DE3587698T2

DE3587698T2 - Pharmazeutische Präparate.

Info

Publication number: DE3587698T2
Application number: DE88119741T
Authority: DE
Inventors: Hans-Rainer Hoffmann; Thomas Kissel; Henriette Schrank
Original assignee: Sandoz AG; LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: Novartis Ag Basel Ch Lts Lohmann Therapie-System
Priority date: 1984-03-01
Filing date: 1985-02-22
Publication date: 1994-04-28
Anticipated expiration: 2005-02-23
Also published as: HU197847B; HK157896A; DK324687A; DK502985D0; IE850493L; EP0315219B1; ATE98876T1; IL74446A0; PH24392A; ATE103819T1; KR850700218A; EP0155229A3; IE61754B1; AU607496B2; CA1257837A; EP0315219A3; DK164257B; EP0315218B1; PT80033A; HK220096A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere zur systemischen transdermalen Verabreichung von pharmakologischen Wirkstoffen.
Es gibt bereits viele pharmakologische Zusammensetzungen für die verzögerte transdermal Verabreichung pharmakologischer Wirkstoffe in den systemischen Kreislauf. Diese enthalten allgemein im wesentlichen ein festes Reservoir oder eine Matrix aus einem festen Polymer oder Gel, in welchem der pharmakologische Wirkstoff dispergiert ist. An einer Seite des Wirkstoffreservoirs befindet sich eine für den Wirkstoff undurchlässige Unterlage, während an der anderen Seite eine abziehbare Schutzschicht angeordnet ist, die vor Gebrauch entfernt wird. Die Unterlage kann größer als das Wirkstoffreservoir sein und in der Nähe ihrer Ränder eine Klebstoffschicht aufweisen, auf der die abziehbare Schutzschicht haftet und mittels welcher nach Entfernung der letzteren das Ganze auf der Haut klebt. Zusätzlich oder wahlweise kann an dem Reservoir auch eine wirkstoffdurchlässige Klebstoffschicht angeordnet sein, über welche die abziehbare Schutzschicht gehalten und das Ganze auf die Haut geklebt werden kann. Bei einigen dieser Vorschläge ist am Wirkstoffreservoir eine wirkstoffpermeable Regulierungsmembran oder ein sonstiges Regulierungsglied angeordnet, so daß der pharmakologische Wirkstoff passieren kann, um auf diese Weise die Durchgangsrate des Wirkstoffes zu regulieren und beispielsweise eine Überdosierung zu verhindern.
Zur Anwendung wird die Abziehschicht entfernt und die Einheit auf die Haut gedrückt, worauf der pharmakologische Wirkstoff aus dem Wirkstoffreservoir auf die Haut übergeht. Zur Verbesserung der Penetrationsrate des pharmakologischen Wirkstoffs durch die Haut sind bereits kompliziertere Systeme vorgeschlagen worden. Die meisten Systeme ergeben jedoch keine genügende Penetrationsrate für den pharmakologischen Wirkstoff oder haben andere Nachteile. Die vor dem für das vorliegende Patent maßgeblichen Prioritätszeitpunkt zur systemischen Verabreichung von Arzneimitteln weit verbreitet im Handel erhältlichen transdermalen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind auf pharmakologische Wirkstoffe beschränkt, bei denen es sich um flüssige Formen handelt, wie Scopolamin oder Nitroglycerin, und die daher in jedem Fall leicht in die Haut eindringen.
Es wird daher noch immer nach neuen Mitteln und Wegen gesucht, um feste oder flüssige pharmakologische Wirkstoffe unter Einsatz gesteuerter Freigabesysteme transdermal anwenden zu können.
Hier wurde nun überraschenderweise gefunden, daß der pharmakologische Wirkstoff Bopindolol, 4-(2-Benzoyloxy-3-tert-butylaminopropoxy)-2-methylindol, ein Beta-blocker bekannt für orale Anwendung, z. B. zur Behandlung der Hypertensie und Methysergid, (9,10-didehydro-N-[1-(hydroxymethyl)propyl]-1,6-dimethyl ergolin- 8-carboxamid, eine bekannte serotoninantagonist, z. B. für die Prophylaxe von Migräne die besonders interessante Eigenschaft haben, transdermal applizierbar zu sein.
Die Penetration dieser Wirkstoffe in die Haut kann durch übliche in vitro und in vivo Standardtests beobachtet werden.
Ein in vitro Test ist der wohlbekannte Diffusionstest, der gemäß den Prinzipien in GB 2098865 A und durch T. J. Franz in J. Invest. Dermatol (1975) 64, 194-195 beschrieben wird. Lösungen welche dem Wirkstoff in unmarkierter oder in radioaktiv markierter Form enthalten, werden auf einer Seite von isolierten Teilen intakter menschlicher oder haarloser Ratten haut von etwa 2 cm² Oberfläche appliziert. Die andere Seite ist mit physiologischer Kochsalzlösung in Kontakt.
Die sich in der Kochsalzlösung befindenden Wirkstoffmengen wird in konventioneller Weise z. B. mittels HPLC oder spektrophotometrischer Techniken oder durch Bestimmung der Radioaktivität gemessen.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Bopindolol als Wirkstoff bei der Herstellung eines Medikamentes, geeignet für systemische transdermale Applikation.
