MX2011009781A - Composiciones de monogliceridos de acidos grasos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para el tratamiento de una condición micótica causada por T. rubrum, por medio de la administración de una composición que comprende un monoéster de ácido graso de glicerol; de acuerdo con una modalidad, el monoéster de ácido graso de glicerol es 1-monocaprina; de acuerdo con otra modalidad, la condición micótica es onicomicosis.

Description

COMPOSICIONES DE MONOGLICÉRIDOS DE ÁCIDOS GRASOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas tópicas para tratar o prevenir una infección provocada por hongos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las infecciones por hongos de las uñas (conocida cómo onicomicosis) y la piel circundante son antiestéticas y, en algunos casos, puede resultar en la pérdida de la uña. Estas infecciones son causadas por dermatofitos, Candida y mohos no dermatofitos. Los dermatofitos comunes que infectan a la uña y a la piel circundante son Trichophyton rubrurn y Trichophyton mentagrophytes.

Las actuales opciones de tratamiento para la onicomicosis incluyen el tratamiento oral con terbinafina, itraconazol, griseofulvina o fluconazol. Las opciones alternativas incluyen el tratamiento tópico con amorolfina o ciclopirox. Dicha composición tópica se describe en US 4,957,730 que describe un esmalte de uñas que comprende un componente formador de película insoluble en agua y un derivado de 1-hidroxi-2-piridona (tal como ciclopirox).

US 6,455,592 para Laugier et al. enseña una composición que comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de clorhidrato de terbinafina, un medio de solvente que comprende agua y por lo menos un alcanol de C2-C8 de cadena recta o ramificada y un agente de penetración hidrófilo.

La Solicitud de Patente Publicada de E.U.A. No. 2003/0190340 para Bohn et al. describe una preparación que comprende un agente formador de gel hidrófilo, agua y un compuesto tal como 1-hidroxi-4-metil-6-ciclohexil-2(1 H)piridona.

La Solicitud de Patente Publicada No. 2004/0028721 para Colombo et al. describe películas de capa sencilla para la administración dérmica y transdérmica de ingredientes activos que comprenden un ingrediente activo, un agente formador de película y un polímero adhesivo hidrófilo.

US 6,596,763 para Thormar et al. enseña el uso de lípidos , incluyendo moncaprin para el tratamiento de infecciones por HSV- .

DE 195 40 465 A1 alemana para Wolf et al. describe ésteres de ácido mono-, di- y tri-glicerol monocarboxílicos como agentes antimicóticos para el tratamiento de infecciones por levadura, específicamente Pityrosporum ovale.

Sigue habiendo una necesidad en la técnica, de composiciones tópicas que sean efectivas para el tratamiento o prevención de onicomicosis y otras enfermedades por hongos. La presente invención aborda estas necesidades.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una condición micótica causada por Trichophyton rubrum, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un monoéster de ácido graso de glicerol de la fórmula general la o Ib: CH2-0-R CH2-O-H CH-O-H o CH CH2-0-H CH2-0-H (la) (Ib) en donde R es un grupo acilo de cadena ramificada o recta que tiene de 4 a 22 átomos de carbono (es decir, -C(0)-C4-22),. y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un segundo agente farmacéuticamente activo.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de una condición micótica provocada por Trichophyton rubrum en un paciente, el método comprende aplicar tópicamente al paciente una composición farmacéuticamente aceptable que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un monoéster de ácido graso de glicerol de la fórmula general la o Ib: CH2-O-R CH2-O-H I I CH-O-H o CH-O-R I I CH2-0-H CH2-0-H (la) (Ib) en donde R es un grupo acilo de cadena ramificada o recta que tiene de 4 a 22 átomos de carbono (es decir, -C(0)-C4-22), y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un segundo agente farmacéuticamente activo.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de las composiciones descritas en la presente para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una condición micótica provocada por Trichophyton rubrum.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 identifica la viabilidad de Trichophyton rubrum en el Modelo de Uña Infectada (que se describe en el ejemplo 2) después de la aplicación de laca para uñas de 1-monocaprin preparada de acuerdo con el Ejemplo 3 y laca para uñas PENLAC®, junto con placebo y muestras de control. Las barras representan la media ± SEM, n = 6.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una condición micótica causada por Trichophyton rubrum, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un monoéster de ácido graso de glicerol de la fórmula general la o Ib: CH2-O-R CH2-0-H I I CH-O-H o CH-O-R I I CH2-0-H CH2-0-H (la) (Ib) en donde R es un grupo acilo de cadena ramificada o recta que tiene de 4 a 22 átomos de carbono (es decir, -C(0)-C4-22), y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un segundo agente farmacéuticamente activo.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de una condición micótica provocada por Trichophyton rubrum, el método comprende aplicar tópicamente al paciente una composición farmacéuticamente aceptable que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un monoéster de ácido graso de glicerol de la fórmula general la o Ib: CH2-O-R CH2-O-H CH-O-H o CH-O-R CH2-O-H CH2-O-H (la) (Ib) en donde R es un grupo acilo de cadena ramificada o recta que tiene de 4 a 22 átomos de carbono (es decir, -C(0)-C4-22), y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un segundo agente farmacéuticamente activo.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de las composiciones descritas en la presente para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una condición micótica provocada por Trichophyton rubrum.

De acuerdo con una modalidad, R es un grupo acilo de cadena ramificada o recta que tiene de 8 a 14 átomos de carbono (es decir, -C(0)-Ce- En otra modalidad, R es un grupo acilo de cadena recta que tiene de 8 a 14 átomos de carbono, seleccionados del grupo que consiste en: -C(O)-C7H 5 (C8 de ácido octanoico), -C(0)-C8Hi7 (C9 de ácido nonanoico), -C(0)-CgHi9 (Cío de ácido decanoico) -C(O)-Ci0H2i (Cu de ácido undecanoico) -C(0)-CnH23 (C12 de ácido dodecanoico) -C(0)-Ci2H25 (C13 de ácido tridecanoico), y -C(0)-Ci3H27 (C14 de ácido tetradecanoico).

