ES2198893T3 - Laca fungicida para uñas. - Google Patents
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Abstract
Composición efectiva para el tratamiento o la prevención de las infecciones por hongos de las uñas, comprendiendo: a) por lo menos un agente antifúngico efectivo para el tratamiento o prevención de la onicomicosis; b) un agente amplificador de la penetración seleccionado de entre el grupo constituido por 1, 3-dioxolano C C7-C14-hidrocarbil sustituido, 1, 3-dioxano C7-C14-hidrocarbil sustituido, y acetal C7-C14-hidrocarbil sustituido; c) polímero generador de película insoluble en agua; y d) disolvente volátil; la composición cuando se aplica a las uñas, forma, con la evaporación del disolvente volátil, una película dura resistente al agua de la que puede liberarse el agente antifúngico quedando disponible para tratar o prevenir infecciones fúngicas.
Description
Laca fungicida para uñas
La presente invención se refiere a composiciones
de laca fungicida para uñas para el tratamiento o la prevención de
onicomicosis u otras infecciones fúngicas que afectan a las uñas de
los dedos de los pies o a las uñas de los dedos de las manos. Más
particularmente, la presente invención se refiere a lacas
fungicidas para uñas que cuando se aplican a las uñas forman una
capa transparente fuertemente adherente, resistente al agua.
La infección fúngica de las uñas, comúnmente
denominada onicomicosis, está frecuentemente causada por
dermatofitas pero también puede ser causada por mohos y
Cándida. También se producen infecciones mixtas. La
onicomicosis incluye la infección por dermatofitos de la placa de
la uña e incluye la infección de las uñas por cualquier hongo,
incluyendo las levaduras y mohos. Por consiguiente, por ejemplo, la
onicomicosis sirve de reservorio para las dermatofitas y contribuye
al fracaso del tratamiento y recurrencia de la tinea
pedis.
Las causas más frecuentes de la tínea
ungium son el Trichofiton rubrum (el más frecuente),
T. mentagrofites y Epidermofiton floccusum. La
onicomicosis causada por no dermatofitas está frecuentemente causada
por la especia Candida.
Las lacas de las uñas para el tratamiento de la
onicomicosis e infecciones fúngicas similares que afectan a las
uñas (uñas de los pies y/o uñas de las manos) de los seres humanos,
en particular, o otros animales, son conocidas. En la literatura de
patentes se describen ejemplos representativos, de entre los cuales
se pueden mencionar los siguientes documentos de patente
estadounidense: 4.957.730
(1-hidroxi-2-piridona
en un generador de una película insoluble en agua); 5.120.530
(amorolfine en un copolímero acrílico de amonio cuaternario);
5.264.206 (tioconazol, econazol, oxiconazol, miconazol, tolnaftato,
clorhidrato de naftilina, en un generador de una película insoluble
en agua); 5.346.692 (con urea y un plastificador de dibutilftalato);
5.487.776 (griseofulvina como suspensión coloidal).
Otras patentes estadounidenses que se refieren a
productos fungicidas incluyen, por ejemplo, 4.636.520 (combinación
de imidazol y pirrolnitrina); 5.002.938 (gel, combinación de
imidazol y agente antiinflamatorio de corticosteroide 17-éster);
5.110.809 (gel antifúngico más esteroide); 5.219.877 (producto de
gel con antifúngico de imidazol opcionalmente con antiinflamatorio
esteroideo, en un sistema de vehículo que incluye alcohol
laurílico); 5.391.367 (gel acuoso alcohólico con ticonazol);
5.464.610 (emplasto de ácido salicílico); 5.696.105 (furcato de
mometasona).
La efectividad de las lacas para uñas como
vehículos para la administración tópica del agente antifúngico
amorolfina está descrito por Jean-Paul L. Marty, J.
de la European Academy of Dermatology and Venereology, 4 (Supl.
1), pp. S17-S21 (1995). Tal como describe el
autor, la disolución generadora de la película como base de la laca
para el principio activo consiste básicamente en un disolvente
volátil (etanol, etil/butil/metil acetato, cloruro de metileno,
metiletilcetona, isopropanol) y un polímero no soluble en agua
(copolímeros de ácido metacrílico, polímeros vinílicos) que deja
una película delgada continua una vez evaporado el disolvente. Los
plastificantes (triacetina, dibutilftalato) imparten flexibilidad
mecánica suficiente para evitar que el escamado y soltarse. Marty
además apunta sobre la semejanza entre la disolución generadora de
la película y las lacas para uñas utilizadas en cosmética.
Se explica además que los objetivos específicos
en la formulación de la solución generadora de la laca fungicida
para uñas incluyen obtener una afinidad máxima del principio activo
por la queratina de la uña y obtener la máxima actividad
termodinámica compatible con mantener al principio activo en una
solución verdadera o sobresaturada.
En el artículo de Marty también se discuten las
diferencias en las características de difusión entre la uña y la
piel. La estructura de la uña se caracteriza como un gel acuoso en
el que el agua facilita la difusión de por lo menos los compuestos
polares. Por el contrario, la piel tiende a facilitar mejor la
difusión de las moléculas lipofílicas, no polares, a través de los
lípidos extracelulares del extratum corneum. Por
consiguiente, ya que la transmisión absoluta de vapor de agua a
través de la uña es aproximadamente 10 veces la de piel, y ya que
las uñas son aproximadamente 100 veces más gruesas que el
extratum corneum, la permeabilidad de las uñas al vapor de
agua es aproximadamente 1000 veces superior.
Por consiguiente, Marty da a conocer que los
excipientes desarrollados para utilización en la piel son
inapropiados para liberar principios activos en la uña, tal como se
muestra por la ineficacia de los promotores de la difusión tales
como el DMSO (citando Walters KA, Penetration of chemicals into, and
through, the nail plate. Pharm. Int.; abril, P.
85-89, 1985).
También se ha sugerido en la literatura (Mast,
"Nail Products"...) que "[como] una hipótesis de trabajo, se
debe asumir que las uñas son, en general, bastante permeables a los
productos químicos de bajo peso molecular polares y semipolares"
véase también, Walters KA and Flynn GL, "Permeability
characteristics of the human nail plate" Intl. J. of Cosmetic
Science, 5: 231-246 (1983) para una revisión de
la estructura y características de la uña y una discusión de la
permeabilidad a través de la placa de la uña de una multiplicidad
de productos químicos y el coeficiente de permeación de los
alcoholes C_{1}-C_{12}.
Dichos autores concluyen, con base en los datos
acumulados que en relación con la exitosa formulación de fármacos
utilizada para el tratamiento de las infecciones de las uñas,
"que los disolventes con probada eficacia como "amplificadores
de la penetración" de la piel prometen poco como amplificadores
de la permeabilidad de la placa de la uña" (citando a Walters, KA
and Flynn GL, J. Pharm. Pharmac. 33: 6 P (1981) y Kligman,
AM. J. Amm. Med. Ass. 193: 796-804
(1965)).
Sin embargo, continúa existiendo la necesidad de
formulaciones para lacas de uñas más defectivas y más resistentes
(más duraderas) incorporando agentes antifúngicos.
También persiste la necesidad de una formulación
para laca de uñas fungicida que proporcione películas transparentes
y brillantes capaces de resistir múltiples lavados.
También se conoce en la técnica, tal como se da a
conocer en múltiples de los documentos de patente discutidos
anteriormente, que la efectividad general de un producto
antimicótico para el tratamiento de las infecciones fúngicas de la
piel puede frecuentemente mejorarse combinando el agente
antifúngico con agentes antiinflamatorios esteroides. Hasta la
fecha sin embargo dichos productos combinados no han sido
formulados en forma de productos de tipo laca para el tratamiento
de la onicomicosis sino, más bien, han estado limitados a geles,
lociones, cremas y otras disoluciones de aplicación tópica.
La Figura 1 es una representación gráfica de la
velocidad de liberación (\mug/h) del econazole de la laca de la
invención del Ejemplo 2 en función del tiempo; y
La Figura 2 es una representación gráfica de la
velocidad de liberación (% de la dosis) del econazole de la laca de
la invención del Ejemplo 2 en función del tiempo.
El objetivo de la presente invención es resolver
las necesidades anteriormente mencionadas. Por consiguiente, según
la presente invención se proporciona una formulación de laca para
uñas estable, incorporando un agente antifúngico, formulación que,
cuando aplicada a las uñas proporciona una película dura,
resistente, esencialmente transparente, de larga duración, efectiva
para el tratamiento o la prevención de las infecciones fúngicas o
las infecciones en o asociadas con las uñas.
En particular, la presente invención proporciona
una composición efectiva para el tratamiento o la prevención de las
infecciones fúngicas de las uñas, comprendiendo:
- a)
- por lo menos un agente antifúngico efectivo para el tratamiento o la prevención de la onicomicosis;
- b)
- agente amplificador de la penetración seleccionado de entre el grupo constituido por 1,3-dioxolano C_{7}-C_{14} hidrocarbil sustituido, 1,3-dioxano C_{7}-C_{14} hidrocarbil sustituido, acetal C_{7}-C_{14} hidrocarbil sustituido; y,
- c)
- polímero generador de una película insoluble en agua; y
- d)
- disolvente volátil.
la composición, cuando se aplica a las uñas,
forma, cuando se evapora el disolvente volátil, una película dura,
resistente al agua de la que puede liberarse el agente antifúngico
y que queda disponible para tratar o prevenir la infección por
hongos.
En una forma de realización particular de la
invención se proporciona una composición para laca de uñas que
incluye una combinación de un agente antifúngico o antimicótico y
un agente esteroide antiinflamatorio en una disolución de un
polímero generador de película en por lo menos un disolvente
volátil; la composición incluye por lo menos un agente amplificador
de la penetración seleccionado del grupo constituido por 1,3
dioxolano C_{7}-C_{14} hidrocarbil sustituido,
1,3-dioxano C_{7}-C_{14}
hidrocarbil sustituido y acetal C_{7}-C_{14}
hidrocarbil sustituido. Un plastificante para el polímero generador
de película también se puede incluir.
La invención también proporciona composiciones
para lacas efectivas para proporcionar películas adhesivas
resistentes al agua de larga duración en piel animal (por ejemplo
humana) y uñas comprendiendo una solución esencialmente no acuosa
de un polímero generador de una película resistente al agua y una
cantidad efectivamente plastificante de por lo menos un compuesto
seleccionado del grupo constituido por
1,3-dioxolano C_{7}-C_{14}
hidrocarbil sustituido, 1,3-dioxano
C_{7}-C_{14} hidrocarbil sustituido y acetal
C_{7}-C_{14} hidrocarbil sustituido en un
disolvente volátil.
La resultante película adherente resistente al
agua proporciona nuevos productos especialmente adecuados como
matrices para el suministro de fármacos, incluyendo agentes
antifúngicos y otros. Cuando tales películas en las que el fármaco
se encuentra incorporado, se depositan en la piel o uñas de un
animal, especialmente el ser humano u otro mamífero, el fármaco se
difunde de la película y puede ser absorbido por o transportado en
y a través de la piel y uña.
La presente invención proporciona todavía más
mejoras en las propiedades físicas (p. ej., resistencia,
resistencia al agua, flexibilidad) de las películas adherentes
insolubles en agua proporcionadas al evaporarse el disolvente
volátil de la disolución generadora de película de la composición de
laca para uñas, así como características de difusión mejoradas del
principio(s) activo(s) incluidos en la composición
para laca de la película resultante.
La presente invención hace posible incorporar
efectivamente dos principios activos generalmente químicamente
diferentes: un agente antifúngico y un agente esteroide
antiinflamatorio en una laca para uñas efectiva para el tratamiento
de la oniocomicosis.
La mejora en los productos de laca para uñas
según la presente invención es, en parte, posible por la
incorporación en la solución generadora de la película de una clase
específica de agentes amplificadores de la penetración, a saber,
1,3-dioxolanos
C_{7}-C_{14}hidrocarbil sustituido,
1,3-dioxanos C_{7}-C_{14}
hidrocarbil sustituido y acetales C_{7}-C_{14}
hidrocarbil sustituidos, que previamente se han descrito como
amplificadores para la penetración de varios principios
farmacológicamente activos a través de la piel y comercialmente
provistos por MacroChem Corporation, Lexington, Massachusetts, bajo
la marca comercial SEPA®. Los amplificadores de la penetración de
la piel SEPA® (a continuación en la presente solicitud se los
refiere como SPEs) son el objeto de una multiplicidad de patentes
estadounidenses, incluyendo 4.861.764; 5.391.567; 4.910.020 y
5.620.980, adjudicadas a uno o más de los presentes inventores y
cuya publicación se incorpora en la presente solicitud por
referencia a ello.
Los SPEs preferidos utilizados en la presente
invención se pueden representar por las siguientes fórmulas
generales: 1,3-dioxolanos
2-sustituidos de formula (I):
1,3-dioxanos
2-sustituidos de fórmula
(II)
acetales-sustituidos de fórmula
(III)
En las fórmulas anteriores (I), (II) y (III) R
preferentemente representa un grupo hidrocarbilo C_{7} a
C_{14},
R_{0}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5} y R_{6}, cada uno, independientemente, representa
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1} a C_{4}.
R'_{1} y R'_{2}, cada uno,
independientemente, representan grupos alquilo C_{1} a
C_{4}.
El grupo hidrocarbilo R puede ser un grupo lineal
o ramificado alquilo, alquenilo o alquinilo, especialmente alquilo
o alquenilo. Preferentemente, R representa un grupo alifático
C_{7} a C_{12}; especialmente un grupo alifático C_{7} a
C_{10}. Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, por
ejemplo, n-heptilo, n-octilo,
n-nonilo, n-decilo,
n-undecilo, n-dodecilo,
2-metil-octilo,
4-etil-decilo,
8-metil-decilo y similares. Los
grupos alquilo de cadena lineal, tales como el
n-heptilo, n-octilo,
n-nonilo y n-decilo, son
especialmente preferidos. Los ejemplos de grupos alquenilo
incluyen, por ejemplo, 2-hexenilo,
2-heptenilo, 2-octenilo,
2-nonenilo,
2',6'-dimetil-2',
6'-heptadienil,
2',6'-dimetil-2'-heptenil
y similares. El grupo R también puede estar sustituido, por
ejemplo, halo, hidroxi, carboxi, carboxamida y carboalcoxi.
Los grupos alquilo C_{1} a C_{4} pueden ser,
por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, ter-butilo y similares.
Los grupos alquilo preferidos para R_{0}, para R_{1} a R_{6}
y para R'_{1} y R'_{2} son alquilo con 1 ó 2 átomos de carbono,
más especialmente etilo. R_{0} y R_{1} a R_{6} pueden ser
preferentemente hidrógeno todos ellos.
Los compuestos amplificadores específicos
incluyen, por ejemplo,
2-n-heptil-1,3-dioxalano,
2-n-nonil-1,3-dioxalano,
2-n-undecil-1,3-dioxalano,
2-n-nonil-1,3-dioxano,
2-n-undecil-1,3-dioxano,
2-n-heptilaldehido-acetales,
2-n-octil-aldehido-acetales,
por ejemplo,
2-n-octil-aldehido-dimetilacetal;
2-n-nilaldehido-acetales,
2-n-decilaldehido-acetales,
3,7-dimetil-2,
6-octadienal(citral)-acetales,
citronal-acetales y similares. Son especialmente
preferidos
2-n-nonil-1,3-dioxolano
(2-NND) y decanal dimetil o dietilacetales. También
se pueden utilizar las mezclas de dichos compuestos.
La cantidad de compuesto amplificador se
selecciona para proporcionar la velocidad de entrega deseada del
compuesto activo pero, teniendo en consideración factores
adicionales tale como, la estabilidad del producto, efectos
secundarios, sistema de vehículo y similares. En general,
dependiendo del agente antifúngico en particular y del polímero
generador de película, cantidades de compuesto amplificador que
oscilan de 0,5 a 35%, preferentemente de 2 ó 3 hasta
aproximadamente 25 ó 30%, específicamente de 5 a 20 ó 25%, en peso
de la composición total, proveerán una óptima entrega del principio
activo a través de la uña durante la duración de la película en la
uña. De forma práctica, utilizando los compuestos amplificadores y
polímeros generadores de película preferidos, se pueden
generalmente lograr resultados óptimos (características de
liberación y permeación de la piel) sin incorporar codisolventes o
plastificadores adicionales, utilizando cantidades de amplificador
que oscilan de aproximadamente el 12% a aproximadamente el 24% en
peso, especialmente, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el
20% en peso, basados en el peso total de la composición, del
compuesto amplificante.
Con respecto a ello, se ha encontrado que los
SPEs SEPA® no solamente son efectivos en facilitar la difusión del
agente(s) activo a través de la uña sino, bastante
sorprendentemente, que además la familia de compuestos SEPA®
funciona como inductores de la adhesión y como plastificantes, para
el polímero de la composición de laca para uñas sujeto,
especialmente para copolímeros de acrilato y metacrilato
compatibles y compolímeros de éster de maleato con éteres
vinílicos. La compatibilidad entre el polímero generador de la
película y el compuesto amplificador SEPA se puede determinar
fácilmente por un experto en la técnica, tal como, por ejemplo,
formando una fase homogénea única cuando el polímero y el
amplificador se mezclan juntos. Como apreciarán los expertos en la
técnica, una multiplicidad de factores, tales como, por ejemplo, la
polaridad de las unidades "mer" del polímero, el peso
molecular y similares, se considerarán para la compatibilidad.
Aunque las razones para el incremento de la
difusión a través de la uña no han sido averiguadas todavía, se
supone que los compuestos SEPA® actúan como agentes plastificantes
para el polímero generador de película y como agentes disolventes
para el agente antifúngico y otros principios activos, si los hay,
cuando se evapora todo el disolvente volátil, facilitando de este
modo la difusión y liberación del agente(s) activo a través
de la película de laca seca. En la interfase entre la película de
laca y la uña la combinación de SPE y agente activo está disponible
para penetrar en y a través de la uña.
Las funciones de plastificación e inducción de la
adhesión, de los 1,3-dioxolanos,
1,3-dioxanos y acetales hidrocarbil sustituidos
sujeto, no están, desde luego, restringidas a las películas
resultantes que incorporan el agente antifúngico utilizadas como
lacas de uñas fungicidas, sino que también las exhiben de forma más
general con los polímeros generadores de película descritos más
adelante, para virtualmente cualquier fármaco que se puede disolver
en el compuesto matriz de polímero/amplificador, con o sin la ayuda
disolventes o codisolventes. Por consiguiente, los fármacos que se
pueden administrar tópicamente a la piel así como los fármacos
adaptados para la utilización en el tratamiento de las uñas para la
onicomicosis u otras enfermedades, se pueden incorporar en los
polímeros adherentes a las uñas y piel con las composiciones
amplificadoras formadoras de película de la presente invención.
Los polímeros generadores de película que se
pueden utilizar en la presente invención no quedan particularmente
limitados y puede ser elegidos de entre cualquiera polímero
generador de película previamente utilizados en o útil para
polímeros generadores de película para lacas de uñas y que son
compatibles con el SPE y que tienen buena adhesión a la queratina
de las uñas (y/o piel) y forman películas insolubles en agua y/o
resistentes al agua que permiten la liberación de los agentes
antifúngicos y también de los agentes antiinflamatorios esteroides,
si se encuentran presentes.
Los ejemplos de polímeros insolubles en agua,
generadores de película que se pueden utilizar en las composiciones
de lacas para uñas de la presente invención, incluyen, polivinil
acetato, polímeros mezclados (o compolímeros) de acetato de vinilo
con ácido acrílico o metacrílico, copolímeros de ácido
(met)acrílico y ésteres de (met)acrilato, compolímeros
de ésteres de ácido (met)acrílico con comonómeros que
contienen grupos amino y/o amonio cuaternario. Tales polímeros
pueden ser utilizados solos o en mezclas entre sí o con polímeros
generadores de película que no impidan los objetivos de la
invención.
Tal como se utiliza la en la presente aplicación,
el término "inferior" en conexión con "alquilo", etc., se
refiere generalmente a cadenas de carbono con longitudes de hasta 6
átomos de carbono, sin embargo, los alquilos inferiores preferidos
típicamente tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.
Los polímeros generadores de película
especialmente preferidos incluyen los (co)polímeros de
acrilato, (co)polímeros de metacrilato y los copolímeros de
alquil vinil éter y anhídrido maleico. Por ejemplo, un copolímero
acrílico preferido comprende unidades repetidas de por lo menos una
de las siguientes partes (IV) y (V):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ R ^{1} \+ \+ R ^{1} \cr \+ \hskip1mm | \+
\+ \hskip1mm |\cr
\abrepg --CH _{2} --- \hskip-2mm \+
C-- \cierrapg{} \hskip3cm \+
\abrepg --CH _{2} --- \hskip-2mm \+
C-- \cierrapg{} \cr \+ \hskip1mm | \+
\+ \hskip1mm |\cr \+ COOH \+ \+ COOR ^{2} \cr \+ (IV) \+
\+
(V)\cr}
en la que R^{1} representa H o CH_{3}; y
R^{2} representa un grupo alquilo de entre 1 a 12 átomos de
carbono, preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 12
átomos de carbono, especialmente preferente, de aproximadamente 4 a
aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo alquilo puede ser
lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos alquilo para R^{2}
incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
t-butilo, isobutilo, n-butilo,
n-pentilo,
4-metil-n-pentilo,
n-hexilo, n-heptilo,
n-octilo, 2-metiloctilo,
n-nonilo, n-decilo,
n-dodecilo y similares.
Otro copolímero acrílico útil comprende unidades
repetidas de una parte de la fórmula (VI)
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\abrepg --CH _{2} --- \hskip-2mm \+
CH-- \cierrapg{} \cr \+ \hskip1mm |\cr \+
CONHR ^{3} \hskip3cm (VI)\cr}
en la que R^{3} representa un grupo alquilo,
tal como, por ejemplo, los grupos alquilo descritos anteriormente
para R^{2}; preferentemente un grupo alquilo de por lo menos dos
y hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, especialmente
preferido C_{4} a C_{10} alquilo.
Los copolímeros acrílicos que comprenden unidades
repetidas de la fórmula (V) o fórmula (VI) o ambas fórmulas (V) y
(VI) y, opcionalmente, unidades repetidas de la fórmula (IV), tal
como se definió anteriormente, en la que por lo menos un R^{2} y
R^{3} representan un grupo alquilo con por lo menos 4 átomos de
carbono, son particularmente preferidos.
Otra clase de copolímero acrílico preferido
comprenden unidades repetidas de ésteres de ácido acrílico y/o
metacrílico y unidades repetidas de una parte constituido por una
amina catiónica y/o un grupo amonio cuaternario, tal como, por
ejemplo, carboetoxi-t-butil amonio.
Tal como es bien conocido en la técnica, los grupos de amina
catiónica se pueden cuaternizar por reacción de la amina con un
agente alquilante u otro agente apropiado para formar una sal.
Por ejemplo, cualquiera de los grupos de amonio
cuaternario insolubles en agua conteniendo los copolímeros
acrílicos dados a conocer en el anteriormente mencionado documento
de patente estadounidense nº 5.120.530, cuya publicación se
incorpora en la presente solicitud por referencia a ella, pueden ser
utilizados como copolímeros generadores de película en las
composiciones de la presente invención.
Otro ejemplo preferido de polímero generador de
película, insoluble en agua, comprende un copolímero de alquilvinil
éter, tal como, por ejemplo, metilvinileter o etilviniléter y por
lo menos un comonómero de un monoéster de un ácido dicarboxílico.
