DK175982B1 - Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, fremgangsmåde til fremstilling af et præparat og anvendelse af et polyacrylat til fremstilling af et lægemiddel - Google Patents

Description

DK 175982 B1

Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk præparat til trans-dermal systemisk administration af farmakologisk aktive midler som angivet i krav 1 med fordelagtige udførelsesformer angivet i krav 2-4. Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af et sådant 5 præparat som angivet i krav 5 samt en anvendelse af et polyacrylat som angivet i krav 6.

Der har været foreslået mange farmaceutiske præparater til forlænget transdermal administration af farmakologisk aktive midler i det syste-10 miske kredsløb. Disse omfatter i almindelighed i det væsentlige et fast reservoir eller en matrix fremstillet af en fast polymer eller gel indeholdende det farmakologisk aktive middel dispergeret deri. På den ene side af lægemiddel reservoiret er der en belægning, der er uigennemtrængelig for lægemidlet, og på den anden side er der en beskyttende 15 afrivningsstrimmel, der fjernes før anvendelse. Belægningen kan være større end lægemiddelreservoiret og kan nær sine kanter have et klæbende lag for at holde på den beskyttende afrivningsstrimmel, og, når denne er fjernet, at klæbe enheden til huden. Endvidere eller alternativt kan der på reservoiret være anbragt et lægemiddelperme-2ø abelt klæbende lag for at holde på den beskyttende afrivningsstrimmel og klæbe enheden til huden. I nogle forslag har lægemiddel reservoiret en lægemiddelpermeabe! reguleringsmembran eller -anordning bundet til sig, gennem hvilken det farmakologisk aktive middel passerer, med henblik på at regulere det aktive middels gennemtrængningshastighed, __ fx for at forhindre dosisfald ("dose dumping").

2o

Ved anvendelse efter at afrivningsstrimlen er blevet fjernet, klæbes enheden på huden, og det farmakologisk aktive middel passerer fra lægemiddel reservoiret til huden. Der har været foreslået mere kompli-30 cerede systemer for at forbedre det farmakologisk aktive middels gennemtrængningshastighed gennem huden. Imidlertid giver de fleste systemer ikke en tilstrækkelig gennemtrængningshastighed for det farmakologisk aktive middel, eller de har andre ulemper. Før nærværende ansøgnings prioritetsdato var de transdermale farmaceutiske 35 præparater til systemisk administration af lægemidler, der var kommercielt tilgængelige i bred målestok, begrænset til farmakologisk aktive midler, der eksisterer i væskeform, fx scopolamin eller nitro- 2 DK 175982 B1 glycerin, og som i alle tilfælde let trænger gennem huden.

Der er således behov for nye måder at angribe spørgsmålet vedrørende transdermal påføring af faste og flydende farmakologisk aktive 5 midler under anvendelse af systemer med reguleret afgivelse.

Opfindelsen kan anvendes i forbindelse med det farmakologisk aktive middel bopindolol, 4-(2-benzoyloxy-3-tert.butylaminopropoxy)-2-me-thylindol, en β-blokker, som er kendt til oral administration, fx ved 10 behandling af hypertension, og methysergid, (9,10-didehydro-N-[l-(hydroxy methyl )propyl]-l,6-d i methylergolin-8-carboxamid), en kendt serotoninantagonist, fx til profylakse af migræne.

Disse aktive midlers gennemtrængning af huden kan observeres ved 15 standardtests in vitro eller in vivo.

Én in Wtro-test er den velkendte diffusionstest, der kan udføres i overensstemmelse med principperne beskrevet i GB 2098865 A og af T.J. Franz i J. Invest. Der mat oi 6H, 1975, s. 194-195. Opløsninger 20 indeholdende det aktive middel i umærket eller radioaktivt mærket form påføres på den ene side af isolerede stykker intakt menneskehud eller hud fra hårløse rotter og med et areal på ca. 2 cm2. Den anden side af huden er i kontakt med fysiologisk saltvandsopløsning. Mængden af aktivt middel i saltvandsopløsningen måles på konventionel 25 måde, fx ved HPLC eller spektrofotometriske teknikker eller ved at bestemme radioaktiviteten.

Ved anvendelse af rottehud observeres der fra de aktive midler typisk en gennemtrængningsflux på 0,1-10 yg/cm2/time i løbet af 24 30 timer.

I almindelighed er der til påføring fx bag øret indiceret en mængde bopindolol eller methysergid på fra ca. 1 til 6 mg, fx 5 mg i en dosis til 1-3 dage.

De aktive midler kan indgives i ethvert flydende eller fast transdermalt farmaceutisk præparat, fx som beskrevet i Remington's Pharmaceutical 1 35 3 DK 175982 B1

Sciences, 16th Edition, Mack; Sucker, Fuchs and Spieser, Phar-maceutische Tecnnologie, 1. udg., Springer, og i GB 2098865 A eller DE-OS 3212053. Præparatet er bekvemt i form af en viskos væske, salve eller fast matrix. Det aktive middel kan være inkorporeret i et 5 plaster.

Det har nu vist sig, at de ovennævnte aktive midler, bopindolol og methysergid, samt de farmakologisk aktive midler tizanidin, ketotifen og clemastin med fordel kan administreres transdermalt fra et 10 lægemiddelreservoir omfattende en polyacrylatpolymer indeholdende kationiske estergrupper og med det farmakologisk aktive middel dispergeret i sig.

Tizanidin, ketotifen og clemastin har tidligere været beskrevet til 15 transdermal administration. GB 2098865 A beskriver topiske mikro-emulsioner, der indeholder disse farmakologisk aktive midler. Mikro-emulsionerne skal påføres huden som en creme.

Tizanidin er et kendt myotonolytisk middel, fx til behandling af lokale 20 muskelkramper såsom rheumatiske smerter og spastiske tilstande.

Opfindelsen angår anvendelsen af disse aktive midler i en hydrofil polymer til fremstilling af et transdermalt lægemiddel egnet til systemisk administration af det aktive middel gennem intakt hud.

25

De hydrofile polymerer optager vand og er permeable for vand, fx fugt fra huden, selv om polymererne kan være uopløselige i vand. Polymererne kan kvælde og medføre frigørelse af en stor mængde farmakologisk aktivt middel, hvilket fører til en høj koncentrationsgradient af 30 farmakologisk aktivt middel mellem hudoverfladen og stratum corneum j ved en pH-værdi på fra 4 til 7, fortrinsvis ved hud-pH, fx 5,5. Hvis det ønskes, kan de være opløselige i organiske opløsningsmidler. Eksempler på egnede polymerer omfatter polyacrylamid og copolymerer deraf, polyvinylpyrrolidon (PVP), vinylacetat-vinylalkohol-copolymerer, poly-35 vinylalkohol (PVA) og derivater deraf, ethylcellulose og andre cellulose- og stivelsesderivater.

4 DK 175982 B1

Polymeren har fortrinsvis en gennemsnitlig molekylvægt pi ca.

50.000 - ca. 300.000 Daltons såsom 100.000-200.000 Daltons, og er fortrinsvis filmdannende.

5 Hydrofile polyacrylater er foretrukne polymerer. Acrylatet kan være substitueret, fx et methacrylat. De kan være kommercielt tilgængelige acrylat-methacrylat-copolymerer. Nogle af eller alle syregrupperne kan være esterificeret, fx med alkylgrupper såsom methyl- eller ethyl-grupper. Fortrinsvis kan mindst 2% af alkylgrupperne indeholde po-10 lære substituenter, fx en hydroxygruppe.

Det har vist sig, at polyacrylater indeholdende kationiske funktionelle grupper er særligt foretrukne.

15 Opfindelsen angår farmaceutiske præparater til transdermal systemisk administration af farmaceutisk aktive midler gennem intakt hud, hvor det aktive middel er i et reservoir indeholdende en polyacrylatpolymer indeholdende kationiske estergrupper.

20 Opfindelsen angår også anvendelsen af et polyacrylat indeholdende kationiske estergrupper til fremstilling af et lægemiddel egnet til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel gennem en patients intakte hud.

25 Eksempler på kationiske grupper omfatter dialkylaminoalkylgrupper, fx dimethylaminoalkylgrupper.

Specielt foretrukne kationiske grupper omfatter kvaternære ammoniumgrupper, fortrinsvis en tri(alkyl)aminoalkylgruppe. Eksempler på 30 sådanne grupper er trimethylaminoethylestergrupper.

Polyacrylatet kan indeholde nogle carboxylsyregrupper i fri form eller saltanioner, fx chloranioner, med henblik på at afbalancere de kationiske grupper.

Forholdet mellem kationiske grupper og neutrale grupper er fortrinsvis fra 1:10 til 1:50, fx fra 1:20 til 1:40.

35 5 DK 175982 B1

Polymererne har fortrinsvis et alkalital (defineret på en måde analogt med syretallet) på fra ca. 10 til ca. 200 mg KOH pr. g polymer, fx 10-30 mg KOH pr. g polymer.

® Eksempler på kommercielt tilgængelige polymerer af denne type omfatter: 1) Polymerer af acrylat- og methacrylatestere indeholdende neutrale methyl- og ethylestergrupper og kationiske trimethylaminoethylester-grupper. Der er chloridioner til stede. Gennemsnitlig molekylvægt 150.000 Daltons. Viskositet (20°C) maksimum 15 cP. Brydningsindeks 1,380-1,385. Massefylde 0,815-0,835 g/cm1. Forhold mellem kationiske estergrupper og neutrale alkylgrupper 1:20, hvilket giver et alkalital ^ på 28,1 mg KOH pr. g polymer (Eudragit® RL 100 tilgængeligt fra Rohm, Darmstadt, Vesttyskland) eller 1:40, hvilket giver et alkalital på 15,2 mg KOH pr. g polymer (Eudragit® RS 100, også tilgængeligt fra Rohm).