En otra modalidad, R es un grupo acilo de cadena recta seleccionado del grupo que consiste en -C(0)-C9H 9 (C-i0) , -C(O)-CipH21 (CuJ y -CtOJ-CnHzs íC^).

En una modalidad, R es -CíOJ-CgH-ig. otra modalidad, R es -C(0)-C En otra modalidad, R es -C(0)-CnH23.

De acuerdo con otra modalidad, la composición comprende un monoéster de ácido graso de glicerol de la fórmula general (la).

De acuerdo con incluso otra modalidad, la composición comprende un monoéster de ácido graso de glicerol de la fórmula general (la) y R es un grupo acilo de cadena recta que tiene de 8 a 14 átomos de carbono seleccionados del grupo que consiste en: -C(O)-C7Hi5 (Ce de ácido octanoico) -C(0)-CeH 7 (Cg de ácido nonanoico), -C(O)-CgHi9 (C-io de ácido decanoico), -C(O)-C-ioH21 (Cu de ácido undecanoico), -C(O)-Cii H23 (C-i2 de ácido dodecanoico), -C(0)-Ci2H25 (Ci3 de ácido tridecanoico), y -C(0)-Ci3H27 (Cu de ácido tetradecanoico).

De acuerdo con incluso otra modalidad, la composición comprende un monoéster de ácido graso de glicerol de la fórmula general (la) y R es un grupo acilo de cadena recta del grupo que consiste en -C(O)-C9H19 (C10), -C(O)-Ci0H2i (Cu) y -C(0)-CnH23 (C12). Es decir, de acuerdo con esta modalidad, el monoéster de ácido graso de glicerol se selecciona del grupo que consiste en 1-decanoil-rac-glicerol (C10), 1-undecanoil-rac-glicerol (Cu) y 1-lauroil-rac-glicerol (Ci2).

En una modalidad, la composición comprende un monoéster de ácido graso de glicerol de la fórmula general (la) y R es un grupo acilo de cadena recta que es -C(0)-C9Hi9. Es decir, de acuerdo con esta modalidad, el monoéster de ácido graso de glicerol es 1-decanoil-rac-glicerol (C10), también conocido como 1-monocaprin. En otra modalidad, el monoéster de ácido graso es 1-undecanoil-rac-glicerol (Cu). En incluso otra modalidad, el monoéster es 1-lauroil-rac-glicerol (C12), también conocido como 1-monolaurin.

De acuerdo con una modalidad, el monoéster de ácido graso de glicerol está presente en una cantidad de alrededor de 0.1 % a aproximadamente 20% en peso. En una modalidad, el monoéster de ácido graso está presente en una cantidad de alrededor de 1% a aproximadamente 10% en peso. En otra modalidad, el monoéster está presente en una cantidad de alrededor de 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% o 10% en peso.

Las composiciones farmacéuticas de un monoéster de ácido graso de glicerol de la fórmula general la o Ib pueden formularse como una laca de uñas, esmalte, pintura, solución, loción, crema, gel, espuma en aerosol, rocío en aerosol, o como cualquier otra forma de dosificación tópica farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con una modalidad, la composición farmacéutica es una laca de uñas. De acuerdo con una modalidad alternativa, la composición farmacéutica es una espuma en aerosol.

De acuerdo con una modalidad, la composición farmacéutica está libre o sustancialmente libre de agua.

Laca de uñas De acuerdo con una modalidad, la composición farmacéutica comprende además al menos un solvente volátil y un componente formador de película. De acuerdo con esta modalidad, la composición es una laca de uñas. La aplicación tópica de la laca de uñas permite que se deposite una película flexible en el área afectada, es decir una vez que el solvente volátil se ha evaporado. Esta película flexible protege el área infectada del estrés ambiental y/o la ropa, y actúa como un depósito para el ingrediente activo.

Solvente volátil La laca de uñas de la presente invención comprende uno o más solventes volátiles. De este modo, cuando la laca de uñas se administra a la uña y la piel circundante de un paciente, la evaporación del solvente volátil deja una matriz del ingrediente activo en el componente formador de película en la superficie de la uña y la piel circundante. Esto a su vez permite la penetración fácil del ingrediente activo en la uña y la piel.

Convenientemente, el solvente volátil se selecciona a partir del etanol, alcohol propílico, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico, alcohol t-butílico, butoxi etanol, acetona, etil acetato, butil acetato, o una combinación o mezcla de los mismos. De acuerdo con una modalidad, el solvente volátil es una mezcla de etanol y etil acetato. De acuerdo con una modalidad alternativa, el solvente volátil es una mezcla de alcohol isopropílico y etanol. De acuerdo con una modalidad, el solvente volátil está presente en una cantidad de alrededor de 40% a aproximadamente 99.85% en peso. De acuerdo con otra modalidad, el solvente volátil está presente en una cantidad de alrededor de 60% a aproximadamente 90% en peso. De acuerdo con incluso otra modalidad, el solvente volátil está presente en una cantidad de alrededor de 75% a aproximadamente 85% en peso.

Componente formador de película De acuerdo con una modalidad de la presente invención, el componente formador de película es un polímero formador de película. Los polímeros formadores de película adecuados incluyen hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, polivinil pirrolidona, carbómero, polímero entrelazado de PVM/ A decadieno, hidroxipropilguar, copolimero de octilacrilamida acnlatos, copolímero de aminoalquil metacrilato, copolímero de amonio metacrilato, copolímeros de PVP/VA, PVA, un éster alquílico de C2 -C4 de copolímero de PVM/MA, goma laca, o una combinación o mezclas de los mismos.

