JP2001316247A

JP2001316247A - 爪および周囲組織の真菌感染局所治療のための抗真菌性と角質溶解性薬剤の制御送達システム

Info

Publication number: JP2001316247A
Application number: JP2001091489A
Authority: JP
Inventors: Michael Friedman; ミカエルフリードマン; Daniella Licht; ダニエラリヒト; Rachel Cohen; ラケルコーエン; Avraham Yacobi; アブラハムヤコビ; Yechiel Golander; イェチェルゴーランダー; Dan Moros; ダンモロス; Barrie Levitt; バリーレヴィット
Original assignee: Taro Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Taro Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2000-03-27
Filing date: 2001-03-27
Publication date: 2001-11-13
Also published as: CN1324607A; EP1138314A3; HK1041833A1; ZA200102441B; US7074392B1; CA2341814C; MXPA01003182A; US20060120977A1; CA2341814A1; US7678366B2; EP1138314A2; AU2813801A

Abstract

(57)【要約】【課題】角質溶解性薬剤と湿潤剤を抗真菌薬剤に組み
合わせることにより爪全体に高い浸透性を達成する、指
と足指に対する抗真菌薬剤の送達に関する局所徐放性送
達システムの提供。【解決手段】活性処方成分が抗真菌薬剤、角質溶解性
薬剤、または好適には抗真菌薬剤と角質溶解性薬剤の組
み合わせであり、爪と周囲組織を治療するためのニス剤
あるいはスプレー形態としての製薬的な徐放性局所製剤
が提供され、その成分はさらに、抗細菌薬剤、抗ウイル
ス薬剤、抗乾癬薬剤またはそれらの組み合わせたもので
あってもよい。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、爪および／または
周囲組織の真菌感染局所治療のための抗真菌性薬剤、角
質溶解性薬剤あるいは好適には抗真菌性と角質溶解性薬
剤の組み合わせから成るニス剤あるいはスプレー剤の形
態の徐放性製剤成分に関する。この成分はさらに、湿潤
剤、水、１つあるいはそれ以上の膜形成ポリマー溶剤を
特徴とする。この成分はさらに、抗菌剤、抗ウイルス
剤、抗乾癬剤、あるいはそれらの組み合わせであっても
よい。

【０００２】

【従来の技術】真菌感染はおそらく診療で遭遇する爪の
最も一般的な障害である。高年齢層のおよそ９０％で真
菌が絡んでいる、一定程度の陥入爪を有すると推定され
ている。湿気のある状態と下肢の閉塞が真菌の転移増殖
では好まれる。痛みは爪床の極端な変形から起こること
があるが、しかし通常、愁訴は美容上の外見である。爪
の感染に係わる最も一般的な微生物は、紅色白癬菌、毛
瘡白癬菌、有毛表皮菌、鵞口瘡カンジダ、ヤチネズミ、
セファロスポリウム属種、アスペルギルス属種、および
フザリウム属オキシスポーラムである。指の爪の感染
は、より美容上重要であり、また幸運なことに指の爪の
成長速度の方が急速であるため、足指の爪の感染よりも
取り除かれるのが速い。それにもかかわらず、口腔での
グリセオフルビン投与の４〜６ヶ月間は、指の爪の完全
な清浄化を行うことが必要になることがある。複数の指
がさらに係わる足指の感染に関しては、抑制治療が最も
良い選択肢となるであろう。治療選択における要素の１
つには、グリセオフルビンは抗凝固剤を含むいくつかの
薬剤と相互作用するので、その患者がほかの投薬を受け
ているかどうかも含められる。

【０００３】グリセオフルビンは長年にわたって治療選
択肢であったが、しかし、その治癒率が低く、またより
新しい、さらに効き目のある薬剤の開発により、好まれ
なくなった。現行の治療の代替物には、イトラコナゾー
ル、テルビナフィンが挙げられる。これらの薬剤は耐性
に優れるが、しかし薬剤相互作用にはまだ注意が必要で
ある(Trepanier, E.F and Amsden, G.W. Annals of Pha
rmacotherapy, 32, 1998, 204-214)。現在、爪床に直接
行う真菌感染の局所治療は思わしくないものである。イ
ミダゾール誘導体などの抗真菌薬剤を含有するクリーム
あるいは溶液は、短期間の間のみ爪に対して活性薬剤を
送達することができ、その爪に対する透過率／透過性は
非常に低い。

【０００４】米国特許第5,120,530号は、抗糸状菌物質
（モルホリン誘導体）と第四アンモニウム基を有するア
クリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの共重合
を特徴とする水溶性膜形成物を含有する抗糸状菌活性爪
ニス剤を開示している。この開示されている製剤は角質
溶解性薬剤あるいは湿潤剤を含有してはいないため、効
き目に乏しいことが予想される。結果として、爪透過
率、また結果的にその抗糸状菌薬剤は非常に低くなるで
あろう。本発明においては、湿潤剤が有機溶剤の蒸発後
に膜の中に水分を閉じ込め、したがって、その膜の中の
活性薬剤の可溶化を可能にする。爪の水分量は非常に低
いため、膜の中に水分があることにより、爪を水和し、
また爪の中への活性薬剤の移送を改善する。角質溶解性
薬剤はまた、爪のさらに深い層にまで抗真菌薬剤の透過
性を増加することにより助けとなる。米国特許第4,957,
730号は、水不溶性膜形成物質と抗糸状菌物質、特に１
−ヒドロキシ−２−ピリドンから成る爪ニス剤を開示し
ている。この開示されている製剤には湿潤剤は含まれて
いない。この開示されている製剤の爪透過率と、その結
果としての爪のさらに深い層への活性薬剤の透過性が非
常に低いものと予想され、それによって、所望される薬
理学的作用と治癒を達成することはできない。

【０００５】米国特許第5,814,305号は、抗真菌薬剤、
少なくとも１つの親水性透過性薬剤と水−アルコール溶
剤媒体から成る爪製剤を開示している。その開示されて
いる製剤には以下のような短所がある。すなわち、それ
はローションあるいは液体ゲルの形態であり、また膜形
成剤は含有していない。結果的に、徐放性作用はこれら
の製剤では達成されない。開示されている製剤は、こう
した投与形態がその製剤の複数の適用を必要とするた
め、不利であることがあり、それが患者のコンプライア
ンスを良好ではない方に導く。その製剤の親水性特性の
ため、水分あるいは機械的な接触の存在下では、そのロ
ーションあるいはゲルは爪から洗い流されるか、あるい
は取り除かれ易く、それによって爪の中の活性薬剤の蓄
積を減少させてしまう。

【０００６】英国特許出願第GB2202743A号は、水、尿素
および水溶性溶解性中間物の混合物の中に溶解された硝
酸ミコナゾールあるいは硝酸エコナゾールの少なくとも
１重量％（その成分の総重量に対して）から成るローシ
ョン、ゲルあるいはニス剤の形態の局所抗真菌成分を開
示している。尿素は可溶性増強剤として製剤の中で使用
される。この成分がニス剤の形態である場合は、それに
は樹脂が含まれる。開示されているローションおよびゲ
ル製剤はこうした投与形態では徐放性作用をもたらさ
ず、また製剤の複数適用を必要とするであろうし、患者
のコンプライアンスを良好ではない方に導くため、利得
的ではない。この製剤の親水性特性のため、水分あるい
は機械的な接触の存在下では、ローションあるいはゲル
は爪から洗い落とされ、あるいは取り除かれる可能性が
あり、それによって、爪の中の活性薬剤の蓄積を減少さ
せてしまう。開示されているそのニス剤製剤は利得的も
のではなく、また湿潤剤を含有していない。結果とし
て、抗真菌薬剤は膜の中には可溶化されず、爪の水和作
用および爪を通じての抗真薬剤の移送が非常に低い割合
のものになり、所望される薬理学的作用の達成が妨げら
れる。さらに、英国特許出願第GB2202743A号は、硝酸ミ
コナゾールあるいは硝酸エコナゾールに特異的な送達シ
ステムを記載しており、したがって、ほかの抗真菌薬剤
のための一般的な送達システムではない。これらの従来
技術の参考文献のうちには１つも、抗真菌薬剤、角質溶
解性薬剤および湿潤剤（高濃度グリセロール）の組み合
わせの使用を示すあるいは開示しているものがない。こ
の組み合わせは、爪を通じた活性真菌薬剤の透過性を増
加させ、またしたがってより良好な薬理学的作用を提供
するので、特に利得的なものである。

