DK175981B1 - Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, indeholdende tizanidin samt fremgangsmåde til fremstilling af præparatet - Google Patents

Description

DK 175981 B1

Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk præparat som angivet i krav lf og foretrukne udførelsesformer for præparatet er angivet i krav 2-6. Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet som angivet i krav 7.

5

Der har været foreslået mange farmaceutiske præparater til forlænget transdermal administration af farmakologisk aktive midler i det systemiske kredsløb. Disse omfatter i almindelighed i det væsentlige et fast reservoir eller en matrix fremstillet af en fast polymer eller gel inde-10 holdende det farmakologisk aktive middel dispergeret deri. På den ene side af lægemiddel reservoiret er der en belægning, der er uigennemtrængelig for lægemidlet, på den anden side er der en beskyttende afrivningsstrimmel, der fjernes før anvendelse. Belægningen kan være større end lægemiddel reservoiret og kan nær sine kanter have et 15 klæbende lag for at holde på den beskyttende afrivningsstrimmel, og, når denne er fjernet, at klæbe enheden til huden. Endvidere eller alternativt kan der på reservoiret være anbragt et lægemiddelperme-abelt klæbende lag for at holde på den beskyttende afrivningsstrimmel og klæbe enheden til huden. Ved nogle forslag har lægemiddelreser-20 voiret en lægemiddelpermeabel reguleringsmembran eller -anordning bundet til sig, gennem hvilken det farmakologiske aktive middel passerer, med henblik på at regulere det aktive middels gennemtrængningshastighed, fx for at forhindre dosisfald ("dose dumping").

25 Ved anvendelse efter at afrivningsstrimlen er blevet fjernet, klæbes enheden på huden, og det farmakologisk aktive middel passerer fra lægemiddel reservoiret til huden. Der har været foreslået mere komplicerede systemer for at forbedre det farmakologisk aktive middels gennemtrængningshastighed gennem huden. Imidlertid giver de fleste 30 systemer ikke en tilstrækkelig gennemtrængningshastighed for det farmakologisk aktive middel, eller de har andre ulemper. Før nærværende ansøgnings prioritetsdato var de transdermale farmaceutiske præparater til systemisk administration af lægemidler, der var kommercielt tilgængelige i bred målestok, begrænset til farmakologisk 35 aktive midler, der eksisterer i væskeform, fx scopolamin eller nitroglycerin, og som i alle tilfælde let trænger gennem huden.

2 DK 175981 B1

Der er således behov for nye måder at angribe spørgsmålet vedrørende transdermal påføring af faste og flydende farmakologisk aktive midler under anvendelse af systemer med reguleret afgivelse.

5 Det har nu vist sig, at det farmakologisk aktive middel tizanidin med fordel kan administreres fra et lægemiddelreservoir indeholdende en hydrofil polymer med det farmakologisk aktive middel dispergeret deri.

Tizanidin har tidligere været beskrevet til transdermal administration.

10 GB 2098865 A beskriver topiske mikroemulsioner, der indeholder dette farmakologisk aktive middel. Mikroemulsionerne skal påføres huden som en creme.

Tizanidin er et kendt myotonolytisk middel, fx til behandling af lokale 15 muskelkramper såsom rheumatiske smerter og spastiske tilstande.

Opfindelsen angår således et farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, og dette præparat er karakteriseret ved, at det indeholder tizanidin i et reser-20 voir indeholdende en hydrofil polymer.

Det aktive middels gennemtrængning af huden kan observeres ved standardtests in vitro eller in vivo.

25 De hydrofile polymerer optager vand og er permeable for vand, fx fugt fra huden, selv om polymererne kan være uopløselige i vand. Polymererne kan kvælde og medføre frigørelse af en stor mængde farmakologisk aktivt middel, hvilket fører til en høj koncentrationsgradient af farmakologisk aktivt middel mellem hudoverfladen og stratum corneum 30 ved en pH-værdi på fra 4 til 7, fortrinsvis ved hud-pH, fx 5,5. Hvis det ønskes, kan de være opløselige i organiske opløsningsmidler. Eksempler på egnede polymerer omfatter polyacrylamid og copolymerer deraf, polyvinylpyrrolidon (PVP), vinylacetat-vinylalkohol-copolymerer, poly-vinylalkohol (PVA) og derivater deraf, ethylcellulose og andre 35 cellulose- og stivelsesderivater.