De acuerdo con una modalidad, el polímero formador de película es un polímero hidrófilo. De manera adecuada, el polímero hidrófilo se selecciona de hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, polivinil pirrolidona, carbómero, polímero entrelazado de PVM/MA decadieno o hidroxipropilguar.

De acuerdo con una modalidad alternativa, el polímero formador de película es un polímero hidrófobo. De manera adecuada, el polímero hidrófobo se selecciona de copolímero de octilacrilamida acrilatos, copolímero de aminoalquil metacrilato, copolímero de amonio metacrilato, copolímero de PVPA/A, PVA, un éster alquílico de C2-C4 de copolímero de PVM/MA o goma laca.

De acuerdo con una modalidad, el éster de alquilo de C2 - C4 del copolímero de PVM/MA es éster etílico, éster isopropílico o éster butílico. De acuerdo con una modalidad, el componente formador de película es el éster butílico del copolímero de PVM/MA.

De acuerdo con una modalidad, el componente formador de película está presente en una cantidad de alrededor de 0.05% a aproximadamente 40% en peso. En otra modalidad, el componente formador de película está presente en una cantidad de alrededor de 0.1 % a aproximadamente 25% en peso. De acuerdo con una incluso otra modalidad, el componente formador de película está presente en una cantidad de alrededor de 10% a aproximadamente 20% en peso.

Para un tratamiento de "una vez al día", es preferible que se utilice un polímero hidrófilo como el componente formador de película. Para un tratamiento de "una vez por semana", es preferible que se utilice un polímero hidrófobo como el componente formador de película. El uso de dicho polímero hidrófobo crea una película resistente al agua y a la fricción adecuada para tratamiento prolongado (es decir, aplicación menos frecuente).

Composición de espuma en aerosol De acuerdo con una modalidad alternativa, la composición farmacéutica además comprende, agua, un componente de agente tensoactivo y un propulsor. De acuerdo con esta modalidad, la composición es una composición de espuma en aerosol.

De acuerdo con una modalidad, el agua está presente en la composición en una cantidad de alrededor de 80% a aproximadamente 96% en peso. En otra modalidad, el agua está presente en una cantidad de alrededor de 90% a aproximadamente 95% en peso, tal como de alrededor de 90%, 91 %, 92%, 93%, 94% o 95% en peso.

Las composiciones de espuma en aerosol tópicas de la presente comprenden un componente de agente tensoactivo. Se cree que el agente tensoactivo emulsionará el monoéster de ácido graso de glicerol en el componente de agua, es decir, para formar una emulsión aceite en agua.

De manera adecuada, el agente tensoactivo está presente en la composición en una cantidad de alrededor de 0.01 % a aproximadamente 10% en peso. En otra modalidad, el agente tensoactivo está presente en una cantidad de alrededor de 0.25% a aproximadamente 2% en peso, tal como de alrededor de 0.25%, 0.5%, 0.75%, 1 %, .25%, .5%, 1.75% o 2% en peso.

Un equilibrio hidrófilo/lipófilo (HLB, por sus siglas en inglés) del agente tensoactivo describe la afinidad del agente tensoactivo hacia el agua o el aceite. La escala de HLB oscila de 1 (totalmente lipófilo) a 20 (totalmente hidrófilo), en donde 10 representa un equilibrio igual de ambas características. Los agentes tensoactivos lipófilos tienden a formar emulsiones agua en aceite (a/a) y los agentes tensoactivos hidrófilos tienden a formar emulsiones aceite en agua (a/a). El HLB de una mezcla de dos agentes tensoactivos es igual a la fracción en peso del agente tensoactivo A por su valor HLB más la fracción en peso del agente tensoactivo B por su valor HLB (promedio ponderado).

En una modalidad, el componente de agente tensoactivo comprende un agente tensoactivo hidrófilo. Convenientemente, el componente de agente tensoactivo está libre o sustancialmente libre de un agente tensoactivo lipófilo.

En otra modalidad, el componente de agente tensoactivo hidrófilo es un agente tensoactivo no iónico. En un modalidad, el agente tensoactivo hidrófilo no iónico es un éster de alcohol graso etoxilado hidrófilo o un derivado de sorbitán hidrófilo.

De acuerdo con una modalidad, el agente tensoactivo hidrófilo no iónico es un éter de alcohol graso etoxilado hidrófilo. De manera adecuada, el éter de alcohol graso etoxilado hidrófilo se selecciona del grupo que consiste en steareth-10, steareth-20, ceteareth-6, ceteareth-10, ceteareth-12, ceteareth-15, ceteareth-20, ceteareth-21 , ceteareth-22, ceteareth-25, ceteareth-30, ceteareth-31 , ceteareth-32, ceteareth-33, laureth-5, laureth-9, laureth-10, laureth-12, laureth-15, laureth-20, laureth-21 , laureth-22, laureth-23, nonoxinol-9, oleth-10, oleth-20, y mezclas de los mismos.

De acuerdo con una modalidad, el éter de alcohol graso etoxilado hidrófilo es ceteareth-20.

En otra modalidad, el agente tensoactivo no iónico es un derivado de sorbitán hidrófilo. Convenientemente, el derivado de sorbitán hidrófilo se selecciona de polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 o polisorbato 80, o una combinación o mezclas de los mismos.

Las composiciones de espuma en aerosol tópicas de la presente, comprenden un propulsor con el fin de producir la espuma tras el accionamiento. De acuerdo con una modalidad, el propulsor se selecciona del grupo que consiste en un hidrocarburo, un clorofluorocarbono, éter de dimetilo, un hidrofluorocarbono y sus mezclas.