Wenn typisch Rattenhaut verwendet wird wird eine Penetrationsfluß von 0.1 bis 10 mikrogramm/cm²/Stunde während 24 Stunden für die Wirkstoffe festgestellt. Im allgemeinen ist zur Applikation, z. B. hinter dem Ohr eine Bopindolol oder Methylsergidmenge von etwa 1 bis 6 mg, z. B. 5 mg für eine Dosis für 1 bis 3 Tage erforderlich.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in jeglicher konventioneller flüssiger oder fester transdermalen pharmazeutischen Komposition z. B. solche wie in Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition Mack; Sucker, Fuchs und Speiser, Pharmazeutische Technologie, erste Auflage, Springer und in GB 2098865 A oder DOS 3212053 beschrieben appliziert werden, deren Inhalte durch Referenz einbezogen werden.
Geeignet ist eine Komposition in Form einer viskosen Flüssigkeit, Salbe oder festen Matrix. Der Wirkstoff kann in einem Pflaster verarbeitet werden.
Wir haben nun gefunden, daß sowohl die oben erwähnten Wirkstoffe Bopindolol und Methylsergid als auch die folgenden pharmakologisch activen Wirkstoffe Tizanidin, Ketotifen und Clemastin vorteilhaft transdermal aus einem Wirkstoffreservoir appliziert werden können, das ein hydrophiles Polymer umfaßt, in dem sich die pharmakologischen Wirkstoffe in dispergiertem Zustand befinden. Tizanidin, Ketotifen und Clemastin wurden bereits beschrieben für transdermale Applikation. GB 2098 865 A beschreibt topische Emulsionen, welche diese pharmakologische Wirkstoffe enthalten. Die Mikroemulsionen werden auf die Haut als creme appliziert. Tizanidin ist ein bekannter myotonolytischer Wirkstoff, z. B. zur Behandlung von lokalen Muskelkrämpfen, z. B. rheumatischen Schmerzen und spastischen Zuständen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung dieser Wirkstoffe in einem hydrophilen Polymeren zur Herstellung eines transdermalen Medikamentes das für die systemische Applikation des Wirkstoffes durch die intakte Haut geeignet ist.
Die hydrophilen Polymeren nehmen Wasser auf und können von Wasser, wie der Feuchtigkeit der Haut, durchdrungen werden, obwohl diese Polymeren in Wasser unlöslich sein können. Die Polymeren können aufquellen und ein große Menge an pharmakologischem Wirkstoff freisetzen, was zu einem hohen Konzentrationsgradienten an pharmakologischem Wirkstoff zwischen der Hautoberfläche und dem Stratum comeum bei einem pH-Wert von 4 bis 7, vorzugsweise dem pH-Wert der Haut, wie einem pH-Wert von 5,5 führt, Gewünschtenfalls können diese Polymeren in organischen Lösemitteln löslich sein. Zu Beispielen für geeignete Polymere gehören Polyacrylamid und dessen Copolymerisate, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Vinylacetat-Vinylalkohol-Co-polymerisate, Poly-vinylalkohol (PVA) und dessen Derivate, Ethylcellulose und andere Derivate von Cellulose und Stärke.
Das Polymer hat vorzugsweise ein Molekulargewicht von 50 000 bis 300 000 Daltons, wie 100 000 bis 200 000 Dalton, und ist vorzugsweise filmbildend.
Hydrophile Polyacrylate sind bevorzugte Polymere. Das Acrylat kann substituiert und so beispielsweise ein Methacrylat sein. Es kann sich hierbei auch um im Handel erhältliche Acrylat-Methacrylat-Copolymerisate handeln. Einige oder alle der Säuregruppen können verestert sein, beispielsweise mit Alkylgruppen, wie Methylgruppen oder Ethylgruppen. Vorzugsweise können wenigstens zwei Prozent der Alkylgruppen polare Substituenten, wie eine Hydroxygruppe, enthalten.
Polyacrylate, die kationische funktionelle Gruppen enthalten, haben sich als besonders bevorzugt erwiesen.
Transdermale pharmazeutische Zusammensetzungen zur systemischen Verabreichung von pharmakologischen Wirkstoffen durch intakte Haut, die den Wirkstoff in einem Reservoir aus einem kationische funktionelle Gruppen aufweisenden Polyacrylat enthalten, sind ein Teil der vorliegenden Erfindung.
Die vorliegende Erfindung beinhaltet ebenfalls die Verwendung eines Polyacrylats, das kationische Gruppen enthält, zur Herstellung eines Medikaments geeignet für transdermale systemische Applikation des pharmakologischen Wirkstoffes durch die intakte Haut einer Person.
Zu Beispielen für kationische Gruppen gehören Dialkylaminoalkylgruppen, wie Dimethylaminoalkylgruppen.
Zu besonders bevorzugten kationischen Gruppen gehören quartäre Ammoniumgruppen, vorzugsweise Tri(alkyl)aminoalkylgruppen. Beispiele für solche Gruppen sind Trimethylaminoethylestergruppen.
