DE69907341T2

DE69907341T2 - Antimykotischer nagellack

Info

Publication number: DE69907341T2
Application number: DE69907341T
Authority: DE
Inventors: M. Carlos SAMOUR; F. Scott KRAUSER
Original assignee: Macrochem Corp
Current assignee: Macrochem Corp
Priority date: 1998-02-09
Filing date: 1999-02-08
Publication date: 2004-01-22
Anticipated expiration: 2019-02-09
Also published as: ATE238751T1; US6224887B1; PT983037E; WO1999039680A1; EP0983037A4; EP0983037A1; JP2001523273A; DE69907341D1; BR9904780A; CA2278328A1; EP0983037B1; CA2278328C; DK0983037T3; ES2198893T3

Description

Hintergrund der Erfindung
(1). Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft antifungale Nagellackzusammensetzungen für die Behandlung oder Verhütung von Onychomycosen oder anderem Pilzbefall, welche Zehennägel oder Fingernägel befallen. Insbesondere betrifft die Erfindung antifungale Nagellacke, die aufgetragen auf Nägel, stark anhaftende, wasserbeständige, klare Filme bilden.
(2). Stand der Technik
Pilzbefall der Nägel, üblicherweise bezeichnet als Onychomycosis, wird am häufigsten durch Dermatophyten verursacht, jedoch können sie auch durch Schimmel und Candida-Pilze verursacht werden. Gemischte Infektionen treten auch auf. Onychomycosis schließt Dermatophyteninfektion auf der Nagelplatte ein und schließt Infektion der Nägel durch beliebige Pilze, einschließlich Hefe oder Schimmel, ein. Somit dient beispielsweise Onychomycosis als ein Reservoir für Dermatophyten und trägt zur Behandlung von Mängeln und Wiederauftreten von Tinea pedis bei.
Die häufigsten Ursachen von Tinea unguium sind Trichophyton rubrum (am häufigsten), T. Mentagrophyten und Epidermophyton floccusum. Onychomycosis wird aufgrund von Nondermatophyten gewöhnlich durch Candida-Arten verursacht.
Nagellacke für die Behandlung von Onychomycosen und ähnlichen Pilzinfektionen, die die Nägel (Fußnägel und/oder Fingernägel), insbesondere von Menschen, oder anderen Lebewesen befallen, sind bekannt. Repräsentative Beispiele werden in der Patentliteratur beschrieben, wovon die nachstehenden US-Patente erwähnt werden können: 4 957 730 (1-Hydroxy-2-pyridon in Wasser unlöslicher Filmbildner); 5 120 530 (Amorolfine in quaternärem Ammoniumacryl-Copolymer); 5 264 206 (Tioconazol, Econazol, Oxiconazol, Miconazol, Tolnaftat, Naftifinhydrochlorid, in Wasser unlöslicher Filmbildner); 5 346 692 (mit Harnstoff und Phthalsäuredibutylester-Weichmacher); 5 487 776 (Griseofulvin als kolloidale Suspension).
Andere US-Patente, die antifungale Produkte betreffen, schließen beispielsweise 4 636 520 (Kombination von Imidazol und Pyrrolnitrin); 5 002 938 (Gel, Kombination von Imidazol und 17-Ester Corticosteroid-entzündungshemmendes Mittel); 5 110 809 (antifungales Gel plus Steroid); 5 219 877 (Gelprodukt mit Imidazolantifungal, gegebenenfalls mit steroidaler Entzündungshemmung, in einem Trägersystem, das Laurylalkohol einschließt); 5 391 367 (wässrig alkoholisches Gel mit Tioconazol); 5 464 610 (Salicylsäurepflaster); 5 696 105 (Mometasonefuroat).
Die Wirksamkeit von Nagellacken als einen freisetzenden bzw. abgebenden Träger zur örtlichen Verabreichung des antifungalen Mittels Amorolfine wird von Jean-Paul L. Marty, J. of the European Academy of Dermatology and Venereology, 4 (Suppl. 1), Seiten S17–S21 (1995) beschrieben. Wie vom Autor beschrieben, besteht die filmerzeugende Lösung als Lackgrundlage für das Wirkprinzip im Wesentlichen aus flüchtigem Lösungsmittel (Ethanol, Essigsäureethyl/butyl/methylester, Methylenchlorid, Methylethylketon, Isopropanol) und einem in Wasser nicht löslichen Polymer (Methacrylsäure-Copolymere, Vinylpolymere), die einen dünnen kontinuierlichen Film nach Verdampfung des Lösungsmittels hinterlassen. Weichmacher (Triacetin, Phthalsäuredibutylester) verleihen ausreichend mechanische Biegsamkeit, um das Abplatzen und Entfernen zu verhindern. Marty bemerkt weiterhin die Ähnlichkeit der filmbildenden Lösung zu den in Kosmetika verwendeten Nagellacken.
Es wird weiterhin erläutert, dass die speziellen Ziele, die das Formulieren der filmerzeugenden Lösung des antifungalen Nagellacks ansprechen, nämlich Gewinnung von maximaler Affinität des Wirkprinzips an dem Nagelkeratin und Gewinnung von höchstmöglicher thermodynamischer Wirksamkeit, die mit dem Beibehalten des Wirkprinzips in tatsächlicher oder übersättigter Lösung kompatibel ist, einschließen.
Unterschiede in den Diffusionseigenschaften zwischen Nagel und Haut werden auch in dem Artikel von Marty erörtert. Die Nagelstruktur wird als ein Wassergel charakterisiert, in dem Wasser die Diffusion von mindestens polaren Verbindungen erleichtert. Im Gegensatz dazu tendiert die Haut zu bereitwilliger leichterer Diffusion von lipophilen, nicht-polaren Molekülen durch die extrazellulären Lipide des Stratum corneum. Da somit die absolute Durchlässigkeit von Wasserdampf durch Nägel etwa 10-fach von jener der Haut ist, und da Nägel ungefähr 100-fach so dick wie Stratum corneum sind, ist die Permeabilität von Nägeln zu Wasserdampf etwa 1000-fach größer.
Deshalb berichtet Marty, dass „Erfahrungen, die sich aus der Verwendung auf der Haut entwickelt haben, somit für Freisetzungswirkprinzipien auf dem Nagel ungeeignet sind, wie durch die Unwirksamkeit von Diffusionspromotoren, wie DMSO, gezeigt" (Zitiert aus Walters KA, Penetration of chemicals into, und through, the nail plate. Pharm. Int. 1985; April, Seite 85–89) .
Es wurde somit auch in der Literatur vorgeschlagen (Mast, „Nail Products" ...), als „[eine] Arbeitshypothese, sollte angenommen werden, dass die Nägel für polare und halbpolare Chemikalien mit niederem Molekulargewicht im Allgemeinen sehr durchlässig sind". Siehe auch Walters KA und Flynn GL, „Permeability characteristics of the human nail plate" Intl J, of Cosmetic Science, 5, 231–246 (1983), für eine Übersicht der Struktur und Eigenschaften des Nagels und eine Erörterung der Penetration durch die Nagelplatte von verschiedenen Chemikalien und Permeationskoeffizienten von C₁-C₁₂-Alkoholen .
Diese Autoren schlussfolgern auf der Grundlage der gesammelten Daten, dass in Verbindung mit der erfolgreichen Formulierung von bei der Behandlung von Nagelinfektionen verwendeten Arzneistoffen „das Lösungsmittel mit erwiesener Wirksamkeit als Haut "penetrationsverstärker" wenig Hoffnung als Verstärker der Permeabilität von Nagelplatten versprechen" (Zitat von Walters, KA und Flynn, GL, J. Pharm. Pharmac. 33 6P (1981) und Klingman, AM J. Am. Med. Ass. 193 796-804 (1965) .
Nichtsdestoweniger bleibt ein Bedarf für wirksamere und dauerhaftere (länger haltende) Nagellackformulierungen, die ein antifungales Mittel enthalten.
Es verbleibt auch ein Bedarf für eine antifungale Nagellackformulierung, die klare und glänzende Filme bereitstellt, die in der Lage sind, mehrfachen Waschvorgängen zu widerstehen.
Es ist ebenfalls auf dem Fachgebiet bekannt, wie durch verschiedene von vorstehend erörterten Patentdokumenten ausgewiesen, dass die gesamte Wirksamkeit von antimycotischen Produkten zum Behandeln von Pilzinfektionen der Haut häufig durch Kombinieren des antifungalen Mittels mit einem steroidalen entzündungshemmenden Mittel verbessert werden kann. Bis jetzt jedoch wurden solche Kombinationsprodukte nicht in einem Produkt vom Lacktyp für die Behandlung von Onychomycosis formuliert, sondern waren eher auf Gele, Lotionen, Cremes und andere örtlich angewendete Lösungen beschränkt.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
1 ist eine graphische Wiedergabe der Freisetzungsgeschwindigkeit (μg/h) von Econazol als eine Funktion der Zeit aus dem erfindungsgemäßen Lack von Beispiel 2; und
2 ist eine graphische Wiedergabe der Freisetzungsgeschwindigkeit (% Dosis) von Econazol als eine Funktion der Zeit aus dem erfindungsgemäßen Lack von Beispiel 2.
KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung strebt die Lösung der vorstehend genannten Bedürfnisse an. Somit wird gemäß der vorliegenden Erfindung eine stabile Nagellackformulierung bereitgestellt, die ein antifungales Mittel enthält, wobei die Formulierung, wenn auf Nägel aufgetragen, einen harten, dauerhaften, im Wesentlichen klaren, langhaltenden Film erzeugt, der bei der Behandlung oder Verhütung von Pilzbefall oder Infektionen auf oder verbunden mit Nägeln wirksam ist.
Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung bereit, die für die Behandlung oder Verhütung von Pilzinfektionen auf Nägeln wirksam ist, umfassend:

(a) mindestens ein Antimykotikum, das bei der Behandlung oder Verhütung von Onychomycosen wirksam ist;
(b) einen Penetrationsverstärker, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C₇-C₁₄-Hydrocarbyl-substituiertem 1,3-Dioxolan, C₇-C₁₄-Hydrocarbyl-substituiertem 1,3-Dioxan und C₇-C₁₄-substituiertem Acetal;
(c) wasserunlösliches, filmbildendes Polymer; und
(d) flüchtiges Lösungsmittel,