【０００７】米国特許第5,346,692号は、（ａ）膜形成
剤と、（ｂ）少なくとも１つの抗糸状菌活性物質と、
（ｃ）尿素と、（ｄ）（ｉ）アセトン５０〜７０重量％
と、（ｉｉ）水溶性エタノール９０容量％の３０〜５０
重量％とから成る溶剤、とから成る爪甲真菌症を治療す
るための爪ニス剤を開示している。開示されているこの
製剤は、抗糸状菌活性物質および尿素の高い濃度を使用
しているため、利得的ではなく、それによって望ましく
ない副作用を引き起こし（例えば、初期炎症反応および
灼熱反応）、それが良好ではないコンプライアンスに導
く。開示されている製剤は、有機溶剤の蒸発後、膜の中
に水分閉じ込めるグリセロールを含有していない。膜の
中に水分があることにより、薬理学的作用を容易に有用
にする可溶性の形態で活性薬剤を保持することが可能に
なる。爪をさらに深い層の中にその活性薬剤を送達する
ことができるように、膜の中の水分があれば爪が水和さ
れる。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】このように、その真菌
感染の治療のために、爪に対して薬理学的に活性な薬剤
を送達するために、低濃度の抗真菌および角質溶解性薬
剤を含有しているより良好な製剤に対する需要があり、
またそれを有することが有用であろう。この製剤は爪の
上に膜を形成する際に水分を閉じ込めるために、膜形成
剤および湿潤剤、好適にはグリセロールを特徴としてお
り、そのように閉じ込められた水分がその薬剤のそこへ
の送達のために爪を水和する。この製剤は、抗真菌およ
び角質溶解性薬剤の低濃度のために価格が安価になる。
さらに、こうした製剤は、抗真菌および角質溶解性薬剤
の高濃度により引き起こされる望ましくない副作用を軽
減し、またその上、爪および周囲の組織の真菌感染の治
療には適当なものとなろう。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、その活性成分
が抗真菌薬剤、角質溶解性薬剤、あるいは好適には抗真
菌および角質溶解性薬剤の組み合わせである、爪と周囲
組織の局所治療のためのニス材あるいはスプレー形態の
製薬的な徐放性製剤を提供する。この処方成分はさら
に、抗細菌、抗ウイルス、抗乾癬薬剤あるいはそれらの
組み合わせから成るのがよい。第１の実施態様では、本
発明は徐放性爪ニス剤成分を提供するが、本発明は、
（ａ）製薬的に効果的な薬剤と、（ｂ）湿潤剤と、
（ｃ）水と、（ｄ）成分の総重量を基礎とする約７．５
％（ｗ／ｗ）以下とした重合体膜形成剤と、（ｅ）少な
くとも１つの付加的な賦形剤と、（ｆ）少なくとも１つ
の揮発性溶剤を含む溶剤システムと、から成る。

【００１０】第２の実施態様では、本発明は徐放性爪ニ
ス剤成分を提供するが、本発明は、（ａ）抗真菌薬剤
と、（ｂ）角質溶解性薬剤と、（ｃ）湿潤剤と、（ｄ）
水と、（ｅ）重合体膜形成剤と、（ｆ）少なくとも１つ
の付加的な賦形剤と、（ｇ）少なくとも１つの揮発性溶
剤を含む溶剤システムと、から成る。１つの好適な実施
態様では、製薬的に効果的な薬剤が、抗真菌薬剤、角質
溶解性薬剤およびそれらの混合物から成るグループから
選択される。

【００１１】１つの好適な実施態様では、抗真菌薬剤
が、アムホテリシンＢ、ブテファニン、ブトコナゾー
ル、石炭酸フチシン、シクロピロックス、クリオキノー
ル、クロトリマゾール、エコナゾール、ゲンチアナバイ
オレット、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナフチフィ
ン、ナイスタチン、オキシコナゾール、チオ硫酸ナトリ
ウム、テルビナフィン、テルコナゾール、トルナフター
ト、ウンデシレン酸、治療上受入れ可能なそれらの塩
類、それらの誘導体、およびそれらの混合物から成るグ
ループから選択される。１つの好適な実施態様では、ニ
ス剤溶液の中の抗真菌薬剤の濃度は約１％（ｗ／ｗ）以
下である。１つの好適な実施態様では、抗真菌薬剤は、
非揮発性成分の重量に基づいて約５％（ｗ／ｗ）以下の
濃度で存在する。１つの好適な実施態様では、角質溶解
性薬剤は尿素、硫黄、サリチル酸、ポドフィラム樹脂お
よびそれらの混合物から成るグループから選択される。

【００１２】１つの好適な実施態様では、ニス剤溶液の
中の角質溶解性薬剤の濃度が約１％（ｗ／ｗ）以下であ
る。１つの好適な実施態様では、角質溶解性薬剤は、非
揮発性成分の重量を基礎として約０．０５％から約５％
（ｗ／ｗ）までの濃度で存在する。１つの好適な実施態
様では、製薬的に効果的で薬剤はさらに、抗細菌薬剤、
抗ウイルス薬剤、抗乾癬薬剤、またはそれらの混合物か
ら成る。１つの好適な実施態様では、抗細菌薬剤は、バ
シトラシン、クリンダマイシン、エリスロマイシン、ゲ
ンタマイシン、ムピロシン、ネオマイシン、テトラサイ
クリン、ポリミキシンＢ、塩化ベンザアルコニウム、ホ
ウ酸、ヘキサクロロフェン、ヨウ素、ヨードキノール、
マフェナイド、白降汞、メトロニダゾール、ニトロフラ
ゾン、硫化セレン、スルファジアジン銀、それらの塩
類、それらの誘導体、およびそれらの混合物から成るグ
ループから選択される。１つの好適な実施態様では、ニ
ス剤溶液における抗細菌薬剤の濃度は約０．０１％〜約
１％（ｗ／ｗ）である。１つの好適な実施態様では、抗
細菌薬剤が、非揮発性成分の重量を基礎として約０．０
５％〜約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。

【００１３】１つの好適な実施態様では、抗ウイルス薬
剤は、アクシロビル、アマンタジン、シドフォビル、フ
ァムシクロビル、ホスカネット、ガンシクロビル、パリ
ビズマブ、ペンシクロビル、リバビリン、リマンタジ
ン、バルシクロビル、それらの塩類、それらの誘導体、
およびそれらの混合物から成るグループから選択され
る。１つの好適な実施態様では、ニス剤溶液における抗
ウイルス薬剤の濃度は約０．０８％〜０．８％（ｗ／
ｗ）である。１つの好適な実施態様では、抗ウイルス薬
剤は、非揮発性成分の重量を基礎として約０．８％〜約
８％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。１つの好適な実施態
様では、抗乾癬薬剤は、アルクロメタゾン、アムシノニ
ド、ベタメタゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、
デソニド、デソキシメタゾン、ジフロラゾン、フルオシ
ノロン、フルオシノニド、フルランドレノリニド、ハル
シノニド、ハイドロコルチゾン、モメタゾン、プレドニ
カルベート、およびトリアムシノロン、それらの塩類、
それらの誘導体、およびそれらの混合物から成るグルー
プから選択される。

【００１４】１つの好適な実施態様では、ニス剤溶液に
おける抗乾癬薬剤の濃度は約０．０２％〜約２％（ｗ／
ｗ）である。１つの好適な実施態様では、抗乾癬薬剤
は、非揮発性成分の重量を基礎として約０．１％〜約１
０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。１つの好適な実施態
様では、湿潤剤は、グリセロール、ソルビトール、およ
びそれらの混合物から成るグループから選択される。１
つの好適な実施態様では、ニス剤溶液における湿潤剤の
濃度は約３％〜約１５％（ｗ／ｗ）である。１つの好適
な実施態様では、湿潤剤は、非揮発性成分の重量に基づ
いて、約５％〜約３５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
１つの好適な実施態様では、ニス剤溶液における水の濃
度は約５％（ｗ／ｗ）以下である。１つの好適な実施態
様では、膜の中の水の濃度は約０．４％〜約２５％（ｗ
／ｗ）である。

【００１５】１つの好適な実施態様では、重合体膜形成
剤は、疎水性（不水溶性）重合体から成るグループから
選択される。１つの好適な実施態様では、疎水性（不水
溶性）重合体は、疎水性セルロース誘導体、疎水性メタ
クリル酸重合体、フタル酸セルロースアセテート、シェ
ラック、それらの誘導体、およびそれらの混合物から成
るグループから選択される。１つの好適な実施態様で
は、疎水性セルロース誘導体は、いずれかの受入れ可能
な分子量のエチルセルロースから成るグループから選択
される。１つの好適な実施態様では、疎水性メタクリル
酸重合体は、メタクリル酸共重合体タイプＢ（ＵＳＰ／
ＮＦ）、メタクリル酸共重合体タイプＣ（ＵＳＰ／Ｎ
Ｆ）、アンモニアメタクリル酸共重合体Ｂ（ＵＳＰ／Ｎ
Ｆ）、アンモニアメタクリル酸共重合体Ａ（ＵＳＰ／Ｎ
Ｆ）、それらの誘導体、およびそれらの混合物から成る
グループから選択される。

