜组分。对于“每周一次”治疗，优选疏水性聚合物用作成膜组分。使用该疏水性聚合物形成适合长期治疗(即较低频率施用)的耐水和耐摩擦的膜。

泡沫气雾剂组合物

根据另一实施方案，所述药物组合物还包括水、表面活性剂组分以及推进剂。根据该实施方案，所述组合物为泡沫气雾剂组合物。

根据一个实施方案，所述水在组合物中的存在量为大约80％至大约96重量％。在另一个实施方案中，水的存在量为大约90％至大约95重量％，例如大约90％、91％、92％、93％、94％或95重量％。

本发明的局部泡沫气雾剂组合物包括表面活性剂组分。认为表面活性剂将乳化水组分中的甘油单脂肪酸酯，即形成水包油乳剂。

合适地，所述表面活性剂在组合物中的存在量为大约0.01％至大约10重量％。在另一个实施方案中，所述表面活性剂的存在量为大约0.25％至大约2重量％，例如大约0.25％、0.5％、0.75％、1％、1.25％、1.5％、1.75％或2重量％。

表面活性剂的亲水/亲油平衡(HLB)描述了表面活性剂对水或油的亲和力。HLB的标度范围为从1(完全亲油)至20(完全亲水)，并且10表示两种性质的平衡。亲油性表面活性剂易于形成油包水(w/o)乳剂，且亲水性表面活性剂易于形成水包油(o/w)乳剂。两种表面活性剂的混合物的HLB等于表面活性剂A的重量百分数乘以其HLB值加上表面活性剂B的重量百分数乘以其HLB值(加权平均值)。

在一个实施方案中，所述表面活性剂组分包括亲水性表面活性剂。合适地，所述表面活性剂组分不含或基本上不含亲油性表面活性剂。

在另一个实施方案中，所述亲水性表面活性剂为非离子型亲水性表面活性剂。在一个实施方案中，所述非离子型亲水性表面活性剂为亲水性乙氧基化的脂肪醇醚或亲水性脱水山梨醇衍生物。

根据一个实施方案，所述非离子型亲水性表面活性剂为亲水性乙氧基化的脂肪醇醚。合适地，所述亲水性乙氧基化的脂肪醇醚选自硬脂醇聚氧乙烯醚-10(steareth-10)、硬脂醇聚氧乙烯醚-20、鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-6(ceteareth-6)、鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-10、鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-12、鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-15、鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-20、鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-21、鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-22、鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-25、鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-30、鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-31、鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-32、鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-33、月桂醇聚氧乙烯醚-5(laureth-5)、月桂醇聚氧乙烯醚-9、月桂醇聚氧乙烯醚-10、月桂醇聚氧乙烯醚-12、月桂醇聚氧乙烯醚-15、月桂醇聚氧乙烯醚-20、月桂醇聚氧乙烯醚-21、月桂醇聚氧乙烯醚-22、月桂醇聚氧乙烯醚-23、壬基酚聚氧乙烯醚-9(nonoxynol-9)、油醇聚氧乙烯醚-10(oleth-10)、油醇聚氧乙烯醚-20及其混合物。

根据一个实施方案，所述亲水性乙氧基化的脂肪醇醚为鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-20。

在另一个实施方案中，所述非离子型亲水性表面活性剂为亲水性脱水山梨醇衍生物。合适地，所述亲水性脱水山梨醇衍生物选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80或其组合物或混合物。

本发明的局部泡沫气雾剂组合物包括推进剂，以便在启动时产生泡沫。根据一个实施方案，所述推进剂选自烃、含氯氟烃(chlorofluorocarbon)、二甲基醚、氢氟烃(hydrofluorocarbon)及其混合物。

在一个实施方案中，所述推进剂为烃的混合物。在另一个实施方案中，所述烃的混合物为丙烷、正丁烷和异丁烷的混合物。

所述推进剂的一般存在量为大约3％至大约15重量％。在一个实施方案中，所述推进剂的存在量为大约5％至大约10重量％，例如大约5％、6％、7％、8％、9％或10重量％。

所述泡沫气雾剂组合物包装在压力容器(pressurized container)中，例如标准的气雾剂撒布器。

当组合物从压力容器中释放时，所述组合物为泡沫气雾剂(也称为摩斯(mousse))。在一个实施方案中，所述泡沫气雾剂在剪切力下，例如轻轻的机械作用如摩擦或拉伸容易破碎。

此处所用的标准的气雾剂撒布器包括铝、锡板和玻璃容器。

在一个实施方案中，所述压力容器为单片的铝质容器，其中内表面衬有化学惰性衬里。此处所用的一种合适的内表面衬里为聚酰胺-酰亚胺(imide)(PAM)，例如Exal Corporation，of Youngstown，Ohio供应的产品。所述容器可安装直立式使用或倒置使用的阀和常规的泡沫喷口启动器。

其它活性剂

根据本发明的一个实施方案，所述药物组合物可包括第二药物活性剂。

在一个实施方案中，所述第二药物活性剂选自抗菌剂、抗真菌剂、皮质类固醇和维生素D类似物。

根据另一实施方案，所述第二药物活性剂为抗菌剂。合适地，所述抗菌剂选自庆大霉素、新霉素、链霉素、头孢泊肟酯、克林霉素、林可霉素、红霉素、杆菌肽、短杆菌肽、万古霉素、多西环素、米诺环素、土霉素、四环素、磷霉素、夫西地酸、莫匹罗星、乙酰磺胺、甲硝唑、氨苯砜、三氯生、季铵盐、磺胺嘧啶银，及其盐和酯。

根据另一个实施方案，所述第二药物活性剂为抗真菌剂。合适地，所述抗真菌剂选自棘球白素，例如anidulafunin、卡泊芬净和米卡芬净(micafungin)；多烯类化合物，例如两性霉素B、克念菌素、非律平、制霉菌色素、曲古霉素、哈霉素、鲁斯霉素、美帕曲星、那他霉素、制霉菌素、培西洛星、真菌霉素；烯丙胺类，例如布替萘芬、萘替芳和特比萘芬；咪唑类，例如联苯苄唑、布康唑、氯米达唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲马唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、咪康唑、奈康唑、奥莫康唑、硝酸奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑和噻康唑；硫代氨基甲酸酯类，例如利拉萘酯、托西拉酯、托林达酯和托萘酯；三唑类，例如阿巴康唑(albaconazole)、普拉康唑(pramiconazole)、氟康唑、伊曲康唑、卢立康唑(luliconazole)、泊沙康唑、雷夫康唑、沙泊康唑、特康唑和伏立康唑；其它抗真菌剂，例如吖啶琐辛、阿莫罗芬、苯柳胺酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸钙、氯苯甘油醚、环吡酮、氯羟喹、科帕腊芬内特、依沙酰胺、氟胞嘧啶、卤普罗近、海克替啶、氯氟卡班、硝呋太尔、碘化钾、丙酸、巯氧吡啶、水杨苯胺、丙酸钠、舒苯汀、替诺尼唑、三醋精、十一烯酸、丙酸锌、灰黄霉素、寡霉素、吡咯尼群、西卡宁、viridian及其盐和酯。

根据一个实施方案，所述抗真菌剂为阿巴康唑。

根据一个实施方案，所述甘油单脂肪酸酯为1-癸酰基-rac-甘油(即1-癸酸单甘油酯)且所述第二药物活性剂为阿巴康唑。

根据另一个实施方案，所述第二药物活性剂为皮质类固醇。合适地，所述皮质类固醇选自阿氯米松、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯倍他索、氯倍他松、可的松、地奈德、去羟米松、二氟拉松、二氟可龙、氟二氯松、二氟美松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟考丁酯、氟可龙、氟泼尼定、氟羟氢可松、氟羟可舒松、氟替卡松、哈西奈德、卤贝他索(halobetasol)、氢化可的松、甲基泼尼松龙、莫米松、泼尼松、曲安奈德、泼尼卡酯及其盐和酯。