Los ejemplos de tales comonómeros de un monoéster de un ácido
dicarboxílico se muestran por la siguiente fórmula (VII):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\abrepg
\+ \hskip-3mm --CH---------
\+ \hskip-3mm CH-- \cierrapg{}
\hskip3cm (VII)\cr
\+ \hskip-1mm |
\+ \hskip-2mm |\cr
\+ \hskip-2mm COOH
\+ \hskip-2mm COOR ^{4} \cr}
en la que R^{4} representa un grupo alquilo
inferior, especialmente un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo.
Véase también el polímero generador de película
dado a conocer en el anteriormente mencionado documento de patente
estadounidense n^{os} 5.264.206 y otras patentes mencionadas
anteriormente, que también se pueden utilizar en la presente
invención.
Los polímeros generadores de película útiles para
la presente invención están comercialmente disponibles, tale como,
por ejemplo los copolímeros acrílicos comercializados por National
Starch Co. bajo la marca comercial Dermacril, por ejemplo,
Dermacril 79, Dermacril LT; los copolímeros acrílicos que contienen
grupos amina o amonio cuaternario comercializados por Rohm (una
división de Huls Group) bajo la marca comercial Eudragit, por
ejemplo, Eudragit E, RS, RL; el copolímero de metilviniléter
comercializado por ISP Corp. bajo la marca comercial Gantrez, por
ejemplo, Gantrez ES-335I, Gantrez
ES-425, ES-435; los copolímeros
acrílicos de amonio cuaternario comercializados por National Starch
Co. bajo la marca comercial Amphomer, por ejemplo, Amphomer
LV-71. Se han obtenido resultados particularmente
buenos con cada uno de los siguientes productos comercialmente
disponibles:
Gantrez ES-425:
Eudragit RL:
Dermacril 79 y Dermacril LT:
Amphomer LV-71:
La cantidad de polímero generador de película
depende de factores tales como, por ejemplo, el peso molecular del
polímero, el grosor deseado de la película resultante, el grado de
resistencia al agua y la pretendida duración y velocidad de
liberación del agente(s) activo, la compatibilidad con los
demás ingredientes y similares. Generalmente, sin embargo, se
obtienen resultados satisfactorios cuando la cantidad de polímero
generador de película oscila entre aproximadamente de 10 a
aproximadamente 70 por ciento, preferentemente de aproximadamente
15 a aproximadamente 50 por ciento, especialmente de
aproximadamente 20 a 40 por ciento del peso total de la composición
de laca para uñas.
En términos de proporción de pesos entre el
polímero generador de película y el compuesto amplificador de la
penetración (y plastificante) de dioxolano, dioxano o acetal, los
valores adecuados de polímero: amplificador/plastificador
generalmente oscilan desde aproximadamente 4:1 a aproximadamente
1:1, preferentemente desde aproximadamente 3:1 a aproximadamente
1,2:1, especialmente preferido desde aproximadamente 2:1 a
aproximadamente 1,2:1. La función plastificante del compuesto
amplificador se muestra sobre generalmente las mismas o algo
superiores concentraciones que las de la función de amplificación
de la penetración de la piel. Por consiguiente, cuando se incluyen
en las composiciones de la presente invención otros aditivos
plastificantes, como los descritos anteriormente, la proporción de
polímero a amplificador puede ser algo superior a los rangos
anteriores, por ejemplo, de aproximadamente 5:1 a aproximadamente
1:1.
Los plastificantes compatibles (es decir, que
forman una solución homogénea) con el polímero generador de
película se pueden incluir en la composición de la invención para
proporcionar flexibilidad adicional a la película de polímero seca
una vez evaporado el disolvente, y/o adicional capacidad liberadora
del agente antifúngico (y antiinflamatorio, cuando presente) así
como para el compuesto SPE. Los plastificantes adecuados incluyen,
por ejemplo, 1,2,3-propanotriol triacetato
(triacetina), dibutilftalato, dioctilftalato, dibutoxietilftalato,
diaminftalato, acetato de sacarosa isobutirato,
butilacetilricinoleato, butilestearato, trietilcitrato,
dibutiltartrato, polietilenglicol, dipropilenglicol,
polipropilenglicoles, propilenglicol, ésteres de glicol ácido
láctico, tales como propilenglicoldipelargonato y similares.
Son particularmente preferidos los glicoles tales
como propilenglicol y dipropilenglicol, ésteres de glicol, ésteres
de ftalato, ésteres de citrato, polietilinglicoles y
polipropilenglicoles.
El tipo y cantidad de plastificante, cuando está
presente en la formulación, afecta la resistencia de la película de
polímero seco al agua y también afecta la velocidad de liberación
de los ingredientes activos del fármaco así como también la del
SPE. Los expertos en la técnica reconocerán que el grado de
resistencia al agua también se puede controlar por el tipo y
cantidad de plastificante(s), la naturaleza de los principios
activos, la elección de polímero (por ejemplo, la cantidad de
grupos ácido en el polímero, etc.), la cantidad de polímero y
similares.
Cuando hay plastificante adicional generalmente
se utilizará en cantidades que dependen del tipo y cantidad de
polímero generador de película y del SPE, más frecuentemente
oscilando entre aproximadamente de 0,5 a aproximadamente 20 por
ciento, preferentemente desde aproximadamente 2 a 10 por ciento,
especialmente, desde aproximadamente 4 a 8 por ciento, basado en el
peso total de la composición.
Aunque se pueden incorporar plastificantes
adicionales en las composiciones de la invención, tal como se ha
indicado anteriormente, en vista de los sorprendentes efectos
plastificantes de los compuestos amplificadores de la penetración
de la piel sujeto, generalmente se logra suficiente flexibilidad y
adhesión, así como compatibilidad (tanto en seco como en húmedo)
entre los respectivos ingredientes, sin la adición de
plastificantes adicionales.
Los disolventes que se pueden utilizar en las
composiciones para laca de uñas de la presente invención tampoco
son particularmente críticos pero pueden seleccionarse de entre los
disolventes orgánicos fisiológicamente seguros para composiciones
de lacas, mientras los principios activos y el polímero generador
de película sean solubles en ellos y mientras la laca sea fácil de
aplicar y suficientemente volátiles para proporcionar tiempos de
secado aceptables, generalmente seco al tacto en menos de
aproximadamente 5 minutos, preferentemente menos de aproximadamente
2 minutos. Como ejemplos de tales disolventes se puede mencionar
los alcanoles inferiores, por ejemplo, etanol, propanol,
isopropanol, butanol, isobutanol; los ésteres alquílicos inferiores
de ácidos carboxílicos inferiores, por ejemplo, acetato de etilo,
acetato de propilo, acetato de n-butilo, acetato de
n-amilo; los éteres alquílicos inferiores, por
ejemplo, metil éter, metiletil éter; las alquil cetonas inferiores,
por ejemplo, metiletil cetona; hidrocarburos halogenados por
ejemplo, cloruro de metileno, metilcloroformo; hidrocarburos
aromáticos, por ejemplo, tolueno; éteres cíclicos tales como
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano; y mezclas de estos.
El etanol anhidro (EtOH) es especialmente preferido.
Los disolventes utilizados en las formulaciones
de lacas para uñas de la presente invención son generalmente y
preferentemente no acuosos. Sin embargo, en algunos casos se pueden
utilizar pequeñas cantidades de agua, generalmente inferiores a
aproximadamente 10%, preferentemente inferiores a aproximadamente
5% del peso total de disolventes, si no se impide esencialmente la
homogeneidad, transparencia y solubilidad de los múltiples
ingredientes en la disolución de laca. Por ejemplo, cuando se
utiliza etanol se puede a veces utilizar en forma de una disolución
de 95% etanol.
De nuevo, en vista de la buena compatibilidad
entre el polímero generador de película y el compuesto
amplificador/plastificante dioxolano, dioxano y acetal utilizado,
la utilización de codisolventes, tales como el propilenglicol, en
adición a los disolventes, por ejemplo, etanol, generalmente no son
necesarios y por consiguiente se pueden omitir.
Por otra parte, sin embargo, es deseable y, en
algunos casos, preferido, disminuir la resistencia al agua de la
película de polímero seca, por ejemplo, para facilitar la
eliminación de la película después de la liberación de todo a la
mayoría del ingrediente activo. Por consiguiente, se prevé que
además de una película de laca de la que se liberan los
ingredientes activos a lo largo de un período de varios días a
aproximadamente 1 semana o más, las películas de laca de las que se
libera el ingrediente activo a lo largo de períodos de tiempo más
cortos, tales como un día, pueden ser deseables ya que muchos
individuos están acostumbrados a, y prefieren, tratamientos que
necesitan aplicaciones diarias de un fármaco.
Los procedimientos para incrementar la
disponibilidad de un ingrediente activo para la liberación a través
de las uñas han sido descritos anteriormente. Cuando el ingrediente
activo en la película se ha agotado o casi agotado se puede quitar
la película por aplicación de disolventes adecuados, tales como los
descritos anteriormente, tales como alcoholes, acetona, cetonas,
etc., y/o por rascado o cepillado, como también es bien conocido en
la técnica de las lacas para uñas.
Frecuentemente, se pueden seleccionar mezclas de
disolventes orgánicos con diferentes puntos de ebullición,
generalmente un disolvente con punto de ebullición bajo en el rango
de desde aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC con un
disolvente de punto de ebullición medio (punto de ebullición de
aproximadamente 150ºC), para proporcionar tiempos de secado de no
más de algunos minutos o menos, con velocidades de evaporación
uniformes, buenas características de fluidez y viscosidad y otros
parámetros de laca deseables, como son bien conocidos en la técnica
cosmética. En algunos casos, se pueden añadir pequeñas cantidades
de disolventes de punto de ebullición elevado, tales como por
ejemplo, cellosolve, acetato de butilcellosolve, etil cellosolve y
similares, siempre que no impidan la propiedad de rápido secado y
otras características deseables.
En relación con esto, uno de las características
importantes de las composiciones de la presente invención es que
todos los ingredientes volátiles y no volátiles son compatibles
entre sí y forman cuando se mezclan soluciones transparentes
estables contra la separación de las fases en un amplio rango de
temperaturas por encima y debajo de la temperatura ambiente, tal
como, por ejemplo, temperaturas en el rango desde aproximadamente
-10ºC a aproximadamente +135ºC.
Otra característica importante de las
composiciones de la presente invención es que las películas
formadas cuando se evapora el disolvente(s) y otros
componentes volátiles son fuertemente adherentes a las uñas y son
resistentes al agua, es decir, son capaces de resistir el lavado
normal con agua jabonosa por lo menos 1 día, normalmente hasta
aproximadamente 5 o más días, preferentemente, por lo menos una
semana, dependiendo de la cantidad de agente antifúngico con o sin
agente antiinflamatorio en la película y según la velocidad de
liberación del principio activo de la película. Es decir, es
posible formular la composición de laca para que permanezca
fuertemente adherida y resistente al agua suficiente tiempo como
para que dure entre aplicaciones y proporcione una cantidad
terapéuticamente efectiva del ingrediente(s) activo presente
en la película de laca seca.
Además, la película seca, para la apariencia
cosmética, debe ser esencialmente clara y transparente.
Sin embargo, también está en el ámbito de la
presente invención incluir colorantes, tales como pigmentos y/o
colorantes, agentes nacarantes, agentes perlantes, rellenos y
similares, para cubrir la uña, por ejemplo, para ocultar cualquier
manifestación desagradable de la infección fúngica, de levadura u
otra, o como de otra forma sea cosméticamente deseable.