【００１６】１つの好適な実施態様では、疎水性メタク
リル酸重合体は、Rohm Pharma社により製造されるEudra
git S、Eudragit L、Eudragit RS、Eudragit RLから成
るグループから選択されるが、しかしほかの資源からの
疎水性メタクリル酸重合体もまた、使用することができ
る。１つの好適な実施態様では、ニス剤溶液における重
合体膜形成剤の濃度は約７．５％（ｗ／ｗ）以下であ
る。１つの好適な実施態様では、重合体膜形成剤は、非
揮発性成分の重量を基礎として約８〜約３５％（ｗ／
ｗ）の濃度で存在する。１つの好適な実施態様では、抗
真菌薬剤に対する重合体の重量比は、約１：０．０１〜
約１：０．３の範囲にある。１つの好適な実施態様で
は、角質溶解性薬剤に対する重合体の重量比は、約１：
０．０１〜約１：１の範囲にある。１つの好適な実施態
様では、抗細菌薬剤に対する重合体の重量比は、約１：
０．０１〜約１：０．３の範囲にある。

【００１７】１つの好適な実施態様では、抗ウイルス薬
剤に対する重合体の重量比は、約１：０．０２〜約１：
０．２の範囲にある。１つの好適な実施態様では、抗乾
癬薬剤に対する重合体の重量比は、約１：０．００６〜
約１：０．１５の範囲にある。１つの好適な実施態様で
は、少なくとも１つの付加的な賦形剤は、可塑剤から成
るグループから選択される。１つの好適な実施態様で
は、可塑剤はセバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、
ラノリンアルコール、鉱物油、ワセリン(petrolatum)、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリ
アセチン、クエン酸トリエチルおよびそれらの混合物か
ら成るグループから選択される。１つの好適な実施態様
では、ニス剤溶液における可塑剤の濃度は約０．１％〜
約２％（ｗ／ｗ）である。１つの好適な実施態様では、
可塑剤は、非揮発性成分の重量を基礎として約０．５％
〜約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。

【００１８】１つの好適な実施態様では、重合体に対す
る可塑剤の重量比は、約０．０４：１〜約０．３：１の
範囲にある。１つの好適な実施態様では、揮発性溶剤は
アルコール、ケトンおよびそれらの混合物から成るグル
ープから選択される。１つの好適な実施態様では、アル
コールは、エタノール、イソプロピルアルコール、メタ
ノールおよびそれらの混合物から成るグループから選択
される。１つの好適な実施態様では、ケトンはアセトン
である。１つの好適な実施態様では、揮発性溶剤はアセ
トンおよびイソプロピルアルコールの混合物である。１
つの好適な実施態様では、揮発性溶剤は、その成分の総
重量に対して、約６０％〜約９０％（ｗ／ｗ）の分量で
存在する。１つの好適な実施態様では、イソプロピルア
ルコールに対するアセトンの体積比は、約１：４〜約
４：１の範囲にある。

【００１９】１つの好適な実施態様では、溶剤システム
には、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、コーン
油、綿実油、オレイン酸エチル、グリセリン、グルコフ
ラル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプ
ロピル、鉱物油、落花生油、ポリエチレングリコール、
プロピレングリコール、炭酸プロピレン、ゴマ油、大豆
油、水、およびそれらの混合物から成るグループから選
択される、少なくとも１つの非揮発性溶剤がさらに含ま
れる。１つの好適な実施態様では、その成分にさらに、
保存剤、抗酸化剤、界面活性剤、着色剤から成ることも
ある。第３の実施態様では、本発明は、（ａ）少なくと
も１つの揮発性溶剤を含む溶液を作成するステップと、
（ｂ）（ａ）で作成された溶液に水を加えるステップ
と、（ｃ）（ｂ）で作成された溶液の中に製薬的に効果
的な薬剤および賦形剤を溶解させるステップと、（ｄ）
製剤処方成分が完全に溶解されたときに（ｃ）で作成さ
れた溶液に湿潤剤を加えるステップ、および（ｅ）
（ｄ）で作成された溶液に重合体膜形成剤を溶解させる
ステップとから成る、爪と周囲組織を治療するための徐
放性ニス剤あるいはスプレー製剤を作成する方法を提供
する。

【００２０】なお、本明細書において、「ニス剤溶液」
という用語は、揮発性成分蒸発前のすべての成分を意味
する。「膜」という用語は、ニス剤溶液の揮発性成分の
蒸発後に残される、非揮発性成分を意味する。「成分の
総重量に対する濃度あるいは分量」は、爪に適用する前
あるいは揮発性成分蒸発前のニス剤溶液の中の濃度を意
味する。「非蒸発成分の重量に基づく濃度あるいは分
量」は、揮発性成分（すなわち、膜の濃度）の蒸発後に
残る成分の重量に基づく濃度を意味する。

【００２１】

【発明の実施の形態】本発明の目的は、抗真菌薬剤を角
質溶解性薬剤と湿潤剤を組み合わせることにより爪の中
への高い透過性を達成する抗真菌薬剤のための徐放性送
達システムを開発することであった。本発明は、その活
性処方成分が抗真菌薬剤、角質溶解性薬剤あるいは好適
には抗真菌薬剤と角質溶解性薬剤の組み合わせである、
爪と周囲組織を治療するためのニス剤あるいはスプレー
形態の局所的な、徐放性製薬製剤を提供する。その成分
はさらに、抗細菌薬剤、抗ウイルス薬剤、抗乾癬薬剤あ
るいはそれらを組み合わせたものから成る。この成分
は、少なくとも１つの抗真菌薬剤の効果的な量、少なく
とも１つの角質溶解性薬剤の効果的な量、湿潤剤、水、
重合体、任意に少なくとも１つの付加的な製薬的賦形
剤、および最終的には溶剤媒体を特徴とする。付加的な
賦形剤には可塑剤が含まれる。その成分には、少なくと
も１つの抗細菌薬剤、抗ウイルス薬剤、抗乾癬薬剤ある
いはそれらの組み合わせからさらに成る。その送達シス
テムは、患者により自己適用するための溶液あるいはス
プレーの形態である。爪表面にその溶液を適用した後、
溶剤は蒸発し、膜／被膜がその表面に形成される。膜／
被膜は、長い期間の間にわたって、治療的なレベルで、
抗真菌薬剤および角質溶解性薬剤を放出する能力を有し
ている。

【００２２】爪全体への爪と周囲組織を治療するための
徐放性ニス剤あるいはスプレー製剤を作成する方法を提
供する。爪全体への抗真菌剤の透過性を増加するため、
抗真菌薬剤および角質溶解性薬剤の組み合わせは利得的
である。爪の中の水分の分量が非常に低いため、膜の中
にある水分の比較的高い濃度を達成することが欠かせな
い。湿潤剤は、有機溶剤の蒸発後に膜の中に水分を保持
しておくために、本発明に加えられる。揮発性溶剤の蒸
発後に形成される膜には製薬的に効果的な薬剤、重合
体、湿潤剤、その湿潤剤により閉じ込められた水分、お
よび付加的な非揮発性賦形剤が含有される。飽和溜め溶
液の中に活性薬剤が保持されているので、膜の中の水分
の存在は非常に重要であり、したがって、可溶性薬剤を
爪の中に制御されたやり方で放出させることができる。
本発明で使用されるグリセロール（湿潤剤）、水分およ
び低い濃度の角質溶解性薬剤と抗真菌薬剤の組み合わせ
は、特に利得的である。グリセロールにより膜の中に閉
じ込められた水分は爪を水和し、また、爪の透過度を増
加するため、使用される角質溶解性薬剤の濃度を低くす
ることができる。結果として、抗真菌薬剤の濃度は、爪
全体に拡散させ、また所望の薬理学的作用を提供するた
めに十分となる。こうした組み合わせは、高い角質溶解
性薬剤と抗真菌薬剤濃度により引き起こされる望ましく
ない副作用を軽減する。低い濃度の角質溶解性薬剤およ
び抗真菌薬剤の使用の付加的な利得は、製品価格の低減
である。