根据另一个实施方案，所述第二药物活性剂为维生素D类似物。合适地，所述维生素D类似物选自骨化二醇、骨化三醇、卡泊三烯、帕立骨化醇、22-奥沙骨化三醇(oxacolcitriol)、双氢速甾醇、骨化醇，及其盐和酯。

所述第二药物活性剂以治疗有效量存在。根据一个实施方案，所述第二药物活性剂的存在量为大约0.005％至大约15重量％。

其它成分

本发明的药物组合物可包括其它赋形剂，如本领域已知的。合适地，所述赋形剂选自pH调节剂、湿润剂、膜膨胀剂、螯合剂、抗氧化剂、防腐剂、增塑剂、渗透促进剂、芳香剂、着色剂、表面活性剂、软化剂、胶凝剂、自由基清除剂或其组合物或混合物。

pH调节剂

本发明的药物组合物还可包括pH调节剂。在一个实施方案中，所述pH调节剂为碱。合适的pH调节碱包括胺、碳酸氢盐、碳酸盐和氢氧化物，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物，以及过度金属的氢氧化物。在另一个实施方案中，所述pH调节剂为酸、酸的盐或其混合物。根据另一个实施方案，所述pH调节剂为缓冲剂(buffer)。合适地，所述缓冲剂选自柠檬酸盐/柠檬酸、乙酸盐/乙酸、磷酸盐/磷酸、甲酸盐/甲酸、丙酸盐/丙酸、乳酸盐/乳酸、碳酸盐/碳酸、铵/氨、乙二胺四乙酸盐/乙二胺四乙酸或其组合物或混合物。

根据一个实施方案，所述pH调节剂的存在量为大约0.01％至大约10重量％。根据另一个实施方案，所述pH调节剂以足以将组合物的pH调节至大约4至大约6.5的量存在。

湿润剂

本发明的药物组合物还可包括湿润剂。有用于本发明的湿润剂的非限制性实例包括甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、聚葡萄糖、三醋精、丙二醇、聚乙二醇(PEG)酯(包括PEG-20硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-150硬脂酸酯、PEG-150二硬脂酸酯和PEG-100硬脂酸酯)、烷氧基化的醇(包括月桂醇聚氧乙烯醚-12、鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-20、月桂醇聚氧乙烯醚-23、甘油聚氧乙烯醚-7(glycereth-7)、甘油聚氧乙烯醚-12、甘油聚氧乙烯醚-26、PEG-4、PEG-6、PEG-8、PEG-12、PEG-32、PEG-75、PEG-150)或其组合物或混合物。在一个优选的实施方案中，所述湿润剂为甘油。

在一个实施方案中，本发明的组合物包括大约0.1％至大约10重量％的湿润剂。在另一个实施方案中，所述组合物包括大约0.5％至大约5重量％的湿润剂。

膜膨胀剂

本发明的药物组合物，尤其是指甲油组合物，还可包括至少一种膜膨胀剂。有用于本发明的膜膨胀剂的非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硫酸钙、胶体二氧化硅、高岭土、碳酸镁、硅酸镁、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、二氧化钛、氧化锌或其组合物或混合物。在一个实施方案中，所述膜膨胀剂的存在量为大约0.1％至大约2重量％。

螯合剂

本发明的药物组合物还可包括螯合剂。有用于本发明的螯合剂的非限制性实施例包括柠檬酸、柠檬酸(单)异丙基酯、柠檬酸硬脂基酯、卵磷脂柠檬酸酯(lethicin citrate)、葡糖酸、酒石酸、草酸、磷酸、焦磷酸钠(sodiumtetrapyrophosphate)、磷酸二氢钾、六偏磷酸钠、六偏磷酸钙、山梨糖醇、甘氨酸(氨基乙酸)、甲基葡萄糖胺、三乙醇胺((trolamine))、EDTA、DEG(二羟基乙基甘氨酸)、DPTA(二亚乙基三胺五乙酸)、NTA(次氨基三乙酸)、HEDTA(N-(羟基乙基)-亚乙基三胺三乙酸)、氨基羧酸酯、二巯丙醇(BAL)、落叶松酸(落叶松皮素)、单齿配位体(氟离子和氰基离子)、双硫腙、邻菲咯啉、二苯胺磺酸钡、葡庚糖酸钠、8-羟基喹啉、烯烃络合物(例如二茂铁)、卟啉、膦酸酯(phosponate)，或其组合物或混合物。在一个实施方案中，所述螯合剂的存在量为大约0.1％至大约1重量％。