In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird eine Nagellackzusamnensetzung bereitgestellt, die eine Kombination eines antifungalen oder antimykotischen Mittels und eines steroiden entzündungshemmendes Mittels in einer Lösung von filmbildendem Polymer in mindestens einem flüchtigen Lösungsmittel einschließt, wobei die Zusammensetzung mindestens ein Penetrationsverstärkungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C₇-C₁₄-Hydrocarbyl-substituiertem 1,3-Dio-xolan, C₇-C₁₄-Hydrocarbyl-substituiertem 1,3-Dioxan und C₇-C₁₄-substituiertem Acetal, einschließt. Ein Weichmacher für das filmbildende Polymer kann auch eingeschlossen sein.
Die Erfindung stellt auch Lackzusammensetzungen bereit, die zum Bereitstellen von langhaltenden, wasserabweisenden, anhaftenden Filmen auf Lebewesen (beispielsweise Menschen) -Haut und -Nägeln wirksam sind, umfassend eine im Wesentlichen nicht-wässrige Lösung von wasserbeständigem, filmbildendem Polymer und eine weichmachend wirksame Menge von mindestens einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C₇-C₁₄-Hydrocarbyl-substituiertem 1,3-Dioxolan, C₇-C₁₄-Hydrocarbyl-substituiertem 1,3-Dioxan und C₇-C₁₄-substituiertem Acetal, in flüchtigem Lösungsmittel.
Die erhaltenen wasserbeständigen, anhaftenden Filme stellen neue Produkte bereit, insbesondere geeignet als eine freisetzende Matrix für einen Arzneistoff, einschließlich antifungale Mittel und andre. Wenn ein solcher Film mit einem darin eingearbeiteten Arzneistoff auf ein Lebewesen, insbesondere einen Menschen oder anderen Säuger, der Haut oder dem Nagel, abgeschieden wird, wird der Arzneistoff aus dem Film ausgelaugt und wird in der Lage sein, in und durch die Haut oder den Nagel absorbiert zu werden durch oder transportiert zu werden.
BESCHREIBUNG IM EINZELNEN UND BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die vorliegende Erfindung stellt weitere Verbesserungen der physikalischen Eigenschaften (z. B. Dauerhaftigkeit, Wasserbeständigkeit, Flexibilität) von in Wasser unlöslichen anhaftenden Filmen, bereitgestellt bei Verdampfen des flüchtigen Lösungsmittels aus der filmerzeugenden Lösung von Nagellackzusammensetzung sowie verbesserte Diffusionseigenschaften von Wirkprinzip(ien), die in der Lackzusammensetzung aus dem erhaltenen Film enthalten sind, bereit.
Die vorliegende Erfindung macht es möglich, wirksam zwei, im Allgemeinen chemisch anders wirksame Prinzipien einzuarbeiten: ein antifungales Mittel und ein steroides entzündungshemmendes Mittel in einem Nagellack, der bei der Behandlung von Onychomycosis wirksam ist.
Die Verbesserung der Nagellackprodukte gemäß der vorliegenden Erfindung wird zum Teil möglich gemacht durch die Einarbeitung in die filmerzeugende Lösung einer speziellen Klasse von Eindringverstärkungsmittel, nämlich C₇-C₁₄-Hydrocarbyl-substituierten 1,3-Dioxolanen, 1,3-Dioxanen und Acetalen, die vorher als Verstärker zum Eindringen von verschiedenen pharmakologischen Wirkprinzipien durch die Haut beschrieben wurden und von MacroChem Corporation, Lexington, Massachusetts, unter der Handelsmarke SEPA^® kommerziell erhältlich sind. Die Penetrationsverstärker von SEPA^® (nachstehend als SPE bezeichnet) sind Gegenstand von verschiedenen eingereichten US-Patenten, einschließlich 4 861 764, 5 391 567, 4 910 020 und 5 620 980, eingereicht von einem oder mehreren der Erfinder, und die Offenbarungen davon werden hierin durch Hinweis einbezogen.
Die bevorzugten SPE zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung können durch die nachstehenden allgemeinen Formeln wiedergegeben werden:
2-substituierte 1,3-Dioxolane der Formel (I):

2-substituierte 1,3-Dioxane der Formel (II):

substituierte Acetale der Formel (III):
In den vorstehenden Formeln (I), (II) und (III) gibt R vorzugsweise eine C₇-C₁₄-Hydrocarbylgruppe wieder, R₀, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ geben jeweils unabhängig Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe wieder.
R'₁ und R'₂ geben jeweils unabhängig eine C₁-C₄-Alkylgruppe wieder.
Die Hydrocarbylgruppe für R kann eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, insbesondere Alkyl oder Alkenyl, sein. Vorzugsweise gibt R eine aliphatische C₇-C₁₂-Gruppe, insbesondere aliphatische C₇-C₁₀-Gruppe, wieder. Beispiele für geeignete Alkylgruppen schließen beispielsweise n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, 2-Methyloctyl, 4-Ethyldecyl, 8-Methyldecyl und dergleichen ein. Die geradkettigen Alkylgruppen, wie n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl und n-Decyl, sind besonders bevorzugt. Beispiele für Alkenylgruppen schließen beispielsweise 2-Hexenyl, 2-Heptenyl, 2-Octenyl, 2-Nonenyl, 2',6'-Dimethyl-2',6'-heptadienyl, 2',6'-Dimethyl-2'-heptaenyl und dergleichen ein. Die Gruppe R kann auch mit beispielsweise Halogen, Hydroxy, Carboxy, Carboxamid und Carboalkoxy substituiert sein.
Die C₁-C₄-Alkylgruppe kann beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl und dergleichen sein. Die bevorzugten Alkylgruppen für R₀ und für R₁ bis R₆ und für R'₁ und R'₂ sind Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Ethyl. R₀ und R₁ bis R₆ können auch vorzugsweise alle Wasserstoff sein.
Spezielle Verstärkerverbindungen schließen beispielsweise 2-n-Heptyl-l,3-dioxolan, 2-n-Nonyl-1,3-dioxolan, 2-n-Undecyl-l,3-dioxolan, 2-n-Nonyl-1,3-dioxan, 2-n-Undecyl-l,3-dioxan, 2-n-Heptylaldehydacetal, 2-n-Octylaldehydacetale, z. B. 2-n-Octylaldehyddimethylacetal, 2-n-Nonylaldehydacetale, 2-n-Decylaldehydacetale, 3,7-Dimethyl-2,6-octadienal(citral)acetale, Citronalacetale und dergleichen ein. 2-n-Nonyl-1,3-dioxolan (2-NND) und Decanaldimethyl- oder -diethylacetale sind besonders bevorzugt. Gemische von diesen Verbindungen können auch verwendet werden.
Die Menge an Verstärkerverbindung wird so ausgewählt, damit die gewünschte Freisetzungsrate für den Wirkstoff bereitgestellt wird, jedoch unter Berücksichtigung zusätzlicher Faktoren, wie Produktstabilität, Nebenwirkungen, Trägersystem und dergleichen. Im Allgemeinen werden, in Abhängigkeit von dem besonderen antifungalen Mittel und filmbildenden Polymer, Mengen der Verstärkerverbindung im Bereich von etwa 0,5 bis 35%, vorzugsweise etwa 2 oder 3 bis zu etwa 25 oder 30 Prozent, insbesondere etwa 5 bis 20 oder 25 Prozent, auf das Gewicht der Gesamtzusammensetzung, optimale transungale Freisetzung des Wirkprinzips für die Dauer des Films auf dem Nagel bereitstellen. Aus praktischer Sicht können, unter Verwendung von bevorzugten Verstärkerverbindungen und filmbildenden Polymeren, optimale Ergebnisse (Freisetzung und Hautpermeationseigenschaften) gewöhnlich ohne Einarbeiten von zusätzlichen Co-Lösungsmitteln oder Weichmachern, unter Verwendung der Menge an Verstärker im Bereich von etwa 12% bis etwa 24 Gewichtsprozent, insbesondere etwa 15% bis etwa 20 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung der Verstärkerverbindung, erreicht werden.
In dieser Hinsicht wurde gefunden, dass die SEPA^® SPE nicht nur beim Erleichtern der Diffusion des Wirkmittels/der Wirkmittel wirksam sind, transungal jedoch sehr überraschend zusätzlich zu der SEPA^®-Familie von Verbindungen als Anhaftungsförderer und als Weichmacher für das filmbildende Poly mer der vorliegenden Nagellackzusammensetzungen, insbesondere für kompatible Acrylat- und Methacrylat-Copolymere und Copolymere von Maleatestern mit Vinylethern, wirken. Kompatibilität zwischen dem filmbildenden Polymer und den SEPA-Verstärkungsverbindungen kann leicht durch den Fachmann bestimmt werden, wie beispielsweise durch Bildung einer einzelnen homogenen Phase, wenn das Polymer und der Verstärker miteinander vermischt werden. Es wird durch den Fachmann eingeschätzt, dass verschiedene Faktoren, wie beispielsweise Polarität von „Mer"einheiten des Polymers, Molekulargewicht und dergleichen für Kompatibilität berücksichtigt werden.
Obwohl der Grund für die verstärkte transunguale Diffusion nicht vollständig aufgeklärt wurde; wird hypothetisch angenommen, dass die SEPA^®-Verbindungen als Weichmacher für das filmbildende Polymer und als Solubilisierungsmittel für das antifungale Mittel und andere Wirkprinzipien, falls überhaupt, nach Verdampfung von flüchtigem Lösungsmittel wirken, wodurch die Diffusion durch den trockenen Lackfilm und die Freisetzung daraus erleichtert werden. An der Grenzfläche zwischen dem Lackfilm und dem Nagel wird die Kombination von SPE und Wirkmittel zum Eindringen in und durch den Nagel verfügbar.
Die weichmachenden und Anhaftung fördernden Funktionen von den vorliegenden Hydrocarbyl-substituierten 1,3-Dioxolanen, 1,3-Dioxanen und Acetalen sind natürlich nicht auf die Filme, die durch Einarbeiten von als antifungale Nagellacke verwendetem antifungalen Mittel erhalten werden, begrenzt, sondern zeigen sich auch im Allgemeinen mit den nachstehend beschriebenen filmbildenden Polymeren, wobei eigentlich ein beliebiges Arzneimittel in der Polymer/Verstärkerverbindungsmatrix gelöst werden kann, mit oder ohne Unterstützung durch Lösungsmittel oder Co-Lösungsmittel. Somit können Arzneistoffe, die örtlich auf die Haut aufgetragen werden können, sowie Arzneistoffe, die zur Verwendung in behandelten Nägeln für Onychomycosen oder andere Leiden angepasst werden, in den Nagel und in das Haut-anhaftende Polymer plus Verstärkerverbindung von filmbildender Zusammensetzung der Erfindung eingearbeitet werden.
Die filmbildenden Polymere, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind nicht besonders beschränkt und können aus beliebigen der vorstehend in oder verwendbar für Nagellack verwendeten filmbildende Polymere ausgewählt werden und welche, die mit dem SPE verträglich sind und welche, die gute Anhaftung an dem Nagelkeratin (und/oder Haut) aufweisen und in Wasser unlösliche und/oder wasserbeständige Filme bilden, die die Freisetzung von antifungalem Mittel und auch dem steroidalen entzündungshemmenden Mittel, falls vorliegend, erlauben.
Beispiele von in Wasser unlöslichen, filmbildenden Polymeren, die in den erfindungsgemäßen Nagellackzusammensetzungen verwendet werden können, schließen zum Beispiel Polyvinylacetat, gemischte Polymere (oder Copolymere) von Vinylacetat mit Acryl- oder Methacrylsäure, Copolymere von (Meth)acrylsäure und (Meth)acrylatestern, Copolymere von (Meth)acrylsäureestern mit Aminogruppen und/oder quaternären Ammoniumgruppen-enthaltenden Comonomeren ein. Diese Polymere können einzeln oder in Gemischen miteinander oder mit anderen filmbildenden Polymeren verwendet werden, die nicht die Aufgaben dieser Erfindung beeinträchtigen.
Wie in der Anmeldung verwendet, bezieht sich der Begriff „Nieder" im Zusammenhang mit „Alkyl", usw. auf Kohlenstoffkettenlängen von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, jedoch haben die bevorzugten Niederalkylgruppen typischerweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Besonders bevorzugte filmbildende Polymere schließen Acrylat-(Co)polymere, Methacrylat-(Co)polymere und Copolymere von Alkylvinylether und Maleinsäureanhydrid ein. Beispielsweise umfasst ein bevorzugtes Acryl-Copolymer wiederkehrende Einheiten von mindestens einer der folgenden Komponenten (IV) und (V):