Das Polyacrylat kann einige Carboxylsäuregruppen in freier Form oder in Form von Salzanionen enthalten, wie Chloridanionen, um die kationischen Gruppen auszugleichen.
Das Verhältnis von kationischen Gruppen zu neutralen Gruppen reicht vorzugsweise von 1 : 10 bis 1 : 50 und beispielsweise von 1 : 20 bis 1 : 40.
Die Polymeren haben vorzugsweise eine Alkalizahl (in analoger Weise wie die Säurezahl definiert) von etwa 10 bis etwa 200 mg KOH pro g Polymer, beispielsweise von 10 bis 30 mg KOH pro g Polymer.
Zu Beispielen für im Handel erhältliche Polymere dieser Art gehören folgende:
1) Polymere von Acrylatestern und Methacrylatestern, die neutrale Methylestergruppen und Ethylestergruppen sowie kationische Trimethylaminoethylestergruppen enthalten. Es sind Chlorionen vorhanden. Das mittlere Molekulargewicht beträgt 150 000 Dalton. Die Viskosität (bei 20ºC) macht maximal 15 cP aus. Der Brechungsindex reicht von 1,380 bis 1,385. Die Dichte beträgt 0,815 bis 0,835 g/cm³. Ein Verhältnis von kationischen Estergruppen zu neutralen Alkylgruppen von 1 : 20 ergibt eine Alkalizahl von 28,1 mg KOH pro g Polymer (Eudragit RL 100, eingetragenes Warenzeichen, erhältlich von der Firma Röhm in Darmstadt, BRD) oder ein Verhältnis von 1 : 40 ergibt eine Alkalizahl von 15,2 mg KOH pro g Polymer (Eudragit RS 100, eingetragenes Warenzeichen, ebenfalls von Röhm erhältlich).
2) Polymere von Methacrylatestern, die kationische Trimethylaminoethylestergruppen und andere neutrale (C&sub1; bis C&sub4;-Alkylestergruppen enthalten. Es sind Chloridionen vorhanden. Das mittlere Molekulargewicht beträgt 150 000 Dalton. Die Viskosität (bei 20ºC) liegt bei 10 cP. Der Brechungsindex beträgt 1,38. Die Dichte ist 0,815. Die Alkalizahl liegt bei 180 mg KOH pro g Polymer (Eudragit E 100, eingetragenes Warenzeichen, ebenfalls von Röhm erhältlich).
Das Wirkstoffreservoir kann Weichmacher und/oder geschmeidig machende Mittel, vorzugsweise mit der Haut verträgliche Tenside, enthalten, die der Einheit Flexibilität verleihen und/oder den pharmakologischen Wirkstoff teilweise oder vollständig im Reservoir lösen.
Zu Beispielen für solche Additive gehören folgende:
1) Polyoxyethylenfettalkoholether. Der Alkohol kann beispielsweise ein C&sub1;&sub2; bis C&sub1;&sub8;-Alkohol sein. Der HLB-Wert kann beispielsweise von 10 bis 18 reichen.
Ein bevorzugtes Beispiel ist Polyethylen-(10)-oleylether. Ein geeigneter Ether kann eine Viskosität (bei 25ºC) von etwa 100 cP (100 mPas) haben, einen Erweichungspunkt von etwa 16ºC aufweisen, über einen HLB-Wert von 12,4 verfügen und eine Säurezahl von maximal 1,0 haben (Br&ijlig; 97, eingetragenes Warenzeichen, erhältlich von Atlas Chemie, BRD).
2) Polyoxyethylensorbitanfettsäureester. Die Fettsäure kann beispielsweise eine C&sub1;&sub2; bis C&sub1;&sub8;-Fettsäure sein. Der HLB-Wert kann beispielsweise von 10 bis 18 reichen. Ein bevorzugtes Beispiel ist Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat (Tween 80, eingetragenes Warenzeichen, erhältlich von Atlas Chemie, BRD).
3) Polyoxyethylen-(5-40)-stearinsäureester (Myrj, eingetragenes Warenzeichen, erhältlich von Atlas Chemie, BRD).
4) Polyoxyethylenglycolfettalkoholether, wie Polyethylenglycol- (6-25)-cetylether, Glycerinpolyethylenricinoleat, Glycerinpolyethylenglycolstearat (Cremophor Brand, eingetragenes Warenzeichen, erhältlich von BASF, BRD).
5) Polyoxyethlyeneglykole mit gewichtsmittleren Molekulargewichten von 200 bis 600 Dalton, beispielsweise von 300 oder 400 Dalton.
6) Ester von Poly-(2-7)-ethylenglycolglycerinethern, die wenigstens eine Hydroxylgruppe enthalten, mit einer aliphatischen (C&sub6; bis C&sub2;&sub2;-Carbonsäure, wie Polyethylenglycol(7)-glycerylcocoat (Cetiol HE, eingetragenes Warenzeichen, erhältlich von Henkel, BRD).
7) Niedere Alkylester von Adipinsäure, wie Di-n-butyladipat und Diisopropyladipat.
8) Glycerinpolyethylenglykolricinoleat, wie ein Produkt von 35 mol Ethylenoxid und Ricinusöl (Cremophor EL, eingetragenes Warenzeichen, erhältlich von BASF, BRD).
9) Triacetin-(1,2,3).
Die Menge und Art des Additivs ist von einer Reihe von Faktoren abhängig, wie dem HLB-Wert des Tensids und der für die Einheit erforderlichen Flexibilität.
Überraschenderweise hat die Menge an Additiv keinen signifikanten Einfluß auf das Filmbildungsvermögen des Polyacrylats. Das Gewichtsverhältnis von Tensid zu dem hydrophilen Polymer reicht im allgemeinen von etwa 1 : 10 bis 5 : 1, beispielsweise von 1 : 10 bis 1 : 3.
Das Wirkstoffreservoir kann Penetrationspromotoren für die Haut enthalten, beispielsweise 1-Dodecylazacycloheptan-2-on (Azon) und N,N-Diethyl-m-toluamid (DEET).
Die Menge des Penetrationspromotors für die Haut und/oder des Additivs hängt von einer Anzahl von Faktoren ab. Im allgemeinen reicht das Gewichtsverhältnis aus dem die Penetration der Haut fördernden Mittel und dem hydrophilen Polymer von etwa 1 : 1 bis 1 : 10. Vorzugsweise macht die Menge an Tensid und/oder Penetrationspromotor für die Haut 3 bis 50 Gewichtsprozent, insbesondere 20 bis 40 Gewichtsprozent, der pharmazeutischen Zusammensetzung aus.
Gewünschtenfalls kann das Wirkstoffreservoir ein hydrophobes Elastomer, beispielsweise ein synthetisches Harz, enthalten. Solche Harze sind auf dem Gebiet der Pflaster herkömmlich. Zu geeigneten Harzen gehören nicht quellfähige Acrylatharze. Diese können gewünschtenfalls auch klebrig sein. Das Gewichtsverhältnis von hydrophilem Polymer zu Harz kann beispielsweise von 1 : 0,5 bis 1 : 10 reichen. Das Harz kann Modifiziermittel oder Streckmittel enthalten, die beispielsweise einen Erweichungspunkt von etwa 50 bis 100ºC haben. Solche Streckmittel können klebrige oder weichmachende Eigenschaften haben. Zu Beispielen für solche Streckmittel gehören Harzsäuren, Glycerylester und Phthalatester von Harzsäuren, hydrierter Abietylalkohol und dessen Phthalatester. Die Streckmittel können beispielsweise in einer Menge von 5 bis 40 Prozent, bezogen auf das Gewicht des Harzes, vorhanden sein.
Jeglicher pharmakologischer, die Haut durchdringbarer Wirkstoff kann im hydrophilen Polymeren dispergiert werden. Die Indikation für welche der Wirkstoff verwendet wird, ist nicht kritisch, vorzugsweise ist die tägliche transdermale Dosis für solche Wirkstoffe weniger als 20 mg, z. B. weniger als 10 mg.
Der in den pharmazeutischen Zusammensetzungen anzuwendende Wirkstoff kann in freier Form, beispielsweise in Form der freien Base, oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, beispielsweise in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz, vorliegen.
Zu solchen Säureadditionssalzen gehören Hydrogenmalonat, Hydrogenmaleat, Hydrogenfumarat, Hydrochlorid, Tartrat und dergleichen. Vorzugsweise hat ein fester Wirkstoff einen mittleren Teilchendurchmesser von 30 bis 50 Mikron. Der Wirkstoff kann in dem Reservoir teilweise suspendiert und/oder teilweise gelöst sein. Er kann so fein dispergiert sein, daß sich für das Auge ein glatter homogener Film ergibt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen eignen sich für die systemischen Verabreichung von pharmakologischen Wirkstoffen durch intakte Haut, was durch übliche in vitro und in vivo Tests angezeigt ist.
Die Freisetzung des Wirkstoffes aus den pharmazeutischen Zusammensetzungen kann verfolgt werden, indem beispielsweise durch Ultraviolettspektroskopie die Menge an Wirkstoff bestimmt wird, die beim Schütteln der pharmazeutischen Zusammensetzung in einer 0,9%igen Lösung von NaCl bei 37ºC unter einer Paddelgeschwindigkeit von etwa 120 Umdrehungen pro Minute freigesetzt wird.
Die Penetration des Wirkstoffs in die isolierte Rattenhaut und in menschliche Haut kann unter Anwendung der Prinzipien des bekannten Diffusionstests verfolgt werden, wie er beispielsweise beschrieben wird in GB-A 2 098 865 und in T.J. Franz, J. Invest. Dermatol, Band 64, Seiten 191 bis 195 (1975). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden auf die Außenseite von Stückchen der isolierten Ratten haut oder der menschlichen Haut aufgebracht, die eine Fläche von etwa 2 cm² haben. Die Haut der Ratte ist enthaart. Die andere Seite wird kontinuierlich mit einer physiologischen Kochsalzlösung gewaschen. Die Menge an in der Kochsalzlösung vorhandenem Wirkstoff wird in herkömmlicher Weise bestimmt, beispielsweise durch HPLC. Man kann dann den Penetrationsfluß während 24 Stunden ermitteln und gewünschtenfalls auch den Fluß bei Gleichgewichtszustand. Die Penetrationsflußrate liegt in der Größenordnung von 1 bis 10 ug pro cm² und Stunde. Wahlweise kann die Penetration des Wirkstoffes auch in vivo verfolgt werden, indem die pharmazeutische Zusammensetzung auf intakte Haut, beispielsweise auf die Brust, den Rücken, den Arm oder hinter das Ohr, eines Patienten gegeben und die im Blut vorhandene Wirkstoffmenge gemessen wird.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können für die gleichen Indikationen angewandt werden, wie sie für eine orale oder intravenöse Verabreichung bekannt sind. Die Menge an zu verabreichendem pharmazeutischem Wirkstoff ist individuell abhängig von den Charakteristiken der Freigabe des Wirkstoffes aus den pharmazeutischen Zusammensetzungen, der bei in vitro und in vivo Tests beobachteten Penetrationsrate für den Wirkstoff, der Stärke des Wirkstoffes, der Größe der Kontaktfläche der Haut, dem Teil des Körpers, auf dem sich die Einheit befindet, und der erforderlichen Wirkungsdauer. Die Menge an Wirkstoff und die Fläche der pharmazeutischen Zusammensetzung und dergleichen lassen sich durch übliche Tests zur Ermittlung der Bioverfügbarkeit bestimmen, indem die Blutspiegel des Wirkstoffs nach Verabreichung des Wirkstoffs mittels einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung über intakte Haut und die Blutspiegel des Wirkstoffs nach oraler oder intravenöser Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis des pharmakologischen Wirkstoffes verglichen werden.
Bei einer vorgegebenen Tagesdosis eines Wirkstoffes für eine orale Verabreichung ist die Auswahl einer geeigneten Wirkstoffmenge, die mittels einer erfindungsgemäßen transdermalen Zusammensetzung verabreicht werden soll, abhängig von den pharmakokinetischen Eigenschaften des Wirkstoffs under Einschluß des ersten Durchgangseffekts, der Wirkstoffmenge, die aus der jeweiligen Matrix bei einer vorgegebenen Anwendungsfläche und einer vorgegebenen Zeit durch die Haut absorbiert werden kann, und der Zeit, während der die Zusammensetzung angewandt wird. Ein Wirkstoff mit einem hohen ersten Durchgangseffekt kann daher eine verhältnismäßig geringe Menge in der transdermalen Zusammensetzung im Vergleich zur oralen Tagesdosis erfordern, da der erste Durchgangseffekt vermieden wird. Andererseits wird im allgemeinen ein Maximum von lediglich etwa 50% des Wirkstoffs in der Matrix in die Haut innerhalb einer Zeitdauer von drei Tagen freigesetzt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen haben im allgemeinen beispielsweise eine wirksame Kontaktfläche des Wirkstoffreservoirs auf der Haut von etwa 1 bis etwa 50 cm², vorzugsweise von etwa 2 bis 20 Cm&sub2;, und sollen im allgemeinen während 1 bis 7 Tagen, vorzugsweise während 1 bis 3 Tagen, angewandt werden.
Beispiele repräsentativer Dosen sind
1) Tizanidin: Eine Dosis von 20 mg dieses Wirkstoffes in einem Patch mit einer Fläche von etwa 10 cm², der einmal alle drei Tage verabreicht wird, um hierdurch systemisch rheumatische Schmerzen und Muskelkrämpfe zu behandeln.
2) Bopindolol: eine Dosis von 1 bis 10 mg dieses Wirkstoffs in einem Patch mit einer Fläche von 10 cm², die einmal alle drei Tage verabreicht wird, um hierdurch Hypertensie zu behandeln.
3) Clemastin: Eine Dosis von etwa 1 bis 20 mg dieses Wirkstoffes in einem Patch von etwa 10 cm², die einmal alle drei Tage verabreicht wird um hierdurch Allergien z. B. Heufieber zu behandeln.
4) Ketotifen: Eine Dosis von etwa 1 bis 20 mg dieses Wirkstoffes in einem Patch von etwa 10 cm², die einmal alle drei Tage verabreicht, um hierdurch Asthma vorzubeugen.
5) Methylsergid: Eine Dosis von etwa 1 bis 10 mg dieses Wirkstoffes in einem Patch von etwa 10 cm², die einmal alle drei Tage verabreicht wird um um hierdurch Migräne vorzubeugen und eine Migräneintervallbehandlung zu erreichen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, indem ein geeigneter pharmakologischer Wirkstoff in einem hydrophilen Wirkstoffreservoir verteilt oder gelöst wird.
Das Gewichtsverhältnis aus pharmakologischem Wirkstoff und hydrophilem Polymer kann innerhalb breiter Grenzen schwanken. Das Gewichtsverhältnis kann beispielsweise so hoch sein, daß sich eine Übersättigung des pharmakologischen Wirkstoffs in dem Wirkstoffreservoir ergibt. Im allgemeinen reicht das Wirkstoffverhältnis von 1 : 10 bis 1 : 1.
Zum Beispiel im Fall von Tizanidin kann die Menge beispielsweise 10 bis 40%, z. B. 15 bis 30 oder 20 bis 25 Gewichts% betragen.
Ist das Wirkstoffreservoir nicht selbstklebend, dann kann ein druckempfindlicher Klebstoff verwendet werden, um das Wirkstoffreservoir auf intakter Haut zu befestigen. Hierzu kann irgendein herkömmlicher Klebstoff verwendet werden, beispielsweise ein Polyacrylat. Es kann eine entsprechende Schicht auf das Wirkstoffreservoir aufgebracht werden, die eine Dicke von 1 bis 200 Mikrometer, vorzugsweise von 10 bis 100 Mikrometer, hat. Ist die Klebstoffschicht genügend dünn, dann wird sie vom pharmakologischen Mittel passiert. Wahlweise kann die Klebstoffschicht auch auf die Ränder einer äußeren Abdeckung des Wirkstoffreservoirs aufgebracht werden, um das Wirkstoffreservoir hierdurch in engem Kontakt mit der intakten Haut zu halten.
Das Wirkstoffreservoir kann in herkömmlicher Weise hergestellt werden, beispielsweise als Heftpflaster oder Heftpatch. Handelt es sich dabei um eine Polymermatrix, dann kann die Herstellung dadurch erfolgen, daß der pharmakologische Wirkstoff in einer Lösung aus dem Polymer und sonstigen Additiven in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Methlyenchlorid oder Aceton, dispergiert oder gelöst wird. Zur Bildung eines Films wird die Dispersion oder Lösung auf der äußeren Schutzschicht verteilt. Der feuchte Film kann eine Dicke von etwa 0.05 bis 0,5 mm, beispielsweise von 0,1 bis etwa 0,3 mm, haben.
Man läßt den Film dann beispielsweise bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur von unterhalb 50ºC trocknen. Das Wirkstoffreservoir kann aus einer Reihe von Schichten aufgebaut werden, wobei aus der letzten Schicht dann eine klebende Schicht gebildet werden kann.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer Weise hergestellt werden, wie sie für pharmazeutische Zusammensetzungen zur Penetration in die Haut üblich sind. Die Fig. 1 der Zeichnung zeigt einen schematischen Schnitt durch die Schichten einer typischen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung. Die Fig. 2 der Zeichnung zeigt einen schematischen Schnitt durch eine andere Ausführungsform der Erfindung, bei der es sich beispielsweise um eine Bandage oder ein Pflaster handelt. Bei den Fig. 1 und 2 sind mehrere Schichten a bis d zu sehen, wobei im Falle der Fig. 2 eine zusätzliche Schicht e vorhanden ist. Die Schicht a ist eine medizinische Deckschicht, die beispielsweise aus einem Laminat aus einer Polyesterfolie und einer Aluminiumfolie besteht. Die Schicht b ist eine Verschlußschicht, bei der es sich beispielsweise um eine Aluminiumfolie handelt. Gewünschtenfalls kann diese Folie auch weggelassen werden. Die Schicht c kann aus 1 bis 10 Schichten eines Wirkstoffreservoirs bestehen. Das Wirkstoffreservoir ist eine homogene Dispersion von Wirkstoffteilchen oder einer Wirkstofflösung in einer Polymermatrix. Die Schicht d kann eine klebrige Schicht sein. Bei einer - nicht gezeigten - Ausführungsform kann sich die Schicht d zwischen die äußeren Ränder der Schicht a und der Schicht e erstrecken.
Wahlweise kann die Schicht e völlig weggelassen werden. Die Schicht a kann sich bei der in Fig. 2 gezeigten Ausführungsform um die Schichten b bis d herum erstrecken. Die Schicht e ist eine abziehbare Schutzschicht, die sowohl mit der Klebstoffschicht d (Haftschicht - Haftklebstoff) als auch mit den Rändern der Deckschicht a verbunden ist.
Zur Anwendung wird die Schutzschicht e entfernt und die Einheit auf der intakten Haut befestigt.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad C angegeben und nicht korrigiert. Alle Mengen sind in Gewichtsteilen angegeben, sofern nichts anderes gesagt ist
Einzelheiten über Komponenten werden im Lexikon für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete von H.P. Fiedler, 2. Auflage, Verlag Cantor Aulendorf, BRD, angegeben oder sind über die jeweiligen Hersteller zu erhalten.
In den folgenden Beispielen haben die angegebenen Begriffe die folgenden Bedeutungen:
PAM Amin Polymer RL:
Kationiscnes Polyacrylat-Polymethacrylat-Polymer gemäß der für EUDRAGIT RL 100 angegebenen Definition.
PAM Amin Polymer RS:
Kationisches Polyacrylat-Polymethacrylat-Polymer gemäß der oben für EUDRAGIT RS 100 angegebenen Definition.
PAM Amin Polymer E:
Kationische Polymethacrylat-Polymer gemäß der oben für EUDRAGIT E 100 angegebenen Definition.
Polyoxyethlyen-(10)-oleylether:
BRIJ 97, gemäß der oben angegebenen Definition.
Glyzerinpolyethylenglykol-(35)-ricinoleat:
Chremophor EL gemäß der oben angegebenen Definition.
Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat:
Tween 80 gemäß der oben angegebenen Definition.
Polyoxyethlyen-(7)-glycol glyceryl coooat = Cetiol HE gemäß der oben angegebenen Definition.
Das synthetische Acrylharz ist das selbstvernetzende Acrylat mit der Bezeichnung Brand Duroteack 280-2416, das von der Delft National Chemie, Zutphen, Holland, erhältlich ist. Hier handelt es sich um eine hellgelbe Lösung, die ein Gemisch von 57% Ethylacetat, 32% Ethanol, 90% Hexan und 2% Methanol als Lösemittel enthält, einen Feststoffgehalt von 41% hat, eine Viskosität (Brookfield) von 2 100 bis 6 000 mPa·s aufweist, eine Plastizität (Williams) von ± 3 mm hat, eine Dichte von 0,94 aufweist und einen Flammpunkt von 0.94 hat.

Beispiel A

Herstellung einer ein hydrophiles Polymer enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung

Zusammensetzung

Pharmakologischer Wirkstoff 20%
Hydrophiles Polymer 40%
Tensid 40%
Man löst 1,2 g hydrophiles Polymer in 3 g Aceton oder Ethanol oder einem sonstigen geeigneten flüchtigen organischen Lösemittel unter Rühren während 1 bis 2 Stunden. Man gibt 0,6 g pharmakologischen Wirkstoff und 1,2 g Tensid als Weichmacher zu. Das Gemisch wird zwecks Bildung einer viskosen Masse während etwa 5 bis 20 Minuten mit einem Hochgeschwindigkeitsrührer kräftig gerührt.
Die erhaltene Masse wird unter Verwendung einer herkömmlichen Apparatur, beispielsweise einer Filmerzeugungsapparatur von Erichsen, Modell 411/150, als Film auf die Oberseite einer aluminisierten Polyesterfolie (Dicke 23 Mikrometer) aufgetragen.
Die Masse wird derart auf der Folie mit einer Geschwindigkeit von 18 mm pro Sekunde verteilt, daß sich ein Film mit einer Dicke von 0,2 mm im nassen Zustand ergibt.
Hierauf läßt man den Film während 4 bis 6 Stunden bei Raumtemperatur trocknen. Die erhaltene Matrix aus dem hydrophilen Polymer und dem Wirkstoff wiegt 8,5 mg pro cm² und enthält 1 ,7 mg Wirkstoff pro cm².
Auf die wirkstoffhaltige Polymermatrix wird dann ein weiterer Film aus Acrylatklebstoff (Röhm Pharma 7708/47) in analoger Weise in Form einer dünnen Schicht (0,1 mm Dicke) aufgebracht.
Hierauf wird die Aluminiumfolie zu Patches mit einer Fläche von etwa 10 cm² aufgeschnitten.
Die wirkstoffhaltige Matrix ist aus einer Filmschicht aufgebaut, sofern nichts anderes gesagt ist. Gewünschtenfalls kann sie auch aus mehr als nur einer Schicht aufgebaut sein.
Die Freisetzung des Wirkstoffs wird in vitro mit üblichen Hautdiffusionstests an frisch isolierter haarloser Rattenhaut gemessen. Das Hautstück der Ratte wird in eine Diffusionskammer nach Franz gegeben (siehe T.J. Franz, J. Invest. Dermatol, Band 64, Seiten 191 bis 195 (1975)). Die Rezeptorphase wird kontinuierlich gepumpt, und jede Stunde werden proben entnommen und unter Anwendung einer HPLC bezüglich ihres Gehaltes an Wirkstoff untersucht. Der Versuch dauert 24 Stunden, wobei man den Penetrationsfluß während 24 Stunden (im folgenden einfach als Fluß bezeichnet) und gewünschtenfalls auch den Fluß im Gleichgewichtszustand nach einer Wartezeit von 3 bis 10 Stunden mißt.

Beispiel 1

Tizanidinzusammensetzung

Diese Zusammensetzung wird wie im Beispiel A beschrieben ausgehend von folgenden Bestandteilen hergestellt:
Tizanidinhydrochlorid 20%
PAM Amin Polymer RL 40%
Polyethylen-(10)-oleylether 40%
Die Penetrationsrate für den Wirkstoff an Rattenhaut ergibt folgende Daten:
Penetrationsfluß = ± 0,0145 mg/cm²/h
Gesamtpenetration = ± 0,290 mg/cm², etwa 21,46%
Im Pflaster festgestellter Rest etwa 47%

Beispiel 2

Tizanidinzusammensetzung

Diese Zusammensetzung wird analog wie im Beispiel A beschrieben ausgehend von folgenden Bestandteilen hergestellt:
Tizanidinhydrochlordi 1,144 g
PAM Amin Polymer RL 1,928 g
Polyoxyethylen-(10)-oleyletehr 1,928 g
Der Wirkstoff wird in 5 g Ethanol als Lösemittel gelöst. Die Auftragsgeschwindigkeit beträgt 6 mm pro Sekunde.
Der nasse Film hat eine Dicke von 0,25 mm.
Die Wirkstoffkonzentration im Film beträgt 2,6 mg pro cm².
Es ist kein klebender Acrylatfilm vorhanden.
Die Penetrationsrate für den Wirkstoff in Rattenhaut ergibt folgende Daten:
Penetrationsfluß = 8,5 ug/cm²/h
Fluß im Gleichgewichtszustand = 16,2 ug/cm²
Bei einem klinischen Versuch wird auf den linken Unterarm ein 2 cm² großer Patch der Zusammensetzung aufgebracht, wobei nach 12 Stunden, 24 Stunden und 36 Stunden der restliche Gehalt an Tizanidin im Patch bestimmt wird.
Flußrate = 5,1 ug/cm²/h

Beispiel 3

Es wird wie im Beispiel 2 beschrieben vorgegangen, wobei als Lösemittel jedoch Methylenchlorid anstelle von Ethanol verwendet und von folgenden Bestandteilen ausgegangen wird:
Tizanidinhydrochlorid 1,144 g
PAM Amin Polymer RL 1,928 g
Polyoxyethylen-(10)-oleylether 1,628 g
Triacetin (1,2,3) 0,250 g
Penetrationsrate durch Rattenhaut:
Penetrationsfluß = 10,6 ug/cm²/h
Bei einem klinischen Versuch wird wie im Beispiel 2 beschrieben ein 2 cm² Patch aufgebracht.
Pentrationsfluß = 4,9 ug/cm²/h