抗氧化剂

本发明的药物组合物还可包括抗氧化剂。可在此处用作抗氧化剂的物质的非限制性实施例包括丁基化的羟基甲苯、丁基化的羟基茴香醚、生育酚、没食子酸丙酯、维生素E TPGS，或其组合物或混合物。在一个实施方案中，所述组合物包括存在量为大约0.001％至大约1重量％的抗氧化剂。

防腐剂

本发明的药物组合物还可包括防腐剂。可在此处用作防腐剂的物质的非限制性实施例包括苯甲醇、重氮烷基咪唑脲、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯氧基乙醇、山梨酸、苯甲酸，及其盐，或其组合物或混合物。在一个实施方案中，所述组合物包括存在量为大约0.01％至大约2重量％的防腐剂。

治疗方法

本发明的组合物尤其有效地治疗具体的皮肤真菌深红色发癣菌。根据实施方案，本发明涉及治疗深红色发癣菌感染引起的真菌病症的方法。在一个实施方案中，所述真菌病症选自甲癣、足癣(运动员足癣(athlete’s foot))、股癣(腹股沟癣)和皮肤癣菌病(dermatophysis)(癣菌病)。根据一个实施方案，所述真菌病症为甲癣。所述组合物还有效地治疗须发癣菌和絮状麦皮癣菌(Epidermophyton floccosum)引起的真菌病症。

组合疗法

在另一个实施方案中，本发明的组合物可与其它(单独的)剂型组合使用，以增强真菌病症的治疗。所述其它剂型可与本组合物同时(即共同地)施用或服用。或者，本发明组合物和其它剂型之一个在清晨给药并且另一个在晚间给药(反之亦然)。

在一个实施方案中，所述组合物以与单独的口服组合物的组合给药，所述单独的口服组合物包含抗真菌剂，优选与本发明的脂肪酸单酯不同的抗真菌剂。适合用于所述口服组合物的示例性抗真菌剂包括但不限于，特比萘芬、阿巴康唑、普拉康唑、伊曲康唑、灰黄霉素或氟康唑。

根据另一实施方案，所述药物组合物用作维持治疗。在最初治疗取得真菌病症的症状基本或完全缓解后开始维持治疗。根据一个具体实施方案，用于维持治疗的组合物为泡沫气雾剂，其包括1-癸酰基-rac-甘油(C₁₀)，即1-癸酸单甘油酯。

定义

此处所用的术语“给药”和“给予”是指在正确的医疗实践内以提供治疗效果的方式向患者递送组合物的任何方法。

应理解上文和别处使用的术语“一个”和“一种”是指″一个或多个″列举组分。本领域技术人员明了单数形式的使用包括了复数形式，除非另有特别声明。因此，术语“一个”、“一种”和“至少一种”在本申请内可互换使用。

在整个申请内，多个实施方案的描述使用用语“包括”，然而本领域技术人员理解在一些具体情况下，实施方案可选择地使用用语“基本上由…组成”或“由…组成”描述。

此处所用的术语“有效量″或“治疗有效量”的活性剂或成分，或药物活性剂或成分(其为同义词)是指在给药时足以具有治疗效果的药物活性剂的量。治疗有效量的药物活性剂可以、将要或期望治疗所述真菌病症。有效量的药物活性剂根据待治疗的具体病症、病症的严重性、治疗持续时间以及所用的组合物的具体组分而变化。