3 DK 175981 B1

Polymeren har fortrinsvis en gennemsnitlig molekylvægt på ca.

50.000 - ca. 300.000 Daltons såsom 100.000-200.000 Daltons, og er fortrinsvis filmdannende.

5 Hydrofile polyacrylater er foretrukne polymerer. Acrylatet kan være substitueret, fx et methacrylat. De kan være kommercielt tilgængelige acrylat-methacrylat-copolymerer. Nogle af eller alle syregrupperne kan være esterificeret, fx med alkylgrupper såsom methyl- eller ethyl-grupper. Fortrinsvis kan mindst 2% af alkylgrupperne indeholde po-10 lære substituenter, fx en hydroxygruppe.

Det har vist sig, at polyacrylater indeholdende kationiske funktionelle grupper især foretrækkes.

15 Transdermale farmaceutiske præparater til systemisk administration af tizanidin gennem intakt hud, hvor tizanidin er i et reservoir indeholdende en polyacrylatholdig kationisk funktionel gruppe, er hidtil ukendte.

20 Eksempler på kationiske grupper omfatter dialkylaminoalkylgrupper, fx dimethylaminoalkylgrupper.

Specielt foretrukne kationiske grupper omfatter kvaternære ammoniumgrupper, fortrinsvis en tri(alkyl)aminoalkylgruppe. Eksempler på 25 sådanne grupper er trimethylaminoethylestergrupper.

Polyacrylatet kan indeholde nogle carboxylsyregrupper i fri form eller saltanioner, fx chloranioner, med henblik på at afbalancere de kationiske grupper.

30

Forholdet mellem kationiske grupper og neutrale grupper er fortrinsvis fra 1:10 til 1:50, fx fra 1:20 til 1:40.

Polymererne har fortrinsvis et alkalital (defineret på en måde analogt 35 med syretallet) på fra ca. 10 til ca. 200 mg KOH pr. g polymer, fx 10-30 mg KOH pr. g polymer.

i

i I

! i

L_ J

4 DK 175981 B1

Eksempler på kommercielt tilgængelige polymerer af denne type omfatter: 1) Polymerer af acrylat- og methacry latestere indeholdende neutrale 5 methyl- og ethylestergrupper og kationiske trimethylaminoethylester- grupper. Der er chloridioner til stede. Gennemsnitlig molekylvægt 150.000 Daltons. Viskositet (20°C) maksimum 15 cP. Brydningsindeks 1,380-1,385. Massefylde 0,815-0,835 g/cm*. Forhold mellem kationiske estergrupper og neutrale alkylgrupper 1:20, hvilket giver et alkalital 10 på 28,1 mg KOH pr. g polymer (Eudragit® RL 100 tilgængeligt fra Rohm, Darmstadt, Vesttyskland) eller 1:40, hvilket giver et alkalital på 15,2 mg KOH pr. g polymer (Eudragit® RS 100, også tilgængeligt fra Rohm).

15 2) Polymer af methacry latestere indeholdende kationiske trimethylami-noethylestergrupper og andre neutrale C^ ^-alkylestergrupper. Chloridioner er til stede. Gennemsnitlig molekylvægt 150.000. Viskositet (20°C) 10 cP. Brydningsindeks 1,38. Massefylde 0,815. Alkalital på 180 mg KOH pr. g polymer (Eudragit® E 100, også tilgængeligt fra 20 Rohm).

Lægemiddel reservoiret kan indeholde plasticerings- og/eller blødgø-ringsmidler, fortrinsvis hudkompatible tensider, fx for at give enheden fleksibilitet, og/eller for delvist eller fuldstændigt at opløse det 25 farmakologisk aktive middel i reservoiret.

Eksempler på additiver omfatter: 1) Polyoxyethylenfedtalkoholethere. Alkoholen kan fx være en 30 C.|2_ig"9lkohol. HLB-Værdien kan fx være fra 10 til 18. Et foretrukket eksempel er polyoxyethylen-(10)-oleylether. En egnet ether kan have en viskositet (25°C) på ca. 100 cP, et størkningspunkt på ca.

16°C, en HLB-værdi på 12,4 og et syretal på maksimum 1,0 (Brij® 97 tilgængeligt fra Atlas Chemie, Vesttyskland).

35 DK 175981 B1 5 2) Polyoxyethylensorbitanfedtsyreestere. Fedtsyren kan fx være en Cij.iB-fedtsyre. HLB-Værdien kan fx være fra 10 til 18. Et foretrukket eksempel er polyoxyethy)en-(20)-sorbitanmonooleat, fx Tween® 80 tilgængeligt fra Atlas Chemie, Vesttyskland.

5 3) Polyoxyethylen-(5-40)stearinsyreestere, fx Myrj® tilgængeligt fra Atlas Chemie, Vesttyskland.

4) Polyoxyethylenglycolfedtalkoholethere, fx polyethylenglycol-(6-25)-10 cetylether, glycerolpolyethylenricinoleat, glycerolpolyethylenglycolste- arat (mærket Cremophor® tilgængeligt fra BASF, Vesttyskland).

5) Polyoxyethylenglycoler med molvaegt fra 200 til 600 Daltons, fx 300 eller 400 Daltons.

15 6) Estere af poly(2-7)ethylenglycolglycerolether med mindst én hy-droxygruppe og en a tipha tisk (C6-22)carboxylsyre, fx polyethylenglycol- (7)-glycerylcocoat, fx Cetiol® HE, fra Henkel, Vesttyskland.

20 7) Adipinsyre-lavere alkylestere, fx di-n-butyladlpat og diisopropyl- adipat.

8) Glycerolpolyethylenglycolricinoleat, fx produktet af 35 mol ethy-lenoxid og ricinusolie, fx mærket Chremophor® EL tilgængeligt fra 25 BASF, Vesttyskland.

9) Triacetin-(1,2,3). ' Mængden og arten af det nødvendige additiv vil afhænge af en række 30 faktorer, fx tensidets HLB-værdi og den nødvendige fleksibilitet af enheden. Overraskende nok påvirker mængden af additiv ikke i signifikant grad polyacrylatets evne til at danne film. I almindelighed er vægtforholdet mellem tensid og hydrofil polymer fra ca. 1:10 til 5:1, fx 1:10 til 1:3.

Lægemiddel reservoiret kan indeholde hudgennemtrængningsf remmende midler, fx 1 -dodecylazacycloheptan-2-on(azon) og N,N-diethyl-m-tolu-amid (DEET).

35 6 DK 175981 B1 Mængden og arten af tilstedeværende hudgennemtrængningsfremmende midler og/eller additiver vil afhænge af en række faktorer. I almindelighed vil vægtforholdet mellem hudgennemtrængningsfremmende middel og hydrofil polymer være fra ca. 1:1 til 1:10. Mængden af tensid 5 og/eller hudgennemtrængningsfremmende middel er fortrinsvis fra ca. * 3 til ca. 50 vægtprocent, fortrinsvis 20-40 vægtprocent af det farmaceutiske præparat.

Hvis det ønskes, kan lægemiddelreservoiret indeholde en hydrofob 10 elastomer, fx en syntetisk harpiks. Sådanne harpikser er almindelige inden for plasterteknikken. Egnede harpikser omfatter ikke-kvældbare acrylatharpikser. Disse kan, hvis det ønskes, være klæbende. Vægtforholdet mellem hydrofil polymer og harpiks kan fx være fra 1:0,5 til 1:10. Harpiksen kan indeholde modifikatorer, extendere, fx med et 15 blødgøringspunkt på ca. 50-100°C. Sådanne extendere kan have klæbende eller blødgørende egenskaber. Eksempler på sådanne extendere omfatter harpikssyrer, glyceryl- og phthalatestere af harpikssyrer, hydrogeneret abietylalkohol og dens phthalatestere. Exten-derne kan fx være til stede i en mængde på fra 5 til 40 vægtprocent af ' 20 harpiksen.

Det aktive middel til anvendelse i de farmaceutiske præparater kan være i fri form, fx fri baseform, eller i farmaceutisk acceptabel saltform, fx farmaceutisk acceptabel syreadditionssaltform.

25 Sådanne syreadditfonssaltformer omfatter hydrogenmalonatet, hydro-genmaleinatet, hydrogenfumaratet, hydrochloridet, tartratet etc. Et fast aktivt middel har fortrinsvis en gennemsnitlig partikeldiameter på fra 30 til 50 pm.

30 j

Det aktive middel kan være delvist suspenderet og/eller delvist opløst I

J

i reservoiret. Det kan være dispergeret så fint, at det for det blotte j i øje resulterer i en jævn homogen film. | 35 De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er nyttige til systemisk administration af tizanidin gennem intakt hud, således som det indiceres ved standardtests in v/tro og in vivo. , i________ 7 DK 175981 B1

Frigørelsen af aktivt middel fra de farmaceutiske præparater kan fx følges ved, at mængden af aktivt middel, der frigøres ved rystning af det farmaceutiske præparat i 0,9% NaCI-opløsning ved 37°C ved en omrørerhastighed på ca. 120 omdrejninger pr. minut, bestemmes fx 5 ved ultraviolet spektroskopi.

Gennemtrængningen af det aktive middel gennem isoleret rotte- og menneskehud kan følges ved den velkendte diffusionstest udført i overensstemmelse med de principper, der fx er beskrevet i GB 10 2098865 A og i T.J. Franz, J.Invest.Dermatol. 64, 1975, s. 191-195.

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen påføres på den ydre side af isolerede stykker af rotte- eller menneskehud med et areal på ca. 2 cm*. Rottehuden er hårløs. Den anden side vaskes kontinuerligt med fysiologisk saltvandsopløsning. Mængden af aktivt middel i salt-15 vandet bestemmes på konventionel måde, fx HPLC. Derefter kan gennemtrængningsfluxen over 24 timer bestemmes, og, om ønsket, fluxen ved den stationære tilstand. Gennemtrængningsfluxhastigheden er af størrelsesordenen 1-10 yg/cmVtime. i 20 Alternativt kan det aktive middels gennemtrængen følges in vivo ved at påføre det farmaceutiske præparat på intakt hud, fx på brystet, ryggen, armen eller bag ved øret, på en forsøgsperson og måle mængden af aktivt middel i blodet.

25 De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan anvendes til samme indikationer, som er kendt til oral eller intravenøs administration. Mængden af farmaceutisk aktivt middel, der skal administreres, vil afhænge individuelt af de farmaceutiske præparaters lægemiddelfrigørelsesegenskaber, stofgennemtrængningshastig.heden observeret 30 ved tests in vitro og in vivo, det aktive middels styrke, størrelsen af hudkontaktområdet, den del af kroppen, til hvilken enheden klæbes, ' og den ønskede virkningsvarighed. Mængden af aktivt middel og det farmaceutiske præparats areal etc. kan bestemmes ved sædvanlige biotilgængelighedstests, der sammenligner blodniveauerne af det 35 aktive middel efter administration af det aktive middel i et farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen på intakt hud og blodniveauer af 8 DK 175981 B1 aktivt middel observeret efter oral eller intravenøs administration af en terapeutisk virksom dosis af det farmakologisk aktive middel.

Hvis den daglige dosis af et lægemiddel til oral administration er 5 givet, vil valget af en egnet mængde lægemiddel, der skal inkorporeres i et transdermalt præparat ifølge opfindelsen, afhænge af det aktive middels farmakokinetiske egenskaber, deriblandt førstepas-sagevirkningen; den mængde lægemiddel, der kan absorberes gennem huden fra den relevante matrix for et givet påføringsområde og inden 10 for et givet tidsrum; og den tid, i hvilken præparatet skal påføres.

Således kan et lægemiddel med en høj førstepassagevirkning kræve en ; relativt lav mængde i det transdermale præparat sammenlignet med den orale daglige dosis, eftersom førstepassagevirkningen vil blive undgået. På den anden side frigøres i almindelighed maksimalt kun ca.

15 50% af et lægemiddel i matrixen gennem huden inden for en 3-dage$ periode.

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen har i almindelighed fx et effektivt kontaktareal af lægemiddelreservoiret på huden på fra ca.

20 i til ca. 50 cm2, fortrinsvis ca. 2-20 cm2 og er beregnet til at være påført i 1-7 dage, fortrinsvis 1-3 dage.

Et eksempel på en repræsentativ dosis er for tizanidin en dosis pi 20 mg i en flade på ca. 10 cm2, som skal administreres én gang for 25 hver 3 dage til systemisk behandling af rheumatiske smerter og muskelkramper.

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan fremstilles på konventionel måde ved at dispergere eller opløse det farmakologisk 30 aktive middel i et hydrofilt lægemiddelreservoir.

Vægtforholdet mellem det farmakologisk aktive middel og hydrofil polymer kan variere inden for vide grænser. Vægtforholdet kan fx være tilstrækkeligt til at give en overmætning af det farmakologisk 35 aktive middel i lægemiddelreservoiret. I almindelighed er vægt-forholdet fra ca. 1:10 til ca. 1:1.

S

I .

9 DK 175981 B1

Fx i tilfældet tizanidin kan mængden være fx fra 10 til 40 vægtprocent, såsom 15-30 eller 20-25 vægtprocent.

Hvis lægemiddelreservoiret ikke i sig selv er klæbende, kan der 5 anvendes et trykfølsomt klæbemiddel til at klæbe lægemiddel reservoiret til intakt hud. Der kan anvendes et hvilket som helst konventionelt klæbemiddel, fx et polyacrylat. Laget kan påføres lægemiddelreser-voiret og haye en tykkelse på fra ca. 1 til ca. 200 ym, fortrinsvis 10-100 ym. Hvis det klæbende lag er tyndt nok, vil det farmakolo-10 giske middel passere gennem' det. Alternativt kan det klæbende lag påføres til kanterne af et ydre dække for lægemiddel reservoiret, og det ydre dække kan klæbes til den intakte hud, hvorved lægemiddelreservoiret holdes i tæt kontakt med den intakte hud.

15 Lægemiddeireservoiret kan fremstilles på konventionel måde, fx i et klæbende plaster eller en lap. Hvis det er en polymermatrix, kan det fremstilles ved at dispergere eller opløse det farmakologisk aktive middel i en opløsning af polymeren og andre additiver i et flygtigt organisk opløsningsmiddel, fx ethanol, methylenchlorid eller acetone.

20 Der dannes en film ved at sprede dispersionen eller opløsningen over det ydre beskyttende dække. Den våde film kan have en tykkelse på ca. 0,05-0,5 mm, fx fra 0,1 til ca. 0,3 mm. Filmen får lov at tørre, fx ved stuetemperatur eller svagt forhøjet temperatur under 50°C. Lægemiddel reservoiret kan være bygget op i serier af lag, idet et 25 eventuelt klæbende lag tilvejebringes i det sidste lag.

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan fremstilles på en for hudgennemtrængende farmaceutiske præparater konventionel måde. Fig. 1 på tegningen viser skematisk et tværsnit gennem lagene 30 på et repræsentativt farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen. Fig. 2 på tegningen viser skematisk et tværsnit gennem en anden udførelsesform, fx i form af en bandage eller et plaster. På figurerne 1 og 2 er der flere lag a-d, og i tilfældet fig. 2 er der et yderligere lag e.

Laget a er et medicinsk dække fremstillet af fx polyester/aluminium-35 laminatfolie. Lag b er en spærrefolie, fx aluminiumfolie. Hvis det ønskes, kan denne udelades. Lag c kan være fremstillet af 1-10 lag af et lægemiddelreservoir. Lægemiddelreservoiret er en homogen DK 175981 B1 10 dispersion af partikler af aktivt middel eller en opløsning af aktivt middel i en polymermatrix. Lag d kan være et klæbende lag. I én udførelsesform (ikke vist) kan laget d udstrække sig mellem de ydre kanter af lag a og lag e. Alternativt kan laget e udelades helt. Lag a 5 kan strække sig rundt om lagene b-d i fig. 2. Lag e er et beskyttende afrivningslag, der er klæbet til det klæbende lag samt til kanterne af dæklaget a.

Ved anvendelse rives et eventuelt beskyttende lag af, og enheden 10 klæbes på intakt hud.

I følgende eksempler er alle temperaturer ukorrigerede. Alle mængder er i vægtdele, medmindre andet er angivet.

15 Detaljer for komponenterne er angivet i "Lexicon flir Pharmazie, Kos-metic und angrenzende Gebiete" af H.P. Fiedler, 2. udgave. Cantor Aulendorf, Vesttyskland eller fra de relevante fabrikanter.

I følgende eksempler har de anførte betegnelser den herunder anførte 20 betydning: PAM Aminpolymer RL: Kationisk polyacrylat/methacrylat-poly- mer som defineret ovenfor under betegnelsen EUDRAGIT® RL 100.

25 PAM Aminpolymer RS: Kationisk polyacrylat/methacrylat-poly mer som defineret ovenfor under betegnelsen EUDRAGIT® RS 100.

30 PAM Aminpolymer E: Kationisk polymethacrylat-polymer som defineret ovenfor under betegnelsen EUDRAGIT® E 100.

35 11 DK 175981 B1

Poiyoxyethylen(10)-o!eylether: BRIJ® 97 som defineret ovenfor. Glycerolpolyethylenglycol(35)-ricinoleat = Cremophor® EL som defineret ovenfor.

Poiyoxyethylen (20) -sorbitanmonooleat = Tween® 80 som defineret !· 5 ovenfor.

Syntetisk acrylatharpiks er et selvtværbindende acrylat af mærket Durotack 280-2416, der er tilgængeligt fra Delft National Chemie, Zutphen, Holland og fås som en lysegul opløsning, der som opløs-10 ningsmiddel indeholder 57% ethylacetat, 32% ethanol, 9% hexan, 2% methanol: faststof indhold 41%, viskositet (Brookfield) s 2100-6000 mPas, plasticitet (Williams) ± 3 mm, massefylde 0,94, flammepunkt 0,94.

i 15 EKSEMPEL A

Fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende en hydrofil polymer 20 Sammensætning

Farmakologisk aktivt middel 20%

Hydrofil polymer 40%

Tensid 40% 25 1,2 g hydrofil polymer opløses i 3 g acétone eller ethanol eller et andet hensigtsmæssigt flygtigt organisk opløsningsmiddel under omrøring i 1-2 timer. Der tilsættes 0,6 g farmakologisk aktivt middel og 1,2 g tensidblødgører. Blandingen omrøres kraftigt i 5-20 minutter ved hjælp af en high speed-omrører, hvilket giver en viskos masse.

30

Massen spredes som en film oven på en aluminiseret polyesterfolie (tykkelse 23 ym) under anvendelse af konventionelt apparatur, fx et Erichsen-filmapparat model 411/150. Massen spredes hen over folien med en hastighed på 18 mm/sekund til dannelse af en film med en 35 tykkelse på 0,2 mm i våd tilstand.

i DK 175981 B1 12

Filmen får lov at tørre ved stuetemperatur i løbet af 4-6 timer. Den resulterende hydrofile polymerlaegemiddelmatrix vejer 8,5 mg pr. cm2 og indeholder 1,7 mg aktivt middel pr. cm2.

5 En yderligere film af et acrylatklæbemiddel (Rohm Pharma 7708/47) j I påføres derefter oven på lægemiddelpolymermatrixen i form af et i tyndt lag (tykkelse 0,1 mm) på analog måde. .j i

Aluminiumsfolien skæres derefter op i stykker med et areal på 10 cm2.

10 ; Medmindre andet er angivet, opbygges lægemiddelmatrixen ud fra ét filmlag. Den kan, hvis det ønskes, bygges op som mere end ét lag.

i

Frigørelsen af aktivt middel måles in vitro ved standardhuddiffusions- !

15 tests gennem frisk isoleret hårløs rottehud. Rottehudstykket anbrin- I

ges i et Franz-diffusionskammer, jfr. T.J. Franz, J. invest. Dermatol 64, (1975), s. 191-195. Receptorfasen pumpes kontinuerligt, og hver time udtages der prøver, der måles med hensyn til indhold af aktivt middel under anvendelse af HPLC. Afprøvningen varer 24 timer, og 20 der måles gennemtrængningsfluxen over 24 timer (i det følgende j betegnet "flux") og, hvis det ønskes, en flux ved ligevægtstilstand ;

efter en henfaldstid på 3-10 timer. I

EKSEMPEL 1 25

Tizanidinpræparat

Fremstilles som beskrevet i eksempel A med en sammensætning af 30 Tizanidin-hydrochlorid 20% i PAM Aminpolymer RL 40%

Polyoxyethylen-10-oleylether 40%

Gennemtrængningshastighed for aktivt middel i rottehud:

Gennemtrængningsflux ± - 0,0145 mg/cm2/time Total gennemtrængning ± - 0,290 mg/cm1 ca. 21,46%

Rest målt i plaster ca. 47% 35 DK 175981 B1 13 EKSEMPEL 2 Tizanidinpræparat 5 Fremstilles analogt med det i eksempel A beskrevne med en sammensætning af

Tizanidin-hydrochlorid 1,144 g PAM Aminpolymer RL 1,928 g 10 Polyoxyethylen-10-oleylether 1,928 g I Det aktive middel opløses i 5 g ethanol som opløsningsmiddel.

Spredningshastighed 6 mm/sekund 15 Tykkelse af våd film 0,25 mm

Koncentration af aktivt middel i film 2,6 mg/cm2 Der er ingen klæbende acrylatfilm til stede.

Gennemtrængningshastighed af aktivt middel gennem rottehud: 20

Gennemtrængningsfiux =8,5 yg/cmVtime Flux ved ligevægtstilstand = 16,2 yg/cmVtime.

Ved en klinisk afprøvning blev et stykke på 2 cm2 af præparatet 25 påført til venstre underarm, og efter 12, 24 og 36 timer blev det tilbageværende tizanidinindhold i stykket bestemt.

Fluxhastighed = 5,1 vg/cm2/time. I

i i 30 ! 35 DK 175981 B1 EKSEMPEL 3 14

Fremstilles som beskrevet i eksempel 2 under anvendelse af methylen-chlorid som opløsningsmiddel i stedet for ethanol. Sammensætning: 5 I Tizanidin-hydrochlorid 1,144 g PAM Aminpolymer RL 1,928 g

Polyoxyethylen-10-oleylether 1,628 g Triacetin (1,2,3) 0,250 g 10

Gennemtrængningshastighed gennem rottehud:

Gennemtrængningsflux = 10,4 pg/cmVtime.

15 Ved en klinisk afprøvning blev et stykke på 2 cm* påført som i eksempel 2.

Gennemtrængningsflux = 4,9 pg/cml/time.

20 EKSEMPEL 4

Farmaceutisk tizanidinpræparat 25 Fremstilles analogt med det i eksempel 2 beskrevne. !

Spredningshastighed = 18 mm/sekund Tykkelse af vid film: 0,2 mm Koncentration af aktivt middel: 1,7 mg/cm* 3q Der påføres et klæbende acrylatfilmlag som i eksempel A.

Gennemtrængningshastighed gennem rottehud.

Gennemtrængningsflux = 14,5 vg/cmVtime 35 Flux ved ligevægtstilstand ~ 30,8 yg/cm*/time.

15 DK 175981 B1 EKSEMPEL 5

Farmaceutiske tizanidi npræparater 5 Tensidet i eksempel 2 erstattes med en ækvivalent mængde af p i) Polyethylenglycol 300 ii) Glycerol polyethylenglycol-(3 5}-ri cinoleat iii) Polyoxyethylen-(20)-$orbitanmonooleat 10 rv) Azon og/eller PAM aminpolymer RL erstattes med PAM aminpolymer RS eller PM aminpolymer E.

15 EKSEMPEL B

På en måde analog med den i eksempel A beskrevne fremstilles et farmaceutisk præparat uden et klæbende acrylatlag. Lægemiddelmatrixen er baseret på en elastomer.

20 B1 B2 i Vægt (g/ma) 80 79

Tizanidin-hydrochlorid (mg/10 cm*) 15,00 14,81

Tizanidin, fri base 17,16 16,95 25 Syntetisk acrylatharpiks (vægtdele) 50 50 PAM Aminpolymer RL (vægtdele) 50 PM Aminpolymer E (vægtdele) 50

Polyethylenglycol 400 2% 2% 30 In vitro data, frigørelse af aktivt middel i mg/10 cm* 2 timer 14,36 19,48 4 timer 15,78 22,22 8 timer 17,33 24,03 35 24 timer 22,57 28,98

Claims (7)

1. Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, 5 kendetegnet ved, at det indeholder tizanidin som et aktivt middel i et reservoir, der omfatter en hydrofil polymer.

2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polymeren er en polyacryla tpolymer. 10

3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polymeren er en polyacrylatpolymer indeholdende kationiske funktionelle grupper.

4. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet 15 ved, at polymeren er en acrylat/methacrylatpolymer

5. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at polymeren indeholder trimethylaminoethylestergrupper.

6. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at det er i form af et klæbende plaster eller lap omfattende a) et dæklag, c) et lægemiddelreservoir omfattende 1-10 lag af en homogen dispersion af partikler af aktivt middel eller en opløsning af aktivt middel i en polymermatrix, og d) et klæbende lag, idet reservoiret c) 25 er anbragt mellem lagene a) og d).

7. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat til transdermal administration, kendetegnet ved, at man dispergerer a) tizanidin. i en polyacrylatpolymer indeholdende kationiske funktionelle 30 grupper eller b) dispergerer tizanidin i en hydrofil polymer, og eventuelt påfører et klæbende lag.