En una modalidad, el propulsor es una mezcla de hidrocarburos. En una modalidad adicional, la mezcla de hidrocarburos es una mezcla de propano, n-butano e isobutano.

El propulsor está presente normalmente es una cantidad de alrededor de 3% a aproximadamente 15% en peso. En una modalidad, el propulsor está presente en una cantidad de alrededor de 5% a aproximadamente 10% en peso, tal como de alrededor de 5%, 6%, 7%, 8%, 9% o 10% en peso.

La composición de espuma en aerosol se envasa en un contenedor presurizado, tal como un surtidor de aerosol estándar.

Cuando la composición se libera del contenedor presurizado, la composición es una espuma en aerosol (también conocida como un mousse). En una modalidad, la espuma en aerosol se rompe fácilmente con esfuerzo de corte, tal como la acción mecánica suave, por ejemplo rozamiento o difusión.

Los surtidores de aerosol estándar para su uso en la presente incluyen contenedores de aluminio, hojalata y vidrio.

En una modalidad, el contenedor presurizado es un contenedor de aluminio de una sola pieza en donde la superficie interior está revestida con un revestimiento químicamente inerte. Un revestimiento de la superficie interior adecuado para su uso en la presente es poliamida-imida (PAM), como la que se suministra por Exal Corporation, de Youngstown, Ohio. El contenedor puede ser equipado con una válvula de uso vertical o de uso invertido y un accionador de boquilla de espuma convencional.

Agentes activos adicionales De acuerdo con una modalidad de la presente invención, las composiciones farmacéuticas pueden comprender un segundo agente farmacéuticamente activo.

En una modalidad, el segundo agente farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste en un agente antibacteriano, agente antifúngico, corticoesteroide y análogo de vitamina D.

De acuerdo con una modalidad adicional, el segundo agente farmacéuticamente activo es un agente antibacteriano. De manera adecuada, el agente antibacteriano se selecciona del grupo que consiste en gentamicina, neomicina, estreptomicina, cefpodoxima proxetil, clindamicina, lincomicina, eritromicina, bacitracina, gramicidina, vancomicina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, fosfomicina, ácido fusídico, mupirocina, sulfacetamida, metronidazol, dapsona, triclosán, sales de amonio cuaternario, sulfadiazina de plata, y sales y ésteres de los mismos.

De acuerdo con otra modalidad, el segundo agente farmacéuticamente activo es un agente antifúngico. Convenientemente, el agente antifúngico se selecciona del grupo que consiste en equinocandinas tal como anidulafunina, caspofungina y micafungina; polienos, tales como anfotericina Bv candicidina, filipina, fungicromina, haquimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina; alilaminas tal como butenafina, naftifina y terbinafina; imidazoles tales como bifonazol, butoconazol, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol, flutrimazol, isoconazol, cetoconazol, lanoconazol, miconazol, neticonazol, omoconazol, nitrato de oxiconazol, sertaconazol, sulconazol y tioconazol; tiocarbamatos tales como liranaftato, tolciclato, tolindato y tolnafato; triazoles tales como albaconazol, pramiconázol, fluconazol, itraconazol, luliconazol, posaconazol, ravuconazol, saperconazol, terconazol y voriconazol y otros agentes antifúngicos tales como acrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromosalicilcloranilida, buclosamida, propionato de calcio, clorfenesina, ciclopirox, cloxiquina, coparafinato, exalamida, flucitosina, haloprogina, hexetidina, loflucarbán, nifuratel, yoduro de potasio, ácido propiónico, piritiona, salicilanilida, propionato de sodio, sulbentina, tenonitrozol, triacetina, ácido undecilénico, propionato de zinc, griseofulvina, oligomicinas, pirrolnitrina, sicanina, viridián, y sales y ésteres de los mismos.

De acuerdo con una modalidad, el agente antifúngico es albaconazol.

De acuerdo con una modalidad, el monoéster de ácido graso de glicerol es 1-decanoil-rac-glicerol (es decir, 1-monocaprina) y el segundo agente farmacéuticamente aceptable es albaconazol.

De acuerdo con otra modalidad, el segundo agente farmacéuticamente activo es un corticoesteroide. Convenientemente, el corticoesteroide se selecciona del grupo que consiste en alclometasona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, clobetasol, clobetasona, cortisona, desonida, desoximetasona, diflorasona, diflucortolona, fluclorolona, flumetasona, fluocinolona, fluocinonida, fluocortin butilo, fluocortolona, fluprednideno, flurandrenolida, flurandrenolona, fluticasóna, halcinonida, halobetasol, hidrocortisona, metilprednisolona, mometasona, prednisona, acetonida de triamcinolona, prednicarbato, y sales y ésteres de los mismos.

De acuerdo con incluso otra modalidad, el segundo agente farmacéuticamente activo es un análogo de vitamina D. De manera adecuada, el análogo de vitamina D se selecciona del grupo que consiste en calcidiol, calcitriol, calcipotrieno, paricalcitol, 22-oxacolcitriol, dihidrotaquiesterol, calciferol, y sales y ésteres de los mismos.

El segundo agente farmacéuticamente activo está presenté en una cantidad terapéuticamente efectiva. De acuerdo con una modalidad, el segundo agente farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de alrededor de 0.005% a aproximadamente 15% en peso.

Otros ingredientes Las composiciones farmacéuticas de la presente pueden comprender excipientes adicionales, como se conoce en la técnica. Convenientemente, el excipiente se selecciona entre los agentes ajustadores de pH, humectantes, extensores de película, agentes quelantes, antioxidantes, conservadores,, plastificantes, mejoradores de penetración, fragancia, colorantes, agentes tensoactivos, emolientes, agentes gelificantes, barredores de radicales, o una combinación o mezcla de los mismos.