【００２３】抗真菌薬剤は好適には、アムホテリシン
Ｂ、ブテファニン、ブトコナゾール、石炭酸フチシン、
シクロピロックス、クリオキノール、クロトリマゾー
ル、エコナゾール、ゲンチアナバイオレット、ケトコナ
ゾール、ミコナゾール、ナフチフィン、ナイスタチン、
オキシコナゾール、チオ硫酸ナトリウム、テルビナフィ
ン、テルコナゾール、トルナフタート、ウンデシレン
酸、治療上受入れ可能なそれらの塩類、それらの誘導
体、およびそれらの混合物、さらに好適には、クロトリ
マゾール、硝酸ミコナゾールであり、最も好適には硝酸
ミコナゾールである。好適には、ニス剤溶液の中に抗真
菌薬剤の濃度は、非揮発性成分の重量を基礎として約１
％（ｗ／ｗ）以下であり、また最も好適には約０．３％
〜約０．９％（ｗ／ｗ）である。好適には、ニス剤溶液
の中での抗真菌薬剤の濃度は、非揮発性成分の重量を基
礎として約５％（ｗ／ｗ）以下であり、また最も好適に
は約０．３％〜約４．７％（ｗ／ｗ）である。爪全体へ
のその透過性を増加させ、また爪の中に浸透させるた
め、本発明には角質溶解性薬剤が加えられる。

【００２４】角質溶解性薬剤は好適には、尿素、硫黄、
サリチル酸、ポドフィラム樹脂およびそれらの混合物で
あり、最も好適には尿素である。好適には、ニス剤溶液
の中の角質溶解性薬剤の濃度が約１％（ｗ／ｗ）以下で
あり、最も好適には約０．３％〜約０．９％（ｗ／ｗ）
である。好適には、非揮発性成分の重量に基づく角質溶
解性薬剤の濃度は、約０．０５％〜約５％（ｗ／ｗ）の
範囲である。抗細菌薬剤は好適には、バシトラシン、ク
リンダマイシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、
ムピロシン、ネオマイシン、テトラサイクリン、ポリミ
キシンＢ、塩化ベンザアルコニウム、ホウ酸、ヘキサク
ロロフェン、ヨウ素、ヨードキノール、マフェナイド、
白降汞、メトロニダゾール、ニトロフラゾン、硫化セレ
ン、スルファジアジン銀、それらの塩類、それらの誘導
体、およびそれらの混合物である。好適には、ニス剤溶
液における抗細菌薬剤の濃度は約０．０１％〜約１％
（ｗ／ｗ）の範囲であり、最も好適には０．２％〜０．
８％（ｗ／ｗ）である。好適には、非揮発性成分の重量
に基づく抗細菌薬剤の濃度は、約０．０５％〜約５％
（ｗ／ｗ）の範囲であり、また最も好適には１．５〜
４．５％（ｗ／ｗ）の範囲である。１つの好適な実施態
様では、抗ウイルス薬剤は、アクシロビル、アマンタジ
ン、シドフォビル、ファムシクロビル、ホスカネット、
ガンシクロビル、パリビズマブ、ペンシクロビル、リバ
ビリン、リマンタジン、バルシクロビル、それらの塩
類、それらの誘導体、およびそれらの混合物である。好
適には、ニス剤溶液における抗ウイルス薬剤の濃度は約
０．０８％〜０．８％（ｗ／ｗ）の範囲であり、また最
も好適には０．２％〜０．６％（ｗ／ｗ）の範囲であ
る。好適には、非揮発性成分の重量に基づく抗ウイルス
薬剤の濃度は、約０．８％〜約８％（ｗ／ｗ）の範囲で
あり、また最も好適には２％〜６％（ｗ／ｗ）の範囲で
ある。

【００２５】抗乾癬薬剤は好適には、アルクロメタゾ
ン、アムシノニド、ベタメタゾン、クロベタゾール、ク
ロコルトロン、デソニド、デソキシメタゾン、ジフロラ
ゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、フルランドレ
ノリニド、ハルシノニド、ハイドロコルチゾン、モメタ
ゾン、プレドニカルベート、トリアムシノロン、それら
の塩類、それらの誘導体、およびそれらの混合物であ
る。好適には、ニス剤溶液における抗乾癬薬剤の濃度は
約０．０２％〜約２％（ｗ／ｗ）の範囲であり、また最
も好適には約０．２％〜約１．５％（ｗ／ｗ）の範囲で
ある。好適には、非揮発性成分の重量に基づく抗乾癬薬
剤の濃度は、約０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の範囲で
あり、また最も好適には１％〜７．５％（ｗ／ｗ）の範
囲である。爪の水分量は非常に低いので、送達システム
における比較的高い水の濃度を達成することが重要であ
る。有機溶剤の蒸発後膜の中の水分を保持するために、
ニス剤溶液に湿潤剤が加えられた。膜の中に水分がある
と、活性薬剤が爪のさらに深い層の中まで送達すること
ができるように、爪を水和する。湿潤剤は好適には、グ
リセロール、ソルビトール、およびそれらの混合物であ
り、最も好適にはグリセロールである。好適には、ニス
剤溶液における湿潤剤の濃度は約３％〜約１５％（ｗ／
ｗ）の範囲であり、また最も好適には４％〜１０％（ｗ
／ｗ）の範囲である。好適には、非揮発性成分の重量に
基づく湿潤剤の濃度は、約５％〜約３５％（ｗ／ｗ）で
あり、また最も好適には１０％〜３０％（ｗ／ｗ）であ
る。

【００２６】グリセロールは、可塑剤として低濃度で役
立たせることができるが（成分の総重量に基づいて２％
ｗ／ｗ以下）、この低濃度範囲のグリセロールは湿潤剤
としては効果はなく、またしたがって、グリセロールの
さらに高い濃度（約３％ｗ／ｗ以上）が、湿潤剤として
効果的なものにするためには必要である。好適には、ニ
ス剤溶液の中の水分の濃度は約５％（ｗ／ｗ）以下であ
り、さらに好適には０．５〜４．５％（ｗ／ｗ）と、さ
らに好適には１〜４．５％（ｗ／ｗ）である。好適に
は、膜の中の水分の濃度は、約０．４％〜約２５％（ｗ
／ｗ）の範囲であり、さらに好適には０．８〜２０％
（ｗ／ｗ）の範囲であり、また最も好適には２〜１８％
（ｗ／ｗ）である。徐放性重合体膜形成剤は好適には疎
水性（不水溶性）重合体である。疎水性（不水溶性）重
合体は好適には、疎水性セルロース誘導体、疎水性メタ
クリル酸重合体、フタル酸セルロースアセテート、シェ
ラック、それらの誘導体、それらの混合物である疎水性
セルロース誘導体は好適には、いずれかの受入れ可能な
分子量のエチルセルロースである。

【００２７】疎水性メタクリル酸重合体は好適には、メ
タクリル酸共重合体タイプＢ（ＵＳＰ／ＮＦ）、メタク
リル酸共重合体タイプＣ（ＵＳＰ／ＮＦ）、アンモニア
メタクリル酸共重合体Ｂ（ＵＳＰ／ＮＦ）、アンモニア
メタクリル酸共重合体Ａ（ＵＳＰ／ＮＦ）、それらの誘
導体、それらの混合物である。疎水性メタクリル酸重合
体は好適には、Rohm Pharma社により製造されるEudragi
t S、Eudragit L、Eudragit RS、Eudragit RLである
が、しかしほかの資源からの疎水性メタクリル酸重合体
もまた、使用することができる。重合体は、均質膜を提
供し、薬（薬剤）の放出速度を遅らせ、また所望される
薬放出特性を得るために調節された分量に混合すること
ができる。好適には、ニス剤溶液における重合体膜形成
剤の濃度は約７．５％（ｗ／ｗ）以下である。好適に
は、非揮発性成分の総重量に基づく重合体膜形成剤の濃
度は、約８〜約３５％（ｗ／ｗ）であり、さらに好適に
は１８〜３０％（ｗ／ｗ）であり、また最も好適には２
３〜２７％（ｗ／ｗ）である。好適には、抗真菌薬剤に
対する重合体の重量比は、約１：０．０１〜約１：０．
３の範囲であり、また最も好適には１：０．０６〜約
１：０．２５の範囲である。

【００２８】好適には、角質溶解性薬剤に対する重合体
の重量比は、約１：０．０１〜約１：１の範囲であり、
また最も好適には約１：０．０５〜約１：１の範囲であ
る。好適には、抗細菌薬剤に対する重合体の重量比は、
約１：０．０１〜約１：０．３の範囲であり、また最も
好適には約１：０．０５〜約１：０．２５の範囲であ
る。好適には、抗ウイルス薬剤に対する重合体の重量比
は、約１：０．０２〜約１：０．２の範囲であり、また
最も好適には、約１：０．０５〜約１：０．２の範囲で
ある。好適には、抗乾癬薬剤に対する重合体の重量比
は、約１：０．００６〜約１：０．１５の範囲であり、
また最も好適には約１：０．０１〜約１：０．１５の範
囲である。