20 2) Polymer af methacrylatestere indeholdende kationiske trimethylami- noethylestergrupper og andre neutrale C^^-alkylestergrupper. Chloridioner er til stede. Gennemsnitlig molekylvægt 150.000. Viskositet (20°C) 10 cP. Brydningsindeks 1,38. Massefylde 0,815. Alkalital på 180 mg KOH pr. g polymer (Eudragit® E 100, også tilgængeligt fra 25 Rohm).

Lægemiddel reservoiret kan indeholde plasticen ngs- og/eller blødgø-ringsmidler, fortrinsvis hudkompatible tensider, fx for at give enheden fleksibilitet, og/eller for delvist eller fuldstændigt at opløse det 30 farmakologisk aktive middel i reservoiret.

Eksempler på additiver omfatter: 35 6 DK 175982 B1 1) Polyoxyethylenfedtalkoholethere. Alkoholen kan fx være en Ci2_ig-alkohol. HLB-Værdien kan fx være fra 10 til 18. Et foretrukket eksempel er polyoxyethylen-(10)-oleylether. En egnet ether kan have en viskositet (25®C) på ca. 100 cP, et storkningspunkt på ca.

5 16°C, en HLB-værdi på 12,4 og et syretal på maksimum 1,0 (Brij® 97 tilgængeligt fra Atlas Chemie, Vesttyskland).

2) Polyoxyethylensorbitanfedtsyreestere. Fedtsyren kan fx være en Ci2_ig"fedtsyre. HLB-Værdien kan fx være fra 10 til 18. Et fore- 10 trukket eksempel er polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat, fx Tween® 80 tilgængeligt fra Atlas Chemie, Vesttyskland.

3) Polyoxyethylen-(5-40)stearinsyreestere, fx Myrj® tilgængeligt fra Atlas Chemie, Vesttyskland.

15 4) Polyoxyethylenglycolfedtalkoholethere, fx polyethylenglycol-(6-25)-cetylether, glycerolpolyethylenricinoleat, glycerolpolyethylenglycolste-arat (mærket Cremophor® tilgængeligt fra BASF, Vesttyskland).

20 5) Polyoxyethylenglycoler med molvægt fra 200 til 600 Daltons, fx 300 eller 400 Daltons.

6) Estere af poly(2-7)ethylenglycolglycerolether med mindst én hy-droxygruppe og en aliphatisk (C6.22)carboxylsyre, fx polyethylenglycol- 25 (7)-glycerylcocoat, fx Cetiol® HE, fra Henkel, Vesttyskland.

7) Adipinsyre-lavere alkylestere, fx di-n-butyladipat og diisopropyl-adipat.

30 8) Glycerolpolyethylenglycolricinoleat, fx produktet af 35 mol ethy- lenoxid og ricinusolie, fx mærket Chremophor® EL tilgængeligt fra BASF, Vesttyskland.

9) Triacetin-(1,2,3).

Mængden og arten af det nødvendige additiv vil afhænge af en række faktorer, fx tensidets HLB-værdi og den nødvendige fleksibilitet af 35 7 DK 175982 B1 enheden. Overraskende nok påvirker mængden af additiv ikke i signifikant grad polyacrylatets evne til at danne film. I almindelighed er vægtforholdet mellem tensid og hydrofil polymer fra 1:10 til 5:1, fx 1:10 til 1:3.

5 Lægemiddel reservoiret kan indeholde hudgennemtrængningsfremmende midler, fx 1 -dodecylazacycloheptan-2-on(azon) og N, N-diethyl-m-tolu-amid (DEET).

10 Mængden og arten af tilstedeværende hudgennemtrængningsfremmende midler og/eller additiver vil afhænge af en række faktorer. I almindelighed vil vægtforholdet mellem hudgennemtrængningsfremmende middel og hydrofil polymer være fra ca. 1:1 til 1:10. Mængden af tensid og/eller hudgennemtrængningsfremmende middel er fortrinsvis fra ca.

15 3 til ca. 50 vægtprocent, fortrinsvis 20-40 vægtprocent af det farma ceutiske præparat.