Otros aditivos convencionales que acostumbran a
estar presentes en las lacas cosméticas o medicinales para las uñas
se pueden incluir en la presente formulación en las cantidades
habituales siempre que no interfieran con la difusión de los
principios activos y otros parámetros de la composición de laca y
película seca de polímero. Los ejemplos de tales aditivos incluyen,
retardantes de la sedimentación, gentes quelantes, antioxidantes,
silicatos, sustancias aromáticas, agentes humectantes, derivados de
la lanolina, estabilizantes a la luz, sustancias antibacterianas y
similares.
Las composiciones de laca de la presente
invención, con o sin gente antifúngico, se pueden preparar según
cualquiera de los procedimientos normalmente empleados en la
técnica de las lacas para uñas, teniendo en cuenta que la mayoría
de los ingredientes se añaden como líquidos móviles de forma que
están disponibles los procedimientos normales de mezclado, sin
necesidad de un particular orden de adición de los respectivos
ingredientes. Generalmente, sin embargo, el generador de la
película polimérica, si está en forma de un polvo, debe añadirse
gradualmente a alguno o a todos los componentes líquidos de tal
forma que se evite la formación de grumos resultantes en una
prolongación de los tiempos de disolución. Los demás ingredientes
se pueden añadir como sea conveniente, como será evidente al
experto en la técnica.
Las películas de agente antifúngico obtenidas a
partir de las lacas para uñas de la presente invención son
efectivas para el tratamiento de la onicomicosis y otras
infecciones fúngicas. Generalmente, se harán aplicaciones repetidas
de la laca fungicida a lo largo de un período de varias semanas a
varios meses, dependiendo de la gravedad de la infección, la
cantidad de agente activo y el estado de las uñas del paciente. Ya
que la película conteniendo el agente antifúngico contendrá
suficiente principio activo para que se difunda a través de la uña
a lo largo de un período de por lo menos 1 día y hasta
aproximadamente 7 días, dado que la película permanecerá en su sitio
generalmente durante todo el período de difusión, la aplicación de
la laca de uñas fungicida solo necesita repetirse aproximadamente
entre una vez al día y una vez a la semana. Por ejemplo, se puede
desear proporcionar formulaciones para la aplicación diaria durante
el período inicial de uso hasta que el paciente observe una
reducción sustancial del grado y extensión de la infección y a
continuación proporcionar diferentes formulaciones diseñadas para
aplicaciones menos frecuentes, tales como un día si y otro no,
semanal, etc.
Además de tratar una infección existente o una
infección fúngica, la laca de uñas de la presente invención también
se puede utilizar profilácticamente a las uñas de un individuo sano
que está o considera que el o ella pueden tener riesgo de una
infección micótica, como resultado, por ejemplo, de la ocupación,
situación geográfica u otras. La forma de uso es idéntica al uso
para el tratamiento de una infección existente, sin embargo, dosis
menores, pero como mínimo por encima del MIC del agente
antifúngico, pueden ser suficientes en muchos casos para evitar el
inicio de una infección fúngica en el caso de contaminación o
infección fúngica.
No existe una limitación específica para el
agente antifúngico utilizado en las composiciones de la presente
invención; cualquiera de los agentes que se conoce son efectivos
para tal propósito se pueden utilizar y se puede encontrar una
lista de tales compuestos, por ejemplo, en cualquier edición actual
del índice Merck bajo el encabezamiento "Antifúngico
(Antibiótico)" y "Antifúngico (Sintético)" en la Categoría
Terapéutica y Actividad Biológica de la sección del índice.
Como ejemplos de gentes antifúngicos adecuados se
puede mencionar, por ejemplo, polienes, por ejemplo Natamycin,
Nystatin; alilaminas, por ejemplo Naftifine, Terbinafina;
imidazoles, por ejemplo, Bifonazole, Chlotrimazole, Econazole,
Fenticonazole, Ketocanazole, Miconazole, Oxiconazole; triazoles, por
ejemplo, Fluconazole, Itraconazole, Terconazole,; tolnaftate,
ciclopirox, ácido undecilenico, sulbentine y morfolinas, por
ejemplo amorolfine, y las morfolinas relacionadas dadas a conocer
en la anteriormente mencionado patente estadounidense nº 5.120.530.
También pueden utilizarse Los compuestos de
1-hidroxi-2-piridona
dados a conocer en el documento de patente US 4.957.730, cuya
publicación se incluye en la presente solicitud, por referencia, así
como también los compuestos antifúngicos dados a conocer en
cualquiera de los documentos de patente discutidos en los
Antecendentes de la invención.
En la presente invención, los agentes
antifúngicos preferentemente están presentes en forma libre, por
ejemplo, como ácido o base, en lugar de sus sales. En relación con
ello, la forma libre del gente antifúngico generalmente tendrá una
superior velocidad de difusión a través de la uña que la sal del
mismo agente; o, la sal de un fármaco puede interferir con la
resistencia al agua de la película de laca.
La cantidad del agente antifúngico activo o
mezcla de tales agentes en la composición dependerá de factores
tales como su estructura y actividad antimicrobiana, velocidad de
liberación de la película de polímero, características de difusión
y comportamiento en la penetración de la uña. Generalmente,
cualquier cantidad efectiva para matar el microorganismo
infeccioso, que generalmente será superior a varios cientos a miles
de veces superior a la Concentración Media Inhibidora (MIC), puede
ser incluida en la composición de laca para uñas (tal como se
aplica). Típicamente, cantidades de agente antifúngico que oscilan
entre aproximadamente 0,5 a 20 por ciento en peso, preferentemente
de aproximadamente 1 a 10 por ciento, en peso, del total de la
composición (incluyendo disolventes, polímero generador de película,
amplificador, etc.) serán suficientes en composiciones para el
tratamiento así como en composiciones para la prevención. La
cantidad de agente antifúngico en la película seca dependerá, por
consiguiente, de la cantidad de agente en la disolución de laca y
en el grosor de la película aplicada. El grosor de la película se
puede controlar, por ejemplo, controlando la viscosidad de la
disolución de laca, por ejemplo, por el tipo y cantidad de polímero,
tipo y cantidad de disolvente, etc.
Por el contrario, con base en los componentes no
volátiles de la composición, la cantidad de agente activo es
generalmente aproximadamente de 1 a 50%, preferentemente
aproximadamente de 2 a 35%, más preferentemente de aproximadamente
2 a 30%, especialmente preferente de aproximadamente 5 a 20%, en
peso de la composición (polímero(s) generador de película,
activo(s), plastificante(s) y otros aditivos no
volátiles).
Las lacas fungicidas para uñas según la presente
invención, en virtud de la incorporación de los amplificadores de
la penetración/plastificantes, tal como se describió anteriormente,
proporcionan concentraciones terapéuticamente efectivas de agente
antifúngico en la profundidad de la capa de la uña. Aunque el valor
mínimo preciso de la cantidad terapéuticamente efectiva de agente
antifúngico dependerá de una multiplicidad de factores,
principalmente el agente antifúngico en particular y el grado,
gravedad y causa de la onicomicosis u otra infección fúngica,
generalmente se deben alcanzar concentraciones de agente
antifúngico superiores a por lo menos 150 ppm en la capa profunda de
la uña para obtener resultados clínicos favorables.
Las composiciones de la presente invención
también puede incluir un agente antiinflamatorio esteroide además
del agente antifúngico. Mientras que las combinaciones de agente
antifúngico y agente antiinflamatorio esteroide se conocían del
pasado, no se conocía la utilización de tales combinaciones en las
composiciones de lacas para uñas.
El agente antiinflamatorio esteroide se puede
seleccionar de entre cualquiera de los esteroides antiinflamatorios
conocidos, incluyendo, por ejemplo, cualquiera de los dados a
conocer en El Indice Merck o en cualquiera de las anteriormente
mencionadas patentes n^{os} 5.002.938, 5.110.809, 5.219.877 cuya
publicación se incorpora en la presente solicitud por referencia a
la misma. Como ejemplos de agentes antiinflamatorios esteroides
útiles en las composiciones de la presente invención se puede
mencionar, por ejemplo, 21-acetoxipregnenolona,
alclometasona o su sal de dipropionato, algestona, amcinonide,
beclometasona o su sal de dipropionato, betametasona y sales de
ésta, incluyendo, por ejemplo, benzoato de betametasona,
dipropionato de betametasona, fosfato de betamenasosona, acetato y
fosfato sódico de betametasona, valerato de betametasona;
clorbetasol o su sal de propionato, pivalato de clocortolona,
hidrocortisona y sus sales, incluyendo, por ejemplo, acetato de
hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, cipionato de
hidrocortisona, fosfato de hidrocortisona, fosfato sódico de
hidrocortisona, succinato de sodio hidrocortisona, terbutato y
valerato de hidrocortisona; acetato de cortisona, desonide,
desoximetasona, dexametasona y sales de la misma, por ejemplo,
acetato y fosfato sódico; diacetato de diflorazona, acetato de
fludrocortisona, flunisolide, acetónido de fluocinolona,
fluocinonide, fluorometolona, flurandrenolide, halcinonide,
medrisona, metilprednisolona y sales de la misma, por ejemplo,
acetato, succinato sódico; fluorato de mometasona, acetato de
parametasona, predinisolona y sales de la misma, por ejemplo,
acetato, dietilaminoacetato, fosfato sódico, succinato sódico,
terbutato, trimetilacetato; prednisona, triamcinolona y derivados de
la misma, por ejemplo, acetónido, benetonido, diacetato,
hexacetonido. Otros esteroides glucocorticoides dados a conocer en
la literatura incluyendo El Indice Merck, o de otro modo aprobados
por las agencias reguladoras de fármacos, por ejemplo, Food and
Drug Administration, pueden ser utilizados.
Los agentes antiinflamatorios esteroides
particularmente preferidos incluyen clobetasol y sus sales, por
ejemplo, sal de propionato, betametasona y sus sales,
hidrocortisona y sus sales y triamcinolona y sus sales.
Aunque no particularmente limitado, el agente
antiinflamatorio estará generalmente presentes en las composiciones
de laca en una cantidad en el rango de 0,01 a 5 por ciento,
preferentemente de aproximadamente 0,1 a 2 por ciento, basado en el
peso total de la disolución.
La cantidad total de agente antifúngico y agente
antiinflamatorio oscilarán generalmente desde aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 30 por ciento, en peso, preferentemente de
aproximadamente de aproximadamente 1 a 25 por ciento en peso,
especialmente de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 12 por ciento
en peso, basado en el peso total de la composición de laca, es
decir, la disolución de laca.
Los ejemplos siguientes ilustran varias
composiciones según la presente invención pero no pretenden ni
deben ser interpretados como en modo alguno limitantes del ámbito
de la invención, que queda definida por las reivindicaciones
adjuntas.
Se prepararon las composiciones de laca para uñas
mostrada en la siguiente tabla. Cada composición se observó la
compatibilidad de cada una de las composiciones. Los resultados se
muestran en la tabla. Además, se aplicó cada una de las
composiciones de laca para uñas a un substrato de vidrio y se
permitió secar al aire y se observó el estado (homogeneidad) de la
laca seca. Los resultados también se dan a conocer en la siguiente
Tabla 1.
(TABLA 1 pasa a página
siguiente)
| Ingrediente | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 |
| Econazol | 5 | 1 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 2-heptil-1,3-dioxolano | 6 | 18 | |||||
| 2-nonil-1,3-dioxolano | 6 | 6 | 5 | 18 | |||
| Citral etilen glicol acetal | 18 | ||||||
| Decanal dimetilacetal | 18 | ||||||
| Amfomer LV-71 | 24 | 24 | |||||
| Eudragit RL | 24 | 24 | 24 | 24 | 24 | ||
| Etanol | 59 | 63 | 66 | 53 | 53 | 53 | 47 |
| PEG 200 | 6 | ||||||
| Triacetina | 6 |
Las composiciones de los Carriles Números
28-34 también fueron compatibles y transparentes en
condiciones húmedas y secas.
Además, en todos los ejemplo, las lacas con o sin
el agente antifúngico formaran películas flexibles resistentes y
fuertemente adherentes a las uñas y otras superficies duras,
incluyendo los substratos de vidrio y metal.