Agente ajustador de pH Las composiciones farmacéuticas de la presente pueden además comprender un agente ajustador de pH. En una modalidad, el agente ajustador de pH es una base. Las bases ajustadoras de pH adecuadas incluyen aminas, bicarbonatos, carbonatas e hidróxidos tal como hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, así como hidróxidos de metales de transición. En otra modalidad, el agente ajustador de pH es un ácido, una sal ácida o mezclas de los mismos. De acuerdo con incluso otra modalidad, el agente ajustador de pH es un regulador de pH. Convenientemente, el regulador de pH se selecciona de citrato/ácido cítrico, acetato/ácido acético, fosfato/ácido fosfórico, formato/ácido fórmico, propionato/ácido propiónico, lactato/ácido láctico, carbonato/ácido carbónico, amonio/amoniaco, edetato/ácido edético , o una combinación o mezcla de los mismos.

De acuerdo con una modalidad, el agente ajustador de pH está presente en una cantidad de alrededor de 0.01% a aproximadamente 10% en peso. De acuerdo con otra modalidad, el agente ajustador de pH está presente en una cantidad suficiente para ajustar el pH de la composición entre alrededor de 4 a aproximadamente 6.5.

Humectantes Las composiciones farmacéuticas de la presente pueden comprender además un humectante. Los ejemplos no limitantes de humectantes útiles en este sentido incluyen glicerol, sorbitol, maltitol, polidextrosa, triacetina, propilenglicol, ésteres de polietilenglicol (PEG) , incluyendo estearato de PEG-20, estearato de PEG-40, estearato de PEG-150, diestearato de PEG-150 y estearato de PEG-100, alcoholes alcoxilados incluyendo laureth-12, ceteareth-20, laureth-23, glycereth 7, glycereth 12, glycereth-26, PEG-4, PEG-6, PEG-8, PEG-12, PEG -32, PEG-75, PEG-150, o una combinación o mezcla de los mismos. En una modalidad preferida, el humectante es glicerol.

En una modalidad, las composiciones de la presente comprenden de alrededor de 0.1% a aproximadamente 10% en peso de un humectante. En una modalidad adicional, las composiciones de la presente comprenden de alrededor de 0.5% a aproximadamente 5% en peso de un humectante.

Extensores de la película Las composiciones farmacéuticas de la presente, en particular las composiciones de laca de uñas, pueden comprender además al menos un extensor de la película. Los ejemplos no limitantes de los extensores de película útiles en este sentido incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de zinc, sulfato de calcio, dióxido de silicio coloidal, caolín, carbonato de magnesio, silicato de magnesio, estearil fumarato de sodio, talco, dióxido de titanio, óxido de zinc, o una combinación o mezcla de los mismos. En una modalidad, el extensor de película está presente en una cantidad de alrededor de 0.1 % a aproximadamente 2% en peso.

Agentes quelantes Las composiciones farmacéuticas de la presente pueden además comprender un agente quelante. Ejemplos no limitantes de agentes quelantes útiles en este sentido incluyen ácido cítrico, (mono) citrato de isopropilo, citrato de estearilo, citrato de lecitina, ácido glucónico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido fosfórico, tetrapirofosfato de sodio, monofosfato de potasio, hexametafosfato de sodio, hexametafosfato de calcio , sorbitol, glicina (ácido aminoacético), metil glucamina, trietanolamina (trolamina), EDTA, DEG (dihidroxietilglicina), DPTA (ácido dietileno triamina pentaacético), NTA (ácido nitrilotriacético), HEDTA (ácido N-(hidroxietil)-ethylentriaminotriacético), aminocarboxilatos, dimercaperol (BAL), ácido larixínico (maltol), ligandos unidentados (fluoruro y iones cianuro), difeniltiocarbazona, o-fenantrolina, difenilamina sulfonato de bario, glucoheptonato de sodio, 8-hidroxiquinolina, complejos de olefinas (como diciclopentadienil hierro), porfirinas, fosponatos, o una combinación o mezcla de los mismos. En una modalidad, el agente quelante está presente en una cantidad de alrededor de 0.1% a aproximadamente 1% en peso.

Antioxidantes Las presentes composiciones farmacéuticas también pueden comprender un antioxidante. Ejemplos no limitantes de sustancias que pueden servir como antioxidante en la presente, incluyen hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, tocoferol, galato de propilo, vitamina E TPGS, o una combinación o mezcla de los mismos. En una modalidad, las presentes composiciones comprenden un antioxidante en una cantidad de alrededor de 0.001 % a aproximadamente 1 % en peso.

Conservadores Las presentes composiciones farmacéuticas también pueden comprender un conservador. Ejemplos no limitantes de sustancias que pueden servir como el conservador en la presente, incluyen alcohol bencílico, diazolidinil urea, metil parabeno, etíl parabeno, propil parabeno, butil parabeno, fenoxíetanol, ácido sórbico, ácido benzoico, sales de los mismos, o una combinación o mezcla de los mismos. En una modalidad, las presentes composiciones comprenden un conservador en una cantidad de alrededor de 0.01 % a aproximadamente 2% en peso.

Métodos de tratamiento Las presentes composiciones son particularmente efectivas en el tratamiento del dermatofito específico Tríchophyton rubrum. De acuerdo con una modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno micótico causado por una infección por Tríchophyton rubrum . En una modalidad, el trastorno micótico se selecciona del grupo que consiste en onicomicosis, tinea pedis (pie de atleta), tiena cruris (genitales) y dermatofitosis (tina). De acuerdo con una modalidad, la condición micótica es onicomicosis. Las presentes composiciones también son efectivas para el tratamiento de condiciones micóticas causadas por Trichophyton mentagrophytes y Epidermophyton floccosum.

