DK175981B1 - Pharmaceutical composition for transdermal systemic administration of a pharmacologically active agent containing tizanidine and method of preparation of the composition - Google Patents
Pharmaceutical composition for transdermal systemic administration of a pharmacologically active agent containing tizanidine and method of preparation of the composition Download PDFInfo
- Publication number
- DK175981B1 DK175981B1 DK200401791A DKPA200401791A DK175981B1 DK 175981 B1 DK175981 B1 DK 175981B1 DK 200401791 A DK200401791 A DK 200401791A DK PA200401791 A DKPA200401791 A DK PA200401791A DK 175981 B1 DK175981 B1 DK 175981B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- active agent
- polymer
- tizanidine
- skin
- pharmacologically active
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 175981 B1DK 175981 B1
Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk præparat som angivet i krav lf og foretrukne udførelsesformer for præparatet er angivet i krav 2-6. Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet som angivet i krav 7.The present invention relates to a pharmaceutical composition as set forth in claim 1f and preferred embodiments of the composition are set forth in claims 2-6. The invention also relates to a process for preparing the composition as claimed in claim 7.
55
Der har været foreslået mange farmaceutiske præparater til forlænget transdermal administration af farmakologisk aktive midler i det systemiske kredsløb. Disse omfatter i almindelighed i det væsentlige et fast reservoir eller en matrix fremstillet af en fast polymer eller gel inde-10 holdende det farmakologisk aktive middel dispergeret deri. På den ene side af lægemiddel reservoiret er der en belægning, der er uigennemtrængelig for lægemidlet, på den anden side er der en beskyttende afrivningsstrimmel, der fjernes før anvendelse. Belægningen kan være større end lægemiddel reservoiret og kan nær sine kanter have et 15 klæbende lag for at holde på den beskyttende afrivningsstrimmel, og, når denne er fjernet, at klæbe enheden til huden. Endvidere eller alternativt kan der på reservoiret være anbragt et lægemiddelperme-abelt klæbende lag for at holde på den beskyttende afrivningsstrimmel og klæbe enheden til huden. Ved nogle forslag har lægemiddelreser-20 voiret en lægemiddelpermeabel reguleringsmembran eller -anordning bundet til sig, gennem hvilken det farmakologiske aktive middel passerer, med henblik på at regulere det aktive middels gennemtrængningshastighed, fx for at forhindre dosisfald ("dose dumping").Many pharmaceutical compositions for prolonged transdermal administration of pharmacologically active agents have been proposed in the systemic circulation. These generally comprise essentially a solid reservoir or matrix made of a solid polymer or gel containing the pharmacologically active agent dispersed therein. On one side of the drug reservoir there is a coating which is impermeable to the drug, on the other hand there is a protective tear strip which is removed before use. The coating may be larger than the drug reservoir and may have near its edges an adhesive layer to retain the protective tear strip and, when removed, adhere the device to the skin. Further or alternatively, a drug permeable adhesive layer may be provided on the reservoir to hold the protective tear strip and adhere the device to the skin. In some proposals, the drug reservoir has a drug permeable regulatory membrane or device bound through which the pharmacologically active agent passes to control the rate of penetration of the active agent, e.g., to prevent dose drop ("dose dumping").
25 Ved anvendelse efter at afrivningsstrimlen er blevet fjernet, klæbes enheden på huden, og det farmakologisk aktive middel passerer fra lægemiddel reservoiret til huden. Der har været foreslået mere komplicerede systemer for at forbedre det farmakologisk aktive middels gennemtrængningshastighed gennem huden. Imidlertid giver de fleste 30 systemer ikke en tilstrækkelig gennemtrængningshastighed for det farmakologisk aktive middel, eller de har andre ulemper. Før nærværende ansøgnings prioritetsdato var de transdermale farmaceutiske præparater til systemisk administration af lægemidler, der var kommercielt tilgængelige i bred målestok, begrænset til farmakologisk 35 aktive midler, der eksisterer i væskeform, fx scopolamin eller nitroglycerin, og som i alle tilfælde let trænger gennem huden.When used after the tear strip has been removed, the device adheres to the skin and the pharmacologically active agent passes from the drug reservoir to the skin. More complicated systems have been proposed to improve the penetration rate of the pharmacologically active agent through the skin. However, most 30 systems do not provide a sufficient penetration rate for the pharmacologically active agent or they have other drawbacks. Prior to the priority date of this application, the transdermal pharmaceutical compositions for systemic administration of commercially available drugs were limited to pharmacologically active agents which exist in liquid form, e.g., scopolamine or nitroglycerin, and which in any case readily penetrate the skin.
2 DK 175981 B12 DK 175981 B1
Der er således behov for nye måder at angribe spørgsmålet vedrørende transdermal påføring af faste og flydende farmakologisk aktive midler under anvendelse af systemer med reguleret afgivelse.Thus, new ways are needed to address the issue of transdermal application of solid and liquid pharmacologically active agents using controlled release systems.
5 Det har nu vist sig, at det farmakologisk aktive middel tizanidin med fordel kan administreres fra et lægemiddelreservoir indeholdende en hydrofil polymer med det farmakologisk aktive middel dispergeret deri.It has now been found that the pharmacologically active agent tizanidine can be advantageously administered from a drug reservoir containing a hydrophilic polymer with the pharmacologically active agent dispersed therein.
Tizanidin har tidligere været beskrevet til transdermal administration.Tizanidine has previously been described for transdermal administration.
10 GB 2098865 A beskriver topiske mikroemulsioner, der indeholder dette farmakologisk aktive middel. Mikroemulsionerne skal påføres huden som en creme.10 GB 2098865 A describes topical microemulsions containing this pharmacologically active agent. The microemulsions should be applied to the skin as a cream.
Tizanidin er et kendt myotonolytisk middel, fx til behandling af lokale 15 muskelkramper såsom rheumatiske smerter og spastiske tilstande.Tizanidine is a known myotonolytic agent, for example for the treatment of local muscle spasms such as rheumatic pain and spastic conditions.
Opfindelsen angår således et farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, og dette præparat er karakteriseret ved, at det indeholder tizanidin i et reser-20 voir indeholdende en hydrofil polymer.The invention thus relates to a pharmaceutical composition for the transdermal systemic administration of a pharmacologically active agent, and this composition is characterized in that it contains tizanidine in a reservoir containing a hydrophilic polymer.
Det aktive middels gennemtrængning af huden kan observeres ved standardtests in vitro eller in vivo.The penetration of the active agent into the skin can be observed by standard tests in vitro or in vivo.
25 De hydrofile polymerer optager vand og er permeable for vand, fx fugt fra huden, selv om polymererne kan være uopløselige i vand. Polymererne kan kvælde og medføre frigørelse af en stor mængde farmakologisk aktivt middel, hvilket fører til en høj koncentrationsgradient af farmakologisk aktivt middel mellem hudoverfladen og stratum corneum 30 ved en pH-værdi på fra 4 til 7, fortrinsvis ved hud-pH, fx 5,5. Hvis det ønskes, kan de være opløselige i organiske opløsningsmidler. Eksempler på egnede polymerer omfatter polyacrylamid og copolymerer deraf, polyvinylpyrrolidon (PVP), vinylacetat-vinylalkohol-copolymerer, poly-vinylalkohol (PVA) og derivater deraf, ethylcellulose og andre 35 cellulose- og stivelsesderivater.The hydrophilic polymers absorb water and are permeable to water, for example moisture from the skin, although the polymers may be insoluble in water. The polymers can swell and release a large amount of pharmacologically active agent, leading to a high concentration gradient of pharmacologically active agent between the skin surface and the stratum corneum 30 at a pH of from 4 to 7, preferably at skin pH, e.g. 5th If desired, they may be soluble in organic solvents. Examples of suitable polymers include polyacrylamide and copolymers thereof, polyvinylpyrrolidone (PVP), vinyl acetate-vinyl alcohol copolymers, polyvinyl alcohol (PVA) and derivatives thereof, ethyl cellulose and other cellulose and starch derivatives.
3 DK 175981 B13 DK 175981 B1
Polymeren har fortrinsvis en gennemsnitlig molekylvægt på ca.Preferably, the polymer has an average molecular weight of approx.
50.000 - ca. 300.000 Daltons såsom 100.000-200.000 Daltons, og er fortrinsvis filmdannende.50,000 - approx. 300,000 Daltons such as 100,000-200,000 Daltons, and are preferably film-forming.
5 Hydrofile polyacrylater er foretrukne polymerer. Acrylatet kan være substitueret, fx et methacrylat. De kan være kommercielt tilgængelige acrylat-methacrylat-copolymerer. Nogle af eller alle syregrupperne kan være esterificeret, fx med alkylgrupper såsom methyl- eller ethyl-grupper. Fortrinsvis kan mindst 2% af alkylgrupperne indeholde po-10 lære substituenter, fx en hydroxygruppe.Hydrophilic polyacrylates are preferred polymers. The acrylate may be substituted, for example, a methacrylate. They may be commercially available acrylate-methacrylate copolymers. Some or all of the acid groups may be esterified, for example with alkyl groups such as methyl or ethyl groups. Preferably, at least 2% of the alkyl groups may contain polymeric substituents, e.g., a hydroxy group.
Det har vist sig, at polyacrylater indeholdende kationiske funktionelle grupper især foretrækkes.It has been found that polyacrylates containing cationic functional groups are particularly preferred.
15 Transdermale farmaceutiske præparater til systemisk administration af tizanidin gennem intakt hud, hvor tizanidin er i et reservoir indeholdende en polyacrylatholdig kationisk funktionel gruppe, er hidtil ukendte.Transdermal pharmaceutical compositions for systemic administration of tizanidine through intact skin, wherein tizanidine is in a reservoir containing a polyacrylate-containing cationic functional group, are novel.
20 Eksempler på kationiske grupper omfatter dialkylaminoalkylgrupper, fx dimethylaminoalkylgrupper.Examples of cationic groups include dialkylaminoalkyl groups, e.g., dimethylaminoalkyl groups.
Specielt foretrukne kationiske grupper omfatter kvaternære ammoniumgrupper, fortrinsvis en tri(alkyl)aminoalkylgruppe. Eksempler på 25 sådanne grupper er trimethylaminoethylestergrupper.Particularly preferred cationic groups include quaternary ammonium groups, preferably a tri (alkyl) aminoalkyl group. Examples of 25 such groups are trimethylaminoethyl ester groups.
Polyacrylatet kan indeholde nogle carboxylsyregrupper i fri form eller saltanioner, fx chloranioner, med henblik på at afbalancere de kationiske grupper.The polyacrylate may contain some carboxylic acid groups in free form or salt anions, for example chloro anions, in order to balance the cationic groups.
3030
Forholdet mellem kationiske grupper og neutrale grupper er fortrinsvis fra 1:10 til 1:50, fx fra 1:20 til 1:40.The ratio of cationic groups to neutral groups is preferably from 1:10 to 1:50, for example from 1:20 to 1:40.
Polymererne har fortrinsvis et alkalital (defineret på en måde analogt 35 med syretallet) på fra ca. 10 til ca. 200 mg KOH pr. g polymer, fx 10-30 mg KOH pr. g polymer.Preferably, the polymers have an alkali number (defined in a manner analogous to the acid number) of from ca. 10 to approx. 200 mg KOH per g polymer, eg 10-30 mg KOH per ml. g polymer.
iin
i Ii
! i! in
L_ JL_ J
4 DK 175981 B14 DK 175981 B1
Eksempler på kommercielt tilgængelige polymerer af denne type omfatter: 1) Polymerer af acrylat- og methacry latestere indeholdende neutrale 5 methyl- og ethylestergrupper og kationiske trimethylaminoethylester- grupper. Der er chloridioner til stede. Gennemsnitlig molekylvægt 150.000 Daltons. Viskositet (20°C) maksimum 15 cP. Brydningsindeks 1,380-1,385. Massefylde 0,815-0,835 g/cm*. Forhold mellem kationiske estergrupper og neutrale alkylgrupper 1:20, hvilket giver et alkalital 10 på 28,1 mg KOH pr. g polymer (Eudragit® RL 100 tilgængeligt fra Rohm, Darmstadt, Vesttyskland) eller 1:40, hvilket giver et alkalital på 15,2 mg KOH pr. g polymer (Eudragit® RS 100, også tilgængeligt fra Rohm).Examples of commercially available polymers of this type include: 1) Polymers of acrylate and methacrylate esters containing neutral methyl and ethyl ester groups and cationic trimethylaminoethyl ester groups. Chloride ions are present. Average molecular weight 150,000 Daltons. Viscosity (20 ° C) maximum 15 cP. Refractive index 1,380-1,385. Density 0.815-0.835 g / cm *. Ratio of cationic ester groups to neutral alkyl groups 1:20, giving an alkali 10 of 28.1 mg KOH per liter. g of polymer (Eudragit® RL 100 available from Rohm, Darmstadt, West Germany) or 1:40, giving an alkali content of 15.2 mg KOH per day. g of polymer (Eudragit® RS 100, also available from Rohm).
15 2) Polymer af methacry latestere indeholdende kationiske trimethylami-noethylestergrupper og andre neutrale C^ ^-alkylestergrupper. Chloridioner er til stede. Gennemsnitlig molekylvægt 150.000. Viskositet (20°C) 10 cP. Brydningsindeks 1,38. Massefylde 0,815. Alkalital på 180 mg KOH pr. g polymer (Eudragit® E 100, også tilgængeligt fra 20 Rohm).2) Polymer of methacrylic ester containing cationic trimethylaminoethyl ester groups and other neutral C 1-6 alkyl ester groups. Chloride ions are present. Average molecular weight 150,000. Viscosity (20 ° C) 10 cP. Refractive index 1.38. Density 0.815. Alkalit of 180 mg KOH per g polymer (Eudragit® E 100, also available from 20 Rohm).
Lægemiddel reservoiret kan indeholde plasticerings- og/eller blødgø-ringsmidler, fortrinsvis hudkompatible tensider, fx for at give enheden fleksibilitet, og/eller for delvist eller fuldstændigt at opløse det 25 farmakologisk aktive middel i reservoiret.The drug reservoir may contain plasticizing and / or plasticizing agents, preferably skin compatible surfactants, for example to provide the unit with flexibility, and / or to partially or completely dissolve the pharmacologically active agent in the reservoir.
Eksempler på additiver omfatter: 1) Polyoxyethylenfedtalkoholethere. Alkoholen kan fx være en 30 C.|2_ig"9lkohol. HLB-Værdien kan fx være fra 10 til 18. Et foretrukket eksempel er polyoxyethylen-(10)-oleylether. En egnet ether kan have en viskositet (25°C) på ca. 100 cP, et størkningspunkt på ca.Examples of additives include: 1) Polyoxyethylene fatty alcohol ethers. The alcohol may be, for example, a 30 Cg / l alcohol. The HLB value may be, for example, from 10 to 18. A preferred example is polyoxyethylene (10) oleyl ether. A suitable ether may have a viscosity (25 ° C) of about 100 cP, a solidification point of approx.
16°C, en HLB-værdi på 12,4 og et syretal på maksimum 1,0 (Brij® 97 tilgængeligt fra Atlas Chemie, Vesttyskland).16 ° C, an HLB value of 12.4 and an acid number of maximum 1.0 (Brij® 97 available from Atlas Chemie, West Germany).
35 DK 175981 B1 5 2) Polyoxyethylensorbitanfedtsyreestere. Fedtsyren kan fx være en Cij.iB-fedtsyre. HLB-Værdien kan fx være fra 10 til 18. Et foretrukket eksempel er polyoxyethy)en-(20)-sorbitanmonooleat, fx Tween® 80 tilgængeligt fra Atlas Chemie, Vesttyskland.2) Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters. The fatty acid may be, for example, a Cij.iB fatty acid. For example, the HLB value may be from 10 to 18. A preferred example is polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, for example, Tween® 80 available from Atlas Chemie, West Germany.
5 3) Polyoxyethylen-(5-40)stearinsyreestere, fx Myrj® tilgængeligt fra Atlas Chemie, Vesttyskland.3) Polyoxyethylene (5-40) stearic acid esters, eg Myrj® available from Atlas Chemie, West Germany.
4) Polyoxyethylenglycolfedtalkoholethere, fx polyethylenglycol-(6-25)-10 cetylether, glycerolpolyethylenricinoleat, glycerolpolyethylenglycolste- arat (mærket Cremophor® tilgængeligt fra BASF, Vesttyskland).4) Polyoxyethylene glycol fatty alcohol ethers, e.g., polyethylene glycol (6-25) -10 cetyl ether, glycerol polyethylene ricinoleate, glycerol polyethylene glycol stearate (labeled Cremophor® available from BASF, West Germany).
5) Polyoxyethylenglycoler med molvaegt fra 200 til 600 Daltons, fx 300 eller 400 Daltons.5) Polyoxyethylene glycols having a molecular weight of 200 to 600 Daltons, e.g., 300 or 400 Daltons.
15 6) Estere af poly(2-7)ethylenglycolglycerolether med mindst én hy-droxygruppe og en a tipha tisk (C6-22)carboxylsyre, fx polyethylenglycol- (7)-glycerylcocoat, fx Cetiol® HE, fra Henkel, Vesttyskland.6) Esters of poly (2-7) ethylene glycol glycerol ether having at least one hydroxy group and an aqueous (C6-22) carboxylic acid, e.g., polyethylene glycol (7) glyceryl cocoate, e.g., Cetiol® HE, from Henkel, West Germany.
20 7) Adipinsyre-lavere alkylestere, fx di-n-butyladlpat og diisopropyl- adipat.7) Adipic acid lower alkyl esters, e.g., di-n-butyladipate and diisopropyladipate.
8) Glycerolpolyethylenglycolricinoleat, fx produktet af 35 mol ethy-lenoxid og ricinusolie, fx mærket Chremophor® EL tilgængeligt fra 25 BASF, Vesttyskland.8) Glycerol polyethylene glycol ricinoleate, eg the product of 35 moles of ethylene oxide and castor oil, eg labeled Chremophor® EL available from 25 BASF, West Germany.
9) Triacetin-(1,2,3). ' Mængden og arten af det nødvendige additiv vil afhænge af en række 30 faktorer, fx tensidets HLB-værdi og den nødvendige fleksibilitet af enheden. Overraskende nok påvirker mængden af additiv ikke i signifikant grad polyacrylatets evne til at danne film. I almindelighed er vægtforholdet mellem tensid og hydrofil polymer fra ca. 1:10 til 5:1, fx 1:10 til 1:3.9) Triacetin- (1,2,3). The amount and nature of the additive required will depend on a number of 30 factors, such as the surfactant HLB value and the required flexibility of the device. Surprisingly, the amount of additive does not significantly affect the ability of the polyacrylate to form films. In general, the weight ratio of surfactant to hydrophilic polymer is from ca. 1:10 to 5: 1, e.g., 1:10 to 1: 3.
Lægemiddel reservoiret kan indeholde hudgennemtrængningsf remmende midler, fx 1 -dodecylazacycloheptan-2-on(azon) og N,N-diethyl-m-tolu-amid (DEET).The drug reservoir may contain skin-penetrating agents, e.g., 1-dodecylazacycloheptan-2-one (azone) and N, N-diethyl-m-toluamide (DEET).
35 6 DK 175981 B1 Mængden og arten af tilstedeværende hudgennemtrængningsfremmende midler og/eller additiver vil afhænge af en række faktorer. I almindelighed vil vægtforholdet mellem hudgennemtrængningsfremmende middel og hydrofil polymer være fra ca. 1:1 til 1:10. Mængden af tensid 5 og/eller hudgennemtrængningsfremmende middel er fortrinsvis fra ca. * 3 til ca. 50 vægtprocent, fortrinsvis 20-40 vægtprocent af det farmaceutiske præparat.35 6 The amount and nature of skin penetrating agents and / or additives present will depend on a number of factors. Generally, the weight ratio of skin permeation promoting agent to hydrophilic polymer will be from approx. 1: 1 to 1:10. The amount of surfactant 5 and / or skin permeation agent is preferably from ca. * 3 to approx. 50% by weight, preferably 20-40% by weight of the pharmaceutical composition.
Hvis det ønskes, kan lægemiddelreservoiret indeholde en hydrofob 10 elastomer, fx en syntetisk harpiks. Sådanne harpikser er almindelige inden for plasterteknikken. Egnede harpikser omfatter ikke-kvældbare acrylatharpikser. Disse kan, hvis det ønskes, være klæbende. Vægtforholdet mellem hydrofil polymer og harpiks kan fx være fra 1:0,5 til 1:10. Harpiksen kan indeholde modifikatorer, extendere, fx med et 15 blødgøringspunkt på ca. 50-100°C. Sådanne extendere kan have klæbende eller blødgørende egenskaber. Eksempler på sådanne extendere omfatter harpikssyrer, glyceryl- og phthalatestere af harpikssyrer, hydrogeneret abietylalkohol og dens phthalatestere. Exten-derne kan fx være til stede i en mængde på fra 5 til 40 vægtprocent af ' 20 harpiksen.If desired, the drug reservoir may contain a hydrophobic elastomer, e.g., a synthetic resin. Such resins are common in the plastics technique. Suitable resins include non-swellable acrylate resins. These, if desired, can be sticky. For example, the weight ratio of hydrophilic polymer to resin may be from 1: 0.5 to 1:10. The resin may contain modifiers, extenders, for example with a softening point of approx. 50-100 ° C. Such extenders may have adhesive or softening properties. Examples of such extenders include resin acids, glyceryl and phthalate esters of resin acids, hydrogenated abietyl alcohol and its phthalate esters. For example, the extender may be present in an amount of from 5 to 40% by weight of the resin.
Det aktive middel til anvendelse i de farmaceutiske præparater kan være i fri form, fx fri baseform, eller i farmaceutisk acceptabel saltform, fx farmaceutisk acceptabel syreadditionssaltform.The active agent for use in the pharmaceutical compositions may be in free form, e.g., free base form, or in pharmaceutically acceptable salt form, e.g., pharmaceutically acceptable acid addition salt form.
25 Sådanne syreadditfonssaltformer omfatter hydrogenmalonatet, hydro-genmaleinatet, hydrogenfumaratet, hydrochloridet, tartratet etc. Et fast aktivt middel har fortrinsvis en gennemsnitlig partikeldiameter på fra 30 til 50 pm.Such acid additon salt forms include the hydrogen malonate, hydrogen malinate, hydrogen fumarate, hydrochloride, tartrate, etc. A solid active agent preferably has an average particle diameter of from 30 to 50 µm.
30 j30 j
Det aktive middel kan være delvist suspenderet og/eller delvist opløst IThe active agent may be partially suspended and / or partially dissolved
JJ
i reservoiret. Det kan være dispergeret så fint, at det for det blotte j i øje resulterer i en jævn homogen film. | 35 De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er nyttige til systemisk administration af tizanidin gennem intakt hud, således som det indiceres ved standardtests in v/tro og in vivo. , i________ 7 DK 175981 B1in the reservoir. It may be dispersed so finely that, for the mere j in the eye, it results in an evenly homogeneous film. | The pharmaceutical compositions of the invention are useful for the systemic administration of tizanidine through intact skin, as indicated by standard tests in vitro and in vivo. , i________ 7 DK 175981 B1
Frigørelsen af aktivt middel fra de farmaceutiske præparater kan fx følges ved, at mængden af aktivt middel, der frigøres ved rystning af det farmaceutiske præparat i 0,9% NaCI-opløsning ved 37°C ved en omrørerhastighed på ca. 120 omdrejninger pr. minut, bestemmes fx 5 ved ultraviolet spektroskopi.The release of active agent from the pharmaceutical compositions may be followed, for example, by the amount of active agent released by shaking the pharmaceutical composition in 0.9% NaCl solution at 37 ° C at a stirring rate of approx. 120 rpm for example, 5 is determined by ultraviolet spectroscopy.
Gennemtrængningen af det aktive middel gennem isoleret rotte- og menneskehud kan følges ved den velkendte diffusionstest udført i overensstemmelse med de principper, der fx er beskrevet i GB 10 2098865 A og i T.J. Franz, J.Invest.Dermatol. 64, 1975, s. 191-195.The penetration of the active agent through isolated rat and human skin can be followed by the well-known diffusion test performed in accordance with the principles described, for example, in GB 10 2098865 A and in T.J. Franz, J.Invest.Dermatol. 64, 1975, pp. 191-195.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen påføres på den ydre side af isolerede stykker af rotte- eller menneskehud med et areal på ca. 2 cm*. Rottehuden er hårløs. Den anden side vaskes kontinuerligt med fysiologisk saltvandsopløsning. Mængden af aktivt middel i salt-15 vandet bestemmes på konventionel måde, fx HPLC. Derefter kan gennemtrængningsfluxen over 24 timer bestemmes, og, om ønsket, fluxen ved den stationære tilstand. Gennemtrængningsfluxhastigheden er af størrelsesordenen 1-10 yg/cmVtime. i 20 Alternativt kan det aktive middels gennemtrængen følges in vivo ved at påføre det farmaceutiske præparat på intakt hud, fx på brystet, ryggen, armen eller bag ved øret, på en forsøgsperson og måle mængden af aktivt middel i blodet.The pharmaceutical compositions according to the invention are applied to the outer side of isolated pieces of rat or human skin having an area of approx. 2 cm *. The rat skin is hairless. The other side is washed continuously with physiological saline solution. The amount of active agent in the salt water is determined in a conventional manner, e.g., HPLC. Then, the permeation flux can be determined over 24 hours and, if desired, the flux at the stationary state. The penetration flux rate is of the order of 1-10 µg / cmVtime. Alternatively, the active agent penetration can be followed in vivo by applying the pharmaceutical composition to intact skin, for example on the chest, back, arm, or behind the ear, on a subject and measuring the amount of active agent in the blood.
25 De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan anvendes til samme indikationer, som er kendt til oral eller intravenøs administration. Mængden af farmaceutisk aktivt middel, der skal administreres, vil afhænge individuelt af de farmaceutiske præparaters lægemiddelfrigørelsesegenskaber, stofgennemtrængningshastig.heden observeret 30 ved tests in vitro og in vivo, det aktive middels styrke, størrelsen af hudkontaktområdet, den del af kroppen, til hvilken enheden klæbes, ' og den ønskede virkningsvarighed. Mængden af aktivt middel og det farmaceutiske præparats areal etc. kan bestemmes ved sædvanlige biotilgængelighedstests, der sammenligner blodniveauerne af det 35 aktive middel efter administration af det aktive middel i et farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen på intakt hud og blodniveauer af 8 DK 175981 B1 aktivt middel observeret efter oral eller intravenøs administration af en terapeutisk virksom dosis af det farmakologisk aktive middel.The pharmaceutical compositions of the invention can be used for the same indications known for oral or intravenous administration. The amount of pharmaceutically active agent to be administered will depend individually on the drug release properties of the pharmaceutical compositions, the drug penetration rate observed in in vitro and in vivo tests, the potency of the active agent, the size of the skin contact area, the part of the body to which the device adheres. , 'and the desired duration of action. The amount of active agent and the area of the pharmaceutical composition etc. can be determined by usual bioavailability tests comparing the blood levels of the active agent after administration of the active agent in a pharmaceutical composition according to the invention on intact skin and blood levels of 8 active agent observed. following oral or intravenous administration of a therapeutically effective dose of the pharmacologically active agent.
Hvis den daglige dosis af et lægemiddel til oral administration er 5 givet, vil valget af en egnet mængde lægemiddel, der skal inkorporeres i et transdermalt præparat ifølge opfindelsen, afhænge af det aktive middels farmakokinetiske egenskaber, deriblandt førstepas-sagevirkningen; den mængde lægemiddel, der kan absorberes gennem huden fra den relevante matrix for et givet påføringsområde og inden 10 for et givet tidsrum; og den tid, i hvilken præparatet skal påføres.If the daily dose of a drug for oral administration is given, the choice of a suitable amount of drug to be incorporated into a transdermal composition of the invention will depend on the pharmacokinetic properties of the active agent, including the first-pass effect; the amount of drug which can be absorbed through the skin from the relevant matrix for a given application range and within 10 for a given period of time; and the time during which the preparation is to be applied.
Således kan et lægemiddel med en høj førstepassagevirkning kræve en ; relativt lav mængde i det transdermale præparat sammenlignet med den orale daglige dosis, eftersom førstepassagevirkningen vil blive undgået. På den anden side frigøres i almindelighed maksimalt kun ca.Thus, a drug with a high first-pass effect may require one; relatively low amount in the transdermal preparation compared to the oral daily dose since the first-pass effect will be avoided. On the other hand, in general, a maximum of only approx.
15 50% af et lægemiddel i matrixen gennem huden inden for en 3-dage$ periode.15 50% of a drug in the matrix through the skin within a 3-day $ period.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen har i almindelighed fx et effektivt kontaktareal af lægemiddelreservoiret på huden på fra ca.The pharmaceutical compositions of the invention generally have, for example, an effective contact area of the drug reservoir on the skin of from about.
20 i til ca. 50 cm2, fortrinsvis ca. 2-20 cm2 og er beregnet til at være påført i 1-7 dage, fortrinsvis 1-3 dage.20 to approx. 50 cm 2, preferably approx. 2-20 cm 2 and is intended to be applied for 1-7 days, preferably 1-3 days.
Et eksempel på en repræsentativ dosis er for tizanidin en dosis pi 20 mg i en flade på ca. 10 cm2, som skal administreres én gang for 25 hver 3 dage til systemisk behandling af rheumatiske smerter og muskelkramper.An example of a representative dose is for tizanidine a dose of 20 mg in a surface of approx. 10 cm2 to be administered once every 25 days for systemic treatment of rheumatic pain and muscle cramps.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan fremstilles på konventionel måde ved at dispergere eller opløse det farmakologisk 30 aktive middel i et hydrofilt lægemiddelreservoir.The pharmaceutical compositions of the invention may be prepared by conventional means by dispersing or dissolving the pharmacologically active agent in a hydrophilic drug reservoir.
Vægtforholdet mellem det farmakologisk aktive middel og hydrofil polymer kan variere inden for vide grænser. Vægtforholdet kan fx være tilstrækkeligt til at give en overmætning af det farmakologisk 35 aktive middel i lægemiddelreservoiret. I almindelighed er vægt-forholdet fra ca. 1:10 til ca. 1:1.The weight ratio of the pharmacologically active agent to hydrophilic polymer may vary within wide limits. For example, the weight ratio may be sufficient to provide a supersaturation of the pharmacologically active agent in the drug reservoir. In general, the weight ratio is from approx. 1:10 to approx. 1: 1.
SS
I .I.
9 DK 175981 B19 DK 175981 B1
Fx i tilfældet tizanidin kan mængden være fx fra 10 til 40 vægtprocent, såsom 15-30 eller 20-25 vægtprocent.For example, in the case of tizanidine, the amount may be, for example, from 10 to 40% by weight, such as 15-30 or 20-25% by weight.
Hvis lægemiddelreservoiret ikke i sig selv er klæbende, kan der 5 anvendes et trykfølsomt klæbemiddel til at klæbe lægemiddel reservoiret til intakt hud. Der kan anvendes et hvilket som helst konventionelt klæbemiddel, fx et polyacrylat. Laget kan påføres lægemiddelreser-voiret og haye en tykkelse på fra ca. 1 til ca. 200 ym, fortrinsvis 10-100 ym. Hvis det klæbende lag er tyndt nok, vil det farmakolo-10 giske middel passere gennem' det. Alternativt kan det klæbende lag påføres til kanterne af et ydre dække for lægemiddel reservoiret, og det ydre dække kan klæbes til den intakte hud, hvorved lægemiddelreservoiret holdes i tæt kontakt med den intakte hud.If the drug reservoir is not itself adhesive, a pressure sensitive adhesive may be used to adhere the drug reservoir to intact skin. Any conventional adhesive may be used, for example a polyacrylate. The layer may be applied to the drug reservoir virus and may have a thickness of from ca. 1 to approx. 200 µm, preferably 10-100 µm. If the adhesive layer is thin enough, the pharmacological agent will pass through it. Alternatively, the adhesive layer may be applied to the edges of an outer cover of the drug reservoir, and the outer cover may be adhered to the intact skin, thereby keeping the drug reservoir in close contact with the intact skin.
15 Lægemiddeireservoiret kan fremstilles på konventionel måde, fx i et klæbende plaster eller en lap. Hvis det er en polymermatrix, kan det fremstilles ved at dispergere eller opløse det farmakologisk aktive middel i en opløsning af polymeren og andre additiver i et flygtigt organisk opløsningsmiddel, fx ethanol, methylenchlorid eller acetone.The drug delivery reservoir may be prepared in a conventional manner, for example, in an adhesive patch or patch. If it is a polymer matrix, it can be prepared by dispersing or dissolving the pharmacologically active agent in a solution of the polymer and other additives in a volatile organic solvent, e.g., ethanol, methylene chloride or acetone.
20 Der dannes en film ved at sprede dispersionen eller opløsningen over det ydre beskyttende dække. Den våde film kan have en tykkelse på ca. 0,05-0,5 mm, fx fra 0,1 til ca. 0,3 mm. Filmen får lov at tørre, fx ved stuetemperatur eller svagt forhøjet temperatur under 50°C. Lægemiddel reservoiret kan være bygget op i serier af lag, idet et 25 eventuelt klæbende lag tilvejebringes i det sidste lag.20 A film is formed by spreading the dispersion or solution over the outer protective covering. The wet film can have a thickness of approx. 0.05-0.5 mm, for example from 0.1 to approx. 0.3 mm. The film is allowed to dry, for example at room temperature or slightly elevated temperature below 50 ° C. The drug reservoir may be built up in series of layers, providing an optional adhesive layer in the last layer.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan fremstilles på en for hudgennemtrængende farmaceutiske præparater konventionel måde. Fig. 1 på tegningen viser skematisk et tværsnit gennem lagene 30 på et repræsentativt farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen. Fig. 2 på tegningen viser skematisk et tværsnit gennem en anden udførelsesform, fx i form af en bandage eller et plaster. På figurerne 1 og 2 er der flere lag a-d, og i tilfældet fig. 2 er der et yderligere lag e.The pharmaceutical compositions of the invention can be prepared in a conventional manner for skin permeating pharmaceutical compositions. FIG. 1 of the drawing schematically shows a cross-section through the layers 30 of a representative pharmaceutical composition according to the invention. FIG. 2 of the drawing schematically shows a cross-section through another embodiment, for example in the form of a bandage or a patch. In Figures 1 and 2 there are several layers a-d, and in the case of Figs. 2 there is a further layer e.
Laget a er et medicinsk dække fremstillet af fx polyester/aluminium-35 laminatfolie. Lag b er en spærrefolie, fx aluminiumfolie. Hvis det ønskes, kan denne udelades. Lag c kan være fremstillet af 1-10 lag af et lægemiddelreservoir. Lægemiddelreservoiret er en homogen DK 175981 B1 10 dispersion af partikler af aktivt middel eller en opløsning af aktivt middel i en polymermatrix. Lag d kan være et klæbende lag. I én udførelsesform (ikke vist) kan laget d udstrække sig mellem de ydre kanter af lag a og lag e. Alternativt kan laget e udelades helt. Lag a 5 kan strække sig rundt om lagene b-d i fig. 2. Lag e er et beskyttende afrivningslag, der er klæbet til det klæbende lag samt til kanterne af dæklaget a.The layer a is a medical cover made of, for example, polyester / aluminum laminate foil. Layer b is a barrier film, for example aluminum foil. If desired, this can be omitted. Layer c may be made from 1-10 layers of a drug reservoir. The drug reservoir is a homogeneous dispersion of active agent particles or active agent solution in a polymer matrix. Layer d can be an adhesive layer. In one embodiment (not shown), layer d may extend between the outer edges of layer a and layer e. Alternatively, layer e may be omitted completely. Layers a 5 may extend around layers b-d of FIG. 2. Layer e is a protective tear layer adhered to the adhesive layer as well as to the edges of the cover layer a.
Ved anvendelse rives et eventuelt beskyttende lag af, og enheden 10 klæbes på intakt hud.When used, any protective layer is torn off and the unit 10 is adhered to intact skin.
I følgende eksempler er alle temperaturer ukorrigerede. Alle mængder er i vægtdele, medmindre andet er angivet.In the following examples, all temperatures are uncorrected. All quantities are in parts by weight unless otherwise stated.
15 Detaljer for komponenterne er angivet i "Lexicon flir Pharmazie, Kos-metic und angrenzende Gebiete" af H.P. Fiedler, 2. udgave. Cantor Aulendorf, Vesttyskland eller fra de relevante fabrikanter.15 Details of the components are given in "Lexicon flir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" by H.P. Fiedler, 2nd ed. Cantor Aulendorf, West Germany or from the relevant manufacturers.
I følgende eksempler har de anførte betegnelser den herunder anførte 20 betydning: PAM Aminpolymer RL: Kationisk polyacrylat/methacrylat-poly- mer som defineret ovenfor under betegnelsen EUDRAGIT® RL 100.In the following examples, the names given herein have the meaning given below: PAM Amine Polymer RL: Cationic polyacrylate / methacrylate polymer as defined above under the designation EUDRAGIT® RL 100.
25 PAM Aminpolymer RS: Kationisk polyacrylat/methacrylat-poly mer som defineret ovenfor under betegnelsen EUDRAGIT® RS 100.25 PAM Amine polymer RS: Cationic polyacrylate / methacrylate polymer as defined above under the designation EUDRAGIT® RS 100.
30 PAM Aminpolymer E: Kationisk polymethacrylat-polymer som defineret ovenfor under betegnelsen EUDRAGIT® E 100.30 PAM Amine polymer E: Cationic polymethacrylate polymer as defined above under the designation EUDRAGIT® E 100.
35 11 DK 175981 B135 11 DK 175981 B1
Poiyoxyethylen(10)-o!eylether: BRIJ® 97 som defineret ovenfor. Glycerolpolyethylenglycol(35)-ricinoleat = Cremophor® EL som defineret ovenfor.Polyoxyethylene (10) oil ether: BRIJ® 97 as defined above. Glycerol polyethylene glycol (35) -ricinoleate = Cremophor® EL as defined above.
Poiyoxyethylen (20) -sorbitanmonooleat = Tween® 80 som defineret !· 5 ovenfor.Polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate = Tween® 80 as defined above.
Syntetisk acrylatharpiks er et selvtværbindende acrylat af mærket Durotack 280-2416, der er tilgængeligt fra Delft National Chemie, Zutphen, Holland og fås som en lysegul opløsning, der som opløs-10 ningsmiddel indeholder 57% ethylacetat, 32% ethanol, 9% hexan, 2% methanol: faststof indhold 41%, viskositet (Brookfield) s 2100-6000 mPas, plasticitet (Williams) ± 3 mm, massefylde 0,94, flammepunkt 0,94.Synthetic acrylate resin is a self-crosslinking acrylate of the brand Durotack 280-2416 available from Delft National Chemie, Zutphen, The Netherlands and available as a light yellow solution containing as solvent a 57% ethyl acetate, 32% ethanol, 9% hexane, 2% methanol: solid content 41%, viscosity (Brookfield) s 2100-6000 mPas, plasticity (Williams) ± 3 mm, density 0.94, flash point 0.94.
i 15 EKSEMPEL AEXAMPLE A
Fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende en hydrofil polymer 20 SammensætningPreparation of Pharmaceutical Preparation Containing a Hydrophilic Polymer 20 Composition
Farmakologisk aktivt middel 20%Pharmacologically active agent 20%
Hydrofil polymer 40%Hydrophilic polymer 40%
Tensid 40% 25 1,2 g hydrofil polymer opløses i 3 g acétone eller ethanol eller et andet hensigtsmæssigt flygtigt organisk opløsningsmiddel under omrøring i 1-2 timer. Der tilsættes 0,6 g farmakologisk aktivt middel og 1,2 g tensidblødgører. Blandingen omrøres kraftigt i 5-20 minutter ved hjælp af en high speed-omrører, hvilket giver en viskos masse.Tenside 40% 1.2 g of hydrophilic polymer are dissolved in 3 g of acetone or ethanol or another suitable volatile organic solvent with stirring for 1-2 hours. 0.6 g of pharmacologically active agent and 1.2 g of surfactant plasticizer are added. The mixture is stirred vigorously for 5-20 minutes using a high speed stirrer to give a viscous mass.
3030
Massen spredes som en film oven på en aluminiseret polyesterfolie (tykkelse 23 ym) under anvendelse af konventionelt apparatur, fx et Erichsen-filmapparat model 411/150. Massen spredes hen over folien med en hastighed på 18 mm/sekund til dannelse af en film med en 35 tykkelse på 0,2 mm i våd tilstand.The pulp is spread as a film on top of an aluminized polyester film (thickness 23 µm) using conventional apparatus, e.g., an Erichsen film apparatus model 411/150. The mass is spread over the film at a rate of 18 mm / second to form a film having a thickness of 0.2 mm in wet state.
i DK 175981 B1 12in DK 175981 B1 12
Filmen får lov at tørre ved stuetemperatur i løbet af 4-6 timer. Den resulterende hydrofile polymerlaegemiddelmatrix vejer 8,5 mg pr. cm2 og indeholder 1,7 mg aktivt middel pr. cm2.The film is allowed to dry at room temperature over 4-6 hours. The resulting hydrophilic polymer drug matrix weighs 8.5 mg / ml. and contains 1.7 mg of active agent per ml. cm 2.
5 En yderligere film af et acrylatklæbemiddel (Rohm Pharma 7708/47) j I påføres derefter oven på lægemiddelpolymermatrixen i form af et i tyndt lag (tykkelse 0,1 mm) på analog måde. .j iAn additional film of an acrylate adhesive (Rohm Pharma 7708/47) is then applied on top of the drug polymer matrix in the form of a thin layer (thickness 0.1 mm) in an analogous manner. .j i
Aluminiumsfolien skæres derefter op i stykker med et areal på 10 cm2.The aluminum foil is then cut into pieces with an area of 10 cm2.
10 ; Medmindre andet er angivet, opbygges lægemiddelmatrixen ud fra ét filmlag. Den kan, hvis det ønskes, bygges op som mere end ét lag.10; Unless otherwise stated, the drug matrix is constructed from one film layer. It can, if desired, be built up as more than one layer.
iin
Frigørelsen af aktivt middel måles in vitro ved standardhuddiffusions- !Active agent release is measured in vitro by standard skin diffusion.
15 tests gennem frisk isoleret hårløs rottehud. Rottehudstykket anbrin- I15 tests through freshly isolated hairless rat skin. Place the rat skin piece I
ges i et Franz-diffusionskammer, jfr. T.J. Franz, J. invest. Dermatol 64, (1975), s. 191-195. Receptorfasen pumpes kontinuerligt, og hver time udtages der prøver, der måles med hensyn til indhold af aktivt middel under anvendelse af HPLC. Afprøvningen varer 24 timer, og 20 der måles gennemtrængningsfluxen over 24 timer (i det følgende j betegnet "flux") og, hvis det ønskes, en flux ved ligevægtstilstand ;given in a Franz diffusion chamber, cf. T.J. Franz, J. invest. Dermatol 64, (1975), pp. 191-195. The receptor phase is continuously pumped and samples taken every hour are measured for active agent content using HPLC. The test lasts 24 hours and 20 the penetration flux is measured over 24 hours (hereafter referred to as "flux") and, if desired, a flux at equilibrium state;
efter en henfaldstid på 3-10 timer. Iafter a decay time of 3-10 hours. IN
EKSEMPEL 1 25EXAMPLE 1 25
TizanidinpræparatTizanidinpræparat
Fremstilles som beskrevet i eksempel A med en sammensætning af 30 Tizanidin-hydrochlorid 20% i PAM Aminpolymer RL 40%Prepared as described in Example A with a composition of 30 Tizanidine hydrochloride 20% in PAM Amine polymer RL 40%
Polyoxyethylen-10-oleylether 40%Polyoxyethylene-10-oleyl ether 40%
Gennemtrængningshastighed for aktivt middel i rottehud:Active agent penetration rate in rat skin:
Gennemtrængningsflux ± - 0,0145 mg/cm2/time Total gennemtrængning ± - 0,290 mg/cm1 ca. 21,46%Penetration flux ± - 0.0145 mg / cm2 / hour Total permeation ± - 0.290 mg / cm1 approx. 21.46%
Rest målt i plaster ca. 47% 35 DK 175981 B1 13 EKSEMPEL 2 Tizanidinpræparat 5 Fremstilles analogt med det i eksempel A beskrevne med en sammensætning afResidue measured in plastics approx. 47% 35 GB 175981 B1 13 EXAMPLE 2 Tizanidine Preparation 5 Prepared by analogy to that described in Example A with a composition of
Tizanidin-hydrochlorid 1,144 g PAM Aminpolymer RL 1,928 g 10 Polyoxyethylen-10-oleylether 1,928 g I Det aktive middel opløses i 5 g ethanol som opløsningsmiddel.Tizanidine hydrochloride 1.144 g PAM Amine polymer RL 1.928 g 10 Polyoxyethylene-10-oleyl ether 1.928 g I The active agent is dissolved in 5 g ethanol as the solvent.
Spredningshastighed 6 mm/sekund 15 Tykkelse af våd film 0,25 mmSpreading rate 6 mm / second 15 Thickness of wet film 0.25 mm
Koncentration af aktivt middel i film 2,6 mg/cm2 Der er ingen klæbende acrylatfilm til stede.Active agent concentration in film 2.6 mg / cm 2 No adhesive acrylate film is present.
Gennemtrængningshastighed af aktivt middel gennem rottehud: 20Active agent penetration rate through rat skin: 20
Gennemtrængningsfiux =8,5 yg/cmVtime Flux ved ligevægtstilstand = 16,2 yg/cmVtime.Penetration flux = 8.5 µg / cmVtime Flux at equilibrium state = 16.2 µg / cmVtime.
Ved en klinisk afprøvning blev et stykke på 2 cm2 af præparatet 25 påført til venstre underarm, og efter 12, 24 og 36 timer blev det tilbageværende tizanidinindhold i stykket bestemt.In a clinical trial, a 2 cm 2 piece of preparation 25 was applied to the left forearm and after 12, 24 and 36 hours the residual tizanidine content in the piece was determined.
Fluxhastighed = 5,1 vg/cm2/time. IFlux rate = 5.1 vg / cm2 / hour. IN
i i 30 ! 35 DK 175981 B1 EKSEMPEL 3 14i in 30! EXAMPLE 3 14
Fremstilles som beskrevet i eksempel 2 under anvendelse af methylen-chlorid som opløsningsmiddel i stedet for ethanol. Sammensætning: 5 I Tizanidin-hydrochlorid 1,144 g PAM Aminpolymer RL 1,928 gPrepared as described in Example 2 using methylene chloride as solvent instead of ethanol. Composition: 5 liters of Tizanidine hydrochloride 1.144 g PAM Amine Polymer RL 1.928 g
Polyoxyethylen-10-oleylether 1,628 g Triacetin (1,2,3) 0,250 g 10Polyoxyethylene-10-oleyl ether 1.628 g Triacetin (1.2.3) 0.250 g 10
Gennemtrængningshastighed gennem rottehud:Penetration rate through rat skin:
Gennemtrængningsflux = 10,4 pg/cmVtime.Penetration flux = 10.4 pg / cmVtime.
15 Ved en klinisk afprøvning blev et stykke på 2 cm* påført som i eksempel 2.In a clinical trial, a 2 cm * piece was applied as in Example 2.
Gennemtrængningsflux = 4,9 pg/cml/time.Penetration flux = 4.9 µg / cm / hr.
20 EKSEMPEL 4EXAMPLE 4
Farmaceutisk tizanidinpræparat 25 Fremstilles analogt med det i eksempel 2 beskrevne. !Pharmaceutical tizanidine preparation 25 Prepared analogously to that described in Example 2. !
Spredningshastighed = 18 mm/sekund Tykkelse af vid film: 0,2 mm Koncentration af aktivt middel: 1,7 mg/cm* 3q Der påføres et klæbende acrylatfilmlag som i eksempel A.Spread rate = 18 mm / second Thick film thickness: 0.2 mm Active agent concentration: 1.7 mg / cm * 3q Apply an adhesive acrylate film layer as in Example A.
Gennemtrængningshastighed gennem rottehud.Penetration rate through rat skin.
Gennemtrængningsflux = 14,5 vg/cmVtime 35 Flux ved ligevægtstilstand ~ 30,8 yg/cm*/time.Penetration flux = 14.5 vg / cmV hour 35 Flux at equilibrium state ~ 30.8 ug / cm * / hour.
15 DK 175981 B1 EKSEMPEL 5EXAMPLE 5
Farmaceutiske tizanidi npræparater 5 Tensidet i eksempel 2 erstattes med en ækvivalent mængde af p i) Polyethylenglycol 300 ii) Glycerol polyethylenglycol-(3 5}-ri cinoleat iii) Polyoxyethylen-(20)-$orbitanmonooleat 10 rv) Azon og/eller PAM aminpolymer RL erstattes med PAM aminpolymer RS eller PM aminpolymer E.Pharmaceutical tizanidium preparations 5 The surfactant of Example 2 is replaced by an equivalent amount of pi) Polyethylene glycol 300 ii) Glycerol polyethylene glycol (3,5} -rin cinoleate iii) Polyoxyethylene (20) - $ orbitan monooleate 10 rv) Azone and / or PAM amine polymer RL is replaced by PAM amine polymer RS or PM amine polymer E.
15 EKSEMPEL BEXAMPLE B
På en måde analog med den i eksempel A beskrevne fremstilles et farmaceutisk præparat uden et klæbende acrylatlag. Lægemiddelmatrixen er baseret på en elastomer.In a manner analogous to that described in Example A, a pharmaceutical composition is prepared without an adhesive acrylate layer. The drug matrix is based on an elastomer.
20 B1 B2 i Vægt (g/ma) 80 7920 B1 B2 in Weight (g / ma) 80 79
Tizanidin-hydrochlorid (mg/10 cm*) 15,00 14,81Tizanidine Hydrochloride (mg / 10 cm *) 15.00 14.81
Tizanidin, fri base 17,16 16,95 25 Syntetisk acrylatharpiks (vægtdele) 50 50 PAM Aminpolymer RL (vægtdele) 50 PM Aminpolymer E (vægtdele) 50Tizanidine Free Base 17.16 16.95 25 Synthetic Acrylate Resin (parts by weight) 50 50 PAM Amine Polymer RL (parts by weight) 50 PM Amine Polymer E (parts by weight) 50
Polyethylenglycol 400 2% 2% 30 In vitro data, frigørelse af aktivt middel i mg/10 cm* 2 timer 14,36 19,48 4 timer 15,78 22,22 8 timer 17,33 24,03 35 24 timer 22,57 28,98Polyethylene glycol 400 2% 2% 30 In vitro data, release of active agent in mg / 10 cm * 2 hours 14.36 19.48 4 hours 15.78 22.22 8 hours 17.33 24.03 24 hours 22, 57 28.98
Claims (7)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK200401791A DK175981B1 (en) | 1984-03-01 | 2004-11-18 | Pharmaceutical composition for transdermal systemic administration of a pharmacologically active agent containing tizanidine and method of preparation of the composition |
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH100884 | 1984-03-01 | ||
CH100884 | 1984-03-01 | ||
CH175384 | 1984-04-06 | ||
CH175384 | 1984-04-06 | ||
DK198505029A DK175774B1 (en) | 1984-03-01 | 1985-10-31 | Pharmaceutical composition for transdermal systemic administration of a pharmacologically active agent, process for its preparation and use of ketotifen for the manufacture of a drug |
DK502985 | 1985-10-31 | ||
DK200401791A DK175981B1 (en) | 1984-03-01 | 2004-11-18 | Pharmaceutical composition for transdermal systemic administration of a pharmacologically active agent containing tizanidine and method of preparation of the composition |
DK200401791 | 2004-11-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK200401791A DK200401791A (en) | 2004-11-18 |
DK175981B1 true DK175981B1 (en) | 2005-10-24 |
Family
ID=32685610
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK198703245A DK175236B1 (en) | 1984-03-01 | 1987-06-25 | Pharmaceutical compsns. for trans:dermal admin. |
DK200401791A DK175981B1 (en) | 1984-03-01 | 2004-11-18 | Pharmaceutical composition for transdermal systemic administration of a pharmacologically active agent containing tizanidine and method of preparation of the composition |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK198703245A DK175236B1 (en) | 1984-03-01 | 1987-06-25 | Pharmaceutical compsns. for trans:dermal admin. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DK (2) | DK175236B1 (en) |
-
1987
- 1987-06-25 DK DK198703245A patent/DK175236B1/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-18 DK DK200401791A patent/DK175981B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK324587A (en) | 1987-06-25 |
DK200401791A (en) | 2004-11-18 |
DK175236B1 (en) | 2004-07-19 |
DK324587D0 (en) | 1987-06-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5364628A (en) | Pharmaceutical compositions | |
DK175774B1 (en) | Pharmaceutical composition for transdermal systemic administration of a pharmacologically active agent, process for its preparation and use of ketotifen for the manufacture of a drug | |
AU678237B2 (en) | Active substance-containing plaster | |
CA2409069C (en) | Hydrogel composition for transdermal drug delivery | |
KR101080026B1 (en) | Nonaqueous pressure-sensitive adhesive for medicinal tape preparation for percutaneous absorption, medicinal tape preparation for percutaneous absorption, and process for producing the same | |
US9656441B2 (en) | Transdermal patch | |
JP2016520638A5 (en) | ||
CN107468673A (en) | Transdermal administration of memantine | |
WO2021098791A1 (en) | Transdermal patch containing memantine | |
WO2004032927A1 (en) | Transdermal preparations comprising eperisone, tolperisone or salts thereof | |
JP3014188B2 (en) | Acrylic gel material and acrylic gel preparation | |
DK175981B1 (en) | Pharmaceutical composition for transdermal systemic administration of a pharmacologically active agent containing tizanidine and method of preparation of the composition | |
DK175982B1 (en) | Pharmaceutical compsns. for trans:dermal admin. - contg. bopindolol, methysergide, tizanidine, clemastine or ketotifen | |
Kharia et al. | Overview of Transdermal Medicated Patches with its research updates in preceding years | |
EP0315217B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
ES2969286T3 (en) | Transdermal therapeutic system for the administration of scopolamine without membrane | |
IE940081L (en) | Pharmaceutical compositions | |
JPH1176392A (en) | Patch material |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |