JPH0748253A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 医薬組成物、特に薬理活性物質の全身的経皮
投与に用いるものを提供すること。 【構成】 薬理活性物質がカチオン性エステル基を含む
ポリアクリレートポリマーからなるレザーバー中に存在
することを特徴とする、薬理活性物質の経皮性全身投与
用医薬組成物。
投与に用いるものを提供すること。 【構成】 薬理活性物質がカチオン性エステル基を含む
ポリアクリレートポリマーからなるレザーバー中に存在
することを特徴とする、薬理活性物質の経皮性全身投与
用医薬組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、医薬組成物、特に薬
理活性物質の全身的経皮投与に用いるものに関する。
理活性物質の全身的経皮投与に用いるものに関する。
【０００２】
【従来の技術】薬理活性物質を徐放性経皮投与により体
循環させるために多くの医薬組成物が提案されてきた。
一般にこれらは本質的に固体ポリマーまたはゲルででき
た固体レザーバーまたはマトリックスに薬理活性物質を
分散含有してなるものである。薬剤レザーバーの場合、
一方には、薬剤に対して不浸透性の裏あて部材、および
他方には、使用前に除去する保護剥離ストリップが存在
する。裏あて部材は薬剤レザーバーより大きくてもよ
く、端部付近に接着層をとりつけて保護剥離ストリップ
を保持し、これを除去すると皮膚にユニットが付着する
ようにすることができる。これに加え、またはこれとは
別に、薬剤可浸透性接着層をレザーバーにとりつけて保
護剥離ストリップを保持し、かつ皮膚にユニットを付着
させることもできる。提案されたものの中には薬剤レザ
ーバーに薬剤浸透調整膜または部材をとりつけて皮膚に
接着し、これを通して薬理活性物質を浸透させることに
より、例えば一挙に投与量が放出されるのを防ぐ等、活
性物質の浸透速度を制御するものもある。
循環させるために多くの医薬組成物が提案されてきた。
一般にこれらは本質的に固体ポリマーまたはゲルででき
た固体レザーバーまたはマトリックスに薬理活性物質を
分散含有してなるものである。薬剤レザーバーの場合、
一方には、薬剤に対して不浸透性の裏あて部材、および
他方には、使用前に除去する保護剥離ストリップが存在
する。裏あて部材は薬剤レザーバーより大きくてもよ
く、端部付近に接着層をとりつけて保護剥離ストリップ
を保持し、これを除去すると皮膚にユニットが付着する
ようにすることができる。これに加え、またはこれとは
別に、薬剤可浸透性接着層をレザーバーにとりつけて保
護剥離ストリップを保持し、かつ皮膚にユニットを付着
させることもできる。提案されたものの中には薬剤レザ
ーバーに薬剤浸透調整膜または部材をとりつけて皮膚に
接着し、これを通して薬理活性物質を浸透させることに
より、例えば一挙に投与量が放出されるのを防ぐ等、活
性物質の浸透速度を制御するものもある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】使用の際、剥離ストリ
ップを除去後、ユニットを皮膚に接着させて薬理活性物
質を薬剤レザーバーから皮膚に浸透させる。皮膚に対す
る薬理活性物質の浸透速度を改良するためにさらに複雑
な系が提案された。しかしながら、ほとんどの系は、薬
理活性物質の充分な浸透速度をもたらしたり、または他
の欠点を克服するものではない。この発明の優先権主張
日以前では、大規模に商業的に入手可能な薬剤の全身投
与用経皮性医薬組成物は、例えばスコポラミンやニトロ
グリセリンのような液状形態で存在し、またいずれの場
合でも容易に皮膚に浸透するような薬理活性物質に限ら
れていた。
ップを除去後、ユニットを皮膚に接着させて薬理活性物
質を薬剤レザーバーから皮膚に浸透させる。皮膚に対す
る薬理活性物質の浸透速度を改良するためにさらに複雑
な系が提案された。しかしながら、ほとんどの系は、薬
理活性物質の充分な浸透速度をもたらしたり、または他
の欠点を克服するものではない。この発明の優先権主張
日以前では、大規模に商業的に入手可能な薬剤の全身投
与用経皮性医薬組成物は、例えばスコポラミンやニトロ
グリセリンのような液状形態で存在し、またいずれの場
合でも容易に皮膚に浸透するような薬理活性物質に限ら
れていた。
【０００４】したがって、放出制御系を用いた固体およ
び液体薬理活性物質の経皮適用への新たなアプローチが
必要である。
び液体薬理活性物質の経皮適用への新たなアプローチが
必要である。
【０００５】
【発明の構成】今や驚くべきことに、例えば高血圧症の
処置に用いる、経口投与法で公知のベータ受容体遮断薬
である薬理活性物質ボピンドロール、４−(２−ベンゾ
イルオキシ−３−ｔ−ブチルアミノプロポキシ)−２−
メチルインドール、および例えば片頭痛の予防に用いる
公知のセロトニン拮抗薬であるメチセルギド、(９,１０
−ジデヒドロ−Ｎ−［１−(ヒドロキシメチル)プロピ
ル］−１,６−ジメチルエルゴリン−８−カルボキシア
ミドが経皮的投与に対して特に興味ある特性を有するこ
とがわかった。これらについてはこの発明の活性物質と
して後述する。
処置に用いる、経口投与法で公知のベータ受容体遮断薬
である薬理活性物質ボピンドロール、４−(２−ベンゾ
イルオキシ−３−ｔ−ブチルアミノプロポキシ)−２−
メチルインドール、および例えば片頭痛の予防に用いる
公知のセロトニン拮抗薬であるメチセルギド、(９,１０
−ジデヒドロ−Ｎ−［１−(ヒドロキシメチル)プロピ
ル］−１,６−ジメチルエルゴリン−８−カルボキシア
ミドが経皮的投与に対して特に興味ある特性を有するこ
とがわかった。これらについてはこの発明の活性物質と
して後述する。
【０００６】皮膚に対するこれらの活性物質の浸透は、
標準的な試験管内または生体内試験で観察できる。
標準的な試験管内または生体内試験で観察できる。
【０００７】試験管内試験の１つに、英国特許公開公報
第２０９８８６５Ａ号およびフランツによるジャーナル
・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー(J.
Invest. Dermatol)(１９７５)６４、１９４〜１９５に
開示された原理にしたがい実施されるよく知られた拡散
試験がある。標識付けされていないかまたは放射性標識
形態で活性物質を含有する溶液を、無傷のひとの皮膚ま
たは無毛のラットの皮膚を面積約２cm2切断した小片の
片面に適用する。皮膚の反対面に生理食塩水を塗布す
る。食塩水中の活性物質の量を常套方法、例えば高速液
体クロマトグラフィーもしくは分光測光技術で測定する
か、または放射能を測定する。
第２０９８８６５Ａ号およびフランツによるジャーナル
・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー(J.