此处所用的术语“空隙(matrix)”是指交联的聚合物结构内的空间。该空间也用作“储存器”，其在给药前存放所述活性成分。

此处所用的术语“其盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的盐。所述盐包括：(1)与酸形成的酸加成盐，所述酸例如，乙酸、苯甲酸、柠檬酸、葡糖酸、谷氨酸、戊二酸、羟基乙酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、山梨酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、天然和合成衍生的氨基酸，及其混合物；或(2)母体化合物中存在酸性质子时形成的盐，或者为(i)被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子、或铵离子)替换形成的盐；或者为(ii)有机碱质子化形成的盐，所述碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇和N-甲基葡萄糖胺。

此处所用的术语“基本上不含”具体组分是指组合物含有低于大约1％的具体组分。

此处所用的“治疗”病症包括缓解其至少一种症状，降低其严重性，或延迟、预防或抑制其进展。治疗需要并非指所述病症完全治愈。此处有用的组合物仅需要降低病症的严重性，降低与此相关的症状的严重性，提供患者生活质量的改善，或延迟、预防或抑制病症的开始。

为更好地理解本说明(teach)并且不以任何方式限制其范围，除非另有说明，所有表示数量、百分比或比例的数字，以及用于说明书和权利要求书中的其他数值应理解为在所有情况下被术语“大约”修饰。

此处所用的其它术语通过本领域已知的含义定义。除非另有定义，此处所用的所有本发明涉及的技术和科学术语具有本领域技术人员通常理解的相同含义。

以下实施例是对本发明的说明而非用于限制本发明。

生物实施例

实施例1-液体肉汤试验

多种测试活性剂(agent)的最小抑菌浓度(MIC)在对抗以下两种皮肤真菌的标准方案中测试：深红色发癣菌和须发癣菌：

1.环比酮

2.盐酸特比萘芬

3.硝酸益康唑

4.噻康唑

5.酮康唑

6.镰孢菌酸

7.1-癸酸单甘油酯(1-癸酰基-rac-甘油)

深红色发癣菌和须发癣菌在马铃薯右旋糖琼脂(PDA)上于30℃生长1-5周。随机选取一个菌落(clone)并在沙氏葡萄糖肉汤(sabouraud dextrose broth)(SDB)中生长至每毫升1x10⁶菌落形成单位(cfu)的密度。将各种浓度的测试活性剂加入至皮肤真菌培养物中并培养长达4周。每周，取出等量的液体培养物并放置在PDA板上，并培养长达3周用于评价生长。每周检查所述板并照相。当每板发现超过2个菌落时认为培养物为阳性。

图1给出了在深红色发癣菌和须发癣菌的液体(肉汤)培养基中各种活性剂的抗真菌活性评估的结果。

液体肉汤试验结果揭示了如下的对于两种皮肤真菌的抗真菌活性等级：1)特比萘芬和益康唑、2)噻康唑、3)酮康唑、4)环吡酮、5)1-癸酸单甘油酯和6)镰孢菌酸。

特比萘芬和益康唑在该试验中最有活性，并且具有低于最低测试浓度的最小抑制浓度(MIC)(＜3.9μg/ml)。

镰孢菌酸活性最低，且MIC为500μg/ml。

1-癸酸单甘油酯的MIC为250μg/ml且环吡酮的MIC为31.3μg/ml。

实施例2-感染的指甲模型

以下实施例提供了根据表1a)的组合物与市售比较样品(即指甲油)的有效性比较。

比较中所用的试验用体外感染的指甲模型。所述试验使用深红色发癣菌感染的尸体指甲样品以评价测试制剂的有效性。该研究在接近临床状态的情况下进行，因此比上述液体肉汤试验更具实践相关性。所述试验使用从活的微生物回收的ATP的水平作为生物标记，以证明不同制剂降低真菌细胞的存活力的功效。

图2显示了施用表1a)的组合物、市售比较样品(

指甲油)、安慰剂和对照样品时，从深红色发癣菌感染的指甲样品中释放的ATP的变化(所有实验组以n＝6测试)。观察到施用本发明的组合物时，从感染的指甲样品中回收的ATP的量显著低于用

指甲油治疗的深红色发癣菌感染的指甲样品中回收的ATP的量。这说明与市售比较样品相比，本发明的组合物在降低存在于指甲样品中的深红色发癣菌细胞的存活力方面明显更有效。

制剂实施例

实施例3-1-癸酸单甘油酯指甲油

以下实施例说明本发明的指甲油组合物，以w/w％提供：

表1a和1b

(注释：Gantrex ES-425以乙醇中的50％溶液提供，即29％Gantrez ES-425相当于14.5％的聚合物树脂。因此，表1a描述了含有6％1-癸酸单甘油酯、34％乙酸乙酯、45.5％乙醇和14.5％成膜组分的组合物。相似地，表1b描述了含有6％1-癸酸单甘油酯、3％阿巴康唑、31％乙酸乙酯、45.5％乙醇和14.5％成膜组分的组合物。)

所述指甲油如下制备：

1.在搅拌下将1-癸酸单甘油酯溶于乙醇溶剂(然后将第二活性成分溶于乙醇溶剂，若使用)

2.当活性成分完全溶解时，在搅拌下加入乙酸乙酯溶剂

3.在搅拌下加入Gantrez ES-425，并搅拌直至形成澄清溶液

实施例4-1-癸酸单甘油酯泡沫气雾剂组合物

以下实施例说明根据本发明的泡沫气雾剂乳剂组合物。所述泡沫剂适用于主要治疗甲癣，或作为维持治疗。

表2

所述泡沫气雾剂基质如下制备：

1.温热1-癸酸单甘油酯(2％)与聚西托醇(Cetomacrogol)1000(0.5％)直至形成澄清溶液

2.加入热水(47.5w/w)至步骤1的澄清溶液中，得到半透明的、稍微乳白色的溶液

3.加入冷水(50％w/w)，得到更乳白色的溶液，其代表了泡沫基质

泡沫气雾剂的制备：

将所述泡沫基质转移至气雾剂容器中，插入阀，将所述气雾剂容器真空卷边(crimp)并加入合适的烃推进剂，得到泡沫气雾剂组合物。

尽管已经在上文描述了本发明的具体实施方案，然而本领域技术人员将理解本发明不限制于这些具体实施方案，并且可在不背离本发明的范围的情况下做出本发明的变化。

Claims (36)

1.治疗或预防患者中深红色发癣菌引起的真菌病症的方法，所述方法包括向患者局部施用包含治疗有效量的通式Ia或Ib的甘油单脂肪酸酯，

CH₂-O-R       CH₂-O-H

|             |

CH-O-H  或    CH-O-R

|             |

CH₂-O-H       CH₂-O-H

(Ia)          (Ib)

及其药学上可接受的载体或稀释剂，以及任选的第二药物活性剂的药学上可接受的组合物，在通式Ia或Ib中，R为具有4至22个碳原子的支链或直链酰基。

2.根据权利要求1的方法，其中R为具有8至14个碳原子的支链或直链酰基。

3.根据权利要求1或2的方法，其中R为具有8至14个碳原子的直链酰基，其选自：-C(O)-C₇H₁₅、-C(O)-C₈H₁₇、-C(O)-C₉H₁₉、-C(O)-C₁₀H₂₁、-C(O)-C₁₁H₂₃、-C(O)-C₁₂H₂₅和-C(O)-C₁₃H₂₇。

4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中R为选自-C(O)-C₉H₁₉、-C(O)-C₁₀H₂₁和-C(O)-C₁₁H₂₃的直链酰基。

5.根据权利要求1的方法，其中所述组合物包含通式(Ia)的甘油单脂肪酸酯。

6.根据权利要求5的方法，其中R为具有8至14个碳原子的直链酰基，其选自：-C(O)-C₇H₁₅、-C(O)-C₈H₁₇、-C(O)-C₉H₁₉、-C(O)-C₁₀H₂₁、-C(O)-C₁₁H₂₃、-C(O)-C₁₂H₂₅和-C(O)-C₁₃H₂₇。

7.根据权利要求5或6的方法，其中R为选自-C(O)-C₉H₁₉、-C(O)-C₁₀H₂₁和-C(O)-C₁₁H₂₃的直链酰基。

8.根据权利要求5至7中任一项的方法，其中R为直链酰基，其为-C(O)-C₉H₁₉。

9.根据权利要求1至8中任一项的方法，其中所述甘油单脂肪酸酯的存在量为大约0.1％至20重量％。

10.根据权利要求1至9中任一项的方法，其中所述甘油单脂肪酸酯的存在量为大约1％至大约10重量％。

11.根据权利要求1至10中任一项的方法，其中所述组合物为局部剂型，其选自：指甲油、釉质、涂布剂、溶液、洗剂、霜剂、凝胶剂、泡沫气雾剂和喷雾剂。

12.根据权利要求11的方法，其中所述组合物为指甲油。

13.根据权利要求11或12的方法，其中所述组合物为指甲油，并且还包括至少一种挥发性溶剂和成膜组分。

14.根据权利要求13的方法，其中所述的至少一种挥发性溶剂选自乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、丁氧基乙醇、丙酮、乙酸乙酯和乙酸丁酯。

15.根据权利要求13或14的方法，其中所述的至少一种挥发性溶剂为异丙醇和乙醇的混合物。

16.根据权利要求13或14的方法，其中所述的至少一种挥发性溶剂为乙酸乙酯和乙醇的混合物。

17.根据权利要求13至16中任一项的方法，其中所述成膜组分选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、PVM/MA癸二烯交联聚合物、羟丙基瓜尔胶、辛基丙烯酰胺丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、甲基丙烯酸铵共聚物、PVP/VA共聚物、PVA、PVM/MA共聚物的C2-C4烷基酯、虫胶及其混合物。

18.根据权利要求13至17中任一项的方法，其中所述成膜组分为PVM/MA共聚物的丁酯。

19.根据权利要求11的方法，其中所述组合物为泡沫气雾剂。

20.根据权利要求19的方法，其中所述组合物为泡沫气雾剂，并且还包括水、表面活性剂组分以及推进剂。

21.根据权利要求20的方法，其中所述水的存在量为大约80％至大约96重量％。

22.根据权利要求20或21的方法，其中所述水的存在量为大约90％至大约95重量％。

23.根据权利要求20至22中任一项的方法，其中所述表面活性剂组分包括亲水性表面活性剂并且不含或基本上不含亲油性表面活性剂。

24.根据权利要求23的方法，其中所述亲水性表面活性剂为非离子型亲水性表面活性剂。

25.根据权利要求20至24中任一项的方法，其中所述表面活性剂组分的存在量为大约0.1％至大约10重量％。

26.根据权利要求20至25中任一项的方法，其中所述表面活性剂组分的存在量为大约0.25％至大约2重量％。

27.根据权利要求20至26中任一项的方法，其中所述推进剂选自烃、含氯氟烃、二甲醚、氢氟烃及其混合物。

28.根据权利要求20至27中任一项的方法，其中所述推进剂为烃的混合物。

29.根据权利要求20至28中任一项的方法，其中所述推进剂的存在量为大约5％至大约10重量％。

30.根据权利要求1至29中任一项的方法，其中所述组合物还包括一种或多种选自以下的赋形剂：pH调节剂、湿润剂、膜膨胀剂、螯合剂、抗氧化剂、防腐剂、增塑剂、渗透促进剂、香料、着色剂、表面活性剂、软化剂、胶凝剂和自由基清除剂。

31.根据权利要求1至30中任一项的方法，其中所述组合物包括第二药物活性剂。

32.根据权利要求31的方法，其中所述第二药物活性剂选自抗菌剂、抗真菌剂、皮质类固醇和维生素D类似物。

33.根据权利要求31或32的方法，其中所述第二药物活性剂为抗真菌剂。

34.根据权利要求32或33的方法，其中所述抗真菌剂为阿巴康唑。

35.根据权利要求1至34中任一项的方法，其中所述真菌病症选自足癣、股癣、皮肤癣菌病和甲癣。

36.根据权利要求35的方法，其中所述真菌病症为甲癣。

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