worin R¹H oder CH₃ bedeutet und R² eine Alkylgruppe mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere vorzugsweise etwa 4 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, bedeutet. Die Alkylgruppe kann linear oder verzweigt sein. Beispiele für Alkylgruppen für R² schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, Isobutyl, n-Butyl, n-Pentyl, 4-Methyl-n-pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 2-Methyloctyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Dodecyl und dergleichen ein.
Ein weiteres verwendbares Acryl-Copolymer umfasst wiederkehrende Einheiten einer Komponente der Formel (VI)

worin R³ eine Alkylgruppe bedeutet, wie beispielsweise vorstehend für R² beschriebene Alkylgruppen, vorzugsweise eine Alkylgruppe von mindestens zwei und bis zu etwa 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere vorzugsweise C₄-C₁₀-Alkyl.
Acryl-Copolymere, die wiederkehrende Einheiten der Formel (V) oder Formel (VI) oder von beiden Formeln (V) und (VI) und gegebenenfalls wiederkehrende Einheiten von Formel (IV), wie vorstehend definiert, umfassen, worin mindestens einer von R² und R³ eine Alkylgruppe mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen wiedergibt, sind besonders bevorzugt.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Acryl-Copolymer umfasst wiederkehrende Einheiten von Acryl- und/oder Methacrylsäureestern und wiederkehrende Einheiten einer Komponente, die eine kationische Amin- und/oder quaternäre Ammoniumgruppe enthält, wie beispielsweise Carboethoxy-t-butylammonium. Wie auf dem Fachgebiet gut bekannt, kann die kationische Amingruppe durch Reaktion des Amins mit einem alkylierenden Mittel oder anderem geeigneten Reagenz, unter Bildung eines Salzes, quaternisiert werden.
Beispielsweise kann jede der in Wasser unlöslichen quaternären Ammoniumgruppe enthaltenden Acryl-Copolymere, offenbart in der vorstehend erwähnten US 5 120 530 , deren Offenbarung hierin durch Hinweis einbezogen ist, als das filmbildende Copolymer in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden.
Ein weiteres bevorzugtes Beispiel für in Wasser unlösliches, filmbildendes Polymer umfasst ein Copolymer von Alkylvinylether, wie beispielsweise Methylvinylether oder Ethylvinylether, und mindestens ein Comonomer eines Monoesters einer Dicarbonsäure. Beispiele für ein solches Comonomer eines Monoesters einer Dicarbonsäure werden durch die nachstehende Formel (VII) gezeigt:

worin R⁴ eine Niederalkylgruppe, insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, wiedergibt.
Siehe auch die filmbildenden Polymere, die in dem vorstehend erwähnten US-Patent Nummer 5 264 206 offenbart werden, und die anderen, vorstehend erwähnten Patente, die auch in dieser Erfindung verwendet werden können.
In der vorliegenden Erfindung verwendbare filmbildende Polymere sind kommerziell erhältlich, wie beispielsweise die Acrylsäure-Copolymere, vertrieben von National Starch Co. unter dem Handelsnamen Dermacryl, z. B. Dermacryl 79, Dermacryl LT; die Amin- oder quaternäre Ammoniumgruppe-enthaltenden Acrylsäure-Copolymere, vertrieben von Rohm (eine Abteilung der Hüls-Gruppe) unter dem Handelsnamen Eudragit, z. B. Eudragite E, RS, RL; die Methylvinylether-Copolymere, vertrieben von der ISP Corp. unter dem Handelsnamen Gantrez, z. B. Gantrez ES-335I, Gantrez ES-425, ES-435; die quaternären Ammonium-Acryl-Copolymere, vertrieben von der National Starch Co. unter dem Handelsnamen Amphomer, z. B. Amphomer LV-71. Besonders gute Ergebnisse wurden mit jeder von den nachstehenden kommerziell erhältlichen Produkten erhalten:
Die Menge an filmbildendem Polymer wird von solchen Faktoren, wie beispielsweise dem Molekulargewicht des Polymers, der gewünschten Dicke des erhaltenen Films, dem Grad der Wasserbeständigkeit und der vorgesehenen Dauer und Freisetzungsgeschwindigkeit von dem/den Wirkmittel(n), der Kompatibilität mit anderen Bestandteilen, und dergleichen, abhängen. Gewöhnlich werden jedoch befriedigende Ergebnisse erhalten, wenn die Menge an filmbildendem Polymer im Bereich von etwa 10 bis etwa 70 Prozent, vorzugsweise etwa 15 bis etwa 50 Prozent, insbesondere etwa 20 bis 40 Gewichtsprozent, der gesamten Nagellackzusammensetzung liegt.
Bezüglich des Gewichtsverhältnisses zwischen filmbildendem Polymer und penetrationsverstärkender (und weichmachender) Dioxolan-, Dioxan- und Acetalverbindung liegen geeignete Werte von Polymer : Verstärker/Weichmacher im Allgemeinen bei etwa 4 : 1 bis etwa 1 : 1, vorzugsweise etwa 3 : 1 bis etwa 1,2 : 1, insbesondere bevorzugt etwa 2 : 1 bis etwa 1,2 : 1. Die weichmachende Wirkung der Verstärkerverbindungen zeigt sich im Allgemeinen gegenüber den gleichen oder etwas höheren Konzentrationen als eine die Hautpenetration verstärkende Wirkung. Wenn deshalb andere Weichmacheradditive, wie nachstehend beschrieben, in die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eingeschlossen sind, kann das Verhältnis von Polymer zu Verstärker etwas höher als die vorstehenden Bereiche, beispielsweise etwa 5 : 1 bis etwa 1 : 1, sein.
Übliche, mit den filmbildenden Polymeren kompatible Weichmacher (z. B. Bilden einer homogenen Lösung) können in die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eingeschlossen sein, um nach Verdampfung des Lösungsmittels für den getrockneten Polymerfilm zusätzliche Flexibilität und/oder zusätzliche Freisetzbarkeit des antifungalen Mittels (und Entzündungshemmung, falls vorliegend) sowie für die SPE-Verbindung bereitzustellen. Geeignete Weichmacher schließen beispielsweise 1,2,3-Propantrioltriacetat (Triacetin), Phthalsäuredibutylester, Phthalsäuredioctylester, Phthalsäuredibutoxyethylester, Phthalsäurediamylester, Saccharoseacetatisobutyrat, Butylacetylricinoleat, Stearinsäurebutylester, Zitronensäuretriethylester, Weinsäuredibutylester, Polyethylenglycol, Dipropylenglycol, Polypropylenglycole, Propylenglycol, Glycolfettsäureester, wie Propylenglycoldipelargonat, und dergleichen ein.
Besonders bevorzugte Weichmacher sind Glycole, wie Propylenglycol und Dipropylenglycol, Glycolester, Phthalsäureester, Citratester, Polyethylenglycole und Polypropylenglycole.
Die Art und Menge an Weichmacher, falls in der Formulierung vorliegend, beeinflusst die Beständigkeit des getrockneten Polymerfilms gegenüber Wasser und beeinflusst auch die Freisetzungsgeschwindigkeit der Wirkstoff-Arzneimittelbestandteile sowie jene von SPE. Der Fachmann wird erkennen, dass der Grad an Wasserbeständigkeit auch durch die Art und Menge des/der Weichmacher, der Beschaffenheit der Wirkprinzipien, der Auswahl an Polymer (z. B. Menge an Säuregruppen in dem Polymer, usw.), der Menge des Polymers und dergleichen gesteuert werden kann.
Wenn zusätzlicher Weichmacher vorliegt, wird er im Allgemeinen in Mengen verwendet, die von den Arten und Mengen des filmbildenden Polymers und dem SPE abhängen, besonders gewöhnlich im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 20 Prozent, vorzugsweise etwa 2 bis 10 Prozent, insbesondere etwa 4 bis 8 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Obwohl zusätzliche Weichmacher in die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, wie vorstehend angeführt, eingearbeitet werden können, wird im Hinblick auf die überraschende weichmachende Wirkung der vorliegenden Hautpenetrations-verstärkenden Verbindungen ausreichende Flexibilität und Anhaftung sowie Kompatibilität (sowohl feucht als auch trocken) zwischen den entsprechenden Bestandteilen, gewöhnlich ohne die Zugabe von üblichen Weichmachern, erreicht.
Lösungsmittel, die in den erfindungsgemäßen Nagellackzusammensetzungen verwendet werden können, sind auch nicht besonders kritisch, können jedoch unter den gewöhnlich physiologisch sicheren organischen Lösungsmitteln für Lackzusammensetzungen ausgewählt werden, solange die Wirkprinzipien und filmbildenden Polymere hierin löslich sind und solange der Lack leicht aufzutragen und ausreichend flüchtig ist, um annehmbare Trocknungszeiten bereitzustellen, gewöhnlich trocken bis zur Berührung von weniger als etwa 5 Minuten, vorzugsweise weniger als etwa 2 Minuten. Als Beispiele für solche Lösungsmittel sind Niederalkanole, z. B. Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Niederalkylester von Niedercarbonsäuren, z. B. Essigsäureethylester, Essigsäurepropylester, Essigsäure-n-butylester, Essigsäure-n-amylester, Niederalkylethern, z. B. Methylether, Methylethylether, Niederalkylketone, z. B. Methylethylketon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, Methylchloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol; cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, und Gemische davon. Wasserfreies Ethanol (EtOH) ist besonders bevorzugt.
In den erfindungsgemäßen Nagellackformulierungen verwendete Lösungsmittel sind im Allgemeinen und vorzugsweise nicht-wässrig. Jedoch in einigen Fällen können kleine Wassermengen, im Allgemeinen weniger als etwa 10%, vorzugsweise weniger als etwa 5 Gewichtsprozent, der Gesamtlösungsmittel verwendet werden, wenn nicht wesentlich die Homogenität, Klarheit und Löslichkeit der verschiedenen Bestandteile in der Lacklösung beeinträchtigt werden. Beispielsweise kann Ethanol, falls verwendet, manchmal in Form einer 95%igen Ethanollösung zugegeben werden.
Im Hinblick auf die gute Kompatibilität zwischen dem filmbildenden Polymer und den Dioxolan-, Dioxan- und Acetal-Verstärker/Weichmacherverbindungen ist die Verwendung von Co-Lösungsmitteln, wie Propylenglycol, zusätzlich zu Lösungsmittel, z. B. Ethanol, gewöhnlich nicht erforderlich und kann deshalb weggelassen werden.
Andererseits jedoch kann es erwünscht und in einigen Fällen bevorzugt sein, die Wasserbeständigkeit des getrockneten Polymerfilms beispielsweise zu senken, um die Entfernung des Films nach Freisetzung von allen oder den meisten Wirkbestandteilen zu erleichtern. Somit ist es denkbar, dass zusätzlich zu einem Lackfilm, aus dem die Wirkbestandteile über Zeiträume von einigen Tagen bis zu etwa 1 Woche oder länger freigesetzt werden, Lackfilme, die den Wirkbestandteil über kürzere Zeiträume, wie einen Tag, freisetzen, erwünscht sind, da viele Personen gewöhnt sind an oder Behandlungen bevorzugen, die Auftragungen eines Arzneimittels auf täglicher Basis erfordern.
Techniken zum Erhöhen der Verfügbarkeit der Wirkbestandteile für transunguale Freisetzung wurden vorstehend beschrieben. Wenn der Wirkbestandteil aus dem Film ausgeschöpft ist oder fast erschöpft ist, kann der Film durch Anwendung geeigneter Lösungsmittel, wie jene, die vorstehend beschrieben wurden, wie Alkohole, Aceton, Ketone, usw., entfernt werden und/oder durch Abschaben oder Bürsten, wie auch auf dem Nagellackfachgebiet bekannt.
Häufig können Gemische von flüchtigen Lösungsmitteln von verschiedenen Siedepunkten, gewöhnlich niedrig siedendes Lösungsmittel im Bereich von etwa 40°C bis etwa 100°C, mit einem mittel siedenden Lösungsmittel (Siedepunkt bis zu etwa 150°C) ausgewählt werden, um Trocknungszeiten von nicht mehr als einigen Minuten oder weniger, unter gleichförmigen Verdampfungsgeschwindigkeiten, gutem Fluss und guten Viskositätseigenschaften und anderen erwünschten Lackparametern, wie auf dem kosmetischen Fachgebiet gut bekannt, bereitzustellen. In einigen Fällen können Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt, wie beispielsweise Cellosolv, Butylcellosolvacetat, Butylcellosolv, Ethylcellosolv und dergleichen, in kleinen Mengen zugegeben werden, vorausgesetzt, dass sie nicht die schnell trocknende Eigenschaft und andere erwünschte Eigenschaften beeinträchtigen.
In diesem Zusammenhang ist eines der wichtigsten Merkmale der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, dass alle von den flüchtigen und nicht-flüchtigen Bestandteilen mitein ander kompatibel sind und beim Mischen klare Lösungen bilden, die über einen breiten Temperaturbereich Ober- und unterhalb Raumtemperatur, wie beispielsweise von Temperaturen innerhalb des Bereichs von etwa -10°C bis etwa +135°C, gegen Phasentrennung stabil sind.
Eine weitere wichtige Eigenschaft der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist, dass die nach Verdampfung des/der Lösungsmittel (s) und beliebiger anderer flüchtiger Komponenten gebildeten Filme an dem Nagel stark haften und wasserbeständig sind; nämlich in der Lage sind, dem wiederholten normalen Waschen mit Seifenwasser für mindestens 1 Tag, gewöhnlich bis zu etwa 5 oder mehreren Tagen, vorzugsweise mindestens eine Woche, in Abhängigkeit von der Menge des antifungalen Mittels, mit oder ohne entzündungshemmendes Mittel in dem Film und bei der Freisetzungsgeschwindigkeit der Wirkprinzipien aus dem Film, zu widerstehen. Das heißt, es ist möglich, die Lackzusammensetzung so zu formulieren, dass sie für ausreichend lange Zeit wie die letzten Zwischenanwendungen, stark anhaftend und wasserbeständig bleibt und eine therapeutisch wirksame Menge des/der Wirkbestandteils(e), die in dem getrockneten Lackfilm vorliegen, bereitstellt.
Außerdem sollten die trockenen Filme für kosmetisches Aussehen im Wesentlichen klar und transparent sein.
Jedoch liegt es auch innerhalb des Umfangs der Erfindung, Färbemittel, wie Pigmente und/oder Farbstoffe, Perlmuttglanzmittel, Perlglanzmittel, Füllstoffe und dergleichen, zum Bedecken des Nagels, beispielsweise zum Verdecken vor beliebigem unansehnlichem Befall von Pilz, Hefe oder anderer Infektion, oder anderweitig, wie es kosmetisch erwünscht sein mag, einzuschließen.
Andere übliche, in kosmetischen oder medizinischen Nagellacken vorliegende Zusätze können in die vorliegenden Formulierungen in deren gewöhnlichen Mengen eingeschlossen sein, solange sie nicht mit der Diffusion der Wirkprinzipien und anderen Parametern der Lackzusammensetzung in Wechselwirkung treten und Polymerfilm getrocknet werden. Beispiele für solche Zusätze schließen Sedimentationsverzögerer, chelatisierende Mittel, Antioxidantien, Silikate, Aromasubstanzen, Netzmittel, Lanolinderivate, Lichtstabilisatoren, antibakterielle Substanzen und dergleichen ein.