Invest. Dermatol)(１９７５)６４、１９４〜１９５に
開示された原理にしたがい実施されるよく知られた拡散
試験がある。標識付けされていないかまたは放射性標識
形態で活性物質を含有する溶液を、無傷のひとの皮膚ま
たは無毛のラットの皮膚を面積約２cm2切断した小片の
片面に適用する。皮膚の反対面に生理食塩水を塗布す
る。食塩水中の活性物質の量を常套方法、例えば高速液
体クロマトグラフィーもしくは分光測光技術で測定する
か、または放射能を測定する。
【０００８】一般的にはラットの皮膚を用い、２４時間
にわたって活性物質を観察すると浸透流量は０.１〜１
０マイクログラム／cm2／時である。
にわたって活性物質を観察すると浸透流量は０.１〜１
０マイクログラム／cm2／時である。
【０００９】一態様として、この発明は、皮膚に活性物
質を投与することからなる、活性物質ボピンドロールま
たはメチセルギドを全身投与する方法を提供するもので
ある。別の態様として、この発明は全身的経皮投与に好
適な医薬の製造における、活性物質としてのボピンドロ
ールまたはメチセルギドの使用に関するものである。さ
らに別の態様として、この発明は、活性物質がボピンド
ロールまたはメチセルギドであることを特徴とする、活
性物質の経皮的全身投与に用いる医薬組成物を提供する
ものである。
質を投与することからなる、活性物質ボピンドロールま
たはメチセルギドを全身投与する方法を提供するもので
ある。別の態様として、この発明は全身的経皮投与に好
適な医薬の製造における、活性物質としてのボピンドロ
ールまたはメチセルギドの使用に関するものである。さ
らに別の態様として、この発明は、活性物質がボピンド
ロールまたはメチセルギドであることを特徴とする、活
性物質の経皮的全身投与に用いる医薬組成物を提供する
ものである。
【００１０】一般に、例えば耳の後部に適用する場合、
ボピンドロールまたはメチセルギドの指示用量は約１〜
６mg、例えば１〜３日間に対する用量は５mgである。こ
の発明の活性物質は、例えばレミントンのフアーマシュ
ーティカル・サイエンシーズ(Pharmaceutical Science
s)第１６版、マック；ズツケル、フックスおよびスピー
ザー、ファルマツオイティッシュ・テクノロジー(Pharm
aceutische Technologie)第１版、スプリンガーおよび
英国特許公開公報第２０９８８６５Ａ号またはドイツ国
特許公開公報第３２１２０５３号(これらの内容を引用
して説明の一部とする)に記述されているように、任意
の従来からの液体または固体の経皮性医薬組成物として
投与され得る。組成物は好便には粘稠性液体、軟膏また
は固体マトリックスの形をとる。活性物質を硬膏に取り
入れることもできる。
ボピンドロールまたはメチセルギドの指示用量は約１〜
６mg、例えば１〜３日間に対する用量は５mgである。こ
の発明の活性物質は、例えばレミントンのフアーマシュ
ーティカル・サイエンシーズ(Pharmaceutical Science
s)第１６版、マック；ズツケル、フックスおよびスピー
ザー、ファルマツオイティッシュ・テクノロジー(Pharm
aceutische Technologie)第１版、スプリンガーおよび
英国特許公開公報第２０９８８６５Ａ号またはドイツ国
特許公開公報第３２１２０５３号(これらの内容を引用
して説明の一部とする)に記述されているように、任意
の従来からの液体または固体の経皮性医薬組成物として
投与され得る。組成物は好便には粘稠性液体、軟膏また
は固体マトリックスの形をとる。活性物質を硬膏に取り
入れることもできる。
【００１１】また、上記活性物質ボピンドロールおよび
メチセルギドならびに後述の薬理活性物質チザニジン、
ケトチフェンおよびクレマスチンも、薬理活性物質を分
散させた親水性ポリマーからなる薬剤レザーバーから有
利に経皮投与されることがわかった。
メチセルギドならびに後述の薬理活性物質チザニジン、
ケトチフェンおよびクレマスチンも、薬理活性物質を分
散させた親水性ポリマーからなる薬剤レザーバーから有
利に経皮投与されることがわかった。
【００１２】チザニジン、ケトチフェンおよびクレマス
チンは経皮投与用として既に開示された。英国特許公開
公報第２０９８８６５Ａ号は、これらの薬理活性物質を
含有する一般的な微小エマルジョンを開示している。こ
の微小エマルジョンは、クリームとして皮膚に適用され
る。
チンは経皮投与用として既に開示された。英国特許公開
公報第２０９８８６５Ａ号は、これらの薬理活性物質を
含有する一般的な微小エマルジョンを開示している。こ
の微小エマルジョンは、クリームとして皮膚に適用され
る。
【００１３】チザニジンは、例えばリューマチ痛および
痙攣症状のような局部的筋痙攣の処置に用いる公知の筋
緊張緩和剤である。ケトチフェンおよびクレマスチン
は、例えばアレルギー症状の処置に用いる抗ヒスタミン
剤である。また、ケトチフェンは例えば喘息の予防に用
いる抗アナフィラキシー剤でもある。
痙攣症状のような局部的筋痙攣の処置に用いる公知の筋
緊張緩和剤である。ケトチフェンおよびクレマスチン
は、例えばアレルギー症状の処置に用いる抗ヒスタミン
剤である。また、ケトチフェンは例えば喘息の予防に用
いる抗アナフィラキシー剤でもある。
【００１４】さらに別の態様として、この発明は、親水
性ポリマーからなるレザーバー中にボピンドロール、チ
ザニジン、クレマスチン、ケトチフェンまたはメチセル
ギドを含有することを特徴とする、薬理活性物質の経皮
的全身投与用医薬組成物を提供するものである。さらに
別の態様として、この発明は、無傷の皮膚を通して活性
物質を全身投与するのに適した経皮性医薬の製造に用い
る、親水性ポリマー中のこれらの活性物質の使用に関す
るものである。
性ポリマーからなるレザーバー中にボピンドロール、チ
ザニジン、クレマスチン、ケトチフェンまたはメチセル
ギドを含有することを特徴とする、薬理活性物質の経皮
的全身投与用医薬組成物を提供するものである。さらに
別の態様として、この発明は、無傷の皮膚を通して活性
物質を全身投与するのに適した経皮性医薬の製造に用い
る、親水性ポリマー中のこれらの活性物質の使用に関す
るものである。
【００１５】親水性ポリマーは水分を吸収し、また水
分、例えば皮膚からの水分に対して可浸透性であるが、
ポリマーそのものは水に不溶性であり得る。ポリマー
は、pＨ値４〜７、好ましくは皮膚のpＨ値、例えば５.
５において、膨潤し、大量の薬理活性物質を放出し、皮
膚表面と角質層間において高濃度勾配の薬理活性物質を
もたらし得る。所望により、このポリマーは有機溶媒に
可溶であってもよい。好ましいポリマーの例としては、
ポリアクリルアミドおよびそのコポリマー(共重合体)、
ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、酢酸ビニル／ビニルア
ルコールコポリマー、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)お
よび誘導体、エチルセルロースおよび他のセルロースお
よびデンプン誘導体がある。
分、例えば皮膚からの水分に対して可浸透性であるが、
ポリマーそのものは水に不溶性であり得る。ポリマー
は、pＨ値４〜７、好ましくは皮膚のpＨ値、例えば５.
５において、膨潤し、大量の薬理活性物質を放出し、皮
膚表面と角質層間において高濃度勾配の薬理活性物質を
もたらし得る。所望により、このポリマーは有機溶媒に
可溶であってもよい。好ましいポリマーの例としては、
ポリアクリルアミドおよびそのコポリマー(共重合体)、
ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、酢酸ビニル／ビニルア
ルコールコポリマー、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)お
よび誘導体、エチルセルロースおよび他のセルロースお
よびデンプン誘導体がある。
【００１６】ポリマーは、好ましくは約50000〜約30000
0ダルトン、例えば100000〜200000ダルトンの平均分子
量を有しており、また好ましくはフィルムを形成してい
る。
0ダルトン、例えば100000〜200000ダルトンの平均分子
量を有しており、また好ましくはフィルムを形成してい
る。
【００１７】親水性ポリアクリレートは好ましいポリマ
ーである。アクリレートの代わりに例えばメタクリレー
トでもよい。これらは商業的に入手可能なアクリレート
／メタクリレートコポリマーであり得る。幾つかまたは