Terapia de combinación En otra modalidad, las presentes composiciones se pueden usar en combinación con una forma de dosificación adicional (separada) para mejorar el tratamiento de la condición micótica. Esta forma de dosificación adicional puede ser aplicada o tomada al mismo tiempo que las presentes composiciones, es decir, en forma concomitante. Alternativamente, una de las presentes composiciones y la forma de dosificación adicional se administran en la mañana y la otra se administra en la tarde (o 'ce versa).

En una modalidad, la presente composición se administra cómo una combinación con una composición oral separada, que contiene un agente antimicótico, de preferencia un agente antimicótico que es diferente de los monoésteres de ácido graso de la presente invención. Agentes antimicóticos ejemplares que son adecuados para usarlos en la composición oral incluyen, pero no están limitados a, terbinafina, albaconazol, pramiconazol, itraconazol, griseofulvina o fluconazol.

De acuerdo con una modalidad alternativa, las presentes composiciones farmacéuticas se usan como una terapia de mantenimiento. La terapia de mantenimiento se inicia después del alivio sustancial o completo de los síntomas de la condición micótica, después del tratamiento primario. De acuerdo con una modalidad particular, la composición para la terapia de mantenimiento es una espuma en aerosol que comprende 1-decanoil-rac-glicerol (Cío), i.e. 1-monocaprina.

Definiciones Como se usan en la presente, los términos "administrado", "administrar" y "administración", se refieren a cualquier método el cual, en la práctica médica profunda, suministra la composición a un paciente de tal manera que proporciona un efecto terapéutico.

Deberá entenderse que los términos "un" y "una" como se usaron y se usarán en la presente, se refieren a "uno o más" de los componentes enumerados. Un experto en la técnica tendrá claro que el uso del singular incluye el plural, a menos que se establezca específicamente de otra manera. Por lo tanto, los términos "un", "una" y "por lo menos uno" se usan en forma intercambiable en esta solicitud.

En toda la solicitud, las descripciones de las distintas modalidades utilizan las palabras "que comprende", pero un experto en la técnica deberá entender que, en algunos casos específicos, una modalidad puede ser descrita alternativamente utilizando las palabras "que consiste esencialmente en" o "que consiste en".

Como se usa en la presente, las frases una "cantidad efectiva" o una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un agente o ingrediente activo, o un agente o ingrediente farmacéuticamente activo, que son sinónimos en la presente, se refieren a una cantidad del agente farmacéuticamente activo suficiente para tener un efecto terapéutico con su administración. Una cantidad terapéuticamente efectiva del agente farmacéuticamente activo, puede o tratará, o se espera que trate la condición micótica. Las cantidades efectivas del agente farmacéuticamente activo variarán con la condición particular que se esté tratando, la severidad de la condición, la duración del tratamiento, y los componentes específicos de la composición que se esté usando.

Como se utiliza en la presente, el término "matriz" significa el espacio dentro de la estructura polimérica entrelazada. Este espacio también sirve como un "depósito" en el que reside el ingrediente o ingredientes activos antes de la administración.

Como se usa en la presente, el término "sales de los mismos" se refiere a las sales que son farmacéuticamente aceptables y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto de origen. Dichas sales incluyen: (1) las sales de adición de ácido, formadas con ácidos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glicólico, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido sórbico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, aminoácidos derivados en forma natural y sintética, y mezclas de los mismos; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original es (i) reemplazado por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo, o un ion de aluminio; o (ii) protona una base orgánica, como por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina y N-metilglucamina.

Tal como se usa en la presente, el término "sustancialmente libre" de un componente específico se refiere a una composición con menos de aproximadamente el 1 % del componente específico.

Como se usa en la presente, un "tratamiento" o "tratar" Una condición incluye el alivio de por lo menos un síntoma de la misma, una reducción en la severidad de la misma, o el retraso, la prevención o inhibición de la progresión de la misma. Tratamiento no significa necesariamente que la condición sea curada por completo. Una composición útil en la presente sólo tiene que reducir la severidad de una condición, reducir la severidad de los síntomas asociados a la misma, proporcionar una mejora en la calidad de vida del paciente, o retrasar, prevenir o inhibir la aparición de una condición.

Con el propósito de mejorar la comprensión de las presentes enseñanzas y de ninguna manera limitar su alcance, a menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades, porcentajes o proporciones, y otros valores numéricos utilizados en la descripción y reivindicaciones, deben ser entendidos como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente".

Otros términos que se usan en la presente deberán ser definidos por sus significados bien conocidos en la técnica. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece la invención que se describe en la presente.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención, y no pretenden ser limitaciones de la misma.

EJEMPLOS BIOLÓGICOS EJEMPLO 1 Ensayo de caldo líquido La concentración inhibitoria mínima (CIM) de los distintos agentes de prueba fue probada en un protocolo estándar contra dos dermatofitos: Trichophyton rubrum y Trichophyton mentagrophytes: 1. ciclopirox 2. terbinafina HCI 3. Nitrato de econazol 4. tioconazol 5. cetoconazol 6. ácido fusárico 7. 1-monocaprina (1-decanoil-rac-glicerol) Trichophyton rubrum y Trichophyton mentagrophytes fueron cultivadas en agar de dextrosa de papa (PDA) a 30°C durante 1-5 semanas. Se recogió aleatoriamente un clon y fue cultivado en caldo de dextrosa de sabouraud (SDB) hasta una densidad de 1 x 106 unidades formadoras de colonias (ufe) por mi. Se añadieron varias concentraciones de los agentes de prueba a los cultivos de dermatofitos y fueron incubados hasta por 4 semanas. Cada semana, se tomó una alícuota del cultivo líquido y fue colocada en una placa de PDA, y se incubó durante un máximo de 3 semanas para evaluar el crecimiento. Las placas fueron examinadas y fotografiadas cada semana. Los cultivos fueron considerados como positivos cuando se encontraron más de 2 colonias por placa.

Los resultados de la evaluación de la actividad antimicótica de varios agentes en cultivos líquidos (caldo) de Tríchophyton rubrum y Tríchophyton mentagrophytes se presentan en el cuadro A.

CUADRO A Concentraciones mínimas inhibidoras (MIC, por sus siglas en inglés) de varios compuestos antifúngicos en cultivos líquidos (caldo) de Trichophyton rubrum y Trichophyton mentaprophvtes como se describe en el Ejemplo 1 "P" indica que el cultivo fue positivo para el crecimiento de hongos, es decir, se encontraron más de 2 colonias por placa; "-" indica que no se observó crecimiento.

Los resultados del ensayo de caldo líquido sugieren una actividad anti micótica que califica a ambos dermatofitos de la siguiente manera: 1) terbinafina y econazol, 2) tioconazol, 3) cetoconazol, 4) ciclopirox, 5) 1-monocaprina y 6) ácido fusárico.

La terbinafina y el econazol fueron los más activos en éste ensayo, y tuvieron concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) por debajo de la concentración mínima (<3.9 µ g/ml).

El ácido fusárico fue el menos activo con una MIC de 500 µ g/ml. La 1 -monocaprina tuvo una MIC de 250 µ g/ml y el ciclopirox tuvo una CIM de 31.3 µ g/ml.

EJEMPLO 2 Modelo de uña infectada El siguiente ejemplo muestra una comparación de la eficacia de la composición de acuerdo con el cuadro 1A) con un comparador comercial, es decir, la laca para uñas PENLAC ® .

El ensayo utilizado para la comparación fue un modelo de uña infectada in vitro . En el ensayo se utilizaron muestras de uña de cadáver infectadas con Trichophyton rubrum para evaluar la eficacia de las formulaciones de prueba. Las investigaciones se llevaron a cabo en condiciones que estaban más cerca de la situación clínica y, por lo tanto, tienen una mayor importancia práctica que un ensayo de caldo líquido como el que se describió anteriormente. El ensayo utiliza los niveles de ATP recuperado de organismos viables como marcador biológico para demostrar la efectividad de diferentes formulaciones en la reducción de la viabilidad de células micóticas.

La figura 1 muestra la variación en la liberación de ATP de muestras de uñas infectadas con Trichophyton rubrum , con la aplicación de la composición del cuadro 1A), el comparador comercial (laca para uñas PENLAC®), placebos y controles (todos los ajustes de los experimentos probados en n=6). Se observa que el ATP recuperado a partir de las muestras de uñas infectadas, durante la aplicación de la composición de la presente invención, fue significativamente inferior que la cantidad de ATP recuperado de las muestras de uñas infectadas con Trichophyton rubrum tratadas con la laca para uñas PENLAC®. Esto demuestra que las composiciones de la presente invención son muchos más efectivas en la reducción de la viabilidad de las células de Trichophyton rubrum en la presencia de muestras de uñas en comparación con el comparador comercial.

EJEMPLOS DE FORMULACION EJEMPLO 3 Laca para uñas con 1-Monocaprina El siguiente ejemplo ilustra composiciones de laca para uñas de la presente invención, proporcionando % en p/p: CUADROS 1A Y 1B (Nota: el Gantrex ES-425 es provisto como una solución al 50% en etanol, es decir 29% de Gantrez ES-425 es equivalente a 14.5% de resina polimérica. Es asi como el cuadro 1A describe una composición con 6% de 1-monocaprina, 34% de acetato de etilo, 45.5% de etanol y 14.5% de un componente formador de películas. De igual manera el cuadro 1 B describe una composición con 6% de 1 -monocaprina, 3% de albaconazol, 31 % de acetato de etilo, 45.5% de etanol y 14.5% de un componente formador de películas.) Las lacas para uñas fueron preparadas de la siguiente manera: 1. se disuelve la 1-monocaprina en el solvente de etanol con agitación (y después se disuelve el segundo ingrediente activo en el solvente de etanol, si aplica) 2. cuando el/los ingrediente(s) activo(s) está(n) completamente disuelto(s), se agrega, con agitación, acetato de etilo 3. se añade Gantrez ES-425 mientras continua la agitación hasta obtener una solución clara EJEMPLO 4 Composición de espuma en aerosol de 1-monocaprina El siguiente ejemplo ilustra una composición de espuma de emulsión en aerosol de acuerdo con la presente invención. La espuma es adecuada para el tratamiento primario de onicomicosis, o como una terapia de mantenimiento.

CUADRO 2 La base de espuma en aerosol fue preparada de la siguiente manera: 1. 1-monocaprina caliente (2%) con cetomacrogol 1000 (0.5%) hasta dar una solución clara 2. se agrega agua caliente (47.5 p/p) a la solución clara del paso 1 para dar una solución translúcida ligeramente opalescente 3. se agrega agua fría (50% p/p) para dar una solución más opalescente que representa la base de espuma Preparación de la espuma en aerosol: Se transfiere la base de espuma a un contenedor de aerosol, se inserta una válvula, se comprime al vacío el contenedor de aerosol y se agrega un propulsor de hidrocarburo adecuado para dar una composición de espuma en aerosol.

Aunque se describieron modalidades específicas de la invención, quedará claro para los expertos en la técnica que la invención no está restringida a estas modalidades particulares, y que se pueden hacer variaciones a la invención sin apartarse del alcance de la presente invención.