Die erfindungsgemäßen Lackzusammensetzungen können mit oder ohne antifungales Mittel. gemäß beliebigen Verfahren, die normalerweise auf dem Nagellackgebiet angewendet werden, hergestellt werden, unter Anmerken, dass die meisten der Bestandteile als mobile Flüssigkeiten zugegeben werden, sodass normale Mischtechniken verfügbar sind, ohne dass eine bestimmte Reihenfolge der entsprechenden Bestandteile erforderlich ist. Im Allgemeinen jedoch sollte der Polymerfilmbildner, falls in Pulverform, schrittweise zu etwas oder der Gesamtheit der flüssigen Komponenten in einer solchen Weise zugegeben werden, um Verklumpen und das Ergeben von verzögerten Auflösungszeiten zu vermeiden. Andere Bestandteile können, wie geeignet, zugegeben werden, wie es dem Praktiker leicht deutlich wird.
Die aus den erfindungsgemäßen Nagellacken erhaltenen Filme mit antifungalem Mittel sind wirksam beim Behandeln von Onychomycosen und anderen Pilzinfektionen. Gewöhnlich werden wiederholte Auftragungen des antifungalen Lacks über einen Zeitraum von einigen Wochen bis einigen Monaten, in Abhängigkeit von der Schwere des Befalls, der Menge an Wirkmittel und dem Zustand der Nägel des Patienten ausgeführt. Da der antifungales Mittel enthaltende Film ausreichend Wirkprinzip enthalten wird, um durch den Nagel über einen Zeitraum von mindestens 1 Tag und bis zu etwa 7 Tagen diffundiert zu sein und da der Film gewöhnlich für den gesamten Diffusionszeitraum auf dem Ort verbleiben wird, müssen Auftragungen des antifungalen Nagellacks nur etwa einmal am Tag bis zu etwa einmal pro Woche wiederholt werden. Beispielsweise kann es erwünscht sein, Formulierungen zur täglichen Auftragung während des anfänglichen Zeitraums der Verwendung bereitzustellen, bis der Patient eine wesentliche Verminderung des Grades und Ausmaßes des Befalls beobachtet und danach verschiedene Formulierungen, ausgelegt zur weniger häufigen Anwendung, wie jeden zweiten Tag, wöchentlich, usw., bereitzustellen.
Zusätzlich zum Behandeln einer vorliegenden Infektion oder eines Pilzbefalls können die erfindungsgemäßen Nagella cke auch prophylaktisch auf die Nägel einer gesunden Person aufgetragen werden, welche ist oder welche glaubt, dass bei ihr im Ergebnis von beispielsweise Besiedelung, geographischem Ort oder anderweitig ein Risiko für eine mykotische Infektion vorliegen kann. Die Verwendungsart ist andererseits identisch mit der Verwendung beim Behandeln einer vorliegenden Infektion, jedoch kleinere Dosierungen, aber noch bei mindestens oberhalb der MIC des antifungalen Mittels, können in vielen Fällen ausreichend sein, um den Beginn von Pilzinfektion in dem Fall der pilzlichen Kontamination oder des Befalls zu verhindern.
Es gibt keine besondere Beschränkung hinsichtlich der in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendeten Antipilzmittel; jedes der Mittel, von denen bekannt ist, dass sie für diesen Zweck wirksam sind, können verwendet werden, und eine Liste solcher Verbindungen kann beispielsweise in der gegenwärtigen Ausgabe des Merck-Index unter den Überschriften „Antifungal (Antibiotisch)" und „Antifungal (Synthetisch)" in dem Abschnitt therapeutische Kategorie und dem biologischen Aktivitäts-Index gefunden werden.
Als Beispiele für geeignete antifungale Mittel können beispielsweise Polyene, z. B. Natamycin, Nystatin; Allylamine, z. B. Naftifin, Terbinafin; Imidazole, z. B. Bifonazol, Chlotrimazol, Econazol, Fenticonazol, Ketocanazol, Miconazol, Oxiconazol; Triazole, z. B. Fluconazol, Itraconazol, Terconazol; Tolnaftat, Ciclopirox, Undecylensäure, Sulbentin, und Morpholine, z. B. Amorolfin, und die verwandten Morpholine, die in der vorstehend erwähnten US 5 120 530 offenbart sind, erwähnt werden. Die in US 4 957 730 offenbarten 1-Hydroxy-2-pyridonverbindungen, deren Offenbarung hierin durch Hinweis darauf einbezogen ist, können auch verwendet werden, wenn sie die antifungalen Mittel sind, die in den anderen Patentdokumenten, die im Hintergrund der Erfindung erörtert wurden, offenbart sind.
In der vorliegenden Erfindung liegen die antifungalen Mittel vorzugsweise in freier Form, z. B. als Säure oder Base, anstatt in Form ihrer Salze, vor. In dieser Hinsicht wird die freie Form von Antipilzmittel gewöhnlich eine höhere Diffusi onsgeschwindigkeit durch den Nagel aufweisen als ein Salz des gleichen Mittels; oder die Salzform eines Arzneimittels kann die Wasserbeständigkeit des Lackfilms beeinträchtigen.
Die Menge des antifungalen Wirkmittels oder Gemisches von solchen Mitteln in der Zusammensetzung wird von solchen Faktoren, wie deren Struktur und antimikrobiellen Wirksamkeit, Freisetzungsgeschwindigkeit aus dem Polymerfilm, Diffusionseigenschaften und Penetrationsverhalten in den Nagel, abhängen. Im Allgemeinen kann jede Menge, die zum Abtöten der infizierenden Mikroorganismen wirksam ist, die im Allgemeinen einige bis einige zehn- bis hunderte Male größer als die mittlere Inhibitor-Konzentration (MIC) sein wird, in die Nagellackzusammensetzung (wie angewendet) eingeschlossen sein. Typischerweise werden Mengen des wirksamen Antipilzmittels im Bereich von etwa 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 1 bis 10 Gewichtsprozent, der Gesamtzusammensetzung (einschließlich Lösungsmittel, filmbildendes Polymer, Verstärker, usw.), für Zusammensetzungen zur Behandlung sowie Zusammensetzungen zur Verhütung ausreichen. Die Menge an Antipilzmittel in dem getrockneten Film wird deshalb von der Menge des Mittels in der Lacklösung und von der Dicke des aufgetragenen Films abhängen. Die Dicke des Films kann durch beispielsweise Steuern der Viskosität der Lacklösung, wie durch die Art und Menge des Polymers, Arten und Mengen an Lösungsmitteln, usw., gesteuert werden.
Umgekehrt ist auf der Basis der nicht-flüchtigen Komponenten der Zusammensetzung die Menge an Wirkmittel im Allgemeinen etwa 1 bis 50%, vorzugsweise etwa 2 bis 35%, bevorzugter etwa 2 bis 30%, insbesondere vorzugsweise etwa 5 bis 20%, auf das Gewicht der Zusammensetzung (filmbildende/s Polymer(e), Wirkstoff(e), Weichmacher und andere nichtflüchtige Additive) .
Die erfindungsgemäßen antifungalen Nagellacke stellen aufgrund des Einarbeitens von dem Penetrationsverstärker/ Weichmacher, wie vorstehend beschrieben, therapeutisch wirksame Konzentrationen an Antipilzmittel, tief in dem Nagelbett, bereit. Obwohl ein genauer Minimumwert der therapeutisch wirksamen Menge an Antipilzmittel von verschiedenen Faktoren abhängen wird, hauptsächlich dem jeweiligen antifungalen Mittel und dem Grad und der Stärke und Ursache von Onychomycosen oder anderer Pilzinfektion, sollten im Allgemeinen Konzentrationen an Antipilzmittel größer als mindestens etwa 150 ppm, tief im Nagelbett, erreicht werden, um günstige klinische Ergebnisse zu erhalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch ein steroides entzündungshemmendes Mittel, zusätzlich zu dem Antipilzmittel, einschließen. Obwohl Kombinationen von Antipilzmittel und steroidem entzündungshemmendem Mittel in der Vergangenheit bekannt sind, gibt es keine bekannten Verwendungen von solchen Kombinationen in Nagellackzusammensetzungen.
Das steroide entzündungshemmende Mittel kann unter anderem aus den bekannten steroidalen entzündungshemmenden Mitteln, einschließlich beispielsweise jedem der im Merck-Index oder in einem der vorstehend erwähnten US-Patenten 5 002 938, 5 110 809, 5 219 877 offenbarten, deren Offenbarungen hierin durch Hinweise darauf einbezogen sind, ausgewählt werden. Als Beispiele für in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendbaren steroidalen entzündungshemmenden Mitteln können beispielsweise 21-Acetoxypregnenolon, Alclometason und dessen Dipropionatsalz, Algeston, Amcinonid, Beclomethason oder dessen Dipropionatsalz, Betamethason und Salze davon, einschließlich beispielsweise Betamethasonbenzoat, Betamethasondipropionat, Betamethasonnatriumphosphat, Betamethasonnatriumphosphat und -acetat, und Betamethasonvalerat; Clobetasol und dessen Propionatsalz, Clocortolonpivalat, Hydrocortison und Salze davon, einschließlich beispielsweise Hydrocortisonacetat, Hydrocortisonbutyrat, Hydrocortisoncypionat, Hydrocortisonphosphat, Hydrocortisonnatriumphosphat, Hydrocortisonnatriumsuccinat, Hydrocortisontebutat und Hydrocortisonvalerat; Cortisonacetat, Desonid, Desoximetason, Dexamethason und Salze davon, beispielsweise Acetat und Natriumphosphat; Diflorasondiacetat, Fludrocortisonacetat, Flunisolid, Fluocinolonacetonid, Fluocinonid, Fluormetholon, Flurandrenolid, Halcinonid, Medryson, Methylprednisolon und Salze davon, beispielsweise Acetat, Natriumsuccinat; Mometason furoat, Paramethasonacetat, Prednisolon und Salze davon, beispielsweise Acetat, Diethylaminoacetat, Natriumphosphat, Natriumsuccinat, Tebutat, Trimethylacetat; Prednison, Triamcinolon und Derivate davon, beispielsweise Acetonid, Benetonid, Diacetat, Hexacetonid, erwähnt werden. Andere Glucocorticoidsteroide, die in der Literatur angeführt werden, einschließlich dem Merck-Index, oder anderswo, die durch die örtliche Arzneimittelgenehmigungsbehörde, z. B. Food and Drug Administration, zugelassen wurden, können auch angewendet werden.
Besonders bevorzugte steroide entzündungshemmende Mittel schließen Clobetasol und seine Salze, z. B. Propionatsalz; Betamethason und seine Salze, Hydrocortison und seine Salze und Triamcinolon und seine Salze, ein.
Obwohl nicht besonders beschränkt, wird das entzündungshemmende Mittel gewöhnlich in der Lackzusammensetzung in einer Menge innerhalb des Bereichs von 0,01 bis etwa 5 Prozent, vorzugsweise etwa 0,1 bis 2 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, vorliegen.
Die Gesamtmenge an Antipilzmittel und entzündungshemmendem Mittel wird gewöhnlich im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 30 Prozent, auf das Gewicht, vorzugsweise etwa 1 bis 25 Gewichtsprozent, besonders etwa 1,5 bis etwa 12 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lackzusammensetzung; d. h. die Lacklösung, liegen.
Die nachstehenden Beispiele erläutern verschiedene erfindungsgemäße Zusammensetzungen.
Beispiel 1
Die in der nachstehenden Tabelle gezeigten Nagellackzusammensetzungen wurden hergestellt. Jede Zusammensetzung wurde auf Kompatibilität beobachtet. Die Beobachtungsergebnisse werden in der Tabelle gezeigt. Zusätzlich wurde jede Nagellackzusammensetzung auf ein Glassubstrat aufgetragen und an der Luft trocknen lassen und der Zustand (Homogenität) der getrockneten Lackfilme wurde beobachtet. Die Ergebnisse werden auch in der nachstehenden Tabelle 1 angeführt.
TABELLE 1 (Fortsetzung)
Die Zusammensetzungen von Versuchen Nummern 28–34 waren auch kompatibel und unter Feucht- und Trockenbedingungen klar.
Weiterhin werden sich in jedem von diesen Beispielen die Lacke mit oder ohne das Antipilzmittel flexible Filme bilden, die stark an den Nägeln oder anderen harten Oberflächen, einschließlich Glas- und Metallsubstraten, haften.
Darüber hinaus zeigen diese Ergebnisse (siehe beispielsweise Versuche Nummern 23 und 24), dass das antifungale Mittel sehr leicht mit den erfindungsgemäßen Filmen kompatibel ist, sodass Kristallisation, selbst bei sehr hohen Arzneimittelanteilen, stark inhibiert wird. Somit verblieb der 10%ige Lack klar für mehr als einen Monat nach Gießen und Trocknen und auch ein 20%iger (entsprechend 35% des trockenen Films) Lack kristallisierte nach Trocknen nicht vollständig.
Folglich wird die SEPA-Weichmacherwirkung die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln durch die Senkung von Diffusionsbarrieren zum Freisetzen erhöhen.
Beispiel 2
Die nachstehenden Zusammensetzungen wurden hergestellt und in den nachstehend beschriebenen Tests verwendet:

Bestandteil Gewichtsprozent

Econazol 1–10

2-n-Nonyl-1,3-dioxolan 18

Eudragit^® RL 24

Ethanol q. s. 100 (57–48)
Unter Verwendung der vorstehenden Formulierung mit 5% Econazol und 53% Ethanol wurden Stabilitätstests ausgeführt.
Es gab keine Zersetzung, wie durch Mangel an Farbänderungen der Lacke, gelagert in klaren oder leicht geschützten Behältern unter beschleunigten Bedingungen, ausgewiesen. Zusätzlich wurde quantitative Gaschromatographieanalyse an Proben, die in Glasbehältern für 50 Tage bei 40°C/75% Luftfeuchtigkeit bei variierendem pH-Wert (5,2, 6,83, 12,2; durch Zugabe von Säure oder Base, falls erforderlich) gelagert wurden, durchgeführt.
Das analytische Testverfahren beinhaltet ein einfaches direktes Verdünnungs- und Einspritzverfahren zum Bestimmen der Anteile von sowohl Antipilzmittel als auch Verstärkerverbindung in dem gleichen Chromatogramm; d.h. ohne Trennschritte. Das Testverfahren weist ein bekanntes primäres Abbauprodukt von Econazol (d. h. 1-(2,4-Dichlor-β-hydroxyphenethyl)imidazol) und ein bekanntes primäres Abbauprodukt des Verstärkers (d. h. den entsprechenden Aldehyd, z. B. Decanal für 2-n-Nonyl-1,3-dioxolan) nach. Insbesondere wurde ein Hewlett-Packard Modell 5890 Chromatograph mit einem Hewlett-Packard 50+ (vernetzt 50% Phenylmethylsiloxan), 30 m, 0,32 mm im Durchmesser, 0,50 μm Film (Cat. #19091L) Säule und Modell 7673 Autoinjector, unter Arbeiten im Splitmodus (Splitfluss 0,7 ml/min; Splitverhältnis 0,652:1), unter Verwendung von Methanol als Waschlösungsmittel und Hexanophenon als inneren Standard, für die Analyse verwendet. Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle 2 gezeigt. In Tabelle 2 werden die Ergebnisse für den Durchschnitt von sechs Injektionen angeführt.
TABELLE 2
Die nachstehenden zusätzlichen Testverfahren wurden zum Bewerten der Freisetzungs- und Penetrationseigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet.
In-vitro-Freisetzungstest für Lacke
Unter Verwendung einer 50 μl-Mikropipette (VWR) Einstellung auf 11 μl wurden ungefähr 10 mg Lack homogen auf matte Glasfliesenquadrate, 1 cm², aufgetragen. Dies entspricht der Menge, die auf Nägeln in dem nachstehend beschriebenen Nagelpermeationsverfahren abgeschieden wird. Jede Fliese wird vor und nach Auftragungen des Lacks gewogen und die Gewichte werden aufgezeichnet. Die exakte Menge an aufgetragenem Lack wird aus dem Unterschied in dem Gewicht der Fliese vor und nach Behandlung bestimmt. Die Fliesen werden dann in einem Orbitalschüttlerset bei 180 U/min bei Raumtemperatur über die Dauer des Versuchs angeordnet.
Aliquote Mengen von 1 ml werden aus jedem Fläschchen 2, 4, 6 und 24 Stunden nach dem Beginn des Bewegens gesammelt. Die Proben werden in 2 ml-HPLC-Fläschchen gegossen und durch das HPLC-Verfahren für Econazol (siehe nachstehend) analysiert. Die Ergebnisse werden als die Menge an in dem Milieu über die Zeit (μg/h) freigesetztem Econazol und als die kumulative Menge an freigesetztem Arzneimittel, ausgedrückt als Prozentsatz Arzneimittel, ausgedrückt und werden in den beigefügten 1 und 2 gezeigt.
Ein befriedigendes Freisetzungsprofil zeigt 60% Antipilzmittel, freigesetzt an das Milieu innerhalb 6 Stunden.
In-vitro-Arzneimittelfreisetzung
HPLC-Analyse von Econazol
Das verwendete HPLC-Assay ist ein Umkehrphasenassaysystem unter Verwendung einer Whatman RTF-Säule: 40 : 55 : 5 (ACN : pH = 3,01, 10 mM KH₂PO₄ : CH₃OH) ; Injektion = 24 μl (20 μl Probe + 4 μl HP₃O₄), Temperatur = 50°C, Fluss = 0,9ml/min; Proben in 80 : 20 Ethanol : Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS). Das Assay ist für das Messen von Econazol bei niedrigen Anteilen in analytischen Fluids geeignet. Die HPLC-Software berichtet die Endergebnisse in Einheiten von Mikrogramm pro ml Testlösung.
Beispiel 3
Optimierungsstudien in humaner Haut
Untersuchungen werden an humaner Organtransplantatdonorhaut zum Optimieren der Freisetzung und anschließenden Hautpermeationseigenschaften von Lacken variierender Zusammensetzung durchgeführt. Diese Untersuchungen werden aufgebaut, um zu bestimmen, ob die charakteristischen vorteilhaften Arzneimittelabgabeeigenschaften der Erfindung SPE erreicht werden, wenn in Lacke formuliert wird. Die Ergebnisse zeigen optimale Freisetzung und Permeation zwischen 12 und 24% Gewicht/Gewicht SPE.
In-vitro-Untersuchungen: Schweinenagel
Nagelverfahren: einzelne Auftragung
Schweinefüße werden aus einem Schlachthof erhalten und werden gereinigt und mit Leitungswasser gewaschen. Die Nägel werden unter Verwendung eines Skalpells herausgeschnitten und das Nagelbettgewebe entfernt. Kreisförmige Stückchen werden mit einer metallischen Stanze mit 1,2 cm Durchmesser gestanzt. Jeder Nagel, in Abhängigkeit von seiner Größe, liefert im Durchschnitt 3–4 kreisförmige Stückchen. Die kreisförmigen Nagelstückchen werden in Gruppen von 6 in Mull, vollgesogen mit Phosphat-gepufferter Salzlösung, verpackt und in einem Kühlschrank bei 2–8°C bis zum Bedarf gelagert.
Petrischalen werden durch Füllen mit einem Gel, z. B. Phosphat-gepufferter Salzlösung : Polyethylenglycol 200 (90 : 10) Carbomer-verdicktem Gel (pH 5,13), hergestellt. Das Gel wird gleichmäßig auf dem Boden der Petrischalen verbreitet und ist von ausreichender Konsistenz, um die kreisförmige Nagelstückchen für die Dauer der Untersuchungen zu tragen. Jede Schale könnte bis zu 6 Nägel enthalten.
Lack, ungefähr 10mg, wird gleichmäßig auf jeden Nagel mit einer einstellbaren 50 μl-Mikropipette (VWR), eingestellt auf 11 μl, aufgetragen. Jeder Nagel wird vor und nach Auftragung des Lacks gewogen und die Gewichte werden aufgezeichnet. Die exakte Menge an aufgetragenem Lack wird aus dem Unterschied in dem Gewicht des Nagels vor und nach Behandlung bestimmt. Die kreisförmigen Nagelstückchen werden dann in Gruppen von 6 auf dem Gel angeordnet und für 10–15 Minuten vor dem Bedecken der Schalen an der Luft trocknen lassen. Die Schalen werden anschließend in einem Inkubator, eingestellt auf 40–45°C für die Dauer des Versuchs, angeordnet.
Am Ende des Aussetzungszeitrahmens werden die Nägel entfernt, mit desionisiertem Wasser gespült und in 20 ml Fläschchen einzeln angeordnet. Ethanol (2 ml 95%) wird zugesetzt und die Fläschchen werden 15 Minuten unter Verwendung eines Orbitalschüttlers bei 150–200 U/min geschüttelt. Überstände werden dann in 4 ml-Fläschchen gesammelt. Dieses Waschen wird mit 2ml frischem Ethanol wiederholt und die Überstände vereinigt. Eine aliquote Menge von 100 μl wird zu einem HPLC-Fläschchen, enthaltend 900 μl PBS, zu einer Endverdünnung von 1 : 10 gegeben und durch HPLC analysiert.
Die kreisförmigen Nagelstückchen werden dann trocken getupft und die Dicke unter Verwendung eines digimatrischen Mikrometers gemessen. Fünf repräsentative Messungen für jeden Nagel werden genommen. Die Nägel werden dann an einem Holzdübel, unter Verwendung eines Cyanoacrylatklebstoffs, gesichert und für ein Minimum von 30 Minuten fixieren lassen. Drei aufeinanderfolgende 10 mg-Nagelabkratzungen werden von jedem Nagel unter Verwendung einer Ein-Kanten-Rasierklinge oder eines Exacto-Messers genommen. Jede Abkratzung wird genau auf einer analytischen Waage gewogen und einzeln in einem 4-ml-Fläschchen angeordnet. Ethanol (2 ml 95%) wird zu den Fläschchen gegeben, die dann über Nacht (Orbitalschütteln, 150–200 U/min) geschüttelt werden. Anschließend wird eine aliquote Menge von 100 μl zu dem Überstand zu einem HPLC-Fläschchen, enthaltend 900 μl PBS, zu einer Endverdünnung von 1/10 gegeben und durch HPLC analysiert.
Die Nägel werden von den Dübeln entfernt und die Dicken mit einem digimatrischen Mikrometer gemessen. Die Tiefe der Nägelkratzungen wird durch den Unterschied in der Dicke der Nägel vor und nach dem Schaben bestimmt. Für Schweinenä gel ist die mittlere Dicke vor dem Schaben (24 Nagelproben, 5 Messungen jeweils) 1,062 ± 0,134 mm. Die mittlere Nageldicke nach Abschaben ist 0,670 ± ,138 (entsprechend einer Nageltiefe von 0,392 ± 0,14 mm). Das Gewicht von jedem abgeschabten Nagel liegt im Bereich zwischen 0,950 bis 13,00 mg (erstes Schaben), 9,70 bis 14,40 mg (zweites Schaben) und 10,00 bis 15,30 mg (drittes Schaben) für einen mittleren Wert von allen drei Kratzungen von 33,54 ± 2,02 mg. Im Gegensatz hatten menschliche Fußnägel (3 Proben, 5 Messungen) eine mittlere Dicke vor und nach dem Abschaben von 0,845 ± 0,022 bzw. 0,385 ± 0,051 mm. Das mittlere Gewicht (insgesamt) von 3 Abkratzungen war 22,23 ± 0,90 mg.
Nagelverfahren: vier Mehrfachauftragungen mit Abwaschen zwischen Auftragungen
Für Nägel, hergestellt wie unmittelbar vorstehend beschrieben, ist das anschließende Dosierungsregime wie nachstehend:
Tag eins: Lack, ungefähr 10 mg, wird gleichmäßig auf jeden Nagel mit einer einstellbaren 50 μl-Pipette (VWR), eingestellt auf 11 μl, aufgetragen. Jeder Nagel wird vor und nach Auftragung des Lacks gewogen und die Gewichte werden aufgezeichnet. Die exakte Menge an aufgetragenem Lack wird aus dem Unterschied in dem Gewicht des Nagels vor und nach Behandlung bestimmt. Die kreisförmigen Nagelstückchen werden dann als eine Gruppe von 4 oder 6 (Nägel 1–6) auf dem Gel angeordnet und 10–15 Minuten vor dem Bedecken der Schale an der Luft trocknen lassen. Die Schale wird anschließend in einem Inkubator, eingestellt auf 40–45°C, angeordnet.
Tag zwei: Das Verfahren von Tag eins wird mit einer neuen Gruppe von 4 oder 6 Nägeln (7–12) wiederholt. Nägel 1–6 werden aus der Petrischale entfernt und die Unterseite von jedem Nagel wird mit desionisiertem Wasser gespült, um anhaftendes Gel zu entfernen. Dann werden die Nägel mit 2 ml 95%igem Ethanol, unter Orbitalschütteln, wie vorstehend beschrieben, gewaschen. Die Proben der Überstände werden gelagert und die Nägel mit frischem Lack, exakt wie für Tag eins beschrieben, behandelt. Beide Reihen von Nägeln werden in dem Inkubator, Einstellung bei 40–45°C, angeordnet.
Tage drei und vier: Die Verfahren von Tag eins und Tag zwei werden mit Abwaschen und Wiederauftragen mit neuen Gruppen von 4 oder 6 Nägeln (13–18; 19–24) wiederholt.
Tag fünf: Alle vier Petrischalen werden aus dem Inkubator entfernt. Die Nägel werden entfernt, mit desionisiertem Wasser gespült und einzeln in 20-ml-Fläschchen angeordnet. Ethanol (2 ml 95%) wird zugegeben und die Fläschchen werden 15 Minuten unter Verwendung eines Orbitalschüttlers bei 150-200 U/min geschüttelt. Die Überstände werden in 4-ml-Fläschchen gesammelt. Dieses Waschen wird mit 2 ml frischem Ethanol wiederholt und die Gesamtheit der Waschüberstände wird vereinigt (gesammeltes erhaltenes Volumen von Waschungen sind 10 ml für Nägel 1-6, 8 ml für Nägel 7-12, 6 ml für Nägel 13-18, 4 ml für Nägel 19-24). Anschließend werden 50 μl aliquote Menge der gesammelten Waschungen zu einem HPLC-Fläschchen, enthaltend 950 μl PBS, zu einer Endverdünnung von 1/20 gegeben und durch HPLC analysiert. Dieses stellt Waschgewinnungsdaten für eine Masseausgleichbestimmung bereit.
Alle kreisförmigen Nagelstückchen werden anschließend behandelt, um die Anteile von Econazol in jeder Nagelabkratzschicht, wie vorstehend beschrieben, zu bestimmen.
Nagelverfahren: vier mehrfache Auftragungen ohne Abwaschen zwischen den Auftragungen
Die Nägel werden wie vorstehend beschrieben hergestellt. Das anschließende Dosierungsregime ist wie nachstehend:
Tag eins: Lack, ungefähr 10 mg, wird gleichmäßig auf jeden von 24 Nägeln mit einer einstellbaren 50 μl-Mikropipette (VWR), eingestellt auf 11 μl, aufgetragen. Jeder Nagel wird vor und nach Auftragung des Lacks gewogen und die Gewichte werden aufgezeichnet. Die exakte aufgetragene Lackmenge wird aus dem Unterschied in dem Gewicht des Nagels vor und nach Behandlung bestimmt. Kreisförmige Nagelstückchen werden dann auf dem Gel (wie beschrieben) angeordnet und an der Luft für 10-15 Minuten vor dem Bedecken mit der Schale trocknen lassen. Die Schale wird anschließend in einen Inkubator, Einstellung bei 40–45°C, angeordnet.
Tag zwei: Die Petrischalen werden aus dem Inkubator entfernt. Nagelproben 1-18 werden wie bei Tag eins behandelt. Die exakte Menge an aufgetragenem Lack wird durch den Unterschied in dem Gewicht der Petrischale vor und nach Auftragung bestimmt. Die Schalen werden dann zu dem Inkubator zurückgeführt. Nagelproben 19-24 wurden aus dem Gel entfernt, mit desionisiertem Wasser gespült und mit 95%igem Ethanol gewaschen. Die Nägel werden dann gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren abgeschabt. Die Abkratzungen werden gelagert.
Tag drei: Lack wird erneut auf Nagelproben 1-12 aufgetragen. Nagelproben 13-18 werden aus dem Gel entfernt, mit desionisiertem Wasser gespült und mit 95%igem Ethanol gewaschen. Die Nägel werden dann gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren abgeschabt. Die Abkratzungen werden gelagert.
Tag vier: Lack wird erneut auf Nagelproben 1-6 aufgetragen. Nagelproben 7-12 werden von dem Gel entfernt, mit desionisiertem Wasser gespült und mit 95%igem Ethanol gewaschen. Die Nägel werden dann gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren abgeschabt. Die Abkratzungen werden gelagert.
Tag fünf: Nagelproben 1-6 werden von dem Inkubator entfernt und gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren behandelt. Alle Waschungen und Abkratzungen werden behandelt und auf Econazol, wie vorstehend beschrieben, analysiert.
In-vitro-Gültigkeit: humaner Nagel
Humane Fußnägel werden aus einer regionalen Organbank erhalten. Nach Debris-Entfernung und Reinigen der untersten Oberfläche werden teilweise hydratisierte Nägel ausgestanzt und, exakt wie vorstehend für Schweinenägel beschrieben, präpariert. Das für die Gültigkeitsuntersuchung verwendete Verfahren verwendete „vier mehrfache Anwendungen mit Abwaschen zwischen den Auftragungen"-Verfahren, wie vorstehend beschrieben.
Beispiel 4
Gemäß dem allgemeinen Verfahren für das wie vorstehend beschriebene Einzelauftragungs-Nagelverfahren wird die nachstehende Zusammensetzung auf Absorption von Econazol durch Schweinenagel getestet.