Beispiel 4

Tizanidin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung

Die Herstellung dieser Zusammensetzung erfolgt analog wie im Beispiel 2 beschrieben.
Die Auftragsgeschwindigkeit beträgt 18 mm pro Sekunde.
Der nasse Film hat eine Dicke von 0,2 mm.
Die Wirkstoffkonzentration im Film beträgt 1 ,7 mg pro cm².
Eine Klebstoffschicht aus einem Acrylatfilm wird wie im Beispiel A beschrieben augebracht.
Penetrationsrate durch Rattenhaut:
Penetrationsfluß = 14,5 ug/cm²/h
Fluß im Gleichgewichtszustand = 30,8 ug/cm²/h

Beispiel 5

Tizanidin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung

Das im Beispiel 2 verwendete Tensid wird ersetzt durch eine äquivalente Menge an
i) Polyethylenglycol-(300)
ii) Glycerinpolyethylenglycol-(35)-ricinoleat
iii) Polyethylen-(20)-sorbitanmonooleat
iv) Azon und/oder es wird PAM Amin Polymer RL ersetzt durch PAM Amin Polymer Rs oder durch PAM Amin Polymer E.

Beispiele 6-8

Clemastin enthaltende Zusammensetzung. Die Herstellung der folgenden Zusammensetzungen erfolgt wie im Beispiel 2 Beispiel Clemastin hydrogenfumarat PAM Amin polymer RL Polyoyethylen (10)oleyläther Polyethylenglykol 300 Lösungsmittel Lösungsmittelmenge (g/g trockene Films) Decke des feuchten Films (mm) Verteilungsgeschwindigkeit (mm/sec) Acrylatkleberfilm kein Wirkstoffpenetrationsrate durch isolierte Rattenhaut Penetrationsfluß (mikrogramm/cm²/Stunde) Fluß im gleichgewichtszustand (Mikrogramm/cm²/Stunde)(

Beispiele 9-12

Bopindolol enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Die folgenden Zusammensetzungen werden analog wie im Beispiel A beschrieben hergestellt. Beispiel Bopindolol hydrogen malonat Bopindolol freie Base PAM Amin polymer RL Polyoxyethylen-(10) oleyl ether glycol glyceryl cocoat Azon Lösungmsittel Lösungsmittelmenge (g/g trockener Film) Dicke des feuchten Films (mm) Verteilungsgeschwindigkeit (mm/sec) Acrylat (Klebefilm) Kein (Dicke des feuchten Films) Wirkstoffpenetrationsrate durch isolierte Rattenhaut Penetrationsfluß (Mikrogramm/cm²/Stunde) Fluß im Gleichgewichtszustand

Beispiele 13-16

Ketotifen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Die Herstellung dieser Zusammensetzung erfolgt analog wie im Beispiel 2 Beispiel Ketotifen Ketotifen freie Base PAM Amin Polymer RL Polyoxyethylen (20) sorbitan monooleat Polyethylenglykol 300 Polyethylenglykol-(7)-glycerylcocoat Lösungsmittel Aceton Dicke des feuchten Films (mm) Verteilungsgeschwindigkeit (mm/sec) Acyrylkleberfilm kein Wirkstoffpenetrationsrate durch isol. Rattenhaut Penetrationsfluß (Mikrogramm/cm²/Stunde) Fluß im Gleichgewichtszustand

Beispiel B

In analoger Weise wie im Beispiel A beschrieben wird eine pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt, die jedoch keine Schicht aus Acrylatklebstoff enthält. Die wirkstoffhaltige Matrix beruht auf einem Elastomer. Gewicht g/m² Tizanidinhydrochlorid Freie Base von Tizanidin 17.16 Synthetisches Acrylatharz 50 in Gewichtsteilen PAM Amin Polymer RL in Gewichtsteilen Polyethylenglycol-(400)
Für die Freigabe des Wirkstoffes in vitro ergeben sich folgende Daten in mg pro 10 cm² 2 Stunden

Claims

1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur transdermalen systemischen Verabreichung von pharmakologischen Wirkstoffen dadurch gekennzeichnet, daß sich die pharmakologischen Wirkstoffe in einem Reservoir befinden, das ein Polyacrylatpolymer mit kationischen Estergruppen enthält.

2. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin das Polymer ein Acrylat/Methacrylatpolymer ist.

3. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin das Polymer Trimethylaminoethylgruppen enthält.

4. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1-3 in Form eines Heftpflasters oder eines Patch enthaltend a) eine Deckschicht, b) ein Wirkstoffreservoir enthaltend 1 bis 10 Schichten einer homogenen Dispersion von Wirkstoffteilchen oder einer Lösung des Wirkstoffes in einer polymeren Matrix und d) eine Klebeschicht wobei sich das Reservoir c) zwischen den Schichten a) und d) befindet.

5. Ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur transdermalen Verabreichung das darin besteht, daß man einen pharmakologischen Wirkstoff in einem Polyacrylatpolymer, das kationische Estergruppen enthält, dispergiert um ein Wirkstoffreservoir zu bilden und gegebenenfalls eine Klebstoffschicht anbringt.

6. Verwendung eines, kationische Estergruppe enthaltenden, Polyacrylats zur Herstellung eines Medikaments das für transdermale systemische Verabreichung eines pharmakologischen Wirkstoffes geeignet ist.