Claims (36)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de una composición farmacéuticamente aceptable que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un nonoéster de ácido graso de glicerol de la fórmula general la o Ib: CH2-0-R CH2-0-H I I CH-O-H o CH-O-R CH2-O-H CH2-O-H (la) (Ib) en donde R es un grupo acilo de cadena ramificada o de cadena recta que tiene de 4 a 22 átomos de carbono, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un segundo agente farmacéuticamente activo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una condición micótica causada por Trichophyton rubrum en un paciente, en donde el medicamento está adaptado para ser tópicamente administrable al paciente.

2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde R es un grupo acilo de cadena ramificada o cadena recta que tiene de 8 a 14 átomos de carbono.

3. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde R es un grupo acilo de cadena recta que tiene de 8 a 14 átomos de carbono seleccionado del grupo que consiste en -C(O)-C7H15, -C(0)-C8H 7, -C(O)-C9H19, -C(O)-C10H21 l -C(0)-CnH23) -C(0)-C12H25, y -C(0)-C13H27.

4. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R es un grupo acilo de cadena recta seleccionado del grupo que consiste en -C(0)-C9H19, -C(O)-C10H2i y -C(0)-CnH23.

5. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la composición comprende un monoéster de ácido graso de glicerol de la fórmula general (la).

6. - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde R es un grupo acilo de cadena recta que tiene de 8 a 14 átomos de carbono seleccionado del grupo que consiste en -C(0)-C H-i5, -C(0)-CeHi7l -C(O)-C9H19, -C(O)-C10H21, -C(0)-C11H23l -C(O)-C12H25, y -C(0)-Ci3H27.

7. - El uso como se reclama en la reivindicación 5 ó 6, en donde R es un grupo acilo de cadena recta seleccionado del grupo que consiste en -C(0)-C9H19, -C(O)-C10H2i y -C(0)-CnH23.

8. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde R es un grupo acilo de cadena recta que es -C(0)-C9Hig.

9. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el monoéster de ácido graso de glicerol está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a 20% en peso.

10. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el monoéster de ácido graso de glicerol está presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso.

11. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la composición es una forma de dosificación tópica seleccionada del grupo que consiste en una laca para uñas, barniz, pintura, solución, loción, crema, gel, espuma en aerosol y aspersión en aerosol.

12. - El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde la composición es una laca para uñas.

13. - El uso como se reclama en la reivindicación 11 ó 12, en donde la composición es una laca para uñas y también comprende por lo menos un solvente volátil y un componente de formación de película.

14. - El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde el por lo menos un solvente volátil se selecciona del grupo que consiste en etanol, alcohol propílico, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico, alcohol t-butílico, butoxi etanol, acetona, acetato de etilo y acetato de butilo.

15. - El uso como se reclama en la reivindicación 13 ó 14, en donde el por lo menos un solvente volátil es una mezcla de alcohol isopropílico y etanol.

16. - El uso como se reclama en la reivindicación 13 ó 14, en donde el por lo menos un solvente volátil es una mezcla de acetato de etilo y etanol.

17.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en donde el componente de formación de película se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, polivinil pirrolidona, carbómero, polímero entrelazado de PVM/MA decadieno, hidroxipropilguar, copolímero de acrilato de octilacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, copolímero de metacrilato de amonio, copolímeros de PVPA A, PVA, un éster alquílico de C2-C4 del copolímero de PVM/MA, goma laca, y mezclas de los mismos.

18.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en donde el componente de formación de película es el éster butílico del copolímero de PVM/MA.

19.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde la composición es una espuma en aerosol.

20.- El uso como se reclama en la reivindicación 19, en donde la composición es una espuma en aerosol y también comprende agua, un componente de agente tensoactivo, y un propulsor.

21. - El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde el agua está presente en una cantidad de aproximadamente 80% a aproximadamente 96% en peso.

22. - El uso como se reclama en la reivindicación 20 ó 21 , en donde el agua está presente en una cantidad de aproximadamente 90% a aproximadamente 95% en peso.

23 - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en donde el componente de agente tensoactivo comprende un agente tensoactivo hidrófilo y está libre o sustancialmente libre de agente tensoactivo lipofílico.

24.- El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde el agente tensoactivo hidrófilo es un agente tensoactivo hidrófilo no iónico.

25. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24, en donde el componente de agente tensoactivo está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso.

26. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 20 a 25, en donde el componente de agente tensoactivo está presente en una cantidad de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 2% en peso.

27.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 20 a 26, en donde el propulsor se selecciona del grupo que consiste en un hidrocarburo, un clorofluorocarbono, dimetil éter, un hidrofluorocarbono, y mezclas de los mismos.

28. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 20 a 27, en donde el propulsor es una mezcla de hidrocarburos.

29. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 20 a 28, en donde el propulsor está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% en peso.

30 .- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en donde la composición también comprende uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en agentes reguladores de pH, humectantes, extensores de película, agentes quelantes, antioxidantes, conservadores, plastificantes, mejoradores de la penetración, fragancias, colorantes, agentes tensoactivos, emolientes, agentes gelificantes, y captadores de radicales.

31. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde la composición comprende un segundo agente farmacéuticamente activo.

32. - El uso como se reclama en la reivindicación 31 , en donde el segundo agente farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste en un agente antibacteriano, agente antimicótico, corticoesteroide y análogo de vitamina D.

33. - El uso como se reclama en la reivindicación 31 ó 32, en donde el segundo agente farmacéuticamente activo es un agente antimicótico.

34. - El uso como se reclama en la reivindicación 32 ó 33, en donde el agente antimicótico es albaconazol.

35.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, en donde la condición micótica se selecciona del grupo que consiste en tinea pedis, tinea cruis, dermatofisis y onicomicosis.

36.- El uso como se reclama en la reivindicación 35, en donde la condición micótica es onicomicosis.