Además, estos resultados (ver, p. ej., Carriles
Números 23 y 24) muestran que la agente antifúngico es muy
compatible con las películas de la invención, tal que la
cristalización, incluso a niveles muy elevados de fármaco, está muy
inhibida. Por consiguiente, el 10% de la laca permanece transparente
durante más de un mes después de aplicada y seca e incluso más del
20% (correspondiendo con el 35% en la película seca) de la laca no
cristalizó por completo una vez seca.
En consecuencia, el efecto plastificante del SEPA
incrementará la biodisponibilidad del fármaco a través de la
disminución de las barreras difusivas a la liberación.
Las siguientes composiciones se prepararon y
utilizaron en el ensayo descrito más adelante:
| Ingrediente | % en peso |
| Econazol | 1-10 |
| 2-n-nonil-1,3-dioxolano | 18 |
| Eudragit® RL | 24 |
| Etanol | q.s. 100 (57-48) |
Utilizando la fórmula anterior con 5% Econazol y
53% etanol, se realizaron ensayos de comportamiento. No hubo
descomposición tal como indico la falta de cambios de color en las
lacas almacenadas en contenedores transparentes o protegidos de la
luz bajo condiciones aceleradas. Además, se realizaron análisis
cuantitativo por cromatografía de gases en muestras almacenadas en
contenedores de vidrio durante 50 días a 40ºC/75%RH a múltiples pH
(5,2, 6,83, 12,2; por adición de ácido o base, según
necesario).
El método analítico implica un simple
procedimiento de dilución directa e inyección para determinar los
niveles de tanto agente antifúngico como compuesto amplificador en
el mismo cromatograma, es decir, sin etapas de separación. El
procedimiento de ensayo detecta un producto primario de degradación
del econazole (es decir,
1-(2,4-dicloro-\beta-hidroxifenetil)imidazol)
y un producto de degradación primario del amplificador (es decir,
el correspondiente aldehído, por ejemplo, decanal para
2-n-nonil-1,3-dioxolano).
Específicamente, se utilizó un cromatógrafo
Hewlett-Packard modelo 5890 con una columna
Hewlett-Packard 50+ (fenilmetilsiloxano 50%
entrelazado) 30m, 0,32 mm ID, película de 0,50 \mu (nº de
catálogo 19091L) y Auto Inyector modelo 7673, operando en modo
dividido (flujo dividido 0,7 ml/min.; proporción de partición
0,652:1), utilizando metanol como disolvente de lavado y
hexanofenona como estándar interno. Los resultados se muestran en
la siguiente Tabla 2. En la Tabla 2 se reportan resultados de 6
inyecciones.
| Carril nº | pH | ensayo SEPA (%) | Ensayo Econazol (%) |
| 1 | 5,2 | 93,85 | 94,29 |
| 2 | 6,83 | 98,41 | 96,67 |
| 3 | 12,2 | 99,36 | 97,60 |
Se utilizaron los siguientes métodos adicionales
para evaluar las características de liberación y penetración de las
composiciones de la presente invención.
Utilizando una micropipeta de 50 \mul (VWR) en
la posición de 11 \mul se aplicaron homogéneamente
aproximadamente 10 mg de laca sobre una baldosas cuadradas de
vidrio esmerilado, 1 cm^{2}. Ello corresponde a la cantidad
depositada sobre las uñas en el procedimiento de permeación de la
uña descrito más adelante. Se pesa cada baldosa antes y después de
la aplicación de la laca y se registra el peso. La cantidad exacta
de laca aplicada se determina a partir de la diferencia en el peso
de la baldosa antes y después del tratamiento. Se colocan las
baldosas en un agitador orbital a 180 r.p.m. a temperatura ambiente
durante el experimento.
Se recogen alícuotas de 1 ml de cada vial a las
2, 4, 6 y 24 horas una vez iniciada la agitación. Se vierten las
muestras en viales de HPLC de 2 ml y se analizan por el
procedimiento HPLC para econazole (ver más adelante). Los
resultados se expresan como la cantidad de econazole liberado al
medio durante el tiempo (\mug/h) y como la cantidad acumulada de
fármaco liberado expresada como porcentaje del fármaco y se
muestran en las Figuras 1 y 2 adjuntas.
Un perfil de liberación satisfactorio muestra 60%
de agente antifúngico liberado al medio durante 6 horas.
El ensayo HPLC utilizado es un sistema de ensayo
por fase invertida utilizando una columna RTF Whatman: 40:55:5
(ACN; pH = 3,01, 10 mM KH_{2}PO_{4}\cdotCH_{3}OH);
Inyección = 24\mul (20\mul muestra + 4\mul H_{3}PO_{4}),
temperatura = 50ºC, flujo = 0,9 ml/min.; Muestras en 80:20
etanol:solución salina tamponada con fosfato (PBS). El ensayo es
adecuado para medir econazole a niveles bajos en fluidos de analito.
El programa de HPLC reporta los resultados finales en unidades de
microgramo por ml de solución ensayo.
Los ensayos se realizan en piel humana de donante
de transplante de órganos para optimizar las características de
liberación y subsiguiente permeación de la piel por lacas de
composiciones variables. Tales estudios están diseñados para
determinar si las propiedades característicamente ventajosas de
liberación de fármaco de los SPEs de la invención son retenidas
cuando se formulan en lacas. Los resultados demuestran una
liberación y permeación óptimas entre 12 y 24% peso/peso SPE.
Se obtienen pies de cerdo en un matadero y se
limpian y lavan con agua de grifo. Se extraen las uñas utilizando
un bisturí y se extrae el tejido del lecho de la uña. Con un
sacabocados metálico de 1,2 cm se cortan círculos. Cada uña,
dependiendo de su tamaño, proporciona una media de
3-4 círculos. Los círculos de uña se empaquetan en
gasa en grupos de 6, se maceran en solución salina tamponada con
fosfato y se almacenan en un refrigerador a 2-8ºC
hasta su utilización.
Se preparan cajas Petri llenándolas con un gel,
por ejemplo, gel espesado con "carbomer" (pH 5,13) solución
salina tamponada con fosfato:polietilenglicol 200 (90:10). Se
extiende el gel uniformemente sobre el fondo de la caja de Petri
siendo de consistencia suficiente para soportar el círculo de uña
durante el estudio. Cada caja de Petri contiene hasta 6 uñas.
Laca, aproximadamente 10 mg, se aplica
uniformemente a cada uña con una micropipeta ajustable de 50 \mul
(VWR) en la posición de 11 \mul. Se pesa cada uña antes y a
continuación de la aplicación de la llaca y se registran los pesos.
Se determina la cantidad exacta de laca aplicada a partir de la
diferencia entre el peso de la uña antes y a continuación del
tratamiento. Los círculos de uña se colocan a continuación en grupos
de 6 sobre el gel y se permite secar al aire durante
10-15 minutos antes de cubrir las cajas de Petri. A
continuación las cajas de Petri son colocadas en un incubador, a
40-45ºC, durante la duración del experimento.
Al final del período de exposición, se extraen
las uñas, se lavan con agua desionizada y se colocan
individualmente en viales de 20 ml. Se añade etanol (2ml de 95%) y
se agitan los viales durante 15 minutos utilizando un agitador
orbital a 150-200 r.p.m.. Se recogen los
sobrenadantes en viales de 4 ml. Se repite dicho lavado con 2 ml de
etanol fresco y se combinan los sobrenadantes. Se añade una
alícuota de 100 \mul a un vial de HPLC conteniendo 900 \mul de
PBS hasta una dilución final de 1/10 y se analizan por HPLC.
Se enjugan secos los círculos de uña y se mide el
grosor utilizando un Micrómetro Digimatic. Se toman cinco medidas
representativas de cada uña. Las uñas a continuación se fijan a una
clavija de madera utilizando un adhesivo de cianoacrilato y se
permite que se fijen durante un mínimo de 30 minutos. Utilizando
una hoja de afeitar de filo único o una cuchilla "Exacto" se
toman tres raspaduras sucesivas de 10 mg de cada uña. Cada una de
las raspaduras se pesa con precisión en una balanza analítica y se
coloca individualmente en un vial de 4 ml. Se añade etanol (2 ml de
95%) a los viales que a continuación se agitan durante la noche
(agitado orbital, 150-200 r.p.m.). A continuación,
se añade una alícuota de 100 \mul del sobrenadante a un vial de
HPLC conteniendo 900 \mul de PBS hasta una dilución final 1/10 y
se analizan por HPLC.
Se extraen las uñas de las clavijas y se mide el
grosor mediante un micrómetro Digimatic. La profundidad de la
raspadura de las uñas se determina por la diferencia en grosor de
la uña antes y a continuación de tomar la muestra. Para las uñas
porcinas, el grosor medio antes de la raspadura (24 muestras de uña,
5 medidas cada una) es 1,062\pm0,134 mm. El grosor medio de uña a
continuación de la raspadura es 0,670\pm0,138 mm (correspondiente
a una profundidad de uña de 0,392\pm0,14 mm). El peso de cada
raspadura de uña osciló entre 0,950 a 13,00 mg (primera raspadura),
9,70 a 14,40 mg (segunda raspadura) y 10,00 a 15,30 mg (tercera
raspadura) dando un valor medio de las tres raspaduras de
33,54\pm2,02 mg Por el contrario, las uñas de dedo de pie humano
(3 muestras, 5 mediciones) tuvieron un grosor medio antes y después
del raspado de 0,845\pm0,022 y 0,385\pm0,051 mm,
respectivamente. El peso medio (total) de las 3 raspaduras fue de
22,23\pm0,90 mg.
Para uñas preparadas tal como se describió justo
anteriormente se sigue el régimen de dosis siguiente:
- Día uno: se aplican, aproximadamente 10 mg, de forma uniforme a cada una de las uñas con una micropipeta de 50 \mul (VWR) en la posición 11 \mul. Se pesa cada uña antes y después de la aplicación de laca y se registran los pesos. La cantidad exacta de laca aplicada se determina a partir de la diferencia entre el peso antes y después del tratamiento. Los círculos de uña se colocan entonces en grupos de 4 ó 6 (uñas 1-6) sobre el gel y se permite que sequen durante 10-15 minutos antes de cubrir la caja de Petri. A continuación se coloca la caja en un incubador a 40-45ºC.
- Día dos: Se repite el
procedimiento del día uno con un nuevo grupo de 4 a 6 uñas
(7-12). Se extraen las uñas
\hbox{1-6}de la caja de Petri y la parte inferior de cada uña se lava con agua desionizada para eliminar el gel adherido. A continuación las uñas se lavan con 2 ml de etanol 95% con agitación orbital tal como se describió anteriormente. Las muestras de los sobrenadantes se almacenan y las uñas se tratan con laca fresca exactamente tal como se describió para el día uno. Los dos conjuntos de uñas se colocan en el incubador a 40-45ºC.
- Días tres y cuatro: Se repiten los métodos del día uno y dos con lavado y reaplicación, con nuevos grupos de 4 ó 6 uñas (13-18; 19-24).
- Día cinco: Se extraen del incubador las cuatro cajas de Petri. Se extraen las uñas, se lavan con agua desionizada y se colocan individualmente en viales de 20 ml. Se añade etanol (2 ml, 95%) y se agita el vial durante 15 minutos en un agitador orbital a 150-200 r.p.m.
Se recogen los sobrenadantes en viales de 4 ml.
Se repite dicho lavado con 2 ml de etanol fresco y se combinan
todos los sobrenadantes (el volumen colectivo resultante es de 10
ml para las uñas 1-6, 8 ml para las uñas
7-12; 6 ml para las uñas 13-18; 4
ml para las uñas 19-24). A continuación, una
alícuota de 50 \mul de los lavados colectivos se añade a un vial
de HPLC conteniendo 950 \mul de PBS hasta una dilución final de
1/20 y se analiza por HPLC. Ello proporciona datos de recuperación
de los lavados para las determinaciones de equilibrio de masas.