全ての酸基は、例えばメチルまたはエチル基のようなア
ルキル基によりエステル化され得る。好ましくはアルキ
ル基の少なくとも２％は例えばヒドロキシ基のような極
性置換基を有する。カチオン性官能基を含有するポリア
クリレートが特に好ましいことがわかった。
ーである。アクリレートの代わりに例えばメタクリレー
トでもよい。これらは商業的に入手可能なアクリレート
／メタクリレートコポリマーであり得る。幾つかまたは
全ての酸基は、例えばメチルまたはエチル基のようなア
ルキル基によりエステル化され得る。好ましくはアルキ
ル基の少なくとも２％は例えばヒドロキシ基のような極
性置換基を有する。カチオン性官能基を含有するポリア
クリレートが特に好ましいことがわかった。
【００１８】活性物質がカチオン性官能基を有するポリ
アクリレートからなるレザーバー中に存在する、無傷の
皮膚を通した薬理活性物質の全身投与用経皮性医薬組成
物は、新規のものであり、この発明の一部を構成する。
アクリレートからなるレザーバー中に存在する、無傷の
皮膚を通した薬理活性物質の全身投与用経皮性医薬組成
物は、新規のものであり、この発明の一部を構成する。
【００１９】またこの発明は、対象の無傷な皮膚を通し
た薬理活性成分の経皮的全身投与に好適な医薬の製造に
用いるカチオン性基含有ポリアクリレート中に存在する
薬理活性物質の使用に関するものである。他方、この発
明は、カチオン性エステル基を含むポリアクリレート中
に薬理活性物質を包含するレザーバーを無傷の皮膚に接
触させることからなる、対象に対する薬理活性物質の全
身的投与方法をもたらすものである。
た薬理活性成分の経皮的全身投与に好適な医薬の製造に
用いるカチオン性基含有ポリアクリレート中に存在する
薬理活性物質の使用に関するものである。他方、この発
明は、カチオン性エステル基を含むポリアクリレート中
に薬理活性物質を包含するレザーバーを無傷の皮膚に接
触させることからなる、対象に対する薬理活性物質の全
身的投与方法をもたらすものである。
【００２０】カチオン性基の例としては、ジアルキルア
ミノアルキル基、例えばジメチルアミノアルキル基があ
る。特に好ましいカチオン性基には、第四級アンモニウ
ム基、好ましくはトリ(アルキル)アミノアルキル基があ
る。このような基の例はトリメチルアミノエチルエステ
ル基である。
ミノアルキル基、例えばジメチルアミノアルキル基があ
る。特に好ましいカチオン性基には、第四級アンモニウ
ム基、好ましくはトリ(アルキル)アミノアルキル基があ
る。このような基の例はトリメチルアミノエチルエステ
ル基である。
【００２１】ポリアクリレートは、カルボン酸基の遊離
形または塩アニオン、例えば塩化物アニオンを含有する
ことによりカチオン性基とつりあいを保つことができ
る。カチオン基と中性基との比率は、好ましくは１：１
０〜１：５０、例えば１：２０〜１：４０である。
形または塩アニオン、例えば塩化物アニオンを含有する
ことによりカチオン性基とつりあいを保つことができ
る。カチオン基と中性基との比率は、好ましくは１：１
０〜１：５０、例えば１：２０〜１：４０である。
【００２２】ポリマーは、好ましくはポリマー１グラム
当たりＫＯＨ約１０〜約２００mg、例えばポリマー１グ
ラム当たりＫＯＨ１０〜３０mgのアルカリ価(酸価に準
じて定義した意義)を有する。
当たりＫＯＨ約１０〜約２００mg、例えばポリマー１グ
ラム当たりＫＯＨ１０〜３０mgのアルカリ価(酸価に準
じて定義した意義)を有する。
【００２３】次にこの型の商業的に入手可能なポリマー
類の例を挙げる： １)メチルおよびエチル中性エステル基ならびにトリメ
チルアミノエチルカチオンエステル基を含有するアクリ
レートおよびメタクリレートエステルのポリマー。塩素
イオンが存在する。平均分子量150000ダルトン。粘度
(２０℃)、最大１５cＰ。屈折率１.３８０〜１.３８
５。密度０.８１５〜０.８３５g／cm3。カチオンエステ
ル基と中性アルキル基との比率１：２０でポリマー１グ
ラム当たりＫＯＨ２８.１mgのアルカリ価〔オイトラジ
ト(Eudragit)ＲＬ１００、商標、西ドイツ国ダルムシュ
タット在、レーム社から入手可能〕または比率１：４０
でポリマー１グラム当たりＫＯＨ１５.２mgのアルカリ
価(オイトラジトＲＳ１００、商標、これもレーム社か
ら入手可能)。
類の例を挙げる： １)メチルおよびエチル中性エステル基ならびにトリメ
チルアミノエチルカチオンエステル基を含有するアクリ
レートおよびメタクリレートエステルのポリマー。塩素
イオンが存在する。平均分子量150000ダルトン。粘度
(２０℃)、最大１５cＰ。屈折率１.３８０〜１.３８
５。密度０.８１５〜０.８３５g／cm3。カチオンエステ
ル基と中性アルキル基との比率１：２０でポリマー１グ
ラム当たりＫＯＨ２８.１mgのアルカリ価〔オイトラジ
ト(Eudragit)ＲＬ１００、商標、西ドイツ国ダルムシュ
タット在、レーム社から入手可能〕または比率１：４０
でポリマー１グラム当たりＫＯＨ１５.２mgのアルカリ
価(オイトラジトＲＳ１００、商標、これもレーム社か
ら入手可能)。
【００２４】２)トリメチルアミノエチルカチオンエス
テル基および他の中性(Ｃ1-4)アルキルエステル基を含
有するメタクリレートエステルのポリマー。塩素イオン
が存在する。平均分子量150000。粘度(２０℃)１０c
Ｐ。屈折率１.３８。密度０.８１５。ポリマー１グラム
当たりＫＯＨ１８０mgのアルカリ価(オイトラジトＥ１
００、商標、これもレーム社から入手可能)。
テル基および他の中性(Ｃ1-4)アルキルエステル基を含
有するメタクリレートエステルのポリマー。塩素イオン
が存在する。平均分子量150000。粘度(２０℃)１０c
Ｐ。屈折率１.３８。密度０.８１５。ポリマー１グラム
当たりＫＯＨ１８０mgのアルカリ価(オイトラジトＥ１
００、商標、これもレーム社から入手可能)。
【００２５】薬剤レザーバーは、可塑剤および／または
軟化剤好ましくは皮膚融和性界面活性剤を含有して、例
えばユニットに柔軟性を与えたり、および／またはレザ
ーバーに薬理活性物質を部分的または全体的に溶解させ
てもよい。
軟化剤好ましくは皮膚融和性界面活性剤を含有して、例
えばユニットに柔軟性を与えたり、および／またはレザ
ーバーに薬理活性物質を部分的または全体的に溶解させ
てもよい。
【００２６】添加剤の例としては、 １)ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル。アル
コールは例えばＣ12-18アルコールである。ＨＬＢ値は
例えば１０〜１８である。好ましい例はポリオキシエチ
レン−(１０)オレイルエーテルである。適当なエーテル
は、粘度(２５℃)約１００cＰ、凝固点約１６℃、ＨＬ
Ｂ値１２.４および酸価最大１.０を有する(ブリージ(Br
ij)９７、登録商標、西ドイツ国アトラス・ヒエミー社
から入手可能)。
コールは例えばＣ12-18アルコールである。ＨＬＢ値は
例えば１０〜１８である。好ましい例はポリオキシエチ
レン−(１０)オレイルエーテルである。適当なエーテル
は、粘度(２５℃)約１００cＰ、凝固点約１６℃、ＨＬ
Ｂ値１２.４および酸価最大１.０を有する(ブリージ(Br
ij)９７、登録商標、西ドイツ国アトラス・ヒエミー社
から入手可能)。
【００２７】２)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル。脂肪酸は例えばＣ12-18脂肪酸である。ＨＬ
Ｂ値は例えば１０〜１８である。好ましい例はポリオキ
シエチレン−(２０)ソルビタンモノオレエート、例えば
トウィーン(Tween)８０(登録商標、西ドイツ国アトラス
・ヒエミー社から入手可能)である。
エステル。脂肪酸は例えばＣ12-18脂肪酸である。ＨＬ
Ｂ値は例えば１０〜１８である。好ましい例はポリオキ
シエチレン−(２０)ソルビタンモノオレエート、例えば
トウィーン(Tween)８０(登録商標、西ドイツ国アトラス
・ヒエミー社から入手可能)である。
【００２８】３)ポリオキシエチレン−(５−４０)ステ
アリン酸エステル、例、ミルジ(Myrj)(登録商標)、西ド
イツ国アトラス・ヒエミー社から入手可能。 ４)ポリオキシエチレングリコール脂肪アルコールエー
テル、例、ポリエチレングリコール−(６−２５)セチル
エーテル、グリセリンポリエチレンリシンオレエート、
グリセリンポリエチレングリコールステアレート(クレ
モファー(Cremophor)印、登録商標、西ドイツ国バスフ
(ＢＡＳＦ)社から入手可能)。
アリン酸エステル、例、ミルジ(Myrj)(登録商標)、西ド