【００２９】可塑剤は、形成された膜の可塑性を向上さ
せ、また重合体の徐放性特性を修飾するために、ニス剤
溶液に加えられる。好適には、可塑剤はセバシン酸ジブ
チル、フタル酸ジエチル、ラノリンアルコール、鉱物
油、ワセリン(petrolatum)、ポリエチレングリコール、
プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエ
チルおよびそれらの混合物であり、また最も好適には、
分子量３００〜６０００を有するポリエチレングリコー
ルである。好適には、ニス剤溶液における可塑剤の濃度
は約０．１％〜約２％（ｗ／ｗ）の範囲であり、さらに
好適には０．２％〜１％（ｗ／ｗ）の範囲であり、また
最も好適には０．４％〜０．８％（ｗ／ｗ）の範囲であ
る。好適には、非揮発性成分の重量に基づく可塑剤の濃
度は、約０．５％〜約１０％（ｗ／ｗ）の範囲であり、
さらに好適には１％〜５％（ｗ／ｗ）の範囲であり、最
も好適には２％〜３％（ｗ／ｗ）の範囲である。好適に
は、重合体に対する可塑剤の重量比は、約０．０４：１
〜約０．３：１の範囲であり、また最も好適には重合体
に対する可塑剤の重量比は、約０．０５：１〜約０．
２：１の範囲である。好適には、揮発性溶剤はアルコー
ル、ケトンおよびそれらの混合物から成るグループから
選択される。

【００３０】アルコールは好適には、エタノール、イソ
プロピルアルコール、メタノールおよびそれらの混合物
である。ケトンは好適にはアセトンである。好適には、
ケトンはアセトンである。好適には、揮発性溶剤はアセ
トンおよびイソプロピルアルコールの混合物である。好
適な実施態様では、揮発性溶剤は、その成分の総重量に
対して、約６０％〜約９０％（ｗ／ｗ）の分量で存在
し、また最も好適には約７０％〜約８５％（ｗ／ｗ）の
分量で存在する。好適には、イソプロピルアルコールの
体積比は、約１：４〜約４：１の範囲であり、また最も
好適には約１：３〜約３：１の範囲である。好適には、
溶剤システムにはさらに、少なくとも１つの非揮発性溶
剤を含む。その少なくとも１つの非揮発性溶剤は好適に
は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、コーン
油、綿実油、オレイン酸エチル、グリセリン、グルコフ
ラル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプ
ロピル、鉱物油、落花生油、ポリエチレングリコール、
プロピレングリコール、炭酸プロピレン、ゴマ油、大豆
油、水、およびそれらの混合物である。

【００３１】任意の処方成分には、当業技術分野では知
られている保存剤、抗酸化剤、界面活性剤、着色剤から
成るグループの中から選択される少なくとも１つの添加
剤が含まれる。保存剤は好適には、安息香酸、ベンジル
アルコール、ブロノポル、ブチルパラオキシ安息香酸エ
ステル、クロルブタノール、クロロクレゾール、クレゾ
ール、エチルパラオキシ安息香酸エステル、メチルパラ
オキシ安息香酸エステル、フェノール、プロピルパラオ
キシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、プロピオ
ン酸ナトリウム、ソルビン酸、あるいはそれらの混合物
である。抗酸化剤は好適には、αトコフェノール、アス
コルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロ
キシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、フマル
酸、リンゴ酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナト
リウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、あるいはそれらの混
合物である。界面活性剤は好適には、セトリミド、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ドコサン酸ナトリウム、モノオレ
イン酸グリセリル、ポリソルベート、ソルビタンエステ
ル、あるいはそれらの混合物である。

【００３２】着色剤は好適には、アマランス、ブリリア
ントブルー、カラチノイド、カルモイジン、クルクミ
ン、エオシン、エリトロシン、フルオレセイン、ロドキ
サンチン、テトラジン、あるいはそれらの混合物であ
る。本発明により作成される成分は、ニス剤あるいはス
プレーの形態で利得的に提示されうる。本発明の目的の
より良い理解のために、この成分のいくつかの実施例が
記載される。すなわち、これらには制限されるなんらの
意図もなく純粋に実施例を説明することが意図されてい
る。以下に述べる成分の構造および配置の詳細に対する
その適用において、本発明は制限されることはないと理
解されるべきである。本発明には、ほかの実施態様が含
まれ、また様々な方法で実行あるいは実施することがで
きる。本出願に用いられている言葉遣いおよび用語は説
明の目的のためだけのものであると理解されるべきであ
り、また制限するものとみなすべきではない。

【００３３】本発明の製剤の実施例実施例１本発明の製剤はすべて以下に説明されている一般的な手
順により作成された（ニス剤の作成）。抗真菌爪ニス剤
徐放性製剤（分量は％（ｗ／ｗ）で示す）ニス剤作成のための一般的手順アセトンとイソプロピルアルコールの混合物が作成され
た。水がこの有機混合物に加えられ、またその後に、尿
素が溶液中で溶解された。ＰＥＧと抗真菌薬剤（硝酸ミ
コナゾール）が加えられ、また溶液中で溶解された。抗
真菌薬剤が完全に溶解されたとき、湿潤剤がその溶液に
加えられた。その後に、重合体がその溶液に加えられ
た。溶液は、最初のステップで作成された有機混合物を
使用して最終的な重量に当てた。ニス剤製剤のすべての
ステップはその溶液を継続して攪拌しながら行われた。膜作成膜は、ガラス（ぺトリ皿）表面上にニス溶液から注がれ
た。溶剤は２４時間蒸発することを許容され、また膜は
表面から除去された。厚さ１００×１０^-4ｃｍの膜が作
成され、また（１）膜の中の水分の残留、（２）膜から
の活性薬剤の溶解速度、および（３）インビトロでの徐
放性抗真菌活性の試験のために使用された。

【００３４】実施例２膜の中の水分残留測定すべての膜は、水分量を測定するために、Karl-Fisher
法を使用して試験された。これらの結果からは、湿潤剤は乾燥膜の中の水分を維持
することができることが示されている。

【００３５】実施例３活性薬剤の溶解速度（硝酸ミコナゾ―ルと尿素）膜は面積２．５４ｃｍ²の円形形状に切断され、また正
確に計量された。膜の厚さはマイクロメータで測定され
た。膜の１つの表面のみを溶解媒体に曝露させた特別に
設計された溶解バスケットに膜は付着された。１％ラウ
リル硫酸ナトリウム溶液１５０ｍｌが溶解媒体として供
された。溶解速度は、３２℃、１００ｒｐｍの回転速度
でVan-Kel（ＶＫ７０００）溶解試験装置の中で測定
された。分割量が様々な時間で取り出され、また新鮮な
溶剤に取り替えられ、計算には補正が適用された。放出
された薬剤の分量は、ミコナゾールのために２３０ｎ
ｍ、尿素のために５６４ｎｍ（発色反応）で、分光光度
法的に測定された。硝酸ミコナゾールと尿素の溶解速度
は、以下の表に提示される。実施例１に記載されている製剤から得られた硝酸ミコナ
ゾールの溶解速度実施例１に記載されている製剤から得られた尿素の溶解
速度結果からは、硝酸ミコナゾールと尿素の両方が、制御さ
れて膜から放出されていることが示されている。尿素の
放出は硝酸ミコナゾールよりも高く、これは、硝酸ミコ
ナゾールと比較して尿素のより高い溶解度とより小さな
重量によって説明することができる。硝酸ミコナゾール
と比較して尿素の放出は速いことが利得的であり、尿素
のより高い濃度が爪の透過度を増加するため、それによ
り爪のより深い層に抗真菌薬剤（ミコナゾール）の浸透
をより良好なものにできる。

【００３６】実施例４クロトリマゾールと硝酸ミコナゾールのインビトロでの
徐放性活性出芽酵母Saccharomyces cerevisieaが本研究では使用さ
れた。上の微生物の株懸濁液の１：１０希釈液が菌学的
培養培地に混合され、またぺトリ皿に注がれた。クロト
リマゾールあるいは硝酸ミコナゾールを含有する膜の５
ｍｍ直径のディスク（製剤番号１、６、７、１４）が硬
化させた培地に上に載せられ、また２４時間３７℃にて
インキュベートされた。その後に、膜は同じ培養培地に
Saccharomyces cerevisieaを含有するぺトリ皿のもう１
つのセットに移送された。阻害ゾーンが、２４時間のイ
ンキュベート期間後に記録された。すべてのサンプルは
３部構成で試験された。平均阻害ゾーンの規模は以下の
表の中に概要される。硝酸ミコナゾール（製剤番号１、６、７）とクロトリマ
ゾール（製剤番号１４）を含有する徐放性膜によるS.ce
revisieaの阻害ゾーン阻害ゾーンの測定は６日後に中断された。抗真菌薬剤を
含有していない膜の対照サンプルにおいて、Saccharomy
cesの成長の阻害が見られなかった。その結果からは、
膜の中に包埋された抗真菌薬剤が薬理学的に活性であ
り、また延長された期間の間にSaccharomyces cerevisi
ea株の成長を阻害することができることが明らかにされ
た。