A continuación se tratan todos los círculos de
uñas para determinar el nivel de econazole en cada capa de
raspadura de uña, tal como se describió anteriormente.
Se preparan las uñas tal como se describió
anteriormente. El siguiente régimen de dosis es como sigue:
- Día uno: Se aplican uniformemente aproximadamente 10 mg de laca a cada una de 24 uñas con una pipeta ajustable de 50 \mul (VWR) en la posición de 11 \mul. Se pesa cada uña antes y a continuación de la aplicación de laca y se registran los pesos. La cantidad exacta de laca aplicada se determina a partir de la diferencia en el peso de las uñas antes y a continuación del tratamiento. Los círculos de uña se colocan a continuación sobre un gel (tal como se describió) y se permite que sequen al aire durante 10-15 minutos antes de cubrir las cajas de Petri. Las cajas de Petri se colocan a continuación en un incubador a 40-45ºC.
- Día dos: Se extraen las cajas de Petri del incubador. Las muestras de uña 1-18 se tratan como en el día uno. Se determina la cantidad exacta de laca aplicada a partir de la diferencia en el peso de la caja de Petri antes y a continuación de la aplicación. A continuación se devuelven las cajas de Petri al incubador. Las muestras de uña 19-24 se extraen del gel, se enjuagan con agua desionizada y se lavan con 95% etanol. Se raspan las uñas según el procedimiento descrito anteriormente. Se almacenan las raspaduras.
- Día tres: Se reaplica la laca a las muestras de uña 1-12. Las muestras 13-18 se extraen del gel, se enjuagan con agua desionizada y se lavan con 95% etanol. A continuación se raspan las uñas según el procedimiento descrito anteriormente. Se almacenan las raspaduras.
- Día cuatro: Se reaplica la laca a las muestras 1-6. Las muestras de uña 7-12 se extraen del gel, se enjuagan con agua desionizada y se lavan con 95% etanol. Se raspan las uñas según el procedimiento descrito anteriormente. Se almacenan las raspaduras.
- Día cinco: Las muestras de uña 1-6 se extraen del incubador y se tratan según el procedimiento descrito anteriormente. Todos los lavados y raspaduras se tratan y analizan para econazole tal como se describió anteriormente.
Las uñas de dedo de pie humano se obtuvieron de
un banco de órganos regional. A continuación del limpiado de la
superficie inferior, se taladran las uñas parcialmente hidratadas y
se preparan exactamente como se describió anteriormente para las
uñas porcinas. El procedimiento utilizado para los estudios de
validación utilizó el procedimiento de "cuatro aplicaciones
múltiples con lavado entre aplicaciones" descrito
anteriormente.
Siguiendo el procedimiento general para
procedimiento para uña: aplicación única, descrito anteriormente se
ensayó la siguiente composición para absorción de econazole a
través de uña porcina.
| Ingrediente | Cantidad (% peso) |
| Econazole | 5,0 |
| 2-n-nonil-1,3-dioxolano | 6,0 |
| Amfomer | 24,0 |
| Etanol | 65,0 |
En este ensayo se utilizó como fluido de
soporte/receptor para las uñas solución salina tamponada con
fosfato (PBS): etanol (95:5) agente gelificante hidroxipropil
celulosa (2%) (pH 7,45). Se aplican 5,6 mg de la formulación
(T=40ºC) a 4 círculos de uña. La medición de la penetración del
econazole (promedio de 4 uñas) se mide transcurridas 48 h.
\newpage
Los resultados se muestran en la Tabla 3 a
continuación:
| Capa de uña | Cantidad de econazole (\mug/mg) |
| 1 | 1,04 |
| 2 | 0,07 |
| 3 | 0,06 |
Ello corresponde a una concentración de
aproximadamente 1170 ppm de econazole.
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 4 excepto
que el pH del fluido receptor se incrementó a 7,7, la cantidad de
laca se cambió tal como se muestra en la siguiente Tabla 4 y la
penetración se mide una vez transcurridas 120 horas. Las siguientes
lacas fungicidas con econazole para uñas; tal como se muestran en la
Tabla 4, se ensayaron por el procedimiento de aplicación única
anteriormente descrito.
| Ingrediente | 260A | 260B | 260F |
| Enconazole | 5 | 5 | 20 |
| 2-n-nonil-1,3-dioxolano | 6 | 6 | |
| Propilenglicol | 6 | 6 | 6 |
| Dermacril 79 | 24 | 24 | 24 |
| Etanol | 65 | 59 | 44 |
| Cantidad de formulación aplicada (mg) | 8,75 | 9,60 | 9,55 |
| Cantidad de Econazole (\mug) | 437,5 | 480,0 | 1910,0 |
En la siguiente Tabla 5 se muestran los
resultados para la penetración media de cada capa de los cuatro
círculos de uña porcina tratados.
| Cantidad de econazole (\mug/mg de uña) | |||
| Muestra nº | Primera capa | Segunda capa | Tercera capa |
| 260A | 0,66 | 0,05 | 0,04 |
| 260B | 0,72 | 0,07 | 0,03 |
| 260F | 2,42 | 0,25 | 0,02 |
De tales resultados se observa que la Muestra
260B con amplificador no mejora significativamente en relación con
el control Muestra 260A y que la penetración del econazole, en la
Muestra 260F, medido como porcentaje de la dosis fue solamente
comparable a la Muestra 260A y 260B. Para los resultados
subsiguientes, se asume que la duración del estudio (120 horas) fue
demasiado largo, es decir, el agente antifúngico de la Muestra 260B
pasó esencialmente por completo a través de la uña. Además, la
fluidificación del agente antifúngico pudo haber sido
insuficiente.
En este ejemplo se utilizó el mismo procedimiento
descrito en el Ejemplo 5, excepto que la duración del ensayo se
redujo a 96 horas. Las siguientes formulaciones de laca fungicida
se ensayaron para la absorción de econazole.
| Ingrediente | 303A | 274A | 274C | 249A |
| Econazole | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 2-n-nonil-1,3-dioxolano | - | 6 | 12 | 6 |
| Propilenglicol | 6 | 6 | 6 | 6 |
| Eudragit RL | 24 | 24 | 24 | - |
| Dermacril 79 | - | - | - | 24 |
| Etanol | 65 | 59 | 53 | 65 |
| Cantidad aplicada (mg) | 6,98 | 6,83 | 7,98 | 7,58 |
| Cantidad de fármaco(\mug) | 348,75 | 341,25 | 398,75 | 378,75 |
Los resultados (promedio de cuatro círculos de
uña porcina) se muestran en la Tabla 7.
| Cantidad de econazole (\mug/mg) | |||
| Muestra nº | Primera capa | Segunda capa | Tercera capa |
| 303A | 0,7 | 0,18 | 0,15 |
| 274A | 0,72 | 0,22 | 0,15 |
| 274C | 0,74 | 0,18 | 0,12 |
| 249A | 0,34 | 0,16 | 0,13 |
De los resultados de la Tabla 7 se observa que la
absorción de econazole de la laca de polímero de Eudragit es
superior a la de la 5 laca de polímero de Dermacril. También se
observa que no hay una diferencia significativa entre los niveles
de 6% y 12% de amplificador, sugiriendo otra vez que quizás la
duración del ensayo fue demasiado larga.
Este ejemplo es otro ensayo de 96 horas para
múltiples concentraciones de amplificador en una serie de
formulaciones de laca conteniendo 5% econazole y 24% Eudragit RL.
La cantidad (% peso) de amplificador
(2-n-nonil-1,3-dioxolano)
y alcohol en cada formulación se muestran a continuación.
| Muestra nº | Amplificador: Etanol |
| 318A | 0:71 |
| 318C | 5:66 |
| 318D | 12:59 |
| 318E | 18:53 |
| 318F | 24:47 |
El procedimiento utilizado es el mismo que se
describió en el Ejemplo 5, excepto que el fluido receptor (soporte
de gel) es 90% PBS/10% PEG 200, pH 4,8. La cantidad de laca
aplicada en esta serie de corridas osciló entre 6,38 mg y 7,65 mg.
Los resultados se muestran en la Tabla 8.
| Cantidad de econazole (\mug/mg) | |||
| Muestra nº | Primera capa | Segunda capa | Tercera capa |
| 318A | 0,75 | 0,14 | 0,03 |
| 318C | 0,64 | 0,16 | 0,08 |
| 318D | 0,56 | 0,07 | 0 |
| 318E | 0,5 | 0 | 0,05 |
| 318F | 0,45 | 0,09 | 0,07 |
Con base en la correlación inversa entre la
concentración de amplificador y la absorción de agente antifúngico
se concluye que la duración del estudio (96 horas) fue demasiado
larga, es decir el agente antifúngico a esencialmente pasado ya a
través del grosor de la uña.
En consecuencia, se reporta el mismo
procedimiento anterior excepto que para una duración del ensayo de
solamente 48 horas y utilizando 6 círculos de uña porcina. También,
se aumentó ligeramente la cantidad de laca aplicada, en promedio,
oscilando de 7,10 mg a 8,52 mg. Los resultados se muestran en la
Tabla 9.
| Cantidad de econazole (\mug/mg) | ||||
| Muestra nº | Primera capa | Segunda capa | Tercera capa | Total |
| 318A | 0,52 | 0,06 | 0 | 0,58 |
| 318C | 0,41 | 0,13 | 0,02 | 0,56 |
| 318D | 0,56 | 0,08 | 0,08 | 0,72 |
| 318E | 0,79 | 0,09 | 0,03 | 0,91 |
Con base en la muestra control (318A, 0% SEPA) el
cambio en amplificación es como sigue: (la cantidad de SEPA se
muestra entre paréntesis).
| % Amplificación contra Control | |
| 318C(5%) contra 318A(0%) | -6% |
| 318D(12%) contra 318A(0%) | +23% |
| 318E(18%) contra 318A(0%) | +56% |
Para determinar todavía más el efecto de la
duración del ensayo sobre la misma formulación de muestra
(preparada por separado) utilizada anteriormente con 0, 12, 18 y
24% SEPA, se realizó otra vez el mismo procedimiento descrito
anteriormente, pero solamente durante un período de 24 horas. Los
resultados se muestran en la Tabla 10.
| Ingrediente | 338A | 338B | 338C | 338D |
| Econazole | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Amplificador | - | 12 | 18 | 24 |
| Eudragit RL | 24 | 24 | 24 | 24 |
| Etanol | 71 | 59 | 53 | 47 |
| Cantidad de econazole absorbido | ||||
| (\mug/mg) | ||||
| Primera capa | 0,91 | 1,2 | 0,75 | 0,84 |
| Segunda capa | 0,14 | 0,11 | 0,09 | 0,08 |
| Tercera capa | 0,06 | 0,16 | 0,08 | 0,08 |
| Total (ppm) | 1102 | 1462 | 943 | 1006 |
| Amplificación contra control | --- | +33% | -14% | -9% |
Mientras que este ejemplo muestra una
amplificación significativa utilizando una concentración de 12% del
amplificador
(2-n-nonil-1,3-dioxolano),
con base en otros ensayos, tal como se describe más adelante, se
concluye que el ensayo de 24 horas de duración para una única
aplicación es demasiado corto.
El presente ejemplo se diseño para mostrar el
efecto de una multiplicidad de excipientes.