イツ国アトラス・ヒエミー社から入手可能。 ４)ポリオキシエチレングリコール脂肪アルコールエー
テル、例、ポリエチレングリコール−(６−２５)セチル
エーテル、グリセリンポリエチレンリシンオレエート、
グリセリンポリエチレングリコールステアレート(クレ
モファー(Cremophor)印、登録商標、西ドイツ国バスフ
(ＢＡＳＦ)社から入手可能)。
【００２９】５)分子量２００〜６００ダルトン、例え
ば３００または４００ダルトンのポリエチレングリコー
ル。
ば３００または４００ダルトンのポリエチレングリコー
ル。
【００３０】６)少なくとも１個のヒドロキシル基を有
するポリ(２−７)エチレングリコールグリセロールエー
テルおよび脂肪族(Ｃ6-22)カルボン酸のエステル、例、
ポリエチレングリコール−(７)グリセリルココエート、
例えばセチオール(Cetiol)ＨＥ、登録商標、西ドイツ国
ヘンケル社製。
するポリ(２−７)エチレングリコールグリセロールエー
テルおよび脂肪族(Ｃ6-22)カルボン酸のエステル、例、
ポリエチレングリコール−(７)グリセリルココエート、
例えばセチオール(Cetiol)ＨＥ、登録商標、西ドイツ国
ヘンケル社製。
【００３１】７)アジピン酸低級アルキルエステル、
例、ジ−ｎ−ブチルアジペートおよびジイソプロピルア
ジペート。
例、ジ−ｎ−ブチルアジペートおよびジイソプロピルア
ジペート。
【００３２】８)グリセリンポリエチレングリコールリ
シンオレエート、例、３５モルの酸化エチレンおよびひ
まし油からの生成物、例えばブランド・クレモファー(B
randChremophor)ＥＬ、(登録商標、西ドイツ国バスフ社
から入手可能)。
シンオレエート、例、３５モルの酸化エチレンおよびひ
まし油からの生成物、例えばブランド・クレモファー(B
randChremophor)ＥＬ、(登録商標、西ドイツ国バスフ社
から入手可能)。
【００３３】９)トリアセチン−(１,２,３)。 必要な添加剤の量および型は、様々な要因、例えば界面
活性剤のＨＬＢ値および必要なユニットの柔軟性により
変化する。驚くべきことに、添加剤の量は、ポリアクリ
レートのフィルム形成能力にあまり影響は及ぼさない。
一般に、界面活性剤と親水性ポリマーとの重量比は約
１：１０〜５：１、例えば１：１０〜１：３である。
活性剤のＨＬＢ値および必要なユニットの柔軟性により
変化する。驚くべきことに、添加剤の量は、ポリアクリ
レートのフィルム形成能力にあまり影響は及ぼさない。
一般に、界面活性剤と親水性ポリマーとの重量比は約
１：１０〜５：１、例えば１：１０〜１：３である。
【００３４】薬剤レザーバーは皮膚浸透促進剤、例えば
１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン(アゾーン)
およびＮ,Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド(ＤＥＥＴ)を
含有し得る。
１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン(アゾーン)
およびＮ,Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド(ＤＥＥＴ)を
含有し得る。
【００３５】皮膚浸透促進剤、および／または添加剤の
量および型は、多くの要因により異なる。一般に、皮膚
浸透促進剤と親水性ポリマーの重量比は約１：１〜１：
１０である。好ましくは界面活性剤および／または皮膚
浸透促進剤の量は、医薬組成物の重量の約３〜約５０
％、好ましくは２０〜４０％である。
量および型は、多くの要因により異なる。一般に、皮膚
浸透促進剤と親水性ポリマーの重量比は約１：１〜１：
１０である。好ましくは界面活性剤および／または皮膚
浸透促進剤の量は、医薬組成物の重量の約３〜約５０
％、好ましくは２０〜４０％である。
【００３６】所望によりレザーバーは疎水性エラストマ
ー、例えば合成樹脂を含有し得る。このような樹脂は、
硬膏技術で常用されている。好ましい樹脂には非膨潤性
アクリレート樹脂がある。所望により、これらは接着性
でもよい。親水性ポリマーと樹脂の重量比は例えば１：
０.５〜１：１０である。樹脂は緩和剤、増量剤の例え
ば軟化点約５０〜１００℃を有するものを含み得る。こ
のような増量剤は接着または軟化特性を有し得る。この
ような増量剤の例としては、樹脂酸、樹脂酸のグリセリ
ルおよびフタレートエステル、水素化アビエチルアルコ
ールおよびそのフタレートエステルがある。増量剤は例
えば樹脂重量の５〜４０％の量で存在し得る。
ー、例えば合成樹脂を含有し得る。このような樹脂は、
硬膏技術で常用されている。好ましい樹脂には非膨潤性
アクリレート樹脂がある。所望により、これらは接着性
でもよい。親水性ポリマーと樹脂の重量比は例えば１：
０.５〜１：１０である。樹脂は緩和剤、増量剤の例え
ば軟化点約５０〜１００℃を有するものを含み得る。こ
のような増量剤は接着または軟化特性を有し得る。この
ような増量剤の例としては、樹脂酸、樹脂酸のグリセリ
ルおよびフタレートエステル、水素化アビエチルアルコ
ールおよびそのフタレートエステルがある。増量剤は例
えば樹脂重量の５〜４０％の量で存在し得る。
【００３７】皮膚への浸透を可能にするいかなる薬理活
性物質でも親水性ポリマー中に分散され得る。活性物質
の使用上の指示は厳密なものではない。好ましくはこの
ような物質の一日経皮用量は１日２０mg以下、例えば１
日１０mg以下である。
性物質でも親水性ポリマー中に分散され得る。活性物質
の使用上の指示は厳密なものではない。好ましくはこの
ような物質の一日経皮用量は１日２０mg以下、例えば１
日１０mg以下である。
【００３８】前述の医薬組成物に用いる活性物質は、例
えば遊離塩基形のような遊離形、または例えば医薬的に
許容し得る酸付加塩形のような医薬的に許容し得る塩形
をとり得る。
えば遊離塩基形のような遊離形、または例えば医薬的に
許容し得る酸付加塩形のような医薬的に許容し得る塩形
をとり得る。
【００３９】このような酸付加塩形には、マロン酸水素
塩、マレイン酸水素塩、フマル酸水素塩、塩酸塩、酒石
酸塩等がある。好ましくは、固体活性物質は平均粒径約
３０〜約５０ミクロンを有する。
塩、マレイン酸水素塩、フマル酸水素塩、塩酸塩、酒石
酸塩等がある。好ましくは、固体活性物質は平均粒径約
３０〜約５０ミクロンを有する。
【００４０】活性物質をレザーバーに一部懸濁および／
または一部溶解することもできる。非常に微細に分散し
たため肉眼では平滑な均質フイルムとして映らせること
ができる。
または一部溶解することもできる。非常に微細に分散し
たため肉眼では平滑な均質フイルムとして映らせること
ができる。
【００４１】この発明の医薬組成物は、標準的な試験管
内および生体内試験から明らかなように、無傷の皮膚に
おける薬理活性物質の全身投与に有用である。医薬組成
物からの活性物質の放出を、例えば約１２０rpmのパド
ル速度で３７℃の０.９％ＮaＣｌ溶液中で医薬組成物を
振り動かす際に放出される活性物質の量を例えば紫外線
分光法を用いて測定することにより追跡することができ
る。
内および生体内試験から明らかなように、無傷の皮膚に
おける薬理活性物質の全身投与に有用である。医薬組成
物からの活性物質の放出を、例えば約１２０rpmのパド
ル速度で３７℃の０.９％ＮaＣｌ溶液中で医薬組成物を
振り動かす際に放出される活性物質の量を例えば紫外線
分光法を用いて測定することにより追跡することができ
る。
【００４２】採取したラットおよびひとの皮膚に対する
活性物質の浸透については、例えばＧＢ２０９８８６５
Ａ号およびフランツ、ジャーナル・オブ・インベスティ
ゲイティブ・ダーマトロジー(J. Invest. Dermatol.)
(１９７５)６４巻、１９１−１９５で詳説された原理に
基づき実施される公知の拡散試験で追跡することができ
る。この発明の医薬組成物を、面積約２cm2に切除した
ラットまたはひとの皮膚片の表面に適用する。ラットの
皮膚は無毛である。裏面を継続的に生理食塩水で洗浄す
る。食塩水中の活性物質の量を例えば高速液体クロマト
グラフィーのような常法により測定する。次いで、２４
時間にわたる浸透流量を確認し、所望により定常状態の
流量も確認する。浸透流速度は１〜１０マイクログラム
／cm2／時のオーダーである。
活性物質の浸透については、例えばＧＢ２０９８８６５
Ａ号およびフランツ、ジャーナル・オブ・インベスティ
ゲイティブ・ダーマトロジー(J. Invest. Dermatol.)
(１９７５)６４巻、１９１−１９５で詳説された原理に
基づき実施される公知の拡散試験で追跡することができ
る。この発明の医薬組成物を、面積約２cm2に切除した
ラットまたはひとの皮膚片の表面に適用する。ラットの
皮膚は無毛である。裏面を継続的に生理食塩水で洗浄す
る。食塩水中の活性物質の量を例えば高速液体クロマト
グラフィーのような常法により測定する。次いで、２４
時間にわたる浸透流量を確認し、所望により定常状態の
流量も確認する。浸透流速度は１〜１０マイクログラム
／cm2／時のオーダーである。
【００４３】別法として、活性成分の浸透を、例えば対
象の胸部、背部、腕または耳の後部の無傷の皮膚に医薬
組成物を適用し、血液中の活性物質の量を測定すること
による生体内試験で追跡することもできる。
象の胸部、背部、腕または耳の後部の無傷の皮膚に医薬
組成物を適用し、血液中の活性物質の量を測定すること
による生体内試験で追跡することもできる。
【００４４】この発明の医薬組成物は、経口または静脈
内投与の場合の一般的指示と同様の指示に基づき使用す
ることができる。投与される医薬活性物質の量は、医薬
組成物の薬剤放出特性、試験管内および生体内試験で観
察される薬剤浸透速度、活性物質の効力、皮膚接触領域
の大きさ、ユニットが付着している体の部分および必要
な作用の持続性によりそれぞれ変化する。この発明によ
る医薬組成物の活性物質を無傷の皮膚に投与後の活性物
質の血液濃度と薬理活性物質の治療有効量の経口的また
は静脈内投与後に認められる活性物質の血液濃度を比較
する慣用的な生物学的利用能試験により、医薬組成物の
活性物質量および領域等を定めることができる。
内投与の場合の一般的指示と同様の指示に基づき使用す
ることができる。投与される医薬活性物質の量は、医薬
組成物の薬剤放出特性、試験管内および生体内試験で観
察される薬剤浸透速度、活性物質の効力、皮膚接触領域
の大きさ、ユニットが付着している体の部分および必要
な作用の持続性によりそれぞれ変化する。この発明によ
る医薬組成物の活性物質を無傷の皮膚に投与後の活性物
質の血液濃度と薬理活性物質の治療有効量の経口的また
は静脈内投与後に認められる活性物質の血液濃度を比較
する慣用的な生物学的利用能試験により、医薬組成物の
活性物質量および領域等を定めることができる。
【００４５】一日用量の経口投与用薬剤を与える場合、
この発明による経皮性組成物に取り入れられる好適な薬
剤の量の選択は、初回通過効果、与えられた適用領域お
よび与えられた時間内における当該マトリックスから皮
膚を通して吸収され得る薬剤量、および組成物を適用す
る時間を含めた活性物質の薬物動力学的特性により異な
る。すなわち、高い初回通過効果を有する薬剤は、この
ような初回通過効果を避けるため、経口一日用量と比べ
て経皮性組成物中において比較的低量でなければならな
い。他方、一般的にはマトリックス中の薬剤の最大約５
０％のみが３日間で皮膚を通して放出される。
この発明による経皮性組成物に取り入れられる好適な薬
剤の量の選択は、初回通過効果、与えられた適用領域お
よび与えられた時間内における当該マトリックスから皮
膚を通して吸収され得る薬剤量、および組成物を適用す
る時間を含めた活性物質の薬物動力学的特性により異な
る。すなわち、高い初回通過効果を有する薬剤は、この
ような初回通過効果を避けるため、経口一日用量と比べ
て経皮性組成物中において比較的低量でなければならな
い。他方、一般的にはマトリックス中の薬剤の最大約５
０％のみが３日間で皮膚を通して放出される。
【００４６】一般にこの発明の医薬組成物は、例えば皮
膚に対する薬剤レザーバーの有効接触面積約１〜約５０
平方センチメートル、好ましくは約２〜２０平方センチ
メートルを有し、１〜７日間、好ましくは１〜３日間適
用することを意図するものである。
膚に対する薬剤レザーバーの有効接触面積約１〜約５０
平方センチメートル、好ましくは約２〜２０平方センチ
メートルを有し、１〜７日間、好ましくは１〜３日間適
用することを意図するものである。
【００４７】代表的な用量の例を以下に示す。 １)チザニジン リウマチ痛および筋痙攣の全身処置の場合、３日毎に１
回、約１０cm2のパッチに２０mgの用量で投与。 ２)ボピンドロール 高血圧症の処置の場合、各週１回連続３日間にわたり１
０cm2のパッチに１〜１０mgの用量で投与。 ３)クレマスチン 例えば枯草熱のようなアレルギー性疾患の処置の場合、
３日毎に１回約１０cm2のパッチに約１〜２０mgの用量
で投与。 ４)ケトチフェン ぜん息の予防に３日毎に１回約１０cm2のパッチに約１
〜２０mgの用量で投与。 ５)メチセルギド 片頭痛の予防および片頭痛の間隔をおいた処置の場合、
３日毎に１回、約１０cm2のパッチに約１〜１０mgの用
量で投与。
回、約１０cm2のパッチに２０mgの用量で投与。 ２)ボピンドロール 高血圧症の処置の場合、各週１回連続３日間にわたり１
０cm2のパッチに１〜１０mgの用量で投与。 ３)クレマスチン 例えば枯草熱のようなアレルギー性疾患の処置の場合、
３日毎に１回約１０cm2のパッチに約１〜２０mgの用量
で投与。 ４)ケトチフェン ぜん息の予防に３日毎に１回約１０cm2のパッチに約１
〜２０mgの用量で投与。 ５)メチセルギド 片頭痛の予防および片頭痛の間隔をおいた処置の場合、
３日毎に１回、約１０cm2のパッチに約１〜１０mgの用
量で投与。
【００４８】この発明の医薬組成物は、親水性薬剤レザ
ーバーに適当な薬理活性物質を分散または溶解させる常
法にしたがい製造される。親水性ポリマーに対する薬理
活性物質の重量比は非常に広範囲で変化し得る。重量比
は例えば薬剤レザーバー中に薬理活性物質を過飽和させ
るのに充分なものであり得る。一般に重量比は約１：１
０〜約１：１である。
ーバーに適当な薬理活性物質を分散または溶解させる常
法にしたがい製造される。親水性ポリマーに対する薬理
活性物質の重量比は非常に広範囲で変化し得る。重量比
は例えば薬剤レザーバー中に薬理活性物質を過飽和させ
るのに充分なものであり得る。一般に重量比は約１：１
０〜約１：１である。
【００４９】例えばチザニジンの場合、用量は重量にし
て例えば１０〜４０パーセント、例えば１５〜３０また
は２０〜２５パーセントである。薬剤レザーバーがそれ
自体接着性でないならば、無傷の皮膚に薬剤レザーバー
を付着させるため、感圧接着剤を用いてもよい。従来か
らのいずれの接着剤でも、例えばポリアクリレートを用
いることができる。層を薬剤レザーバーに適用してもよ
く、この層は約１〜約２００ミクロン、好ましくは１０
〜１００ミクロンの厚さを有する。接着層が充分薄いな
らば薬理物質もそれを浸透する。他方、接着層を薬剤レ
ザーバーの外部カバーの端部に適用することもでき、外
部カバーは無傷の皮膚に接着して無傷の皮膚と密接した
薬剤レザーバーを包んでいる。薬剤レザーバーは、例え
ば接着性硬膏またはパッチの場合の常法により製造され
得る。ポリマーマトリックスである場合、薬理活性物質
を揮発性有機溶媒、例えばエタノール、メチレンクロラ
イドまたはアセトンと、ポリマーおよび他の添加剤から
なる溶液に分散または溶解することにより製造する。外
部保護カバーに分散液または溶液を拡散させることによ
りフィルムを形成する。湿ったフィルムは約０.０５〜
０.５ミリメートル、例えば０.１〜約０.３ミリメート
ルの厚さを有し得る。フィルムを例えば室温またはこれ
よりやや高温であって５０℃以下の温度で放置乾燥す
る。薬剤レザーバーを一連の層に積層し、最終層に接着
層を用いてもよい。
て例えば１０〜４０パーセント、例えば１５〜３０また
は２０〜２５パーセントである。薬剤レザーバーがそれ
自体接着性でないならば、無傷の皮膚に薬剤レザーバー
を付着させるため、感圧接着剤を用いてもよい。従来か
らのいずれの接着剤でも、例えばポリアクリレートを用
いることができる。層を薬剤レザーバーに適用してもよ
く、この層は約１〜約２００ミクロン、好ましくは１０
〜１００ミクロンの厚さを有する。接着層が充分薄いな
らば薬理物質もそれを浸透する。他方、接着層を薬剤レ
ザーバーの外部カバーの端部に適用することもでき、外
部カバーは無傷の皮膚に接着して無傷の皮膚と密接した
薬剤レザーバーを包んでいる。薬剤レザーバーは、例え
ば接着性硬膏またはパッチの場合の常法により製造され
得る。ポリマーマトリックスである場合、薬理活性物質
を揮発性有機溶媒、例えばエタノール、メチレンクロラ
イドまたはアセトンと、ポリマーおよび他の添加剤から
なる溶液に分散または溶解することにより製造する。外
部保護カバーに分散液または溶液を拡散させることによ
りフィルムを形成する。湿ったフィルムは約０.０５〜
０.５ミリメートル、例えば０.１〜約０.３ミリメート
ルの厚さを有し得る。フィルムを例えば室温またはこれ
よりやや高温であって５０℃以下の温度で放置乾燥す
る。薬剤レザーバーを一連の層に積層し、最終層に接着
層を用いてもよい。
【００５０】この発明の医薬組成物は、皮膚浸透性医薬
組成物の場合の常法で製造される。添付図面の第１図
は、この発明による代表的医薬組成物の層の概略横断面
である。添付図面の第２図は、例えば包帯または硬膏の
形をした別の具体例の概略横断面である。第１および２
図には幾つかの層ａ−ｄがあり、第２図には更に層ｅが
ある。層ａは例えばポリエステル／アルミニウムラミネ
ートホイルでできた医療用カバーである。層ｂは例えば
アルミニウムホイルでできた閉塞性ホイルである。所望
によりこれは無くてもよい。層ｃは薬剤レザーバーの１
〜１０の層からできている。薬剤レザーバーは活性剤粒
子の均質分散液または活性成分とポリマーマトリックス
からなる溶液である。層ｄは接着層であり得る。一具体
例において(図示していない)層ｄは層ａおよび層ｅの外
部端部間まで延びていてもよい。別法として層ｅを完全
に省くこともできる。層ａは第２図における層ｂ〜ｄの
周囲まで延び得る。層ｅは接着層および被覆層ａの端部
にくっついている層からの保護剥離層である。
組成物の場合の常法で製造される。添付図面の第１図
は、この発明による代表的医薬組成物の層の概略横断面
である。添付図面の第２図は、例えば包帯または硬膏の
形をした別の具体例の概略横断面である。第１および２
図には幾つかの層ａ−ｄがあり、第２図には更に層ｅが
ある。層ａは例えばポリエステル／アルミニウムラミネ
ートホイルでできた医療用カバーである。層ｂは例えば
アルミニウムホイルでできた閉塞性ホイルである。所望
によりこれは無くてもよい。層ｃは薬剤レザーバーの１
〜１０の層からできている。薬剤レザーバーは活性剤粒
子の均質分散液または活性成分とポリマーマトリックス
からなる溶液である。層ｄは接着層であり得る。一具体
例において(図示していない)層ｄは層ａおよび層ｅの外
部端部間まで延びていてもよい。別法として層ｅを完全
に省くこともできる。層ａは第２図における層ｂ〜ｄの
周囲まで延び得る。層ｅは接着層および被覆層ａの端部
にくっついている層からの保護剥離層である。
【００５１】使用時保護層ｅを剥がし、このユニットを
無傷の皮膚に付着させる。次の実施例において、温度は
すべて摂氏であり未補正である。量はすべて特記しない
限り重量部である。成分の詳細は、フィートラーによる
「レキシコン・フォー・ファーマジイ、コスメティック
・アンド・アンクレンツェンデ・ゲビーテ(Lexicon for
Pharmazie, Kosmetic and angrenzende Gebiete)第２
版、カントール・アウレンドルフ、西ドイツ国、または
関連製品に示されている。
無傷の皮膚に付着させる。次の実施例において、温度は
すべて摂氏であり未補正である。量はすべて特記しない
限り重量部である。成分の詳細は、フィートラーによる
「レキシコン・フォー・ファーマジイ、コスメティック
・アンド・アンクレンツェンデ・ゲビーテ(Lexicon for
Pharmazie, Kosmetic and angrenzende Gebiete)第２
版、カントール・アウレンドルフ、西ドイツ国、または
関連製品に示されている。
【００５２】下記実施例において、用いられている用語
の意味は次のとおりになる： ＰＡＭアミンポリマーＲＬ：オイトラジト(ＥＵＤＲＡ
ＧＩＴ)ＲＬ１００の語について前記したポリアクリレ
ート／メタクリレートカチオン性ポリマー。 ＰＡＭアミンポリマーＲＳ：オイトラジト(ＥＵＤＲＡ
ＧＩＴ)ＲＳ１００の語について前記したポリアクリレ
ート／メタクリレートカチオン性ポリマー。 ＰＡＭアミンポリマーＥ：オイトラジト(ＥＵＤＲＡＧ
ＩＴ)Ｅ１００の語について前記したポリメタクリレー
トカチオン性ポリマー。 ポリオキシエチレン(１０)オレイルエーテル：前記ブリ
ージ(ＢＲＩＪ)９７。 グリセリンポリエチレングリコール(３５)リシンオレエ
ート：前記クレモファー(Cremophor)ＥＬ。 ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレエート：
前記トウィーン(Tween)８０。 ポリエチレン(７)グリコールグリセリルココエート：前
記セチオール(Cetiol)ＨＥ。
の意味は次のとおりになる： ＰＡＭアミンポリマーＲＬ：オイトラジト(ＥＵＤＲＡ
ＧＩＴ)ＲＬ１００の語について前記したポリアクリレ
ート／メタクリレートカチオン性ポリマー。 ＰＡＭアミンポリマーＲＳ：オイトラジト(ＥＵＤＲＡ
ＧＩＴ)ＲＳ１００の語について前記したポリアクリレ
ート／メタクリレートカチオン性ポリマー。 ＰＡＭアミンポリマーＥ：オイトラジト(ＥＵＤＲＡＧ
ＩＴ)Ｅ１００の語について前記したポリメタクリレー
トカチオン性ポリマー。 ポリオキシエチレン(１０)オレイルエーテル：前記ブリ
ージ(ＢＲＩＪ)９７。 グリセリンポリエチレングリコール(３５)リシンオレエ
ート：前記クレモファー(Cremophor)ＥＬ。 ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレエート：
前記トウィーン(Tween)８０。 ポリエチレン(７)グリコールグリセリルココエート：前
記セチオール(Cetiol)ＨＥ。
【００５３】アクリレート合成樹脂は、オランダ国デル
フト・ナチオナル・ヘミー・ツトフェン社から入手でき
る自己架橋アクリレート「ブランド・ドウロタック(Bra
nd Durotack)２８０−２４１６」であり、溶媒として酢
酸エチル５７％、エタノール３２％。ヘキサン９％、メ
タノール２％：固体成分４１％を含む淡黄色溶液として
得られる、粘度(ブルックフィールド)＝２１００〜６０
００ミリパスカル、可塑性(ウイリアムズ)±３mm、密度
０.９４、引火点０.９４。
フト・ナチオナル・ヘミー・ツトフェン社から入手でき
る自己架橋アクリレート「ブランド・ドウロタック(Bra
nd Durotack)２８０−２４１６」であり、溶媒として酢
酸エチル５７％、エタノール３２％。ヘキサン９％、メ
タノール２％：固体成分４１％を含む淡黄色溶液として
得られる、粘度(ブルックフィールド)＝２１００〜６０
００ミリパスカル、可塑性(ウイリアムズ)±３mm、密度
０.９４、引火点０.９４。
【００５４】実施例Ａ 親水性ポリマーを含有する医薬組成物の製造。 組 成 薬理活性物質 ２０％ 親水性ポリマー ４０％ 界面活性剤 ４０％
【００５５】親水性ポリマー１.２ｇを、１〜２時間撹
拌しながらアセトンまたはエタノールまたは他の適当な
揮発性有機溶媒に溶かす。薬理活性物質０.６ｇおよび
界面活性軟化剤１.２ｇを加える。混合物を約５〜２０
分間高速撹拌器で激しく撹拌すると、粘稠性の塊が得ら
れる。
拌しながらアセトンまたはエタノールまたは他の適当な
揮発性有機溶媒に溶かす。薬理活性物質０.６ｇおよび
界面活性軟化剤１.２ｇを加える。混合物を約５〜２０
分間高速撹拌器で激しく撹拌すると、粘稠性の塊が得ら
れる。
【００５６】この塊を、常用の装置、例えばエリクセン
フイルム装置モデル４１１／１５０を用いてアルミニウ
ム被覆ポリエステルホイル(厚さ２３ミクロン)の表面上
でフイルム状に伸展する。塊を、１８mm／秒の速度でホ
イル上に広げて、湿潤時に厚さ０.２mmのフイルムを生
成する。このフイルムを４〜６時間にわたって室温で放
置乾燥する。生成する親水性ポリマー薬剤マトリックス
は１cm2当たり８.５mgの重さであり、１cm2当たり１.７
mgの活性物質を含有する。
フイルム装置モデル４１１／１５０を用いてアルミニウ
ム被覆ポリエステルホイル(厚さ２３ミクロン)の表面上
でフイルム状に伸展する。塊を、１８mm／秒の速度でホ
イル上に広げて、湿潤時に厚さ０.２mmのフイルムを生
成する。このフイルムを４〜６時間にわたって室温で放
置乾燥する。生成する親水性ポリマー薬剤マトリックス
は１cm2当たり８.５mgの重さであり、１cm2当たり１.７
mgの活性物質を含有する。
【００５７】次に、アクリレート接着剤［ローム ファ
ルマ(Rohm Pharma)７７０８／４７］の別のフイルム
を、同様にして薄層(厚さ０.１mm)状の薬剤ポリマーマ
トリックス上に適用する。次いで、アルミニウムホイル
を約１０cm2の面積の小片に切断する。特記しない限
り、１フイルム層から薬剤マトリックスを生成する。所
望によりそれ以上の層を堆積してもよい。
ルマ(Rohm Pharma)７７０８／４７］の別のフイルム
を、同様にして薄層(厚さ０.１mm)状の薬剤ポリマーマ
トリックス上に適用する。次いで、アルミニウムホイル
を約１０cm2の面積の小片に切断する。特記しない限
り、１フイルム層から薬剤マトリックスを生成する。所
望によりそれ以上の層を堆積してもよい。
【００５８】採取したばかりの無毛ラットの皮膚を通し
て活性物質の放出を標準皮膚拡散試験による試験管内試
験で測定する。ラット皮膚片をフランツ拡散箱に入れる
［フランツ、ジャーナル・オブ・インベスティゲイト・
ダーマトロジー(J. Invest.Dermatol.)１９７５(６４)
１９１−１９５参照］。レセプター相を継続して汲み出
し、毎時間試料を採取し、ＨＰＬＣ(高速液体クロマト
グラフィー)を用いて活性物質の含有量を測定する。
て活性物質の放出を標準皮膚拡散試験による試験管内試
験で測定する。ラット皮膚片をフランツ拡散箱に入れる
［フランツ、ジャーナル・オブ・インベスティゲイト・
ダーマトロジー(J. Invest.Dermatol.)１９７５(６４)
１９１−１９５参照］。レセプター相を継続して汲み出
し、毎時間試料を採取し、ＨＰＬＣ(高速液体クロマト
グラフィー)を用いて活性物質の含有量を測定する。
【００５９】この試験を２４時間続行し、２４時間にわ
たる浸透流量［以後これを「流量(flux)」と称する］お
よび所望により３〜１０時間遅れた後の定常状態の流量
を測定する。
たる浸透流量［以後これを「流量(flux)」と称する］お
よび所望により３〜１０時間遅れた後の定常状態の流量
を測定する。
【００６０】製造例１ チザニジン組成物 チザニジン塩酸塩 ２０％ ＰＡＭアミンポリマーＲＬ ４０％ ポリオキシエチレン−１０オレイルエーテル ４０％
【００６１】上記組成により実施例Ａと同様に製造す
る。 ラット皮膚における活性物質浸透率： 浸透流量±＝０.０１４５mg／cm2／時 総浸透量±＝０.２９０mg／cm2、約２１.４６％ 硬膏において検出された残量、約４７％
る。 ラット皮膚における活性物質浸透率： 浸透流量±＝０.０１４５mg／cm2／時 総浸透量±＝０.２９０mg／cm2、約２１.４６％ 硬膏において検出された残量、約４７％
【００６２】製造例２ チザニジン組成物 チザニジン塩酸塩 １.１４４ｇ ＰＡＭアミンポリマーＲＬ １.９２８ｇ ポリオキシエチレン−１０オレイルエーテル １.９２８ｇ
【００６３】上記組成により実施例Ａと同様に製造す
る。活性物質を溶媒としてエタノール５ｇに溶かす。 伸展速度 ６mm／秒。 湿潤フイルムの厚さ ０.２５mm。 フイルム１cm2当たりの活性物質濃度 ２.６mg。 接着性アクリレートフイルムは存在しない。 ラット皮膚における活性物質浸透率： 浸透流量＝８.５マイクログラム／cm2／時 定常状態流量＝１６.２マイクログラム／cm2／時 臨床試験では、２cm2の組成物小片を左わき下に適用
し、１２、２４および３６時間後小片に残留しているチ
ザニジン含有量を測定する。 流量率＝５.１マイクログラム／cm2／時
る。活性物質を溶媒としてエタノール５ｇに溶かす。 伸展速度 ６mm／秒。 湿潤フイルムの厚さ ０.２５mm。 フイルム１cm2当たりの活性物質濃度 ２.６mg。 接着性アクリレートフイルムは存在しない。 ラット皮膚における活性物質浸透率： 浸透流量＝８.５マイクログラム／cm2／時 定常状態流量＝１６.２マイクログラム／cm2／時 臨床試験では、２cm2の組成物小片を左わき下に適用
し、１２、２４および３６時間後小片に残留しているチ
ザニジン含有量を測定する。 流量率＝５.１マイクログラム／cm2／時
【００６４】製造例３ 溶媒としてエタノールの代わりにメチレンクロライドを
用い、製造例２と同様に製造する。 組成： チザニジン塩酸塩 １.１４４ｇ ＰＡＭアミンポリマーＲＬ １.９２８ｇ ポリオキシエチレン−１０オレイルエーテル １.６２８ｇ トリアセチン(Triacetin)(１,２,３) ０.２５０ｇ ラット皮膚における浸透率： 浸透流量 １０.４マイクログラム／cm2／時 臨床試験では、製造例２と同様に２cm2の小片を用い
た。 浸透流量 ４.９マイクログラム／cm2／時
用い、製造例２と同様に製造する。 組成： チザニジン塩酸塩 １.１４４ｇ ＰＡＭアミンポリマーＲＬ １.９２８ｇ ポリオキシエチレン−１０オレイルエーテル １.６２８ｇ トリアセチン(Triacetin)(１,２,３) ０.２５０ｇ ラット皮膚における浸透率： 浸透流量 １０.４マイクログラム／cm2／時 臨床試験では、製造例２と同様に２cm2の小片を用い
た。 浸透流量 ４.９マイクログラム／cm2／時
【００６５】製造例４ チザニジン医薬組成物 製造例２と同様に製造する。 伸展速度＝１８mm／秒 湿潤フイルムの厚さ：０.２mm 活性物質濃度：１.７mg／cm2 アクリレートフイルム接着層を実施例Ａと同様に適用す
る。 ラット皮膚における浸透率。 浸透量＝１４.５マイクログラム／cm2／時 定常状態流量＝３０.８マイクログラム／cm2／時
る。 ラット皮膚における浸透率。 浸透量＝１４.５マイクログラム／cm2／時 定常状態流量＝３０.８マイクログラム／cm2／時
【００６６】製造例５ チザニジン医薬組成物 製造例２における界面活性剤の代わりに等量の i)ポリエチレングリコール３００ ii)グリセリンポリエチレングリコール−(３５)リシン
オレエート iii)ポリオキシエチレン−(２０)ソルビタンモノオレエ
ート iv)アゾーン(azone) および／またはＰＡＭアミンポリマーＲＬを、ＰＡＭア
ミンポリマーＲＳまたはＰＭアミンポリマーＥと置き換
える。
オレエート iii)ポリオキシエチレン−(２０)ソルビタンモノオレエ
ート iv)アゾーン(azone) および／またはＰＡＭアミンポリマーＲＬを、ＰＡＭア
ミンポリマーＲＳまたはＰＭアミンポリマーＥと置き換
える。
【００６７】製造例６〜８ クレマスチン医薬組成物 次の組成物を製造例２と同様にして製造する。
【表１】 製造例 ６ ７ ８ クレマスチンフマル 酸水素塩 １ｇ １.３４ｇ １ｇ ＰＡＭアミンポリマ ーＲＬ ２ｇ − − ＰＭアミンポリマーＥ −ｇ ２.４１ｇ ２.６６ｇ ポリオキシエチレン (１０)オレイルエーテル ２ｇ １.２５ｇ − ポリエチレングリコール ３００ − − １.３４ｇ 溶 媒 アセトン アセトン ＣＨ3ＯＨ 溶媒量(ｇ/ｇ乾燥 フイルム) ０.６ ０.５ ２.０ 湿潤フイルムの厚さ(mm) ０.２ ０.１５ ０.３ 伸展速度(mm／秒) ６ ６ ６ アクリレート接着フイルム (湿潤フイルムの厚さ) ０.１５ なし なし 採取したラット皮膚 における活性物質浸透。 浸透流量(マイクロ グラム／cm2／時) １.３ ４.５ ３.２ 定常状態流量(マイ クログラム／cm2／時) １０ １２ ８.６
【００６８】製造例９〜１２ ボピンドロール医薬組成物 製造例２と同様にして次の組成物を製造する。
【表２】 製造例 ９ １０ １１ １２ ボピンドロールマ ロン酸水素塩 1.275g 1.275g − − ボピンドロール遊 離塩基 − − 1.0g 1.0g ＰＡＭアミンポリ マーＲＬ 1.225g 1.225g − − ＰＭアミンポリマ ーＥ − − 2.665g 2.665g ポリオキシエチレ ン−(１０)オレ イルエーテル − 0.25g 1.335g − ポリエチレン−(９) グリコールグリ セリルココエート − − − 1.335g アゾーン 2.5g 2.25g − − 溶 媒 CH2Cl2 CH2Cl2 CH3OH CH3OH 溶媒量(ｇ/ｇ乾 燥フイルム) 1.0 1.0 4.0 4.0 湿潤フイルムの厚さ (mm) 0.25 0.25 0.3 0.3 伸展速度(mm／秒) ６ ６ ６ ６ アクリレート接着 フイルム(湿潤フイ ルムの厚さ) なし なし なし なし 採取したラットの皮膚 における活性物質浸透。 浸透流量(マイクロ グラム／cm2／時) 1.7 4.0 11.1 8.6 定常状態流量(マイクロ グラム／cm2／時) 5.7 12.5 59.0 33.0