【００３７】製剤を使用した実施例本発明の成分は、１日１回から週に１回まで、感染した
爪と周囲組織に適用された。治療に関する正確な濃度と
期間は、治療された組織の関数であると理解される。濃
度はまた、治療された個人の年齢と状態によりさまざま
に変わりうることに留意すべきである。何らかの特定の
対象者に関して、適用頻度が、個人の必要性と医師の職
業的な判断、あるいは製剤の投与を投与するあるいは監
督する人によって時間をかけて調節すべきものである。
上述の説明は、実施例として供されるためのみ意図され
ており、また、多くのほかの実施態様が本発明の精神と
範囲内で可能であることは理解されるであろう。

【００３８】

【発明の効果】以上のように、本発明の製剤によれば、
抗真菌および角質溶解性薬剤の低濃度のために価格が安
価になる。さらに、こうした製剤は、抗真菌および角質
溶解性薬剤の高濃度により引き起こされる望ましくない
副作用を軽減し、またその上、爪および周囲の組織の真
菌感染の治療には適当なものとなろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/08 Ａ６１Ｋ 47/08 47/10 47/10 47/14 47/14 47/30 47/30 Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｐ 17/06 31/04 31/04 31/10 31/10 (72)発明者コーエンラケルイスラエルハデラ 30800 クラリン 11／７ (72)発明者ヤコビアブラハムアメリカ合衆国ニュージャージー州 07631 エングルウッドオークトレイルロード 13 (72)発明者ゴーランダーイェチェルイスラエルヘルズリア 46446 エベンシャプラット１ (72)発明者モロスダンアメリカ合衆国ニューヨーク州 10538 ラーチモントイセリンテラス 50 (72)発明者レヴィットバリーアメリカ合衆国ニューヨーク州 10543 ママロネックストーンウォールレーン 16

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】徐放性爪ニス剤成分であって、（ａ）製薬的に効果的な薬剤と、（ｂ）湿潤剤と、（ｃ）水と、（ｄ）成分の総重量を基礎とする、約７．５％（ｗ／
ｗ）以下とした重合体膜形成剤と、（ｅ）少なくとも１つの付加的な賦形剤と、（ｆ）少なくとも１つの揮発性溶剤を含む溶剤システム
と、から成る爪ニス剤。
【請求項２】前記製薬的に効果的な薬剤は、抗真菌薬
剤、角質溶解性薬剤およびそれらの混合物から成るグル
ープから選択されることを特徴とする請求項１に記載の
爪ニス剤。
【請求項３】前記抗真菌薬剤は、アムホテリシンＢ、
ブテファニン、ブトコナゾール、石炭酸フチシン、シク
ロピロックス、クリオキノール、クロトリマゾール、エ
コナゾール、ゲンチアナバイオレット、ケトコナゾー
ル、ミコナゾール、ナフチフィン、ナイスタチン、オキ
シコナゾール、チオ硫酸ナトリウム、テルビナフィン、
テルコナゾール、トルナフタート、ウンデシレン酸、治
療上受入れ可能なそれらの塩類、それらの誘導体、およ
びそれらの混合物から成るグループから選択されること
を特徴とする請求項２に記載の爪ニス剤。
【請求項４】前記真菌薬剤は、クロトリマゾールまた
は硝酸ミコナゾールであることを特徴とする請求項３に
記載の爪ニス剤。
【請求項５】前記真菌薬剤は、成分の総重量に対し
て、約１％（ｗ／ｗ）以下の分量で存在することを特徴
とする請求項２に記載の爪ニス剤。
【請求項６】前記抗真菌薬剤は、非揮発性成分の重量
を基礎とする約５％（ｗ／ｗ）以下の分量で存在するこ
とを特徴とする請求項２に記載の爪ニス剤。
【請求項７】前記角質溶解性薬剤は尿素、硫黄、サリ
チル酸、ポドフィラム樹脂、およびそれらの混合物から
成るグループから選択されることを特徴とする請求項２
に記載の爪ニス剤。
【請求項８】前記角質溶解性薬剤は尿素であることを
特徴とする請求項２に記載の爪ニス剤。
【請求項９】前記角質溶解性薬剤は、成分の総重量に
対して約１％（ｗ／ｗ）以下の分量で存在することを特
徴とする請求項２に記載の爪ニス剤。
【請求項１０】前記角質溶解性薬剤は、非揮発性成分
の重量を基礎として約０．０５％〜約５％（ｗ／ｗ）の
分量で存在することを特徴とする請求項２に記載の爪ニ
ス剤。
【請求項１１】前記製薬的に効果的である薬剤はさら
に、抗細菌薬剤、抗ウイルス薬剤、抗乾癬薬剤、または
それらの混合物から成ることを特徴とする請求項２に記
載の爪ニス剤。
【請求項１２】前記抗細菌薬剤は、バシトラシン、ク
リンダマイシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、
ムピロシン、ネオマイシン、テトラサイクリン、ポリミ
キシンＢ、塩化ベンザアルコニウム、ホウ酸、ヘキサク
ロロフェン、ヨウ素、ヨードキノール、マフェナイド、
白降汞、メトロニダゾール、ニトロフラゾン、硫化セレ
ン、スルファジアジン銀、それらの塩類、それらの誘導
体、およびそれらの混合物から成るグループから選択さ
れることを特徴とする請求項１１に記載の爪ニス剤。
【請求項１３】前記抗細菌薬剤は成分の総重量に対し
て約０．０１％〜約１％（ｗ／ｗ）の分量で存在するこ
とを特徴とする請求項１１に記載の爪ニス剤。
【請求項１４】前記抗細菌薬剤は非揮発性成分の重量
を基礎として約０．０５％〜約５％（ｗ／ｗ）の分量で
存在することを特徴とする請求項１１に記載の爪ニス
剤。
【請求項１５】前記抗ウイルス薬剤は、アクシロビ
ル、アマンタジン、シドフォビル、ファムシクロビル、
ホスカネット、ガンシクロビル、パリビズマブ、ペンシ
クロビル、リバビリン、リマンタジン、バルシクロビ
ル、それらの塩類、それらの誘導体、およびそれらの混
合物から成るグループから選択されることを特徴とする
請求項１１に記載の爪ニス剤。
【請求項１６】前記抗ウイルス薬剤は成分の総重量に
対して約０．０８％〜約０．８％（ｗ／ｗ）の分量で存
在することを特徴とする請求項１１に記載の爪ニス剤。
【請求項１７】前記抗ウイルス薬剤は、非揮発性成分
の重量を基礎として約０．８％〜約８％（ｗ／ｗ）の分
量で存在することを特徴とする請求項１１に記載の爪ニ
ス剤。
【請求項１８】前記抗乾癬薬剤は、アルクロメタゾ
ン、アムシノニド、ベタメタゾン、クロベタゾール、ク
ロコルトロン、デソニド、デソキシメタゾン、ジフロラ
ゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、フルランドレ
ノリニド、ハルシノニド、ハイドロコルチゾン、モメタ
ゾン、プレドニカルベート、およびトリアムシノロン、
それらの塩類、それらの誘導体、およびそれらの混合物
から成るグループから選択されることを特徴とする請求
項１１に記載の爪ニス剤。
【請求項１９】前記抗乾癬薬剤は成分の総重量に対し
て約０．０２％〜約２％（ｗ／ｗ）の分量で存在するこ
とを特徴とする請求項１１に記載の爪ニス剤。
【請求項２０】前記抗乾癬薬剤は、非揮発性成分の重
量を基礎として約０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の分量
で存在することを特徴とする請求項１１に記載の爪ニス
剤。
【請求項２１】前記湿潤剤は、グリセロール、ソルビ
トール、およびそれらの混合物から成るグループから選
択されることを特徴とする請求項１に記載の爪ニス剤。
【請求項２２】前記湿潤剤は成分の総重量に対して約
３％〜約１５％（ｗ／ｗ）の分量で存在することを特徴
とする請求項１に記載の爪ニス剤。
【請求項２３】前記湿潤剤は、非揮発性成分の重量を
基礎として約５％〜約３５％（ｗ／ｗ）の分量で存在す
ることを特徴とする請求項１に記載の爪ニス剤。
【請求項２４】前記水は成分の総重量に対して約５％
（ｗ／ｗ）以下の分量で存在することを特徴とする請求
項１に記載の爪ニス剤。
【請求項２５】前記水は非揮発性成分の重量を基礎と
して約０．４％〜約２５％（ｗ／ｗ）の分量で存在する
ことを特徴とする請求項１に記載の爪ニス剤。
【請求項２６】前記重合体膜形成剤は、疎水性（不水
溶性）重合体から成るグループから選択されることを特
徴とする請求項１に記載の爪ニス剤。
【請求項２７】前記疎水性（不水溶性）重合体は、疎
水性セルロース誘導体、疎水性メタクリル酸重合体、フ
タル酸セルロースアセテート、シェラック、それらの誘
導体、およびそれらの混合物から成るグループから選択
されることを特徴とする請求項２６に記載の爪ニス剤。
【請求項２８】前記疎水性セルロース誘導体は、いず
れかの受入れ可能な分子量のエチルセルロースから成る
グループから選択されることを特徴とする請求項２７に
記載の爪ニス剤。
【請求項２９】前記疎水性メタクリル酸重合体は、メ
タクリル酸共重合体タイプＢ（ＵＳＰ／ＮＦ）、メタク
リル酸共重合体タイプＣ（ＵＳＰ／ＮＦ）、アンモニア
メタクリル酸共重合体Ｂ（ＵＳＰ／ＮＦ）、アンモニア
メタクリル酸共重合体Ａ（ＵＳＰ／ＮＦ）、それらの誘
導体、およびそれらの混合物から成るグループから選択
されることを特徴とする請求項２７に記載の爪ニス剤。
【請求項３０】前記重合体膜形成剤は、非揮発性成分
の重量を基礎として約８〜約３５％（ｗ／ｗ）の分量で
存在することを特徴とする請求１に記載の爪ニス剤。
【請求項３１】前記重合体膜形成剤は、抗真菌薬剤に
対して約１：０．０１〜約１：０．３の重量比で存在す
ることを特徴とする請求項１に記載の爪ニス剤。
【請求項３２】前記重合体膜形成剤は、角質溶解性薬
剤に対して約１：０．０１〜約１：１の重量比で存在す
ることを特徴とする請求項１に記載の爪ニス剤。
【請求項３３】前記重合体膜形成剤は、抗細菌薬剤に
対して約１：０．０１〜約１：０．３の重量比で存在す
ることを特徴とする請求項１に記載の爪ニス剤。
【請求項３４】前記重合体膜形成剤は、抗ウイルス薬
剤に対して約１：０．０２〜約１：０．２の重量比で存
在することを特徴とする請求項１に記載の爪ニス剤。
【請求項３５】前記重合体膜形成剤は、抗乾癬菌薬剤
に対して約１：０．００６〜約１：０．１５の重量比で
存在することを特徴とする請求項１に記載の爪ニス剤。
【請求項３６】前記少なくとも１つの付加的な賦形剤
は、可塑剤から成るグループから選択されることを特徴
とする請求項１に記載の爪ニス剤。
【請求項３７】前記可塑剤は、セバシン酸ジブチル、
フタル酸ジエチル、ラノリンアルコール、鉱物油、ワセ
リン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、トリアセチン、クエン酸トリエチルおよびそれらの
混合物から成るグループから選択されることを特徴とす
る請求項３６に記載の爪ニス剤。
【請求項３８】前記可塑剤は成分の総重量に対して約
０．１％〜約２％（ｗ／ｗ）の分量で存在することを特
徴とする請求項３６に記載の爪ニス剤。
【請求項３９】前記可塑剤は、非揮発性成分の重量を
基礎として約０．５％〜約１０％（ｗ／ｗ）の分量で存
在することを特徴とする請求項３６に記載の爪ニス剤。
【請求項４０】前記可塑剤は、前記重合体に対する重
量比が約０．０４：１〜約０．３：１にあることを特徴
とする請求項３６に記載の爪ニス剤。
【請求項４１】前記揮発性溶剤は、アルコール、ケト
ンおよびそれらの混合物から成るグループから選択され
ることを特徴とする請求項１に記載の爪ニス剤。
【請求項４２】前記アルコールは、エタノール、イソ
プロピルアルコール、メタノールおよびそれらの混合物
から成るグループから選択されることを特徴とし、ま
た、前記ケトンはアセトンであることをさらに特徴とす
る請求項４１に記載の爪ニス剤。
【請求項４３】前記揮発性溶剤はアセトンおよびイソ
プロピルアルコールの混合物であることを特徴とする請
求項１に記載の爪ニス剤。
【請求項４４】前記揮発性溶剤は、成分の総重量に対
して、約６０％〜約９０％（ｗ／ｗ）の分量で存在する
ことを特徴とする請求項１に記載の爪ニス剤。
【請求項４５】前記アセトンと前記イソプロピルアル
コールは、イソプロピルアルコールに対するアセトンの
体積比約１：４〜約４：１で存在することを特徴とする
請求項４３に記載の爪ニス剤。
【請求項４６】前記溶剤システムには、ベンジルアル
コール、安息香酸ベンジル、コーン油、綿実油、オレイ
ン酸エチル、グリセリン、グルコフラル、ミリスチン酸
イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、落
花生油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、炭酸プロピレン、ゴマ油、大豆油、水、およびそれ
らの混合物から成るグループから選択される、少なくと
も１つの非揮発性溶剤がさらに含まれることを特徴とす
る請求項１に記載の爪ニス剤。
【請求項４７】徐放性爪ニス剤成分であって、（ａ）抗真菌薬剤と、（ｂ）角質溶解性薬剤と、（ｃ）湿潤剤と、（ｄ）水と、（ｅ）重合体膜形成剤と、（ｆ）少なくとも１つの付加的な賦形剤と、（ｇ）少なくとも１つの揮発性溶剤を含む溶剤システム
と、から成る爪ニス剤。
【請求項４８】前記抗真菌薬剤が、アムホテリシン
Ｂ、ブテファニン、ブトコナゾール、石炭酸フチシン、
シクロピロックス、クリオキノール、クロトリマゾー
ル、エコナゾール、ゲンチアナバイオレット、ケトコナ
ゾール、ミコナゾール、ナフチフィン、ナイスタチン、
オキシコナゾール、チオ硫酸ナトリウム、テルビナフィ
ン、テルコナゾール、トルナフタート、ウンデシレン
酸、治療上受入れ可能なそれらの塩類、それらの誘導
体、およびそれらの混合物から成るグループから選択さ
れることを特徴とする請求項４７に記載の爪ニス剤。
【請求項４９】前記真菌薬剤がクロトリマゾールまた
は硝酸ミコナゾールであることを特徴とする請求項４８
に記載の爪ニス剤。
【請求項５０】前記抗真菌薬剤は成分の総重量に対し
て、約１％（ｗ／ｗ）以下の分量で存在することを特徴
とする請求項４７に記載の爪ニス剤。
【請求項５１】前記抗真菌薬剤が、非揮発性成分の重
量を基礎とする約５％（ｗ／ｗ）以下の分量で存在する
ことを特徴とする請求項４７に記載の爪ニス剤。
【請求項５２】前記角質溶解性薬剤が尿素、硫黄、サ
リチル酸、ポドフィラム樹脂、およびそれらの混合物か
ら成るグループから選択されることを特徴とする請求項
４７に記載の爪ニス剤。
【請求項５３】前記角質溶解性薬剤が尿素であること
を特徴とする請求項４７に記載の爪ニス剤。
【請求項５４】前記角質溶解性薬剤が、成分の総重量
に対して約１％（ｗ／ｗ）以下の分量で存在することを
特徴とする請求項４７に記載の爪ニス剤。
【請求項５５】前記角質溶解性薬剤が、非揮発性成分
の重量を基礎として約０．０５％〜約５％（ｗ／ｗ）の
分量で存在することを特徴とする請求項４７に記載の爪
ニス剤。
【請求項５６】前記製薬的に効果的である薬剤がさら
に、抗細菌薬剤、抗ウイルス薬剤、抗乾癬薬剤、または
それらの混合物から成ることを特徴とする請求項４７に
記載の爪ニス剤。
【請求項５７】前記抗細菌薬剤は、バシトラシン、ク
リンダマイシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、
ムピロシン、ネオマイシン、テトラサイクリン、ポリミ
キシンＢ、塩化ベンザアルコニウム、ホウ酸、ヘキサク
ロロフェン、ヨウ素、ヨードキノール、マフェナイド、
白降汞、メトロニダゾール、ニトロフラゾン、硫化セレ
ン、スルファジアジン銀、それらの塩類、それらの誘導
体、およびそれらの混合物から成るグループから選択さ
れることを特徴とする請求項５６に記載の爪ニス剤。
【請求項５８】前記抗細菌薬剤は成分の総重量に対し
て約０．０１％〜約１％（ｗ／ｗ）の分量で存在するこ
とを特徴とする請求項５６に記載の爪ニス剤。
【請求項５９】前記抗細菌薬剤は、非揮発性成分の重
量を基礎として約０．０５％〜約５％（ｗ／ｗ）の分量
で存在することを特徴とする請求項５６に記載の爪ニス
剤。
【請求項６０】前記抗ウイルス薬剤は、アクシロビ
ル、アマンタジン、シドフォビル、ファムシクロビル、
ホスカネット、ガンシクロビル、パリビズマブ、ペンシ
クロビル、リバビリン、リマンタジン、バルシクロビ
ル、それらの塩類、それらの誘導体、およびそれらの混
合物から成るグループから選択されることを特徴とする
請求項５６に記載の爪ニス剤。
【請求項６１】前記抗ウイルス薬剤は成分の総重量に
対して約０．０８％〜約０．８％（ｗ／ｗ）の分量で存
在することを特徴とする請求項５６に記載の爪ニス剤。
【請求項６２】前記抗ウイルス薬剤は、非揮発性成分
の重量を基礎として約０．８％〜約８％（ｗ／ｗ）の分
量で存在することを特徴とする請求項５６に記載の爪ニ
ス剤。
【請求項６３】前記抗乾癬薬剤は、アルクロメタゾ
ン、アムシノニド、ベタメタゾン、クロベタゾール、ク
ロコルトロン、デソニド、デソキシメタゾン、ジフロラ
ゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、フルランドレ
ノリニド、ハルシノニド、ハイドロコルチゾン、モメタ
ゾン、プレドニカルベート、トリアムシノロン、それら
の塩類、それらの誘導体、およびそれらの混合物から成
るグループから選択されることを特徴とする請求項５６
に記載の爪ニス剤。
【請求項６４】前記抗乾癬薬剤は成分の総重量に対し
て約０．０２％〜約２％（ｗ／ｗ）の分量で存在するこ
とを特徴とする請求項５６に記載の爪ニス剤。
【請求項６５】前記抗乾癬薬剤は、非揮発性成分の重
量を基礎として約０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の分量
で存在することを特徴とする請求項５６に記載の爪ニス
剤。
【請求項６６】前記湿潤剤は、グリセロール、ソルビ
トール、およびそれらの混合物から成るグループから選
択されることを特徴とする請求項４７に記載の爪ニス
剤。
【請求項６７】前記湿潤剤は成分の総重量に対して約
３％〜約１５％（ｗ／ｗ）の分量で存在することを特徴
とする請求項４７に記載の爪ニス剤。
【請求項６８】前記湿潤剤は、非揮発性成分の重量を
基礎として約５％〜約３５％（ｗ／ｗ）の分量で存在す
ることを特徴とする請求項４７に記載の爪ニス剤。
【請求項６９】前記水は成分の総重量に対して約５％
（ｗ／ｗ）以下の分量で存在することを特徴とする請求
項４７に記載の爪ニス剤。
【請求項７０】前記水は非揮発性成分の重量を基礎と
して約０．４％〜約２５％（ｗ／ｗ）の分量で存在する
ことを特徴とする請求項４７に記載の爪ニス剤。
【請求項７１】前記重合体膜形成剤は、疎水性（不水
溶性）重合体から成るグループから選択されることを特
徴とする請求項４７に記載の爪ニス剤。
【請求項７２】前記疎水性（不水溶性）重合体は、疎
水性セルロース誘導体、疎水性メタクリル酸重合体、フ
タル酸セルロースアセテート、シェラック、それらの誘
導体、およびそれらの混合物から成るグループから選択
されることを特徴とする請求項７１に記載の爪ニス剤。
【請求項７３】前記疎水性セルロース誘導体は、いず
れかの受入れ可能な分子量のエチルセルロースから成る
グループから選択されることを特徴とする請求項７２に
記載の爪ニス剤。
【請求項７４】前記疎水性メタクリル酸重合体は、メ
タクリル酸共重合体タイプＢ（ＵＳＰ／ＮＦ）、メタク
リル酸共重合体タイプＣ（ＵＳＰ／ＮＦ）、アンモニア
メタクリル酸共重合体Ｂ（ＵＳＰ／ＮＦ）、アンモニア
メタクリル酸共重合体Ａ（ＵＳＰ／ＮＦ）、それらの誘
導体、それらの混合物から成るグループから選択される
ことを特徴とする請求項７２に記載の爪ニス剤。
【請求項７５】前記重合体膜形成剤は成分の総重量に
対して約７．５％（ｗ／ｗ）以下の分量で存在すること
を特徴とする請求項４７に記載の爪ニス剤。
【請求項７６】前記重合体膜形成剤は、非揮発性成分
の重量を基礎として約８〜約３５％（ｗ／ｗ）の分量で
存在することを特徴とする請求項４７に記載の爪ニス
剤。
【請求項７７】前記重合体膜形成剤は、抗真菌薬剤に
対して重合体の重量比約１：０．０１〜約１：０．３で
存在することを特徴とする請求項４７に記載の爪ニス
剤。
【請求項７８】前記重合体膜形成剤は、角質溶解性薬
剤に対する重合体の重量比約１：０．０１〜約１：１で
存在することを特徴とする請求項４７に記載の爪ニス
剤。
【請求項７９】前記重合体膜形成剤は、抗細菌薬剤に
対する重合体の重量比約１：０．０１〜約１：０．３で
存在することを特徴とする請求項４７に記載の爪ニス
剤。
【請求項８０】前記重合体膜形成剤は、抗ウイルス薬
剤に対する重合体の重量比約１：０．０２〜約１：０．
２で存在することを特徴とする請求項４７に記載の爪ニ
ス剤。
【請求項８１】前記重合体膜形成剤は、抗乾癬薬剤に
対する重合体の重量比約１：０．００６〜約１：０．１
５で存在することを特徴とする請求項４７に記載の爪ニ
ス剤。
【請求項８２】前記少なくとも１つの付加的な賦形剤
は、可塑剤から成るグループから選択されることを特徴
とする請求項４７に記載の爪ニス剤。
【請求項８３】前記可塑剤はセバシン酸ジブチル、フ
タル酸ジエチル、ラノリンアルコール、鉱物油、ワセリ
ン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、
トリアセチン、クエン酸トリエチルおよびそれらの混合
物から成るグループから選択されることを特徴とする請
求項８２に記載の爪ニス剤。
【請求項８４】前記可塑剤は成分の総重量に対して約
０．１％〜約２％（ｗ／ｗ）の分量で存在することを特
徴とする請求項８２に記載の爪ニス剤。
【請求項８５】前記可塑剤は、非揮発性成分の重量を
基礎として約０．５％〜約１０％（ｗ／ｗ）の分量で存
在することを特徴とする請求項８２に記載の爪ニス剤。
【請求項８６】前記可塑剤は、重合体に対する可塑剤
の重量比約０．０４：１〜約０．３：１で存在すること
を特徴とする請求項８２に記載の爪ニス剤。
【請求項８７】前記揮発性溶剤はアルコール、ケトン
およびそれらの混合物から成るグループから選択される
ことを特徴とする請求項４７に記載の爪ニス剤。
【請求項８８】前記アルコールは、エタノール、イソ
プロピルアルコール、メタノールおよびそれらの混合物
から成るグループから選択されることを特徴とし、ま
た、前記ケトンはアセトンであることをさらに特徴とす
る請求項８７に記載の爪ニス剤。
【請求項８９】前記揮発性溶剤はアセトンおよびイソ
プロピルアルコールの混合物であることを特徴とする請
求項４７に記載の爪ニス剤。
【請求項９０】前記揮発性溶剤は、成分の総重量に対
して、約６０％〜約９０％（ｗ／ｗ）の分量で存在する
ことを特徴とする請求項４７に記載の爪ニス剤。
【請求項９１】前記アセトンと前記イソプロピルアル
コールは、イソプロピルアルコールに対するアセトンの
体積比約１：４〜約４：１で存在することを特徴とする
請求項８９に記載の爪ニス剤。
【請求項９２】前記溶剤システムには、ベンジルアル
コール、安息香酸ベンジル、コーン油、綿実油、オレイ
ン酸エチル、グリセリン、グルコフラル、ミリスチン酸
イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、落
花生油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、炭酸プロピレン、ゴマ油、大豆油、水、およびそれ
らの混合物から成るグループから選択される、少なくと
も１つの非揮発性溶剤がさらに含まれることを特徴とす
る請求項４７に記載の爪ニス剤。
【請求項９３】爪と周囲組織を治療するための徐放性
ニス剤あるいはスプレー製剤を作成する方法であって、（ａ）少なくとも１つの揮発性溶剤を含む溶液を作成す
るステップと、（ｂ）（ａ）で作成された溶液に水を加えるステップ
と、（ｃ）（ｂ）で作成された溶液の中に製薬的に効果的な
薬剤および賦形剤を溶解させるステップと、（ｄ）製剤処方成分が完全に溶解されたときに（ｃ）で
作成された溶液に湿潤剤を加えるステップ、および
（ｅ）（ｄ）で作成された溶液に重合体膜形成剤を溶解
させるステップと、から成る方法。