Hvis det ønskes, kan lægemiddelreservoiret indeholde en hydrofob elastomer, fx en syntetisk harpiks. Sådanne harpikser er almindelige 20 inden for plasterteknikken. Egnede harpikser omfatter ikke-kvældbare acrylatharpikser. Disse kan, hvis det ønskes, være klæbende. Vægtforholdet mellem hydrofil polymer og harpiks kan fx være fra 1:0,5 til 1:10. Harpiksen kan indeholde modifikatorer, extendere, fx med et blødgøringspunkt på ca. 50-100°C. Sådanne extendere kan have 25 klæbende eller blødgørende egenskaber. Eksempler på sådanne extendere omfatter harpikssyrer, glyceryl- og phthalatestere af harpikssyrer, hydrogeneret abietylalkohol og dens phthalatestere. Exten-derne kan fx være til stede i en mængde på fra 5 til 40 vægtprocent af harpiksen.

30

Der kan i polyacrylatpolymeren være dispergeret et hvilket som helst farmakologisk aktivt middel, der er i stand til at trænge gennem huden. Den indikation, for hvilken det aktive middel anvendes, er ikke kritisk. Det foretrækkes, at den daglige transdermale dosis for 35 sådanne midler er mindre end 20 mg pr. dag, fx mindre end 10 ml pr. dag.

8 DK 175982 B1

Det aktive middel til anvendelse i et hvilket som helst af de ovenfor nævnte farmaceutiske præparater kan være i fri form, fx fri baseform, eller i farmaceutisk acceptabel sal tform, fx farmaceutisk acceptabel syreadditionssaltform.

5 Sådanne syreadditlonssaltformer omfatter hydrogenmalonatet, hydro-genmaleinatet, hydrogenfumaratet, hydrochloridet, tartratet etc. Et fast aktivt middel har fortrinsvis en gennemsnitlig partikeldiameter på fra 30 til 50 pm.

10

Det aktive middel kan være delvist suspenderet og/eller delvist opløst i reservoiret. Det kan være dispergeret så fint, at det for det blotte øje resulterer i en jævn homogen film.

15 De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er nyttige til systemisk administration af farmakologisk aktive midler gennem intakt hud, således som det indiceres ved standardtests in vitro og in vivo.

Frigørelsen af aktivt middel fra de farmaceutiske præparater kan fx 20 følges ved, at mængden af aktivt middel, der frigøres ved rystning af det farmaceutiske præparat i 0,9% NaCI-opløsning ved 37°C ved en omrørerhastighed på ca. 120 omdrejninger pr. minut, bestemmes fx ved ultraviolet spektroskop!.

25 Gennemtrængningen af det aktive middel gennem isoleret rotte- og menneskehud kan følges ved den velkendte diffusionstest udført i overensstemmelse med de principper, der fx er beskrevet i GB 2098865 A og i T.J. Franz, J.invest.Dermatol. £4, 1975, s. 191-195.

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen påføres på den ydre 30 side af isolerede stykker af rotte- eller menneskehud med et areal på ca. 2 cm*. Rottehuden er hårløs. Den anden side vaskes kontinuerligt · med fysiologisk saltvandsopløsning. Mængden af aktivt middel i saltvandet bestemmes på konventionel måde, fx HPLC. Derefter kan gennemtrængningsfluxen over 24 timer bestemmes, og, om ønsket, 35 fluxen ved den stationære tilstand. Gennemtrængningsfluxhastigheden er af størrelsesordenen 1-10 yg/cmVtime.

DK 175982 B1 i | 9 i i

Alternativt kan det aktive middels gennemtrængen følges in vivo ved at påføre det farmaceutiske præparat på intakt hud, fx på brystet, | ryggen, armen eller bag ved øret, på en forsøgsperson og måle i mængden af aktivt middel i blodet.

5

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan anvendes til de samme indikationer, som er kendt til oral eller intravenøs administration. Mængden af farmaceutisk aktivt middel, der skal administreres, vil afhænge individuelt af de farmaceutiske præparaters læge-10 middelfrigørelsesegenskaber, lægemiddelgennemtrængningshastigheden observeret ved tests in vitro og in vivo, det aktive middels styrke, [ i størrelsen af hudkontaktområdet, den del af kroppen, til hvilken j »

enheden klæbes, og den ønskede virkningsvarighed. Mængden af I

i aktivt middel og det farmaceutiske præparats areal etc. kan bestem-15 mes ved sædvanlige biotilgængelighedstests, der sammenligner blodniveauerne af det aktive middel efter administration af det aktive middel i et farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen på intakt hud og j blodniveauer af aktivt middel observeret efter oral eller intravenøs administration af en terapeutisk virksom dosis af det farmakologisk 20 aktive middel.

Hvis den daglige dosis af et lægemiddel til oral administration er givet, vil valget af en egnet mængde lægemiddel, der skal inkorporeres i et transdermalt præparat ifølge opfindelsen, afhænge af det aktive middels farma kokinetiske egenskaber, deriblandt førstepas-sagevirkningen; den mængde lægemiddel, der kan absorberes gennem huden fra den relevante matrix for et givet påføringsområde og inden for et givet tidsrum; og den tid, i hvilken præparatet skal påføres.