【００６９】製造例１３〜１６ ケトチフエン医薬組成物 製造例２と同様にして、次の組成物を製造する。
【表３】 製 造 例 １３ １４ １５ １６ ケトチフエンフマル 酸水素塩 0.5g 0.5g − − ケトチフエン遊離塩基 − − 1.0g 1.0g ＰＡＭアミンポリマ ーＲＬ − − 2.0g 2.0g ＰＭアミンポリマ ーＥ 2.5g 2.5g − − ポリオキシエチレン (２０)ソルビタン モノオレエート − − − 2.0g ポリエチレン グリコール ３００ − 2.0g − − ポリエチレングリコ ール−(７)グリセ リルココエート 2.0g − 2.0g − 溶 媒 アセトン アセトン アセトン アセトン 湿潤フイルムの厚さ (mm) 0.2 0.2 0.2 0.2 伸展速度(mm／秒) ６ ６ ６ ６ アクリレート接着 フイルム なし なし なし なし 採取したラットの 皮膚における活性 物質浸透 浸透流量(マイクロ グラム／cm2／時) 6.8 8.5 4.0 2.8 定常状態流量(マイ クログラ／cm2／時) 10.0 15.0 18.0 12.0
【００７０】実施例Ｂ 実施例Ａと同様の方法で、アクリレート接着層を用いず
に医薬組成物を製造する。薬剤マトリックスはエラスト
マーを基礎とする。
に医薬組成物を製造する。薬剤マトリックスはエラスト
マーを基礎とする。
【表４】 Ｂ１ Ｂ２ 重量(ｇ／m2) ８０ ７９ チザニジン塩酸塩 (mg／１０cm2) １５.００ １４.８１ チザニジン遊離塩基 １７.１６ １６.９５ アクリレート合成樹脂 (重量部) ５０ ５０ ＰＡＭアミンポリマーＲＬ (重量部) ５０ − ＰＭアミンポリマーＥ (重量部) ５０ ポリエチレングリコール ４００ ２％ ２％ 試験管内試験における活性物質放出量(mg／１０cm2) 第２時間後 １４.３６ １９.４８ 第４時間後 １５.７８ ２２.２２ 第８時間後 １７.３３ ２４.０３ 第２４時間後 ２２.５７ ２８.９８
【００７１】実施例Ｃ 溶液からのボピンドロールの浸透 次の組成の溶液を調合し、浸透率を調べる。
【表５】 成 分 Ｃ１ Ｃ２ Ｃ３ ボピンドロールマロン 酸水素塩 − 1.0g 1.0g ボピンドロール(遊 離塩基) 1.0g − − エタノール(ml) 0.049 0.049 0.048 アセトン(ml) 0.049 − − ポリエチレングリコ ール(７)グリセリ ルココエート 0.003 0.003 − 水 − − 0.048 アゾン − − 0.048 ラットの皮膚におけ る活性物質浸透(マイ クログラム／cm2／時) 流 量 0.8 0.3 6.0 定常状態流量 − − 5.8
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｅ Ｎ (71)出願人 594035725 エルテーエス・ローマン・テラピー−ズユ ステーメ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシ ュレンクテル・ハフツング・ウント・コン パニ・コマンデット・ゲゼルシャフト ＬＴＳ Ｌｏｈｍａｎｎ Ｔｈｅｒａｐｉ ｅ−Ｓｙｓｔｅｍｅ ＧｍｂＨ ＆ Ｃ ｏ． ＫＧ ドイツ連邦共和国デー−5450ノイビート 12、イルリッヒェルストラッセ55番 (72)発明者 トーマス・キッセル ドイツ連邦共和国デー−7801エーレンキル ヒェン１、フェデレルベーク10番 (72)発明者 ヘンリエッテ・シュランク スイス国ツェーハー−4125リーヘン、ルド ルフ−バッケルナーゲルストラッセ121番 (72)発明者 ハンス−ライナー・ホフマン ドイツ連邦共和国デー−5450ノイビート 22、ブルゴフストラッセ113番
Claims (5)
- 【請求項１】 薬理活性物質がカチオン性エステル基を
含むポリアクリレートポリマーからなるレザーバー中に
存在することを特徴とする、薬理活性物質の経皮性全身
投与用医薬組成物。 - 【請求項２】 ポリマーがアクリレート／メタクリレー
トポリマーである、請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 ポリマーがトリメチルアミノエチルエス
テル基を含む、請求項１〜２のいずれか１項に記載の組
成物。 - 【請求項４】 ａ)被覆層、ｂ)１〜１０層の、活性物質
粒子の均質分散液またはポリマーマトリックス中に活性
成分が存在する溶液、およびｄ)接着層、層ａ)および
ｄ)間に配置されるレザーバーｃ)からなる絆創膏または
パッチの形をとる請求項１〜３のいずれか１項に記載の
組成物。 - 【請求項５】 ａ)カチオン系エステル基を含有するポ
リアクリレートポリマー中に薬理活性物質、例えばボピ
ンドロール、チザニジン、クレマスチン、ケトチフエン
またはメチセルギドを分散させて医薬レザーバーを形成
するか、ｂ)ボピンドロール、チザニジン、クレマスチ
ン、ケトチフエンまたはメチセルギドを親水性ポリマー
に分散させるか、またはｃ)適当な経皮性賦形剤中にボ
ピンドロールまたはメチセルギドを分散させ、所望によ
り接着層を適用することからなる、経皮性投与用医薬組
成物の製造方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH100884 | 1984-03-01 | ||
| CH1008/84-0 | 1984-03-01 | ||
| CH175384 | 1984-04-06 | ||
| CH1753/84-0 | 1984-04-06 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60501194A Division JPH0667835B2 (ja) | 1984-03-01 | 1985-02-21 | 医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0748253A true JPH0748253A (ja) | 1995-02-21 |
| JP2540019B2 JP2540019B2 (ja) | 1996-10-02 |
Family
ID=25686369
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60501194A Expired - Lifetime JPH0667835B2 (ja) | 1984-03-01 | 1985-02-21 | 医薬組成物 |
| JP6029512A Expired - Lifetime JP2540019B2 (ja) | 1984-03-01 | 1994-02-28 | 医薬組成物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60501194A Expired - Lifetime JPH0667835B2 (ja) | 1984-03-01 | 1985-02-21 | 医薬組成物 |
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| CA (1) | CA1257837A (ja) |
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| HK (2) | HK157896A (ja) |
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| PH (1) | PH24392A (ja) |
| PT (1) | PT80033B (ja) |
| WO (1) | WO1985003878A1 (ja) |
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| DE3643987A1 (de) * | 1986-12-22 | 1988-06-23 | Lohmann Therapie Syst Lts | Basische, wirkstoffdurchlaessige haftklebende polymermasse, insbesondere zum einsatz mit basischen wirkstoffen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
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