Bestandteil Gewichtsprozent

Econazol 5,0

2-n-Nonyl-1,3-dioxolan 6,0

Amphomer 24,0

Ethanol 65,0
In diesem Test wird Phosphat-gepufferte Salzlösung (PBS) : Ethanol (95 : 5) Hydroxypropylcellulose (2%)-verdicktem Gel (pH 7,45) als ein Nagelträger/Rezeptorfluid verwendet.
5,6 mg der Formulierung werden auf 4 kreisförmige Nagelstückchen (T = 40°C) aufgetragen. Die Messung von Econazol-Penetration (Durchschnitt von 4 Nägeln) wird nach 48 Stunden gemessen.
Die Ergebnisse werden nachstehend in Tabelle 3 gezeigt: TABELLE 3

Nagelschicht Menge an Econazol (μg/mg)

1 1,04

2 0,07

3 0,06
Dies entspricht einer Konzentration von etwa 1170 ppm Econazol.
Beispiel 5
Das Verfahren von Beispiel 4 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass der pH-Wert des Rezeptorfluids auf 7,7 erhöht wird, die Menge an Lack, wie in der nachstehenden Tabelle 4 gezeigt, verändert wird und die Penetration nach 120 Stunden gemessen wird. Die nachstehenden Econazol-enthaltenden Antipilznagellacke werden, wie in Tabelle 4 gezeigt, durch das Einzelauftragungsverfahren, wie vorstehend beschrieben, getestet.
TABELLE 4
Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle 5 für die mittlere Penetration von jeder Schicht von vier behandelten kreisförmigen Schweinenagelstückchen gezeigt.
TABELLE 5
Aus diesen Ergebnissen wird ersichtlich, dass Probe 260B mit Verstärker bezüglich der Kontrollprobe 260A nicht signifikant verbessert war und dass die Penetration von Econazol in Probe 260F, gemessen als Prozentdosis, nur mit Probe 260A und 260B vergleichbar war. Für anschließende Ergebnisse wird geschlussfolgert, dass die Dauer der Untersuchungen (120 Stunden) zu lang war, nämlich, ein Antipilzmittel von Probe 260B gelangte im Wesentlichen vollständig durch den Nagel. Zusätzlich kann unzureichende Fluidisierung des Antipilzmittels stattgefunden haben.
Beispiel 6
In diesem Beispiel wurde das gleiche wie in Beispiel 5 beschriebene Verfahren verwendet, mit der Ausnahme, dass die Testdauer auf 96 Stunden vermindert ist. Die nachstehenden Antipilz-Lackformulierungen werden auf Econazolabsorption getestet: TABELLE 6
Die Ergebnisse (Durchschnitt von vier kreisförmigen Schweinenagelstückchen) werden in Tabelle 7 gezeigt.
TABELLE 7
Aus den Ergebnissen von Tabelle 7 wird ersichtlich, dass die Econazolabsorption aus dem Eudragitpolymerlack grö-ßer ist als von dem Dermacryl-Polymerlack. Es wird auch ersichtlich, dass es keinen wesentlichen Unterschied zwischen 6% und 12% Verstärkeranteilen gibt, was wiederum vermuten lässt, dass die Testdauer zu lang sein kann.
Beispiel 7
Dieses Beispiel ist ein weiterer 96-Stunden-Test für verschiedene Konzentrationen an Verstärkern in einer Reihe von Lackformulierungen, die 5% Econazol und 24% Eudragit RL enthalten. Die Menge (Gewichtsprozent) an Verstärker (2-n-Nonyl-l,3-dioxolan) und Alkohol in jeder Formulierung ist wie nachstehend gezeigt.

Probe Nr. Verstärker : Ethanol

318A 0 : 71

318C 5 : 66

318D 12 : 59

318E 18 : 53

318F 24 : 47
Das verwendete Verfahren ist das gleiche wie in Beispiel 5 beschrieben, mit der Ausnahme, dass das Rezeptorfluid (Gelträger) 90% PBS/10% PEG 200, pH 4,8, ist. Die Menge an in diesen Versuchsreihen aufgetragenem Lack variierte zwischen 6,38 mg bis 7,65 mg.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 8 gezeigt. TABELLE 8
Bezogen auf die umgekehrte Korrelation von Verstärkerkonzentration und Antipilzmittelabsorption, wird geschlussfolgert, dass die Untersuchungsdauer (96 Stunden) zu lang ist, nämlich, das Antipilzmittel war im Wesentlichen bereits durch die Nageldicke gelangt.
Folglich wird das gleiche wie vorstehend genannte Verfahren wiederholt, jedoch für eine Testdauer von nur 48 Stunden und unter Verwendung von 6 kreisförmigen Schweinenagelstückchen. Auch die Menge an aufgetragenem Lack war etwas über einen Durchschnitt, im Bereich von 7,10 mg bis 8,52 mg erhöht. Die Ergebnisse werden in Tabelle 9 gezeigt.
TABELLE 9
Bezogen auf die gesamte Probe (318A, 0% SEPA), ist die Änderung der Verstärkung wie nachstehend: (die Menge an SEPA wird in Klammern gezeigt).

% Verstärkung gegen Kontrolle

318C (5%) gegen 318A (0%) -6%

318D (12%) gegen 318A (0%) +23%

318E (18%) gegen 318A (0%) +56%
Um weiterhin die Wirkung der Testdauer auf die gleichen Probenformulierungen, wie vorstehend ausgewiesen, (getrennt hergestellt) mit 0, 12, 18 und 24% SEPA zu bestimmen, wird das gleiche, wie vorstehend beschriebene Verfahren erneut ausgeführt, jedoch nur für einen 24-Stunden-Zeitraum. Die Ergebnisse werden in Tabelle 10 gezeigt.
TABELLE 10
Während dieses Beispiel wesentliche Verstärkung unter Verwendung von 12% Konzentration an Verstärker (2-n-Nonyl-1,3-dioxolan), bezogen auf andere Tests, wie nachstehend beschrieben, zeigt, wird geschlussfolgert, dass die 24-Stunden-Testdauer für die Einzelanwendung zu kurz ist.
Beispiel 8
Dieses Beispiel ist so ausgelegt, um die Wirkung von verschiedenen Exzipienten zu zeigen.
Unter Verwendung des gleichen Einzelauftragungsverfahrens, wie in Beispiel 7 beschrieben, mit der Ausnahme, dass die Testdauer 48 Stunden ist, wurden die nachstehenden vier Proben verglichen: TABELLE 11
Die Ergebnisse werden in Tabelle 12 gezeigt. TABELLE 12
Beispiel 9
Dieses Beispiel ist so ausgelegt, um die Wirkung des Erhöhens der Konzentration von Antipilzmittel für eine Einzeldosisauftragung unter den gleichen, wie in Beispiel 7 beschriebenen Bedingungen zu zeigen. Die nachstehenden Lackproben werden hergestellt.
Die Ergebnisse für die Absorption von Econazol in jeder Nagelschicht (Durchschnitt von sechs Nägeln) werden in Tabelle 13 gezeigt.
TABELLE 13
Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass kein wesentlicher Vorteil durch Erhöhen der Dosis von Antipilzmittel von 10% bis 20% erreicht wird.
Um die Wirkung von Antipilzmitteldosen unter 5% zu testen, wurden die nachstehenden Antipilznagellacke hergestellt und durch das gleiche Verfahren, wie vorstehend, getestet. Die Formulierungen von jeder Probe und die Ergebnisse werden in Tabelle 14 gezeigt.
TABELLE 14
Beispiel 10
Dieses und die nachstehenden Beispiele sind so ausgelegt, um die Wirkung von Mehrschicht-Lackanwendungen zu zeigen. In diesem Beispiel wird das Testverfahren für Mehrfachauftragungen mit Abwaschen (unter Verwendung von Ethanol), wie vorstehend beschrieben, auf sechs kreisförmige Schweinenagelstückchen unter Verwendung des Nagelträger/Rezeptorfluids PBS : PEG200 (90 : 10) (pH 5,13) angewendet und den nachstehenden Nagellack:

Econazol 5%

Eudragit RL 24%

2-n-Nonyl-1,3-dioxolan 18%

Propylenglycol 6%

Ethanol 47%
Die Ergebnisse werden in Tabelle 15 gezeit.
TABELLE 15
Aus Tabelle 15 wird ersichtlich, dass es eine wesentliche Dosisreaktion mit mehrfachen täglichen Auftragungen gibt, jedoch scheint Beharrungszustand nach der dritten Auftragung stattzufinden.
Beispiel 11
Dieses Beispiel zeigt die Wirkungen von mehrfachen (einmal täglich) Auftragungen, ähnlich zu Beispiel 10, jedoch ohne Waschen zwischen den Auftragungen. In diesem Beispiel war der Nagellack ähnlich zu jenem, der in Beispiel 10 verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass Propylenglycol nicht verwendet wurde, und gegen eine äquivalente Menge an Ethanol, nämlich 5% Econazol, 24% Eudragit RL, 18% Verstärker (2-n-Nonyl-l,3-dioxolan) und 53% Ethanol, ersetzt wird.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 16 angeführt. TABELLE 16
Wie mit Beispiel 10 verglichen, wo der Lack durch Waschen zwischen den Auftragungen entfernt wird, wird ersichtlich, dass ohne Waschen die Dosisreaktionskurve ein statis tisch signifikantes Maximum nach der vierten Anwendung erreicht.
Beispiel 12
Dieses Beispiel ist ähnlich zu Beispiel 10 (Abwaschen nach jeweils 24 Stunden Auftragung), unter Verwendung des gleichen wie in Beispiel 10 verwendeten Antipilznagellacks. Die Ergebnisse werden in Tabelle 17 gezeigt.
TABELLE 17
Beispiel 13
Dieses Beispiel ist ähnlich zu Beispiel 12 (vier tägliche Auftragungen ohne Abwaschen zwischen Auftragungen), jedoch unter Verwendung des gleichen wie in Beispiel 7 verwendeten Antipilznagellacks, Probe 353B. Die Ergebnisse werden in Tabelle 18 gezeigt.
TABELLE 18
Beispiel 14
Dieses Beispiel ist aufgebaut, um die Wirkungen von verschiedenen Verstärkern gemäß dieser Erfindung zu vergleichen.
Unter Verwendung der gleichen wie in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren werden die nachstehenden Antipilznagellacke auf Econazolabsorption nach 48 Stunden getestet.
TABELLE 18
Die Ergebnisse werden in Tabelle 19 gezeigt. TABELLE 19
Beispiel 15
Dies ist eine In-vitro-Gültigkeitsstudie unter Verwendung von humanen Fußnagelproben in einem Verfahren, ähnlich zu jenem, beschrieben vorstehend, unter Verwendung von vier aufeinanderfolgenden täglichen Auftragungen auf die Testprobe zum Abwaschen zwischen den Auftragungen, mit der Ausnahme, dass das PBS/PEG200-Trägergel durch PBS/Ethanol(80 : 20)-Gel ersetzt wird. Die gleiche Formulierung wie in Beispiel 10 (getrennt hergestellt) wird in diesem Beispiel angewendet. Die Ergebnisse nach der vierten Anwendung (96 Stunden) werden in Tabelle 20, als Mittelwert von sechs Wiederholungen, gezeigt. TABELLE 20 Menge an Econazol (μg/mg)

Schicht 1 0,82

Schicht 2 0,90

Schicht 3 1,49

Gesamt 3,210
Beispiel 16
Dieses Beispiel zeigt die perkutane Absorption von Econazol durch menschliche Haut unter Verwendung von Lackzusammensetzungen mit oder ohne die Hautpenetrations-verstärkende Verbindung.
In einer ersten Reihe von für 96 Stunden durchgeführten Versuchen, unter Verwendung des statischen Zellverfahrens (Rezeptorfluid PBS/Ethanol (80 : 20), pH 7,7, Temperatur 32°C), wurden die nachstehenden Lackformulierungen getestet, um die Wirkung auf perkutane Absorption von Antipilzmittel (Econazol, 5%) an Verstärker (2-n-Nonyl-1,3-dioxolan, 0%, 6% oder 12%) und verschiedenen Polymerfilmbildnern zu bestimmen, wie nachstehend: TABELLE 21
Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle 22 gezeigt (mittlere (für 6 oder 5 Wiederholungen) kumulative (96h) perkutane Absorption durch die Haut; d. h. Menge in Rezeptor) sowie in der Epidermis und Dermis); Tabelle 23 (kumulative (96h) Freisetzung von Antipilzmittel als Prozent der Dosis Rezeptor, Epidermis und Dermis).
TABELLE 22
TABELLE 23

Claims

Zusammensetzung, die für die Behandlung oder Verhütung von Pilzinfektionen von Nägeln wirksam ist, umfassend: (a) mindestens ein Antimykotikum, das bei der Behandlung oder Verhütung von Onychomykosen wirksam ist; (b) einen Penetrationsverstärker, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₇-C₁₄-Hydrocarbyl-substituiertem 1,3-Dioxolan, C₇-C₁₄-Hydrocarbyl-substituiertem 1,3-Dioxan und C₇-C₁₄-Hydrocarbyl-substituiertem Acetal; (c) wasserunlösliches filmbildendes Polymer; und (d) flüchtiges Lösungsmittel; wobei die Zusammensetzung, wenn sie auf Nägel aufgetragen wird, nach der Verdunstung des flüchtigen Lösungsmittels einen harten wasserbeständigen Film bildet, aus dem das Antimykotikum freigesetzt werden kann und zum Behandeln oder Verhüten einer Pilzinfektion zur Verfügung steht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Antimykotikum ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyenen, Allylaminen, Imidazolen, Triazolen, Ciclopirox, Undecylensäure und Amorolfin.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Antimykotikum mindestens eine der folgenden Verbindungen umfasst: Amorolfin, Ciclopirox und Econazol.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Antimykotikum Ciclopirox umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Antimykotikum Econazol umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche außerdem eine wirksame entzündungshemmende Menge eines steroidalen Entzündungshemmers umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin der steroidale Entzündungshemmer mindestens eine der folgenden Verbindungen: Nydrocortison, Triamcinolon, Betamethason oder Clobestol oder eines der Salze davon umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche außerdem einen Weichmacher für das filmbildende Polymer umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin der Weichmacher mindestens ein Weichmacher ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glycolen, Glycolestern, Phthalatestern, Citratestern, Polyethylenglycolen, Dipropylenglycol und Polypropylenglycolen.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das filmbildende Polymer ein wasserunlösliches filmbildendes Polymer umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acrylatpolymeren, Methacrylatpolymeren und Copolymeren von Alkylvinylether und Maleinsäureanhydrid.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das filmbildende Polymer ein Acrylcopolymer umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin das Acrylcopolymer wiederkehrende Einheiten von mindestens einer der folgenden Komponenten (IV) und (V) umfasst:
worin R¹H oder CH₃ bedeutet; und R² eine Alkylgruppe bedeutet.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin das Acrylcopolymer wiederkehrende Einheiten der Komponente (V) umfasst und worin R² ein Alkyl mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin das Acrylcopolymer wiederkehrende Einheiten einer Komponente der Formel (VI) umfasst
worin R³ eine Alkylgruppe bedeutet.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin das Acrylcopolymer wiederkehrende Einheiten der Formel (n oder der Formel (VI) oder der beiden Formeln (V) und (VI) und gegebenenfalls wiederkehrende Einheiten der Formel (In umfasst:
worin RH oder CH₃ bedeutet; R² eine Alkylgruppe bedeutet, und R³ eine Alkylgruppe bedeutet; wobei mindestens einer der Reste R² und R³ eine Alkylgruppe mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin das Acrylcopolymer wiederkehrende Einheiten einer Komponente umfasst, die eine kationische Amingruppe enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 15, worin die kationische Amingruppe Carboethoxy-t-butylamin ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das wasserunlösliche filmbildende Polymer ein Copolymer aus Methylvinylether oder Ethylvinylether und mindestens einem Comonomer der Formel (VII) umfasst:
worin R4 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, wobei sich der Begriff "niedere" auf eine Kohlenstoffkettenlänge von bis zu 6 Kohlenstoffatomen bezieht.
Zusammensetzung nach Anspruch 18, worin das Copolymer wiederkehrende Einheiten der Formel (VII) umfasst, worin R⁴ eine Alkylgruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das flüchtige Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus niederen Alkanolen, niederen Alkylestern von niederen Carbonsäuren, niederen Alkylethern, niederen Alkylketonen und Gemischen davon, wobei sich der Begriff "niedere" auf eine Kohlenstoffkettenlänge von bis zu 6 Kohlenstoffatomen bezieht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Penetrationsverstärker 2-n-Nonyl-1,3-dioxolan, Decanaldiethylacetal oder Decanaldimethylacetal ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche umfasst: (a) mindestens ein Antimykotikum, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amorolfin, Ciclopirox und Econazol; (b) einen Penetrationsverstärker, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-n-Nonyl-1,3-dioxolan, Decanaldiethylacetal und Decanaldimethylacetal; (c) wasserunlösliches filmbildendes Polymer, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (Meth)acrylat-Copolymer und Alkylvinylether-Copolymer; (d) flüchtiges Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, Aceton, Ethylacetat, Propylacetat, n-Butylacetat, n-Amylacetat, Methylether, Methylethylether, Methylethylketon, Methylenchlorid, Methylchloroform, Toluol, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und Gemischen davon; (e) Weichmacher für das filmbildende Copolymer, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glycolen, Glycolestern, Phthalatestern, Citratestern, Polyethylenglycol, Dipropylenglycol, Polypropylenglycolen und Gemischen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche umfasst: ungefähr 0,5 bis ungefähr 20 Prozent (a) Antimykotikum; ungefähr 0,5 bis ungefähr 35 Prozent (b) Penetrationsverstärker; ungefähr 0,5 bis ungefähr 40 Prozent (c) filmbildendes Polymer; und ungefähr 10 bis ungefähr 70 Prozent (d) flüchtiges Lösungsmittel.
Zusammensetzung nach Anspruch 23, welche außerdem ungefähr 0,5 bis ungefähr 20 Prozent (e) Weichmacher für das filmbildende Polymer umfasst.
Nagellackzusammensetzung, die für das Aufbringen eines wasserbeständigen anhaftenden Films auf Tiernägel wirksam ist, umfassend eine im Wesentlichen nichtwässrige Lösung eines wasserbeständigen filmbildenden Polymers und eine wirksam weichmachende Menge von mindestens einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₇-C₁₄-Hydrocarbyl-substituiertem 1,3-Dioxolan, C₇-C₁₄-Hydrocarbyl-substituiertem 1,3-Dioxan und C₇-C₁₄-Hydrocarbyl-substituiertem Acetal in flüchtigem Lösungsmittel.
Nagellackzusammensetzung nach Anspruch 25, außerdem umfassend in der Lösung mindestens einen weiteren Weichmacher für das wasserbeständige filmbildende Polymer.
Antimykotische Nagellackzusammensetzung, umfassend eine im Wesentlichen nichtwässrige Lösung eines wasserbeständigen filmbildenden Polymers, eines Antimykotikums, das bei der Behandlung oder Verhütung von Onychomykosen wirksam ist, eines steroidalen Entzündungshemmers in einem flüchtigen Lösungsmittel und eines Penetrationsverstärkers, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₇-C₁₄-Hydrocarbyl-substituiertem 1,3-Dioxolan, C₇-C₁₄-Hydrocarbyl-substituiertem 1,3-Dioxan und C₇-C₁₄-Hydrocarbyl-substituiertem Acetal.
Weichgemachte filmbildende Zusammensetzung umfassend wasserunlösliches filmbildendes Polymer und eine wirksam weichmachende Menge einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₇-C₁₄-Hydrocarbyl-substituiertem 1,3-Dioxolan, C₇-C₁₄-Hydrocarbyl-substituiertem 1,3-Dioxolan und C₇-C₁₄-Hydrocarbyl-substituiertem Acetal.
Zusammensetzung wie in einem der vorangehenden Ansprüche beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass der Penetrationsverstärker ausgewählt ist aus einer der folgenden Gruppen von Verbindungen: 2-substituierte 1,3-Dioxolane der allgemeinen Formel (I):
2-substituierte 1,3-Dioxane der allgemeinen Formel (II):
oder substituierte Acetate der allgemeinen Formel (III):
worin in den Formeln (I), (II) und (III) R eine C₇ bis C₁₄-Hydrocarbylgruppe bedeutet, R₀, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ jeweils unabhängig Wasserstoff oder eine C₁ bis C₄-Alkylgruppe bedeuten, R'₁ und R'₂ jeweils unabhängig eine C₁ bis C₄-Alkylgruppe bedeuten.