HU197847B - Process for producing therapeutical preparations suitable for transdermatic treating - Google Patents

Process for producing therapeutical preparations suitable for transdermatic treating Download PDF

Info

Publication number
HU197847B
HU197847B HU851480A HU148085A HU197847B HU 197847 B HU197847 B HU 197847B HU 851480 A HU851480 A HU 851480A HU 148085 A HU148085 A HU 148085A HU 197847 B HU197847 B HU 197847B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
priority
skin
layer
storage layer
active ingredient
Prior art date
Application number
HU851480A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41644A (en
Inventor
Thomas Kissel
Hans-Rainer Hoffmann
Henriette Schrank
Original Assignee
Sandoz Ag
Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag, Lohmann Therapie Syst Lts filed Critical Sandoz Ag
Publication of HUT41644A publication Critical patent/HUT41644A/hu
Publication of HU197847B publication Critical patent/HU197847B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát új, szisztemikus transzdermális kezelésre alkalmas gyógyászati készítmények előállítása képezi. Közelebbről a találmány körébetartozik a 4-[2-benzoil-oxi-3- (terc-butil-amino) -propoxi] -2-metil-indol (bopindolol) hatóanyagot tartalmazó és az 5-klór-4-(2-imidazolin-2-il-amino) -2,1,3-benzotiadiazol (tizanidin), (+)-1 -metil-2-[2-(α-metil-p-klór-difenil-metoxi) -etil] -pirrolidin (klemasztin),4-(l-metil-4-piperidilén)-4H- benzo [4,5] ciklohepta [ 1,2-b] tiofen-10 (9H) -on (ketotifen) vagy bopindolol hatóanyagot és hidrofil polimer hordozóanyagot tartalmazó szisztémikus, transzdermális kezelésre alkalmas gyógyászati készítmények előállítása.
Sok gyógyászati készítmény ismeretes gyógyászatilag aktív hatóanyagoknak a szisztemikus keringési rendszerbe való fokozatos bőrön keresztül való bevitelére. Ezek általában egy szilárd tároló réteget vagy mátrixot tartalmaznak, amely általában szilárd polimer vagy gél, amely a gyógyászatilag aktív hatóanyagot diszpergáltan tartalmazza. A tárolóréteg egyik oldalán egy, a hatóanyagot át nem eresztő tartó elem van, míg a másik felén egy eltávolítható védőréteg. A tartóelem nagyobb lehet, mint a tárolóréteg, és a szélein tapadó réteget tartalmazhat, amelyhez használat előtt az eltávolítható védőréteg tapad, és amikor az eltávolítható védőréteget eltávolítják, az elemet ezzel a bőrhöz rögzítik. Ezen kívül vagy ehelyett egy gyógyszert át nem eresztő tapadó réteg helyezkedhet el a tároló rétegen, amely megtartja az eltávolítható védőréteget és az egységet a bőrhöz rögzíti. Néhány esetben a tároló réteghez egy gyógyszert áteresztő kontroll membrán vagy elem kapcsolódik, amelyen keresztül a gyógyászati hatóanyag keresztülhalad azért, hogy a hatóanyag kiáramlását szabályozzák, például, hogy elkerüljék a gyors hatóanyag kiáramlást.
A használat során, miután a védőréteget eltávolították, az egységet a bőrhöz ragasztják, és a gyógyászatilag aktív hatóanyag a tárolórétegből a bőrre kerül. Bonyolultabb rendszerek esetén a gyógyászatilag aktív hatóanyagnak a bőrbe való behatolásának sebességét is növelhetik. Azonban a legtöbb rendszer esetén a gyógyászatilag aktív hatóanyag nem megfelelő sebességgel hatol be a bőrbe, vagy a készítménynek egyéb hátrányai vannak.
A jelen találmány bejelentési napja előtt a széles körben kereskedelmileg hozzáférhető hatóanyagoknak a köre, amelyek transzdermális készítmények formájában adagolhatok a betegeknek, olyan gyógyászati hatóanyagokra korlátozódott, amelyek folyadék formájúak, például a szkopolaminre vagy nitroglicerinre, és amelyek minden körülmények között könnyen behatolnak a bőrbe.
Ezért igény merült fel olyan transzdermális gyógyászati készítmények iránt, amelyekben szilárd és folyékony halmazállapotú gyógyászatilag aktív hatóanyagok egyaránt 2 alkalmazhatók, és a gyógyszer fokozatosan, szabályozottan szabadul fel belőlük.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a bopindolol [4- (2-benzoiloxi-3-terc-butilamino-propoxi)-2-metil-indol], amely egy béta-blokkoló hatóanyag, és amelyet eddig orálisan adagoltak magas vérnyomás kezelésére, különösen érdekes tulajdonságokkal rendelkezik a transzdermális kezelés szempontjából.
A fenti hatóanyagnak a bőrbe való hatolását standard in vitro vagy in vivő vizsgálatokkal vizsgálhatjuk.
Az egyik in vivő vizsgálat jól ismert diffúziós vizsgálat, amelyet a 2098865A számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és T.J. Franz [J. Invest. Dermatol (1975) 64, 194— 195] cikke alapján hajthatjuk végre. A hatóanyagot jelöletlen vagy radioaktivitással jelzett formában tartalmazó oldatokat sértetlen emberi bőrre vagy szőrtelen, kb. 2 cm2 felületű patkánybőr izolált darabjainak egyik oldalára viszünk fel. A bőr másik fele fiziológiás sóoldattal van érintkezésben, A sóoldatban levő hatóanyag mennyiségét hagyományos módszerekkel, például nagynyomású folyadékkromatográfiával vagy spektrofotometriásán vagy a radioaktivitás mérésével határozzuk meg.
Általában, hogyha patkánybőrt alkalmazunk, akkor 24 óra alatt a hatóanyagnak 0,1 — 10 gg/cm2/óra mennyisége hatol át a bőrön.
A találmány egyik tárgya eljárás gyógyászati készítmény előállítására bopindolol szisztemikus adagolására, oly módon, hogy a hatóanyagot bőrön keresztül adagoljuk.
Amennyiben a bopindololt szokványos módon alkalmazzuk például a fül mögött, 1 — 6 mg dózist alkalmazunk, például 5 mg dózist 1—3 napon keresztül.
A bopindolol bármely hagyományos folyadék vagy szilárd transzdermális gyógyászati készítmény formájában adagolható, például mint az a Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th Edition Mack; Sucker, Fuchs and Spieser, Pharmaceutische Technologie 1 st Edition, Springer és a 2098865 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban vagy a 32 12 053 számú NSZK-beli közzétételi iratban megtalálható. Általában a készítmény viszkózus folyadék, kenőcs vagy szilárd mátrix formájú. A hatóanyag egy tapadó rétegbe is beadagolható.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy a fenti bopindolol hatóanyag, valamint a tizanidin, ketotifen és a klemasztin is előnyösen adható a betegeknek bőrön keresztül egy olyan tárolórétegből, amely a gyógyászatilag aktív hatóanyagot egy hidrofil polimerben diszpergálva tartalmazza.
A tizanidint, ketotifent és a klemasztint már korábban is javasolták transzdermális kezelés céljára. A 20 98 865 A számú nagybritanniai szabadalmi leírás helyi kezelésre alkalmas mikroemulziókat ír le, amelyek hatóanyagként a fenti gyógyászatilag aktív ha-2197847 tóanyagokat tartalmazzák. A mikroemulziókat krém formájában viszik fel a bőrre.
A tizanidin egy ismert miotonolitikus szer, például helyi izomgőrcsök, például reumatikus fájdalmak és görcsös állapotok kezelésére. A ketotifen és a klemasztin hisztamin ellenes szerek, például allergiás állapotok kezelésére. A ketotifen anti-anafilatikus tulajdonsággal is rendelkezik, például asztma profilaxisára alkalmazzák.
A találmány további tárgyát szisztemikus transzdermális kezelésre alkalmas gyógyászati készítmény képezi, amely hatóanyagként bopindololt, tizanidint, klemasztint vagy ketotifént tartalmaz egy hidrofil polimert tartalmazó tárolórétegben. Ezeknek a hatóanyagoknak hidrofil polimerben való felhasználása révén szisztemikus transzdermális kezelésre alkalmas gyógyászati készítményt nyerünk.
A hidrofil polimerek vizet vesznek fel, és a vízzel szemben áteresztők, például az izzadsággal szemben, bár a polimerek vízben oldhatatlanok is lehetnek. A polimerek duzzadhatnak, és alkalmasak nagy mennyiségű hatóanyag kibocsátására, ami ahhoz vezet, hogy a bőr felülete és a stratum corneum között pH=4-7 mellett előnyösen a bőr pH-ján, például 5,5-es pH-η a gyógyászatilag aktív hatóanyagnak nagy lesz a koncentrációgradiense. Kívánt esetben a polimerek szerves oldószerekben oldhatók lehetnek. A megfelelő polimerekre példaként a poliakrilamidot és kopolimerjeit, a poli(vinil-pirrolidon)-t (PVP), a vinil-acetát/vinil-alkohol kopolimereket, a poli(vinil-alkohol)-t (PVA) és származékait, az etil-cellulózt és egyéb cellulózt és keményítőszármazékokat említhetjük.
A polimer· fő molekulatömege előnyösen 50 000—300 000 daltonig terjed, például 100 00—200 000 daltonig, és előnyösen film képzésre alkalmas.
Az előnyös polimerek a hidrofil poliakrilátok. Az akrilát adott esetben szubsztituált lehet, például egy metakrilát. Ezek kereskedelmileg hozzáférhető akrilát/metakrilát kopolimerek is lehetnek. A savcsoportok némelyike vagy mindegyike észterezett lehet, például alkiícsoportokkal, mint például metil- vagy etilcsoportokat. Előnyösen az alkilcsoportok legalább 2%-a poláris helyettesítőt, például egy hidroxilcsoportot tartalmaz.
A legelőnyösebbek azok a poliakrilátok, amelyek kationos funkciós csoportokat tartalmaznak.
Azok a transzdermális gyógyászati készítmények, amelyek a bőrrel való érintkezés során a gyógyászatilag aktív hatóanyag szisztemikus bevitelére alkalmasak, és ahol a gyógyászatilag aktív hatóanyag egy olyan tárolórétegben van, amely kationos funkciós csoportokat tartalmazó poliakrilátot tartalmaz, újak.
A találmány szerint előállított kationos csoportokat tartalmazó poliakrilát tárolóréteget és egy gyógyászati hatóanyagot tartalmazó készítményt a kezelendő személy bő4 rén keresztül való szisztemikus transzdermális kezelésre alkalmazzuk.
A kationos csoportokra példaként a diai kil-amino-alkil-csoportokat, például a dimetil-amino-alkil-csoportokat említhetjük.
Különösen előnyös kationos csoportok a kvaterner ammónium csoportok, előnyösen a tri(alkil)-amino-alkil-csoportok. Példaként az ilyen csoportokra a trimetil-amino-etii-észter-csoportokat említhetjük.
A poliakrilát néhány savas karboxilcsoportot tartalmazhat szabad állapotban vagy anionokkal alkotott sója formájában. .Ilyefr anionok lehetnek a kloridok, amelyek á kationos csoportok hatását ellensúlyozzák.
A kationos csoportoknak a semleges csoportokhoz viszonyított aránya előnyösen 1:10—1:50, például 1:20— 1:40-ig terjedhet.
Előnyösen a polimerek alkáli-száma, melyet a savszámhoz hasonlóan határozunk meg, 10—200 mg KOH/g polimer, például 10— 30 mg KOH/g polimer.
Az ilyen típusú kereskedelmileg hozzáférhető polimerekre a következőket említhetjük:
1) Semleges metil- és etilcsoportokat és trimetil-amino-etil-(kationos) -észtercsoportokat tartalmazó akrilát és metakrilát észterek polimerjei. A klorid ionok vannak jelen. A fő móltömeg: 150 000 Dalton. Viszkozitás (20°C-on): maximum 15 cP. A refrakciós index: 1,380—1,385. Sűrűség: 0,815—0,835 g/ /cm3. A kationos észtercsoportoknak a semleges alkilcsoportokhoz viszonyított aránya 1:20, és így az alkáli szám 28,1 KOH/g polimer. (Eudragit RL 100) védjegyezett termék, a Rohm cég, Darmstadt Nyugatnémetország terméke), vagy 1:40, melynek alkáliszáma 15,2 mg KOH/g polimer (Eudragit RS 100, a Rohm cég védjegyezett terméke).
2) Trimetil-amino-etil kationos észtercsoportokat és egyéb semleges 1—4 szénatomos alkilészter-csoportokat tartalmazó metakrilát észterek polimerjei. Klorid ionok vannak jelen a móltőmeg 150 000. Viszkozitás 20°C-on: 10 cP. Refrakciós index: 1,38. Sűrűség: 0,815. Alkáli-szám: 180 mg KOH/gramm polimer. (Eudragit E 100, a Rohm cég védjegyezett terméke).
A tárolóréteg lágyító és/vagy puhító szereket tartalmazhat, előnyösen bőrrel összeférhető tenzideket, például amelyek az egységnek rugalmasságot biztosítanak, és/vagy a tárolórétegben részlegesen vagy teljesen feloldják a gyógyászati hatóanyagot.
Az ilyen segédanyagok példáira a következőket említhetjük:
1) polioxietilén-zsfralkohol-éterek. Az alkohol például egy 12—18 szénatomos alkohol lehet. A HLB érték 10—18 közötti lehet például. Előnyös példaként a polioxi-etilén-(10) -oleil-étert említhetjük. A megfelelő éter viszkozitása (25°C-on) kb. 100 cP, szilárdulási pontja kb. 16°C, HLB értéke 12,4 és a sav3
-3197847 száma maximálisan 1,0 (Brij 97 az Altas Chemie, NSZK gyár védjegyezett terméke).
2) Polioxietilén-szorbitán-zsírsav-észterek.
A zsírsav például egy 12—18 szénatomos zsírsav lehet. A HLB-érték például 10—18 közötti 5 lehet. Előnyös példaként a polioxietilén-(20) · -szorbitán-monooleátot, például a Tween 80-ot említhetjük, amely az Atlas Chemie, NSZK gyár védjegyezett terméke.
3) Polioxietilén-(5—40) sztearinsav-észterek, például a Myrj, amely az Atlas Chemie NSZK védjegyezett terméke.
4) Polioxietilén-glikol-zsiralkohol-éterek, például a polietilén-glikol-(6—25) cetil-éter, glicerin-polietilén-ricinoleát, glicerin-polieti- 15 lén-glikol-sztearát (Cremophor, ami a BASF, NSZK védjegyezett terméke).
5) 200—600 dalton közötti móltömegű, például 300 vagy 400 Dalton móltömegű polioxietilén-glikolok. 20
6) Poli (2—7)etilén-glikol-glicerin-éter észterei, amelyek legalább egy hidroxilcsoportot, és egy alifás 6—22 szénatomos karbonsavcsoportot tartalmaznak, például a polietilénglikol-(7) gliceril-kokoát, például a Ce- 25 tiol HE, amely a Henkel, NSZK cég védjegyezett terméke.
7) Adipinsav rövidszénláncú alkilészterei, például a di-(n-butil)-adipát és a diizopropil-adipát. 30
8) Glicerin-polietilén-glikol-ricinoleát, például 35 mól etilén-oxid és ricinus olajból származó termék, például a Chremophor EL, amely a BASF, NSZK cég védjegyezett terméke.
9) Triacetin-(1,2,3). 35
A segédanyag típusa és mennyisége számos paraméter függvénye. Például a tenzid HLB értékétől és a kívánt egység rugalmasságától függ. Meglepő módon az adalékanyag mennyisége nem befolyásolja jelentősen a poli- 40 akrilát filmképző képességét. Általában a tenzid és a hidrofil polimer tömegaránya körülbelül 1:10—5:1, például 1:10—1:3.
A tárolóréteg olyan anyagokat is tartalmazhat, amelyek elősegítik a hatóanyagnak 4θ a bőrbe való behatolását, például l-dodecil-azacikloheptán-2-on (azon)-t és N,N-dietil-m-toluamidot (DEET).
A bőrbe való behatolást elősegítő anyag és/vagy a jelenlévő segédanyag típusa és 50 mennyisége számos paraméter függvénye. Általában a bőrbe való behatolást elősegítő szer és a hidrofil polimer tömegaránya körülbelül 1:1 —1:10. Előnyösen a tenzid és/vagy a bőrbe való behatolást elősegítő szer mennyisége 3— 55
50%, előnyösen 20—40 tömeg% a gyógyászati készítmény tömegére számítva.
Kívánt esetben a tárolóréteg egy hidrofób elasztomert, például egy szintetikus gyantát tartalmazhat. Az ilyen gyanták a szak- βθ irodalomból jól ismertek. Megfelelő gyantaként például a nem duzzadó akrilát gyantákat említhetjük. Ezek kívánt esetben tapadóak lehetnek. A hidrofil polimernek a gyantához viszonyított tömegaránya például 1:
:0,5—1:10 lehet. A gyanta modifikáló szere4 két, extendereket, például 50—100°C közötti lágyuláspontú extendereket tartalmazhat. Az ilyen extenderek ragasztó vagy lágyító tulajdonságokkal rendelkezhetnek. Az ilyen extenderekre példaként a gyantasavakat, a gyantasavak gliceril- és ftalát-észtereit, a hidrogénezett abietil-alkoholt és ennek italát észtereit említhetjük. Az extenderek mennyisége például 5—40% lehet a gyanta tömegére számítva.
Bármely olyan gyógyászatilag alkalmas anyagot, amely a bőrön keresztül való felszívódásra képes, diszpergálhatunk a hidrofil polimerben. Előnyős, ha a hatóanyagok napi transzdermális dózisa kevesebb, mint 20 mg/ /nap, például kevesebb mint 10 mg/nap.
A fentiekben említett bármely gyógyászati készítményben alkalmazott hatóanyag szabad formában, például szabad bázis formájában vagy gyógyászatilag alkalmas só formájában, például gyógyászatilag alkalmas savaddíciós só formájában lehet.
Az ilyen savaddíciós sókra példaként a hidrogén-malonátot, hidrogén-maleátot, hidrogén-fumarátot, hidrogén-kloridot, tartarátot stb. említhetjük. Előnyösen a szilárd hatóanyag átlagos részecskeátmérője 30—50 μ-ig terjed.
A tárolórétegben a hatóanyag részlegesen szuszpendálva és/vagy részlegesen oldva lehet. A hatóanyagot olyan finoman is eldiszpergálhatjuk ebben a rétegben, hogy szemrevételezés alapján finom homogén filmnek tűnik.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények gyógyászatilag aktív hatóanyagok szisztemikus hatású alkalmazására alkalmasak a sértetlen bőrön keresztül, mint azt a standard in vitro és in vivő vizsgálatok bizonyítják.
A gyógyászati készítményből felszabaduló hatóanyag mennyisége például UV spektroszkópiás vizsgálattal követhető. Meghatározható a felszabadult hatóanyag mennyisége oly módon is, hogy a gyógyászati készítményt 0,9%-os nátrium-klorid oldattal rázzuk ki 37°C-on kb. 120 fordulat/perc lapátsebességnél.
A hatóanyag behatolását az izolált patkány- és emberi-bőrön keresztül jól ismert diffúziós tesztekkel vizsgálhatjuk, például a 2 098 865 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban, valamint a T.J. Franz, J. Invest. Dermatol (1975), 64, 191 — 195. oldalon leírtak alapján. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményt kb. 2 cm2 felületű izolált patkány vagy emberi-bőr külső felületére visszük fel. A patkánybőrről a szőrt eltávolítjuk. A másik oldalt folyamatosan mossuk fiziológiás sóoldattal. A sóoldatban lévő hatóanyag mennyiségét szokványos módon, például nagynyomású folyadékkromatográfiával határozzuk meg. A penetrációs fluxust ezután 24 órán keresztül megvizsgáljuk, és kívánt esetben az állandósult állapotú fluxust
-4197847 is mérjük. A penetrációs fluxus sebesség 1 — 10 pg/cm2/óra nagyságrendű.
A hatóanyag behatolását más módon úgy is vizsgálhatjuk, hogy in vitro tesztben a gyógyászati készítményt az érintetlen bőrre, például a mellre, hátra, kézre vagy a fül mögé visszük fel, és a hatóanyagnak a vérben lévő mennyiségét mérjük.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket ugyanolyan betegségek kezelésére alkalmazhatjuk, mint az azonos hatóanyag orális vagy intravénás adagolása esetén. A beadagolandó gyógyászatilag aktív hatóanyag mennyisége a gyógyászati készítmények hatóanyag-kibocsátó jellemzőitől, az in vitro és in vivő vizsgálatokban mért hatóanyag behatolási sebességtől, a hatóanyag potenciáljától, a bőrrel érintkező felület nagyságától, valamint attól függ hogy a test melyik részén rögzítjük az egységet, és befolyásolja a kívánt hatás időtartama. A hatóanyag mennyiségét és a gyógyászati készítmény felületének nagyságát, stb. rutin biológiai hozzáférhetőségi vizsgálatokkal határozhatjuk meg úgy, hogy a hatóanyag vérben lévő menynyiségét mérjük a hatóanyagnak a találmány szerint előállított gyógyászati készítmény formájában, illetve orális vagy intravénás formában terápiásán hatékony dózisban való adagolást követően.
Az orális kezelésre alkalmas hatóanyag napi dózisa a hatóanyagnak a találmány szerinti transzdermális készítményben alkalmazandó megfelelő mennyisége, a hatóanyag farmakokinetikus tulajdonságaitól, többek között a „first pass” effektustól függ, ezenkívül attól, hogy adott felhasználás és adott idő alatt a kérdéses mátrixból a hatóanyagnak mekkora mennyisége abszorbeálódik a bőrön keresztül, és attól, hogy a készítményt milyen időtartamra alkalmazzuk. így egy olyan hatóanyagot, amelynek nagy „first pass effektusa van, viszonylag kis mennyiségben alkalmazhatunk a találmány szerinti transzdermális készítményben az orális alkalmazandó napi dózishoz viszonyítva, mivel a „first pass effektus elkerülhető, másrészt általában maximálisan csak körülbelül 50%nyi hatóanyag szabadul fel a mátrixból a bőrön keresztül 3 napos periódus alatt.
A találmány szerint előállított készítményekben a tároló rétegnek a bőrrel érintkező hatékony nagysága általában 1—50 cm2, előnyösen 2—20 cm2, és a gyógyászati készítményt általában 1—7 napig, előnyösen 1—3 napig alkalmazzuk. Példaként az egyes hatóanyag alkalmazható mennyiségére a következőket említhetjük.
1) Tizanidin 20 mg-os dózis körülbelül cm2 nagyságú készítményben, amelyet 3 naponként alkalmazunk reumás fájdalmak és izomgörcsök szisztemikus kezelésére.
2) Bopindolol 1 —10 mg-os dózis 10 cm2 felületű készítményben, melyet 3 egymást követő napon alkalmazunk minden héten magas vérnyomás kezelésére.
3) Klemasztin Kb. 1—20 mg dózist alkalmazunk kb. 10 cm2 felületű készítményben 3 naponta allergiák, például szénanátha kezelésére.
4) Ketotifen Kb. 1—20 mg-os dózisban cm2 felületű készítményben 3 naponta egyszer alkalmazzuk asztma profilaxisára.
A gyógyászati készítményeket szokványos módon állíthatjuk elő a megfelelő gyógyászatilag aktív hatóanyagnak a hidrofil tároló rétegben való diszpergálásával vagy oldásával.
A gyógyászatilag aktív hatóanyag és a hidrofil polimer tömegaránya széles határok között változhat. A tömegarány például akkora lehet, hogy a gyógyászatilag aktív hatóanyag a tárolórétegben túltelített legyen. Általában a tömegarány 1:10 és 1:0,9 közötti lehet.
Például tizanidin esetén ez a mennyiség 10—40%, például 15—30 vagy 20—25 tömeg% lehet.
Ha maga a tárolóréteg nem tapadó tulajdonságú, egy nyomásérzékeny ragasztóréteget használhatunk a tárolórétegnek a sértetlen bőrfelülethez való ragasztására. Bármely ragasztóanyagot használhatunk, alkalmazhatunk például egy poliakrilátot. A réteget a tárolórétegre vihetjük fel, és ennek vastagsága 1—200 mikron, előnyösén 10— 100 mikron lehet. Ha a ragasztóréteg elég vékony, akkor a gyógyászatilag aktív hatóanyag keresztülhatol rajta. Más módon úgy is eljárhatunk, hogy a ragasztóréteget a tárolóréteg széleire ragaszthatjuk, és ennek a segítségével ragaszthatjuk a gyógyászati készítményt a sértetlen bőrhöz, így a tároló réteg szoros érintkezésben lesz a sértetlen bőrrel.
A tárolóréteget szokványos módon állíthatjuk elő, például egy ragasztós tapasz vagy flastrom formájában. Ha a tárolóréteg egy polimer mátrix, akkor úgy állíthatjuk elő, hogy a polimer és egyéb segédanyagok, valamint egy illékony szerves oldószer, például etanol, metilén-klorid vagy aceton oldatában diszpergáljuk vagy oldjuk fel a gyógyászatilag aktív hatóanyagot. Ezután a külső védőrétegen egy filmet képzünk az oldat elkenésével vagy diszpergálásával. A nedves film vastagsága 0,05—0,5 mm, például 0,1— kb. 0,3 mm lehet. Ezután a filmet hagyjuk száradni például szobahőmérsékleten vagy enyhén emelt hőmérsékleten 50°C alatt. A tárolóréteget rétegekből építhetjük fel, majd ezután a ragasztóréteget visszük fel rá, mint utolsó réteget.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket bármely módszerrel előállíthatjuk, amely révén bőrön keresztül felszívódó gyógyászati készítmények állíthatók elő. Az 1. ábra a találmány szerinti gyógyászati készítmény keresztmetszetét mutatja. A 2. ábra egy
-5197847 másik találmány szerinti gyógyászati készítmény sematikus keresztmetszetét mutatja akkor, ha a gyógyászati készítmény például egy kötés vagy tapasz formájú. Az l.és 2. ábrán számos réteg „a—„d réteg található, a
2. ábrán egy további „e réteg is található. Az „a réteg egy gyógyászati fedőréteg, amely például egy poliészter/alumínium laminált fólia lehet. A „b réteg egy záróréteg, például egy alumínium fólia. Kívánt esetben ez a réteg elhagyható. A „c réteg az 1 —10 rétegből kialakított tárolóréteg. A tárolóréteg a hatóanyag részecskéinek homogén diszperziója vagy a hatóanyagnak egy polimer mátrixban oldott oldata. A „d réteg a tapadó réteg. Egy másik kiviteli mód szerint, amelyet az ábra nem mutat, a „d réteg az „a és „e réteg külső szélei között helyezkedhet el. Egy másik megoldás szerint az „e réteg teljesen elhagyható. Az „a réteg a „b—„d rétegek körül helyezkedhet el a 2. ábrán. Az „e réteg egy védőréteg, amelyet a tapadóréteghez, valamint az „a” fedőréteg széleihez ragasztunk.
Amennyiben bármiféle „e védőréteget alkalmazunk, a használat során ezt eltávolítjuk, és az egységet a sértetlen bőrre ragasztjuk.
A következő példákban a hőmérsékleteket °C-ban adjuk meg, és korrigálatlan hőmérsékletet jelentenek. Minden mennyiség tömegrészt jelent, amennyiben másképpen nem jelezzük. A komponensek részletes ismertetése a Lexicon fór Pharmazie, Kosmetic and angrenzende Gebiete-ben található (H.P. Fiedler,
2. kiadás, Cantor Aulendorf, NSZK) vagy a megfelelő gyártóktól kapható meg.
A következő példákban a következő rövidítések az alábbiakat jelentik:
PAM amin polimer RL: poliakrilát/metkarilát kationos polimer, mely EUDRAGIT RL 100 márkanéven ismert.
PAM amin polimer RS: poliakrilát/metakrilát kationos polimer, amely EUDRAGIT RS 100 márkanév alatt ismert.
PAM amin polimer E: polimetakrilát kationos polimer, amely EUDRAGIT E 100 márkanév alatt ismert.
Polioxietilén(10)-oleil-éter: BRIJ 97 Glicerin polietilén-glikol (35) ricinoleát = = Cremophor EL
Polioxietilén (20)-szorbitán-monooleát = Tween 80
Polietilén (7)-glikol-gliceril-kokoát = Cetiol HE
Az akrilát szintetikus gyanta egy önmagában térhálósított akrilát, amely Brand Durotack 280—2416 márkanéven ismert, és a Delft National Chemie Zutphen, Hollandia terméke. Világossárga oldat formájában kapható, amely 57% etil-acetát, 32% etanol, 9% hexán, 2% metanol összetételű oldószert tartalmaz, 41%-os a szilárdanyag-tartalma, viszkozitás (Brookfield) = 2100—6000 mPas. 6
Plaszticitása (Williams) ±3 mm, sűrűsége 0,94 lobbanáspontja 0,94.
A találmányt az alábbi példákkal illusztráljuk anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
A példa
Hidrofil polimert tartalmazó gyógyászati készítmény előállítása összetétel:
Gyógyászatilag aktív hatóanyag 20%
Hidrofil polimer 40%
Tenzid 40%
1,2 g hidrofil polimert oldunk 3 g acetonban vagy etanolban vagy egyéb megfelelő illékony szerves oldószerben keverés közben 1—2 óra alatt. Ezután 0,6 g gyógyászatilag aktív hatóanyagot és 1,2 g tenzid lányítót adunk hozzá. Az elegyet erőteljesen keverjük 5—20 percig, nagy sebességű keverővei és így egy viszkózus masszát kapunk.
A masszát filmként kenjük el egy alumíniummal bevont poliészter fólián (23 μ vastagságú) egy hagyományos berendezést, például egy Erichsen filmképző berendezést (411/ /150 számú modell) használva. A masszát a fólián 18 mm/szekunder sebességgel kenjük el, és így 0,2 mm nedves vastagságú filmet kapunk.
A filmet szobahőmérsékleten száradni hagyjuk 4—6 órán keresztül. A kapott hidrofil polimer hatóanyag mátrix 8,5 mg/cm2 tömegű, és 1,7 mg hatóanyagot tartalmaz emsénként.
Ezután egy további filmet képzünk akrilát ragasztóanyagból (Rohm Pharma 7708/47) . majd ezt a hatóanyag polimer mátrixra 0,1 mm vastag réteg formájában visszük fel hasonló módon.
Ezután az alumínium fóliát kb. 10 cm2 felületű darabokra vágjuk szét.
Ha másképpen nem jelezzük, a hatóanyag mátrix egy filmrétegből áll. Kívánt esetben több mint egy rétegből is elkészíthető.
A hatóanyag kibocsátását in vitro standard bőrdiffúziós vizsgálatokkal mértük meg frissen izolált szőrtelenített patkánybőrön. A patkánybőr darabot egy Franz-féle diffúziós kamrába helyezzük (lásd T.J. Franz, J. Invest Dermatol 1975 (64) 191 — 195.) A receptor fázist folyamatosan pumpáljuk a kamrán keresztül, és minden órában mintát veszünk, és megvizsgáljuk a hatóanyagtartalmát nagynyomású folyadékkromatográfiával. A kísérlet 24 órát tart, és a 24 órás penetrációs fluxust (továbbiakban „flux) mérjük, valamint kívánt esetben a 3—10 órás állandósult állapotú fluxust is megmérjük.
1. példa
Tizanidin készítmény
Az A példában leírt módon állítjuk elő az alábbi összetételben:
Tizanidin-hidroklorid 20%
PAM amin polimer RL 40%
Polioxietilén-(10)-oleil-éter 40%
-6197847
A hatóanyag áthatolási sebessége patkánybőrön: Penetrációs fluxus± =0,0145 mg/cm2/ /óra.
Teljes penetrációi =0,290 mg/cm2 kb. 21,46%
A maradék hatóanyag mennyisége a tapaszban kb. 47%.
2. példa
Tizanidin készítmény
Az A példában leírt módon állítjuk elő a következő összetételben:
Tizanidin-hidroklorid 1.144 g
PAM amin polimer RL 1,928 g
Polioxietilén-(10) -oleíl-éter 1,928 g
A hatóanyagot 5 g etanolban mint oldószerben oldjuk.
Kenési sebesség: 6 mm/mp.
A nedves film vastagsága: 0,25 mm.
A hatóanyag koncentrációja a filmben:
2,6 mg/cm2.
Ragasztós akrilát filmet nem alkalmazunk. A hatóanyag áthatolási sebessége a patkánybőrön:
Penetrációs fluxus=8,5 pg/cm2/óra Állandósult állapotú fluxus=16,2 pg/cm2/óra
Klinikai kísérlet során 2 cm2 felületű készítményt alkalmaztunk a bal alsó karon, és 12, 24 és 36 órával a készítmény felvitele után a tizanidintartalmat a tapaszban meghatároztuk.
Fluxus sebesség=5,l pg/cm2/óra.
3. példa
A készítményt a 2. példa szerinti módon állítottuk elő, de oldószerként metilén-kloridot alkalmazunk etanol helyett, összetétele: Tizanidin-hidroklorid 1,144 g
PAM amin polimer RL 1,928 g
Polioxietilén-(10)-oleil-éter 1,628 g
Triacetin (1,2,3) 0,250 g
A patkánybőrön való áthatolási sebesség: Penetrációs fluxus 10,4 pg/cm2/óra.
Egy klinikai kísérlet során 2 cm2 területű tapaszt alkalmaztunk a 2. példához hasonlóan.
Penetrációs fluxus 4,9 pg/cm2/óra 10 4. példa
Tizanidin gyógyászati készítmény A készítményt a 2. példa szerinti módon állítottuk elő.
Kenési sebesség = 18 mm/s
A nedves film vastagsága: 0,2 mm
A hatóanyag koncentrációja: 1,7 mg/cm2 Egy akrilát film ragasztóréteget használtunk az A példához hasonlóan.
A patkánybőrön való áthatolási sebesség:
2θ Penetrációs fluxus=14,5 pg/cm2/óra
Állandósult állapotú fluxus=30,8 pg/cm2/óra
5. példa
Tizanidin gyógyászati készítmények 25 A 2. példa szerinti tenzidet ugyanolyan mennyiségű
i) polietilén-glikol-300-zal ii) glicerin-polietilén-glikol-(35)-ricinoleáttál iii) polioxietilén-(2)-szorbitán-monooleáttal ív) azonnal helyettesítettük és/vagy a
PAM amin-polimer RL-t PAM amin-polimer RS-sel vagy PM amin polimer E-vel helyettesítettük.
6—8. példa
Klemasztin gyógyászati készítmények A következő készítményeket a 2. példához hasonló módon állítottuk elő.
Példaszám 6 7 8
Klemasztin-hidrogén-fumarát 1 g 1,34 g 1 g
PAM amin polimer RL 2 g - -
PM amin polimer E - 2,41 g 2,66 g
Polioxietilen-(10)-oleil-éter 2 g 1,25 g -
Polietilén-glikol 300 - - 1,34 g
Oldószer aceton aceton metanol
Oldószer mennyíse'ge (g/g száraz film) 0,6 0,5 2,0
A nedves film vastagsága (mm) 0,2 0,15 0,3
Kenési sebesség (mm/s) 6 6 6
Akrilát tapadó film (nedves film
vastagság) 0,15 nincs nincs
Hatóanyag áthatolási sebesség az
izolált patkánybórön
Penetrációs fluxus ( jig/cm2/óra) 1,3 4,5 3,2
Állandósult állapotú fluxus
( jug/cm2/óra) 10 12 8,6
9—12. példa
A Bopindolol gyógyászati készítmények A következő készítményeket állítottuk elő a 2. példához hasonló módon.
-7197847
Példaszám
Boníndolol-hidrogén-malonát
Bopindolol szabad bázis
PAM amin polimer RL
PAM amin polimer E
Polioxietilén-(10)-oleil-éter
Polietilén-(9)-glikol-gliceril-kokoát
Azon
Oldószer
Oldószer mennyisége (g/g száraz film) A nedves film vastagsága (mm)
Kenési sebesség (mm/s)
Akrilat tapadó film (nedves film vastagság)
Hatóanyag áthatolási sebesség az izolált patkánybÓrön Penetrációs fluxus ( jug/cm2/óra) Állandósult állapotú fluxus ( jug/cm2/óra)
9 10 14
11, 12
1,275 g 1,275 g - -
- - 1,0 g 1,0 g
1,225 g 1,225 g - -
- - 2,665 g 2,665 g
— - 1,335 g
2,5 g 2,25 g - -
CK2CI2 CH2CI2 metanol metanol
1,0 1,0 4,0 4,0
0,25 0,25 0,3 0,3
6 6 6 6
nincs nincs nincs nincs
1,7 4,0 11,1 8,6
5,7 12,5 59,0 33,0
13—16. példa
Ketotifen gyógyászati készítmények A következő készítményeket állítottuk elő a 2. példához hasonló módon.
Példaszám 13 14 15 16
Ketotifén-hidrogén-fumarát 0,5 g 0,5 g - -
Ketotife’n szabad bázis - - 1,0 g 1,0 g
PAM amin polimer RL - - 2,0 g 2,0 g
PAM amin polimer E 2,5 g 2,5 g - -
Polioxietilén-(20)-szorbitán-mono-
oleát - - - 2,0 g
Polietilén-glikol 300 - 2,0 g -
Polietilén-glikol-(7)-gliceril-cocoát 2,0 g - 2,0 g -
Oldószer aceton aceton aceton aceton
A nedves film vastagsága (mm) 0,2 0,2 0,2 0,2
Kenési sebesség (mm/s) 6 6 6 6
Akrilát tapadó réteg film nincs nincs nincs nincs
Aktív hatóanyag áthatolási sebessége
az izolált patkánybörön 6,8 8,5 4,0 2,8
Penetrációs fluxus ( jug/cm2/óra)
Állandósult állapotú fluxus
( jug/cm2 /óra) 10,0 15,0 18,0 12,0
B példa
Az A példában leírt eljáráshoz hasonlóan 55 gyógyászati készítményeket állítottunk elő akrilát ragasztó réteg nélkül. A hatóanyag mátrix bázisa egy elasztomer.
B1 B2
Tömeg g/cm2 80 79
Tizanidin-hidroklorid mg/10 cm2 15,00 14,81
Tizanidin szabad bázis 17,16 16,95
Akrilát szintetikus gyanta 50 50 (tömegrész)
B1 B2
PAM amin polimer RL 50 —
(tömegrész)
PM amin polimer E 50
(tömegrész)
polietilén glikol 400 2% 2%
A hatóanyag kibocsátás in vitro adatai
mg/10 cm2
2 óra 14,36 19,48
4 óra 15,78 22,22
8 óra 17,33 24,03
24 óra 22,57 28,98
-8197847
16
C példa A következő összetételű oldatokat állítotBopindolol bőrbe való behatolása oldatok- tűk elő, és megfigyeltük az áthatolási sebes-
séget.
Összetevők Cl C2 C3
Bopindolol-hidrogén-malonát - 1,0 g 1,0 g
Bopindolol (szabad bázis) 1.0 g - -
Etanol (ml) 0,049 0,049 0,048
Aceton (ml) 0,049 - -
Polietilén-glikol (7) gliceril cocoát 0,003 0,003 -
Víz - - 0,048
Azon - - 0,048
A hatóanyag áthatolása a patkánybőrön
( jug/cm2 3 /óra)
Fluxus 0,8 0,3 6,0
Állandósult állapotú fluxus - - 5,8
SZABADALMIIGÉNYPONTOK

Claims (7)

  1. SZABADALMIIGÉNYPONTOK
    1. Eljárás β-blokkoló, miotonolitikus, hisztamin ellenes és anti-anafilatikus hatású, j szisztemikus transzdermális kezelésre alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) 4- [2-benzoil-oxi-3- (terc-butil-amino) -propoxi]-2-metil-indolt (1:10) — (1:0,9) arányban transzdermális hordozóanyagban diszpergálunk vagy
    b) 4- [2-benzoil-oxi-3- (terc-butil-amino) -propoxi] -2-metil-indolt, 5-klór-4-(2-imidazolin-2-il-amino) -2,1,3-benzotiadiazolt, (+) -1 -metil-2- {2- (a-metil-p-klór-difenil-metoxi)-etil]-pirrolidint vagy 4-(l-metil-4-piperidilidén) -4H-benzo [4,5] ciklohepta [1,2-b] tiofén-10(9H)-ont (1:10)-(1:0,9) arányban hidrofil polimerben diszpergálunk, ezt tároló réteggé alakítjuk és kívánt esetben egy tapadóréteget viszünk fel rá.
    (Elsőbbsége: 1984. 03. 01.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy poliakrilát polimer hordozóanyagot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984. 03. 01.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kationos funkciós csoportokat tartalmazó poliakrilát polimert alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1984. 03. 01.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal
    25 jellemezve, hogy kationos észter csoportokat tartalmazó poliakrilát polimert alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1984. 03. 01.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 2—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy akrilát/metak3° rilát polimert alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984. 03. 01.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 2—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy trimetil-amino35 -etil-észter-csoportokat tartalmazó polimer hordozóanyagot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984. 03. 01.)
  7. 7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás gyógyászati készítmények tapasz vagy 0 flastrom formában való készítésére, azzal jellemezve, hogy
    a) egy fedőréteget
    b) egy hatóanyagtároióréteget, amely 1 —10 az 1—6. igénypontok bármelyike szerint
    45 előállított tárolórétegből áll, továbbá
    c) egy tapadóréteget alkalmazunk és a tárolóréteget a fedőréteg és a tapadóréteg között helyezzük el.
    (Elsőbbsége: 1985. 02. 21.)
HU851480A 1984-03-01 1985-02-21 Process for producing therapeutical preparations suitable for transdermatic treating HU197847B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH100884 1984-03-01
CH175384 1984-04-06
PCT/EP1985/000061 WO1985003878A1 (en) 1984-03-01 1985-02-21 Pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41644A HUT41644A (en) 1987-05-28
HU197847B true HU197847B (en) 1989-06-28

Family

ID=25686369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU851480A HU197847B (en) 1984-03-01 1985-02-21 Process for producing therapeutical preparations suitable for transdermatic treating

Country Status (18)

Country Link
EP (3) EP0315218B1 (hu)
JP (2) JPH0667835B2 (hu)
KR (1) KR920010392B1 (hu)
AT (3) ATE89750T1 (hu)
AU (2) AU578275B2 (hu)
CA (1) CA1257837A (hu)
DE (4) DE3587794T2 (hu)
DK (2) DK175774B1 (hu)
GR (1) GR850507B (hu)
HK (2) HK157896A (hu)
HU (1) HU197847B (hu)
IE (2) IE81316B1 (hu)
IL (1) IL74446A (hu)
MY (1) MY101919A (hu)
NZ (1) NZ211248A (hu)
PH (1) PH24392A (hu)
PT (1) PT80033B (hu)
WO (1) WO1985003878A1 (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU578275B2 (en) * 1984-03-01 1988-10-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions
US4713243A (en) * 1986-06-16 1987-12-15 Johnson & Johnson Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
NL8701335A (nl) * 1986-06-21 1988-01-18 Sandoz Ag Orale farmaceutische preparaten.
DE3643987A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-23 Lohmann Therapie Syst Lts Basische, wirkstoffdurchlaessige haftklebende polymermasse, insbesondere zum einsatz mit basischen wirkstoffen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3805744C2 (de) * 1987-03-04 1999-09-23 Novartis Ag Phenylcarbamate zur Hemmung der Acetylcholinesterase
DE3901551A1 (de) * 1989-01-20 1990-07-26 Lohmann Therapie Syst Lts Superfizielles therapeutisches system mit einem gehalt an einem antineoplastischen wirkstoff, insbesondere 5-fluoruracil
DE4020144A1 (de) * 1990-06-25 1992-01-09 Lohmann Therapie Syst Lts Pflaster mit hohem gehalt an weichmachenden inhaltsstoffen
DE4116912A1 (de) * 1991-05-18 1992-11-26 Schering Ag Mittel zur transdermalen applikation enthaltend ergolin-derivate
DE4310012A1 (de) * 1993-03-27 1994-09-29 Roehm Gmbh Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung
EP0808174B1 (de) * 1995-02-10 2003-05-07 Christian Noe Partikulare arzneiform
US6165988A (en) * 1995-02-10 2000-12-26 Christian Noe Medicament in particulate form
US7150881B2 (en) 1997-06-26 2006-12-19 Mylan Technologies, Inc. Adhesive mixture for transdermal delivery of highly plasticizing drugs
DE19950066A1 (de) * 1999-10-16 2001-04-26 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an Tulobuterol-hydrochlorid zur Verabreichung des Bronchodilatators Tulobuterol über die Haut
AU753853B2 (en) * 1999-12-14 2002-10-31 Teikoku Seiyaku Co., Ltd Drugs for relieving hemicrania
DE10011447A1 (de) 2000-03-10 2001-09-20 Roehm Gmbh Dispersion mit nichtionischem Emulgator
DE10066158B4 (de) * 2000-08-24 2007-08-09 Neurobiotec Gmbh Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms
US8512742B2 (en) 2009-05-01 2013-08-20 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Transdermal preparation
KR101690765B1 (ko) * 2015-04-17 2016-12-28 동아제약 주식회사 항진균성 활성물질을 포함하는 경피 제제
WO2017037812A1 (ja) * 2015-08-29 2017-03-09 株式会社メドレックス 酸捕捉剤を含有する貼付製剤
WO2018199018A1 (ja) * 2017-04-26 2018-11-01 ニプロ株式会社 経皮吸収型製剤およびその製造方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2502951B1 (fr) * 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
CH653256A5 (en) * 1981-04-06 1985-12-31 Sandoz Ag Microemulsion for cutaneous use
ATE20311T1 (de) * 1981-07-08 1986-06-15 Key Pharma Polymerische diffusionsmatritze propranolol enthaltend.
CH653550A5 (de) * 1981-10-20 1986-01-15 Sandoz Ag Pharmazeutische zusammensetzung zur verzoegerten freigabe eines medikamentes im mundbereich.
JPS5925320A (ja) * 1982-08-02 1984-02-09 Watanabe Yakuhin Kogyo Kk 薬物投与用貼付剤
AU578275B2 (en) * 1984-03-01 1988-10-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DK164257B (da) 1992-06-01
IE850493L (en) 1985-09-01
KR920010392B1 (ko) 1992-11-27
PT80033B (pt) 1987-10-20
EP0155229B1 (en) 1993-05-26
DE3587048T2 (de) 1993-06-03
CA1257837A (en) 1989-07-25
MY101919A (en) 1992-02-15
HUT41644A (en) 1987-05-28
EP0315218A2 (en) 1989-05-10
NZ211248A (en) 1988-10-28
AU1662688A (en) 1988-10-20
JPH0667835B2 (ja) 1994-08-31
ATE89750T1 (de) 1993-06-15
HK157896A (en) 1996-08-30
IE61754B1 (en) 1994-11-30
DE3587698T2 (de) 1994-04-28
DK175774B1 (da) 2005-02-14
DK502985A (da) 1985-10-31
EP0155229A2 (en) 1985-09-18
DE3587358T2 (de) 1993-11-04
IL74446A0 (en) 1985-05-31
HK220096A (en) 1997-01-03
DE3587794D1 (de) 1994-05-11
JPH0748253A (ja) 1995-02-21
DK164257C (da) 1992-10-19
EP0315219A3 (en) 1991-03-06
WO1985003878A1 (en) 1985-09-12
PH24392A (en) 1990-06-13
AU4065085A (en) 1985-09-24
IE940083L (en) 1985-09-01
ATE103819T1 (de) 1994-04-15
EP0315219B1 (en) 1993-01-27
DK502985D0 (da) 1985-10-31
KR850700218A (ko) 1985-12-26
AU578275B2 (en) 1988-10-20
EP0155229A3 (en) 1985-12-11
AU607496B2 (en) 1991-03-07
JP2540019B2 (ja) 1996-10-02
EP0315219A2 (en) 1989-05-10
DE3587358D1 (de) 1993-07-01
IE81316B1 (en) 2000-09-20
EP0315218B1 (en) 1993-12-22
ATE98876T1 (de) 1994-01-15
DE3587698D1 (de) 1994-02-03
DE3587048D1 (de) 1993-03-11
GR850507B (hu) 1985-06-28
DE3587794T2 (de) 1994-08-04
EP0315218A3 (en) 1991-03-06
PT80033A (en) 1985-03-01
JPS61501324A (ja) 1986-07-03
DK324687D0 (da) 1987-06-25
IL74446A (en) 1990-11-29
DK324687A (da) 1987-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5593686A (en) Pharmaceutical compositions
HU197847B (en) Process for producing therapeutical preparations suitable for transdermatic treating
JP3908795B2 (ja) ケトチフェン含有経皮投与製剤
EP0439344A2 (en) Method for percutaneous delivery of ibuprofen using hydroalcoholic gel
US7718188B2 (en) Transdermal patch for external use comprising fentanyl
KR19990028787A (ko) 펜타닐 함유 경피 투여 테이프 제제
EP1150675B1 (en) A transdermal composition of an antivomiting agent and a preparation containing the same
TWI742628B (zh) 一種阿哌沙班透皮釋放系統及其使用方法
AU2004206783B2 (en) Formulation and methods for the treatment of thrombocythemia
EP0315217B1 (en) Pharmaceutical compositions
KR100390870B1 (ko) 경피투여용 항구토제 조성물 및 이를 포함하는 제제
DK175236B1 (da) Farmaceutisk præparat
IE69475B1 (en) Pharmaceutical compositions
JPH08165240A (ja) ケトチフェン含有経皮投与製剤
KR20190065184A (ko) 프라미펙솔 경피 전달 시스템 및 그 사용
TW201813634A (zh) 普拉克索經皮貼片系統與用法

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG, CH

Owner name: LTS LOHMANN THERAPIE-SYSTEME GMBH UND CO. KG, DE