Således kan et lægemiddel med en høj førstepassagevirkning kræve en 30 relativt lav mængde i det transdermale præparat sammenlignet med den orale daglige dosis, eftersom førstepassagevirkningen vil blive undgået. På den anden side frigøres i almindelighed maksimalt kun ca.

50% af lægemidlet i matrixen gennem huden inden for en 3-dages periode.

35

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen har i almindelighed fx et effektivt kontaktareal af lægemiddelreservoiret på huden på fra ca.

i i j 10 DK 175982 B1 1 til ca. 50 cm2, fortrinsvis ca. 2-20 cm2 og er beregnet til at være påført i 1-7 dage, fortrinsvis 1-3 dage.

Eksempler på repræsentative doser er: 5 1) Tizanidin En dosis på 20 mg i en flade på ca. 10 cm2, som skal administreres én gang for hver 3 dage til systemisk behandling af rheumatiske smerter og muskelkramper.

10 2) Bopindolol En dosis på 1-10 mg i en flade på 10 cm2, der skal administreres én gang over 3 på hinanden følgende dage i hver uge til behandling af hypertension.

15 3) Clemastin En dosis på ca. 1-20 mg i en flade på ca. 10 cm2, der-skal administreres én gang for hver 3 dage, til behandling af allergier, fx høfeber.

4) Ketotifen En dosis på ca. 1-20 mg i en flade på ca. 10 cm2, 20 der skal administreres én gang for hver 3 dage, til profylakse af astma.

5) Methysergid En dosis på ca. 1-10 mg i en flade på 10 cm2, der skal administreres én gang for hver 3 dage, til 25 profylakse af migræne og intervalbehandling af migræne.

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan fremstilles på konventionel måde ved at dispergere eller opløse et hensigtsmæssigt 30 farmakologisk aktivt middel i et hydrofilt lægemiddelreservoir.

Vægtforholdet mellem farmakologisk aktivt middel og hydrofil polymer kan variere inden for vide grænser. Vægtforholdet kan fx være tilstrækkeligt til at give en overmætning af det farmakologisk aktive 35 middel i lægemiddelreservoiret. I almindelighed er vægtforholdet fra ca. 1:10 til ca. 1:1.

11 DK 175982 B1

Fx i tilfældet tizanidin kan mængden være fx fra 10 til 40 vægtprocent, såsom 15-30 eller 20-25 vægtprocent.

Hvis lægemiddel reservoiret ikke i sig selv er klæbende, kan der 5 anvendes et trykfølsomt klæbemiddel til at klæbe lægemiddel reservoiret til intakt hud. Der kan anvendes et hvilket som helst konventionelt klæbemiddel, fx et polyacrylat. Laget kan påføres lægemiddel reservoiret og have en tykkelse på fra ca. 1 til ca. 200 ym, fortrinsvis 10-100 ym. Hvis det klæbende lag er tyndt nok, vil det farmakolo-10 giske middel passere gennem' det. Alternativt kan det klæbende lag påføres på kanterne af et ydre dække for lægemiddel reservoiret, og det ydre dække kan klæbes til den intakte hud, hvorved lægemid-I del reservoiret holdes i tæt kontakt med den intakte hud.

15 Lægemiddel reservoiret kan fremstilles på konventionel måde, fx i et klæbende plaster eller en lap. Hvis det er en polymermatrix, kan det fremstilles ved at dispergere eller opløse det farmakologisk aktive middel i en opløsning af polymeren og andre additiver i et flygtigt organisk opløsningsmiddel, fx ethanol, methylenchlorid eller acetone.

20 Der dannes en film ved at sprede dispersionen eller opløsningen over det ydre beskyttende dække. Den våde film kan have en tykkelse på ca. 0,05-0,5 mm, fx fra 0,1 til ca. 0,3 mm. Filmen får lov at tørre, fx ved stuetemperatur eller svagt forhøjet temperatur under 50°C. Lægemiddel reservoiret kan være bygget op i serier af lag, idet et 25 eventuelt klæbende lag tilvejebringes i det sidste lag.

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan fremstilles på en for hudgennemtraengende farmaceutiske præparater konventionel måde. Fig. 1 på tegningen viser skematisk et tværsnit gennem lagene 30 på et repræsentativt farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen. Fig. 2 på tegningen viser skematisk et tværsnit gennem en anden udførelsesform, fx i form af en bandage eller et plaster. På figurerne 1 og 2 er der flere lag a*d, og i tilfældet fig. 2 er der et yderligere lag e.

Laget a er et medicinsk dække fremstillet af fx polyester/aluminium-35 laminatfolie. Lag b er en spærrefolie, fx aluminiumfolie. Hvis det ønskes, kan denne udelades. Lag c kan være fremstillet af 1-10 Ig af et lægemiddelreservoir. Lægemiddelreservoiret er en homogen 12 DK 175982 B1 dispersion af partikler af aktivt middel eller en opløsning af aktivt middel i en polymermatrix. Lag d kan være et klæbende lag. I én udførelsesform (ikke vist) kan laget d udstrække sig mellem de ydre kanter af lag a og lag e. Alternativt kan laget e udelades helt. Lag a 5 kan strække sig rundt om lagene b-d i fig. 2. Lag e er et beskyttende afrivningslag, der er klæbet til det klæbende lag samt til kanterne af dæklaget a.

Ved anvendelse rives et eventuelt beskyttende lag af, og enheden 10 klæbes på intakt hud.

I følgende eksempler er alle temperaturer ukorrigerede. Alle mængder er i vsgtdele, medmindre andet er angivet.

15 Detaljer for komponenterne er angivet i "Lexicon fϋr Pharmazie, Kos-metic und angrenzende Gebiete” af H.P. Fiedler, 2. udgave, Cantor Aulendorf, Vesttyskland eller fra de relevante fabrikanter.

I følgende eksempler har de anførte betegnelser den herunder anførte 20 betydning: PAM Aminpolymer RL: Kationisk polyacrylat/methacrylat-poly- mer som defineret ovenfor under be tegnelsen EUDRAGIT® RL 100.

25 PAM Aminpolymer RS: Kationisk polyacrylat/methacrylat-poly- mer som defineret ovenfor under be tegnelsen EUDRAGIT® RS 100.

30 PAM Aminpolymer E: Kationisk polymethacrylat-polymer som defineret ovenfor under betegnelsen EUDRAGIT® E 100.

35 13 DK 175982 B1

Polyoxyethylen(10)-oleylether: BRIJ® 97 som defineret ovenfor. Glycerolpolyethylenglycol(35)-ricinoJeat = Cremophor® EL som defineret ovenfor.

Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonooleat = Tween® 80 som defineret 5 ovenfor.

Polyethylen(7)-glycolglycerylcocoat = Cetiol® HE som defineret ovenfor.

Syntetisk acrylatharpiks er et selvtværbindende acrylat af mærket 10 Durotack 280-2416, der er tilgængeligt fra Delft National Chemie,

Zutphen, Holland og fås som en lysegul opløsning, der som opløsningsmiddel indeholder 57% ethytacetat, 32% ethanol, 9% hexan, 2% methanol: faststofindhold 41%, viskositet (Brookfield) = 2100-6000 mPas, plasticitet (Williams) ± 3 mm, massefylde 0,94, flammepunkt 15 0,94.

EKSEMPEL A

Fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende en hydrofil poly-20 mer

Sammensætning

Farmakologisk aktivt middel 20%

Hydrofil polymer 40% 25 Tensid 40% 1,2 g hydrofil polymer opløses i 3 g acetone eller ethanol eller et andet hensigtsmæssigt flygtigt organisk opløsningsmiddel under omrøring i 1-2 timer. Der tilsættes 0,6 g farmakologisk aktivt middel og 30 1,2 g tensidblødgører. Blandingen omrøres kraftigt i 5-20 minutter ved hjælp af en high speed-omrører, hvilket giver en viskos masse.

Massen spredes som en film oven på en aluminiseret polyesterfolie (tykkelse 23 vm) under anvendelse af konventionelt apparatur, fx et 35 Erichsen-filmapparat model 411/150. Massen spredes hen over folien med en hastighed på 18 mm/sekund til dannelse af en film med en tykkelse på 0,2 mm i våd tilstand.

14 DK 175982 B1

Filmen får lov at tørre ved stuetemperatur i løbet af 4-6 timer. Den resulterende hydrofile polymerlægemiddelmatrix vejer 8,5 mg pr. cm2 og indeholder 1,7 mg aktivt middel pr. cm2.

5 En yderligere film af et acrylatklæbemiddel (Rohm Pharma 7708/47) påføres derefter oven på lægemiddeipolymermatrixen J form af et tyndt lag (tykkelse 0,1 mm) på analog måde.

Aluminiumsfolien skæres derefter op i stykker med et areal på 10 cm2.

10

Medmindre andet er angivet, opbygges lægemiddelmatrixen ud fra ét filmlag. Den kan, hvis det ønskes, bygges op som mere end ét lag.

Frigørelsen af aktivt middel måles in vitro ved standardhuddiffusions-15 tests gennem frisk isoleret hårløs rottehud. Rottehudstykket anbringes i et Franz-diffusionskammer, jfr. T.J. Franz, J. Invest. Dermatoi 64, (1975), s. 191-195. Receptorfasen pumpes kontinuerligt, og hver time udtages der prøver, der måles med hensyn til indhold af aktivt middel under anvendelse af HPLC. Afprøvningen varer 24 timer, og 20 der måles gennemtrængningsfluxen over 24 timer (i det følgende betegnet "flux") og, hvis det ønskes, en flux ved ligevægtstilstand efter en henfaldstid på 3-10 timer.

25 EKSEMPEL 1

Tizanidin præparat

Fremstilles som beskrevet i eksempel A med en sammensætning af 30

Tizanidin-hydrochlorid 20% PAM Aminpolymer RL 40%

Polyoxyethylen-10-ofeylether 40% 35 15 DK 175982 B1

Gennemtrængningshastighed for aktivt middel i rottehud:

Gennemtrængningsflux t ~ 0,0145 mg/cm2/time Total gennemtrængning - ~ 0,290 mg/cm2 ca. 21,46% ® Rest målt i plaster ca. 47% EKSEMPEL 2 10 Tizanidinpræparat

Fremstilles analogt med det i eksempel A beskrevne med en sammensætning af ^ Tizanidin-hydrochlorid 1,144 g PAM Aminpolymer RL 1,928 g

Polyoxyethylen-10-oleylether 1,928 g

Det aktive middel opløses i 5 g ethanol som opløsningsmiddel.

20

Spredningshastighed 6 mm/sekund

Tykkelse af våd film 0,25 mm

Koncentration af aktivt middel i film 2,6 mg/cm2

Der er ingen klæbende acrylatfilm til stede.

25

Gennemtrængningshastighed af aktivt middel gennem rottehud:

Gennemtrængningsflux =8,5 yg/cm2/time Flux ved ligevægtstilstand = 16,2 yg/cm2/time.

30

Ved en klinisk afprøvning blev et stykke på 2 cm2 af præparatet påført på venstre underarm, og efter 12, 24 og 36 timer blev det tilbageværende tizanidinindhold i stykket bestemt.

35 Fluxhastighed = 5,1 yg/cmVtime.

16 EKSEMPEL 3 DK 175982 B1

Fremstilles som beskrevet i eksempel 2 under anvendelse af methylen-chlorid som opløsningsmiddel i stedet for ethanol. Sammensætning: 5

Tizanidin-hydrochlorid 1,144 g PAM Aminpolymer RL 1,928 g

Polyoxyethylen-10-oleylether 1,628 g Triacetrn (1,2,3 ) 0,250 g 10

Gennemtrængningshastighed gennem rottehud:

Gennemtrængningsflux ® 10,4 yg/cm2/time.

^ Ved en klinisk afprøvning blev et stykke på 2 cm2 påført som i eksempel 2.

Gennemtrængningsflux = 4,9 yg/cm2/time.

20 EKSEMPEL 4

Farmaceutisk tizanidinprsparat 25 Fremstilles analogt med det i eksempel 2 beskrevne.

Spredningshastighed = 18 mm/sekund Tykkelse af våd film: 0,2 mm Koncentration af aktivt middel: 1,7 mg/cm2 30 Der påføres et klæbende acrylatfilmlag som i eksempel A.

Gennemtrængningshastighed gennem rottehud.

Gennemtrængningsflux = 14,5 yg/cm2/time 35 Flux ved ligevægtstilstand = 30,8 yg/cm2/time.

i i EKSEMPEL 5 17 DK 175982 B1

Farmaceutiske tiza nidi npræparater 5 Tensidet i eksempel 2 erstattes med en ækvivalent mængde af i) Polyethylenglycol 300 ii) Glycerolpolyethylenglycol-(35)-ricinoleat iii) Polyoxyethylen-(20)-$orbitanmonooleat 10 iv) Azon og/eller PAM aminpolymer RL erstattes med PAM aminpolymer RS eller PM aminpolymer E.

15 20 i 25 30 35 EKSEMPEL 6-8 18 DK 175982 B1

Farmaceutiske clemastinpræparater 5 Følgende præparater fremstilles analogt med eksempel 2.

Eksempel 6 7 8 -jQ Clemastin-hydrogenfumarat 1 g 1,34 g 1 g PAM Aminpolymer RL 2 g PM Aminpolymer E - 2,41 g 2,66 g

Polyoxyethylen-(10)-oleylether 2 g 1,25 g

Polyethylenglycol 300 - - 1,34 g 15

Opløsningsmiddel Acetone Acetone CH^OH

Opløsningsmiddelmængde (g/- g tør film) 0,6 0,5 2,0

Tykkelse af våd film (mm) 0,2 0,15 0,3

Spredningshastighed (mm/sek.) 6 6 6

Acrylatklæbefilm (tykkelse af våd film) 0,15 ingen ingen

Gennemtrængning af aktivt middel gennem isoleret rottehud Gennemtrængningsf lux (vg/cmVtime) 1,3 4,5 3,2