Utilizando el mismo procedimiento de una única
aplicación tal como se describió en el Ejemplo 7 excepto que la
duración del ensayo fue de 48 horas, se compararon las siguientes 4
muestras:
| Ingrediente | 353A | 353B | 353C | 353D |
| Econazole | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Eutragit RL | 24 | 24 | 24 | 24 |
| 2-n-nonil-1,3-dioxolano | 18 | 18 | 18 | 18 |
| propilenglicol | -- | 6 | -- | -- |
| Triacetin | -- | -- | 6 | -- |
| Citroflex* | -- | -- | -- | 6 |
| Etanol | 53 | 47 | 47 | 47 |
| * Triester acilado de ácido cítrico (Morflex, Inc.) Los resultados se muestran en la Tabla 12. |
| Econazole, Cantidad (\mug/mg) | ||||
| Muestra nº | Primera capa | Segunda capa | Tercera capa | Total |
| 353A | 1,36 | 0,17 | 0 | 1,534 |
| 353B | 1,76 | 0,35 | 0,07 | 2,176 |
| 353C | 1,15 | 0,08 | 0,07 | 1,304 |
| 353D | 0,49 | 0,07 | 0,09 | 0,647 |
El presente ejemplo se diseñó para mostrar el
efecto de incrementar la concentración de agente antifúngico para
una aplicación de dosis única bajo las mimas condiciones descritas
para el Ejemplo 7. Se prepararon las siguientes muestras de
laca:
| Ingrediente | 353-B | 357-B | 357-C | 357-D |
| Econazole | 5 | 5 | 10 | 20 |
| Eudragit RL | 24 | 24 | 24 | 24 |
| 2-n-nonil-1,3-dioxolao | 18 | 18 | 18 | 18 |
| Propilenglicol | 6 | -- | -- | -- |
| Etanol | 47 | 53 | 48 | 38 |
Los resultados para la absorción de econazole en
cada capa de uña (promedio de seis uñas) se muestran en la Tabla
13.
| Cantidad de econazole absorbido (\mug/mg) (48h) | ||||
| Muestra nº | Primera capa | Segunda capa | Tercera capa | Total |
| 353B | 1,61 | 0,06 | 0,09 | 1,769 |
| 357B | 1,23 | 0,07 | 0,09 | 1,392 |
| 357C | 1,87 | 0,09 | 0,02 | 1,984 |
| 357D | 1,51 | 0,15 | 0,01 | 1,675 |
Tales resultados sugieren que no se logra un
beneficio significativo incrementando la dosis de agente
antifúngico del 10% al 20%.
Para ensayar el efecto de las dosis de agente
antifúngico inferiores al 5% se prepararon las siguientes lacas
fungicidas para uñas y se ensayaron por el mimo procedimiento
anterior. La formulación de cada muestra y los resultados se
muestran en la Tabla 14.
| Ingrediente | 906A | 906B | 906C | 906D |
| Econazole | 1 | 2 | 5 | 10 |
| Eudragit RL | 24 | 24 | 24 | 24 |
| 2-n-nonil-1,3-dioxolano | 18 | 18 | 18 | 18 |
| Etanol | 57 | 56 | 53 | 48 |
| Cantidad de econazole absorbida | ||||
| (\mug/mg) (48h) | ||||
| Primera capa | 0,31 | 0,49 | 0,76 | 1,09 |
| Segunda capa | 0,45 | 0,17 | 0,15 | 0,3 |
| Tercera capa | 0,22 | 0,27 | 0,16 | 0,77 |
| Total | 0,986 | 0,920 | 1,067 | 2,166 |
Este ejemplo y los siguientes se diseñaron para
mostrar el efecto de múltiples aplicaciones de laca. En este
ejemplo el procedimiento de ensayo para múltiples aplicaciones con
lavado (utilizando etanol) tal como se describió anteriormente se
aplicó a seis círculos de uña porcina utilizando como
soporte/receptor fluido PBS:PEG 200 (90:10) (pH 5,13) y la
siguiente laca para uñas:
| Econazole | 5% |
| Eudragit RL | 24% |
| 2-n-nonil-1,3-dioxolano | 18% |
| Propilenglicol | 6% |
| Etanol | 47% |
Los resultados se muestran en la Tabla 15.
| Cantidad de econazole (\mug/mg) | ||||
| Aplicación | Primera capa | Segunda capa | Tercera capa | Total |
| 1 | 1,25 | 0,25 | 0,2 | 1,693 |
| 2 | 1,64 | 0,42 | 0,16 | 2,228 |
| 3 | 2,37 | 0,78 | 0,21 | 3,365 |
| 4 | 2,69 | 0,58 | 0,38 | 3,654 |
En la Tabla 15 se puede observar que hay una
dosis respuesta significativa con múltiples aplicaciones diarias,
sin embargo, parece llegarse a un estado estacionario después de la
tercera aplicación.
Este ejemplo muestra el efecto de múltiples
aplicaciones (una diaria) similarmente al Ejemplo 10 pero sin
lavados entre las aplicaciones. En este ejemplo, la laca para uñas
fue similar a la utilizada en el Ejemplo 10, excepto que no se
utilizó propilenglicol y se reemplazó con una cantidad equivalente
de etanol, es decir, 5% econazole, 24% Eudragit RL, 18%
amplificador
(2-n-nonil-1,3-dioxolano)
y 53% etanol.
Los resultados se muestran en la Tabla 16.
| Cantidad de econazole (\mug/mg) | ||||
| Aplicación | Primera capa | Segunda capa | Tercera capa | Total |
| 1 | 0,69 | 0,12 | 0,27 | 1,157 |
| 2 | 1,57 | 0,34 | 0,22 | 2,135 |
| 3 | 1,4 | 0,29 | 0,29 | 1,986 |
| 4 | 2,32 | 0,71 | 0,47 | 3,493 |
En comparación con el Ejemplo 10 en el que la
laca se elimina por lavado entre las aplicaciones, se observa que
sin el lavado la curva dosis respuesta llega a un máximo
estadísticamente significativo después de la cuarta aplicación.
El presente ejemplo es similar al Ejemplo 10
(lavado a continuación de cada aplicación de 24 h) utilizando la
misma laca fungicida para uñas utilizada en el Ejemplo 10. Los
resultados se muestran en la Tabla 17.
| Cantidad de econazole (\mug/mg) | ||||
| Aplicación | Primera capa | Segunda capa | Tercera capa | Total |
| 1 | 0,53 | 0,34 | 0,61 | 1,492 |
| 2 | 0,48 | 0,53 | 0,61 | 1,625 |
| 3 | 0,81 | 0,57 | 0,61 | 1,983 |
| 4 | 1,03 | 0,84 | 0,75 | 2,620 |
El presente ejemplo es similar al Ejemplo 12
(cuatro aplicaciones diarias sin lavado entre aplicaciones) pero
utilizando la misma laca fungicida para uñas que en el Ejemplo 7,
Muestra 353B. Los resultados se muestran en la Tabla 18.
| Cantidad de econazole (\mug/mg) | ||||
| Aplicación | Primera capa | Segunda capa | Tercera capa | Total |
| 1(24h) | 1,36 | 0,17 | 0 | 1,534 |
| 2(48h) | 1,76 | 0,35 | 0,07 | 2,176 |
| 3(72h) | 1,15 | 0,08 | 0,07 | 1,304 |
| 4(96h) | 0,49 | 0,07 | 0,09 | 0,647 |
El presente ejemplo está diseñado para comparar
el efecto de varios amplificadores según la invención.
Utilizando el mismo procedimiento que se describe
en el Ejemplo 8, se ensayaron las siguientes lacas fungicidas para
uñas para la absorción de econazole después de 48 horas.
| Ingrediente | 911-A | 911-B | 911-C | 911-D |
| Eudragit RL | 24 | 24 | 24 | 24 |
| Amplificador: | ||||
| 2-n-nonil-1,3-dioxolano | 18 | -- | -- | -- |
| 2,6-dimetil-2,7-heptadienil- | -- | 18 | -- | -- |
| 1,3-dioxolano | ||||
| 2-n-heptil-1,3-dioxolano | -- | -- | 18 | -- |
| Decanal dimetil acetal | -- | -- | -- | 18 |
| Etanol | 53 | 53 | 53 | 53 |
Los resultados se muestran en la Tabla 19.
| Absorción de econazole (48h) (\mug/mg) | ||||
| Muestra nº | Primera capa | Segunda capa | Tercera capa | Total |
| 911-A | 1,03 | 0,05 | 0,02 | 1,115 |
| 911-B | 0,78 | 0,01 | 0 | 0,791 |
| 911-C | 0,78 | 0,05 | 0,03 | 0,855 |
| 911-D | 0,76 | 0,01 | 0,05 | 0,813 |
Este es un estudio de validación in vitro
utilizando especímenes de uña de dedo de pie humano en un
procedimiento similar al descrito anteriormente utilizando cuatro
aplicaciones diarias consecutivas de la muestra de ensayo con
lavado entre las aplicaciones, excepto que el gel de soporte de
PBS/PEG 200 está reemplazado por un gel de PBS/etanol (80:20) (pH
7,7). En este ejemplo se utiliza la misma formulación que en el
Ejemplo 10 (preparada por separado). Los resultados a continuación
de la cuarta aplicación (96 horas) se muestran en la Tabla 20, como
promedios de seis réplicas.
| Cantidad de econazole (\mug/mg) | |
| Capa 1 | 0,82 |
| Capa 2 | 0,90 |
| Capa 3 | 1,49 |
| Total | 3,210 |
El presente ejemplo muestra la absorción
percutánea de econazole a través de la piel humana utilizando
composiciones de laca con o sin el compuesto amplificador de la
penetración de la piel.
En una primera serie de experimentos realizados
durante 96 horas utilizando el procedimiento de célula estática
(fluido receptor PBS/etanol (80:20), pH 7,7, temperatura 32ºC) se
ensayaron las siguientes formulaciones de laca para determinar el
efecto en la absorción percutánea del agente antifúngico
(econazole, 5%) del amplificador
(2-n-nonil-1,3-dioxolano,
0%, 6% ó 12%) y varios generadores de película polimérica, como
sigue:
| Muestra nº (%, en peso) | ||||||||
| Ingrediente | 303A | 274D | 274A | 274C | 249A | 249B | 242C | 242A |
| Econazole | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Amplificador | 0 | 6 | 6 | 12 | 6 | 6 | 12 | 12 |
| Propilenglicol | 6 | 0 | 6 | 6 | 0 | 6 | 0 | 6 |
| Eudragit RL | 24 | 24 | 24 | 24 | -- | -- | -- | -- |
| Dermacril 79 | -- | -- | -- | -- | 24 | 24 | -- | -- |
| Amphomer LV71 | -- | -- | -- | -- | -- | -- | 24 | 24 |
| Etanol | 65 | 65 | 59 | 53 | 65 | 65 | 59 | 59 |
Los resultados se muestran en la siguiente Tabla
22 (promedio (para 6 o 5 aplicaciones) acumulativo (96 h) absorción
percutánea a través de la piel, es decir, cantidad en el receptor
así como en la epidermis y dermis); Tabla 23 (entrega acumulativa
(96 h) de agente antifúngico como porcentaje de la dosis para
receptor, epidermis y dermis).
| Muestra nº | Cantidad receptor | Epidermis | Dermis |
| (\mug) | (\mug) | (\mug) | |
| 303-A (n = 6) | 1,58 \pm 0,78 | 2,13 \pm 2,42 | 0,83 \pm1,48 |
| 274-D (n = 5) | 5,59 \pm 0,75 | 6,08 \pm 2,14 | 1,82 \pm 1,21 |
| 274-A (n = 6) | 7,06 \pm 1,25 | 9,14 \pm 3,43 | 2,37 \pm 1,67 |
| 274-C (n = 6) | 13,25 \pm 2,20 | 13,50 \pm 6,61 | 6,09 \pm 1,90 |
| 249-A (n = 6) | 1,74 \pm 0,88 | 9,76 \pm 4,05 | 1,34 \pm 1,17 |
| 249-B (n = 6) | 1,58 \pm 0,71 | 9,30 \pm 6,70 | 0,96 \pm 1,29 |
| 242-C (n = 6) | 3,25 \pm 0,45 | 11,83 \pm 7,31 | 2,17 \pm 1,19 |
| 242-A (n = 5) | 3,64 \pm 0,41 | 9,14 \pm 3,10 | 2,63 \pm 0,70 |
| Muestra nº | Receptor | Epidermis | Dermis |
| 303-A | 0,31 \pm 0,18 | 0,40 \pm 0,46 | 0,17 \pm 0,31 |
| 274-D | 1,07 \pm 0,26 | 1,13 \pm 0,38 | 0,33 \pm 0,21 |
| 274-A | 1,43 \pm 0,31 | 1,83 \pm 0,67 | 0,48 \pm 0,35 |
| 274-C | 2,51 \pm 0,50 | 2,52 \pm 1,17 | 1,15 \pm 0,35 |
| 249-A | 0,39 \pm 0,13 | 2,17 \pm 0,81 | 0,30 \pm 0,27 |
| 249-B | 0,31 \pm 0,14 | 1,92 \pm 1,27 | 0,20 \pm 0,27 |
| 242-C | 0,66 \pm 0,14 | 2,24 \pm 1,17 | 0,42 \pm 0,23 |
| 242-A | 0,78 \pm 0,06 | 1,91 \pm 0,59 | 0,55 \pm 0,16 |
Claims (29)
1. Composición efectiva para el tratamiento o la
prevención de las infecciones por hongos de las uñas,
comprendiendo:
- a)
- por lo menos un agente antifúngico efectivo para el tratamiento o prevención de la onicomicosis;
- b)
- un agente amplificador de la penetración seleccionado de entre el grupo constituido por 1,3-dioxolano C_{7}-C_{14}-hidrocarbil sustituido, 1,3-dioxano C_{7}-C_{14}-hidrocarbil sustituido, y acetal C_{7}-C_{14}-hidrocarbil sustituido;
- c)
- polímero generador de película insoluble en agua; y
- d)
- disolvente volátil;
la composición cuando se aplica a las uñas,
forma, con la evaporación del disolvente volátil, una película dura
resistente al agua de la que puede liberarse el agente antifúngico
quedando disponible para tratar o prevenir infecciones
fúngicas.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que el agente antifúngico está seleccionado de entre el grupo
constituido por polienos, alilaminas, imidazoles, triazoles,
ciclopirox, ácido undecilénico y amorolfina.
3. Composición según la reivindicación 1, en la
que el agente antifúngico comprende por lo menos uno de entre el
grupo constituido por amorolfina, ciclopirox y econazole.
4. Composición según la reivindicación 1, en la
que el agente antifúngico comprende ciclopirox.
5. Composición según la reivindicación 1, en la
que el agente antifúngico comprende econazole.
6. Composición según la reivindicación 1, que
además comprende cantidades efectivas antiinflamatorias de agente
antiinflamatorio esteroideo.
7. Composición según la reivindicación 6, en la
que el agente antiinflamatorio esteroideo comprende por lo menos
uno de entre el grupo constituido por hidrocortisona,
triamcinolona, betametasona o clobestol o sales de estos.
8. Composición según la reivindicación 1, que
además comprende un plastificante para el polímero generador de
película.
9. Composición según la reivindicación 8, en la
que el plastificante es por lo menos un plastificante seleccionado
de entre el grupo constituido por glicoles, ésteres de glicol,
ésteres de ftalato, ésteres de citrato, polietilenglicoles,
dipropilenglicol y polipropilenglicoles.
10. Composición según la reivindicación 1, en la
que el polímero generador de película comprende un polímero
generador de película insoluble en agua seleccionado de entre el
grupo constituido por polímeros de acrilato, polímeros de
metacrilato y copolímeros de alquilvinil éter y anhídrido
maleico.
11. Composición según la reivindicación 1, en la
que el polímero generador de película comprende un copolímero
acrílico.
12. Composición según la reivindicación 11, en la
que el copolímero acrílico comprende unidades recurrentes de por lo
menos uno de las siguientes partes (IV) y (V):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ R ^{1} \+ \+ R ^{1} \cr \+ \hskip1mm | \+
\+ \hskip1mm |\cr
\abrepg --CH _{2} --- \hskip-2mm \+
C-- \cierrapg{} \hskip3cm \+
\abrepg --CH _{2} --- \hskip-2mm \+
C-- \cierrapg{} \cr \+ \hskip1mm | \+
\+ \hskip1mm |\cr \+ COOH \+ \+ COOR ^{2} \cr \+ (IV) \+
\+
(V)\cr}
en la que R^{1} representa H o CH_{3} y
R^{2} representa un grupo alquilo.
13. Composición según la reivindicación 11, en la
que el copolímero acrílico comprende unidades recurrentes de la
parte (V) y en la que R^{2} es un alquilo que presenta por lo
menos 4 átomos de carbono.
\newpage
14. Composición según la reivindicación 11, en la
que el copolímero acrílico comprende unidades recurrentes de una
porción de fórmula (VI).
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\abrepg --CH _{2} --- \hskip-2mm \+
CH-- \cierrapg{} \cr \+ \hskip1mm |\cr \+
CONHR ^{3} \hskip3cm (VI)\cr}
en la que R^{3} representa un grupo
alquilo.
15. Composición según la reivindicación 11, en la
que el copolímero acrílico comprende unidades recurrentes de
fórmula (V) o fórmula (VI) o tanto fórmula (V) como fórmula (VI) y,
opcionalmente, unidades recurrentes de fórmula (IV):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ R ^{1} \+ \+ R ^{1} \cr \+ \hskip1mm | \+
\+ \hskip1mm |\cr
\abrepg --CH _{2} --- \hskip-2mm \+
C-- \cierrapg{} \hskip3cm \+
\abrepg --CH _{2} --- \hskip-2mm \+
C-- \cierrapg{} \cr \+ \hskip1mm | \+
\+ \hskip1mm |\cr \+ COOH \+ \+ COOR ^{2} \cr \+ (IV) \+
\+
(V)\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\abrepg --CH _{2} --- \hskip-2mm \+
CH-- \cierrapg{} \cr \+ \hskip1mm |\cr \+
CONHR ^{3} \cr \+
(VI)\cr}
en la que R representa H ó CH_{3}; R^{2}
representa un grupo alquilo, y R^{3} representa un grupo
alquilo;
por lo menos uno de los grupos R^{2} y R^{3}
representa un grupo alquilo que presenta por lo menos 4 átomos de
carbono.
16. Composición según la reivindicación 11, en la
que el copolímero acrílico comprende unidades recurrentes de una
parte conteniendo un grupo amino catiónico.
17. Composición según la reivindicación 15, en la
que el grupo amino catiónico es
carboetoxi-t-butilamina.
18. Composición según la reivindicación 1, en la
que el polímero generador de película insoluble en agua comprende
un copolímero de metilvinil éter o etilvinil éter y por lo menos un
comonómero de fórmula (VII):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\abrepg
\+ \hskip-3mm --CH---------
\+ \hskip-3mm CH-- \cierrapg{}
\hskip3cm (VII)\cr
\+ \hskip-1mm |
\+ \hskip-2mm |\cr
\+ \hskip-2mm COOH
\+ \hskip-2mm COOR ^{4} \cr}
en la que R^{4} representa un grupo alquilo
inferior, el término "inferior" significa una cadena de átomos
de carbono con longitud de hasta 6 átomos de carbono.
19. Composición según la reivindicación 18, en la
que dicho copolímero comprende unidades recurrentes de fórmula
(VII) en las que R^{4} es un grupo alquilo de por lo menos 2
átomos de carbono.
20. Composición según la reivindicación 1, en la
que el disolvente volátil está seleccionado de entre el grupo
constituido por alcanoles inferiores, ésteres de alquilo inferiores
de ácidos carboxílicos inferiores, éteres de alquilo inferior,
alquilcetonas inferiores y mezclas de los mismos, el término
"inferior" se refiere a cadenas de átomos de carbono con
longitud de hasta 6 átomos de carbono.
21. Composición según la reivindicación 1, en la
que el amplificador de la penetración es
2-n-nonil-1,3-dioxolano,
decanal dietilacetal o decanal dimetilacetal.
22. Composición según la reivindicación 1, que
comprende:
- a)
- por lo menos un agente antifúngico seleccionado de entre el grupo constituido por amorolfina, ciclopirox y econazole;
- b)
- un agente amplificador de la penetración seleccionado de entre el grupo constituido por 2-n-nonil-1,3-dioxolano, decanal dietilacetal y decanal dimetilacetal;
- c)
- polímero generador de película, insoluble en agua seleccionado de entre el grupo constituido por un copolímero de (met)acrilato y un copolímero de alquilvinil éter;
- d)
- disolvente volátil seleccionado de entre el grupo constituido por etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, acetona, etilacetato, propilacetato, n-butilacetato, n-amilacetato, metiléter, metiletiléter, metiletilcetona, cloruro de metileno, metilcloroformo, tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y mezclas de éstos.
- e)
- Plastificante para el copolímero generador de película seleccionado de entre el grupo constituido por glicoles, ésteres de glicol, ésteres de ftalato, ésteres de citrato, polietilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicol y mezclas de estos.
23. Composición según la reivindicación 1, que
comprende:
de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 por
ciento (a) agente antifúngico;
de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 35 por
ciento (b) agente amplificador de la penetración;
de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 40 por
ciento (c) polímero generador de película; y
de aproximadamente 10 a aproximadamente 70 por
ciento (d) disolvente volátil.
24. Composición según la reivindicación 23, que
además comprende de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 por
ciento (e) plastificante para el polímero generador de
película.
25. Composición para laca de uñas efectiva para
aplicar una película adherente resistente al agua a las uñas de los
animales, comprendiendo una solución esencialmente no acuosa de un
polímero generador de película resistente al agua, y cantidades
efectivamente plastificantes de por lo menos un compuesto
seleccionado de entre el grupo constituido por
1,3-dioxolano
C_{7}-C_{14}-hidrocarbil
sustituido, 1,3-dioxano
C_{7}-C_{14}-hidrocarbil
sustituido y acetal
\hbox{C _{7} -C _{14} -
hidrocarbil} sustituido en un disolvente volátil.26. Composición para laca para uñas según la
reivindicación 25, que además comprende en dicha solución por lo
menos un plastificante adicional para el polímero generador de
película resistente al agua.
27. Composición fungicida para laca para uñas que
comprende una solución esencialmente no acuosa de polímero
generador de película resistente al agua, agente antifúngico
efectivo para el tratamiento o prevención de la onicomicosis, un
agente antiinflamatorio esteroideo en un disolvente volátil y un
agente amplificador de la penetración seleccionado de entre el
grupo constituido por 1,3-dioxolano
C_{7}-C_{14}-hidrocarbil
sustituido, 1,3-dioxano
C_{7}-C_{14}-hidrocarbil
sustituido y acetal
C_{7}-C_{14}-hidrocarbil
sustituido.
28. Composición plastificada generadora de
película, que comprende un polímero generador de película insoluble
en agua y una cantidad efectivamente plastificante de un compuesto
seleccionado de entre el grupo constituido por
1,3-dioxolano
C_{7}-C_{14}-hidrocarbil
sustituido, 1,3-dioxano
C_{7}-C_{14}-hidrocarbil
sustituido y acetal
C_{7}-C_{14}-hidrocarbil
sustituido.
29. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el agente
amplificador de la penetración está seleccionado de entre uno de
los siguientes grupos de compuestos:
1,3-dioxolanos
2-sustituido con fórmula general (I):
\newpage
1,3-dioxanos
2-sustituidos con fórmula general
(II):
o acetales-sustituidos con
fórmula general
(III):
en la que en las fórmulas (I), (II) y (III)
R representa un grupo hidrocarbilo C_{7} a
C_{14},
R_{0}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5} y R_{6} cada uno independientemente representan hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1} a C_{4}, R'_{1} y R'_{2} cada uno
independientemente representan un grupo alquilo C_{1} a
C_{4}.
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