Flux ved ligevægtstilstand (pg/cmVtime) 10 12 8,6 30 35 EKSEMPEL 9-12 19 DK 175982 B1

Farmaceutiske bopindololpræparater 5 v Følgende præparater fremstilles analogt med eksempel 2

Eksempel 9 10 11 12 10 Bopindolol-hydrogenmalonat 1,275 g 1,275 g -

Bopindolol, fri base - - 1,0 g 1,0 g PAM Aminpolymer RL 1,225 g 1,225 g - PM Aminpolymer E - 2,665 g 2,665 g

Polyoxyethylen-(10)-oleylether - 0,25 g 1,335 g - 15 Polyethylen-(9)-glycol- glycerylcocoat ... 1,335 g

Azon 2,5 g 2,25 g -

Opløsningsmiddel CH2C l2 CH2CI2 CHgOH CHgOH

20 Opløsningsmiddelmængde (g/- g tør film) 1,0 1,0 4,0 4,0

Tykkelse af våd film (mm) 0,25 0,25 0,3 0,3

Sprednings hastighed (mm/sek.) 6 6 6 6 25 Acrylatklæbefilm (tykkelse af våd film) ingen ingen ingen ingen

Gennemtrængning af aktivt middel gennem isoleret rottehud 2Q Gennemtrængningsflux (pg/cmVtime) 1,7 4,0 11,1 8,6

Flux ved ligevægtstilstand (vg/cmVtime) 5,7 12,5 59,0 33,0 35 EKSEMPEL 13-16 20 DK 175982 B1

Farmaceutiske ketotifenpræparater 5 Følgende præparater fremstilles analogt med eksempel 2

Eksempel 13 14 15 16

Ketotifen-hydrogenfumarat 0,5 g 0,5 g ^ Ketotifen, fri base - - 1,0 g 1,0 g PAM Aminpolymer RL - - 2,0 g 2,0 g PM Aminpolymer E 2,5 g 2,5 g -

Polyoxyethylen- (20) -sorbi- tanmonooletat - - - 2,0 g

Polyethylenglycol 300 - 2,0 g -

Polyethylenglycol-(7)- glycerylcocoat 2,0 g - 2,0 g

Opløsningsmiddel acetone acetone acetone acetone 20 Tykkelse af våd film (mm) 0,2 0,2 0,2 0,2

Spredningshastighed (mm/sek.) 6 6 6 6

Acrylatklæbefilm ingen ingen ingen ingen 25 Gennemtrængning af aktivt middel gennem isoleret rottehud 6,8 8,5 4,0 2,8

Gennemtrængningsflux (yg/cmVtime)

Flux ved ligevægtstilstand 30 (jig/cmVtime) 10,0 15,0 18,0 12,0

EKSEMPEL B

35 På en måde analog med den i eksempel A beskrevne fremstilles et farmaceutisk præparat uden et klæbende acrylatlag. Lægemiddelmatrixen er baseret på en elastomer.

21 DK 175982 B1

Bl B2 Vægt (g/m*) 80 79

Tizanidin-hydrochlorid (mg/10 cm*) 15,00 14,81

Tizanidin, fri base 17,16 16,95 5 Syntetisk acrylatharpiks (vægtdele) 50 50 PAM Aminpolymer RL (vægtdele) 50 PM Aminpolymer E (vægtdele) 50

Polyethylenglycol 400 2% 2% 10 In vitro data, frigørelse af aktivt middel i mg/10 cm* 2 timer 14,36 19,48 4 timer 15,78 22,22 ! 8 timer 17,33 24,03 24 timer 22,57 28,98

Claims (6)

1. Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af farmakologisk aktive midler, kendetegnet ved, at det farmakologisk 5 aktive middel er i et reservoir, der omfatter en polyacrylatpolymer indeholdende kationiske estergrupper.

2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polymeren er en a cry la t/methacrylat-polymer. 10

3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polymeren indeholder trimethytaminoethylestergrupper.

4. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet 15 ved, at det er i form af et klæbende plaster eller lap omfattende a) et dæklag, c) et lægemiddelreservoir omfattende 1-10 lag af en homogen dispersion af partikler af aktivt middel eller en opløsning af aktivt middel i en polymermatrix, og d) et klæbende lag, idet reservoiret c) er anbragt mellem lagene a) og d). 20

5. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat til transdermal administration, kendetegnet ved, at man dispergerer et farmaceutisk aktivt middel i en polyacrylatpolymer indeholdende kationiske estergrupper til dannelse af et lægemiddelreservoir og even- 25 tuelt påfører et klæbende lag.

6. Anvendelse af et polyalcrylat indeholdende kationiske estergrupper til fremstilling af et lægemiddel egnet til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel.