DE60025807T2

DE60025807T2 - Transdermale zusammenstellung eines antibrechmittels und eine zubereitung die dasselbe enthält

Info

Publication number: DE60025807T2
Application number: DE60025807T
Authority: DE
Inventors: Bo Youn Seo; Joong Woong Cho; Young Kweon Yusung-ku CHOI; Jun Seok Hwang
Original assignee: Samyang Corp
Current assignee: Samyang Biopharmaceuticals Corp
Priority date: 1999-02-09
Filing date: 2000-02-09
Publication date: 2006-08-17
Anticipated expiration: 2020-02-10
Also published as: WO2000047208A1; EP1150675A1; AU2577500A; CN1209108C; CA2360300A1; EP1150675B1; DE60025807D1; ES2261178T3; CN1364083A; JP4271869B2; CA2360300C; JP2002536412A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine transdermale Zusammensetzung eines Antiemetikums und eine Zubereitung, die dasselbe enthält und die dazu in der Lage ist, das Antiemetikum effizient über eine Zeitspanne eines Tages oder mehr ohne Hautirritation abzugeben.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Ein Erbrechen wird in vielen Fällen induziert, die pathologische Faktoren, beispielsweise eine Hirnschädigung; physiologische Faktoren, beispielsweise Schwangerschaft; und therapeutische Faktoren, beispielsweise eine Chemotherapie, einschließen. Eine Chemotherapie, die die Anwendung von Antikrebsmitteln, beispielsweise von Cisplatin, einschließt, verursacht schweres Erbrechen.
Das Erbrechen wird durch das Brechzentrum kontrolliert, das sich im Hirnmark befindet. Ein Brechreflex wird durch eine abnormale Aktivität der viszeralen afferenten Neuronen induziert, die sich im abdominalen Vagusnerv befinden, der Signale aus der Chemorezeptorauslöserzone (Chemoreceptor trigger zone = CTZ) empfängt, die sich im Brechzentrum befindet. Somit wird der Prozeß des Erbrechens durch Neurotransmitter, wie beispielsweise Serotonin (5-hydroxytryptamin Subtyp 3, 5-HT3), Acetylcholin, Dopamin und Histamin vermittelt.
Demgemäß wurden Neurotransmitterantagonisten als Antiemetika verwendet und insbesondere sind Serotoninantagonisten, beispielsweise Tropisetron, Ondansetron, Granisetron und Dolasetron weit verbreitet. Tropisetron, parenteral und oral in einer Menge von 5 mg pro Tag verabreicht, ist bei der Behandlung des akuten Erbrechens, das durch Cisplatin verursacht wird, wirksam und Ondansetron wird ebenfalls parenteral oder oral verabreicht. Derartige Seratoninantagonisten verursachen keine ernsthaften extrapyramidalen Nebenwirkungen, wie beispielsweise dystones Syndrom, akute Myodystonie, Akathisie und Tremor.
Jedoch ist die orale Verabreichung eines Antiemetikums zur Behandlung des schweren Erbrechens nicht geeignet. Die intravenöse und instillative Injektion eines Brechmittels ist schmerzhaft und auf die Anwendung im Krankenhaus beschränkt. Es besteht deswegen ein Bedarf zur Entwicklung eines verbesserten Verfahrens zur Verabreichung von Antiemetika.
Ein transdermales Arzneistoffabgabesystem ist im allgemeinen ein kontrolliertes Freisetzungssystem, das es möglich macht, eine wirksame Arzneistoffkonzentration im Blut mit einer Applikation bzw. Anwendung aufrecht zu erhalten. Die transdermale Abgabe eines Arzneistoffes stellt mehrere Vorteile bereit: sie ist einfach handzuhaben und dazu in der Lage, einen wirksamen Arzneistoffspiegel im Blut über eine verlängerte Zeitspanne aufrecht zu erhalten; eliminiert die Fluktuation der Arzneistoffkonzentration im Blut, die üblicherweise auftritt, wenn ein Arzneistoff oral verabreicht wird; ist für einen Arzneistoff mit einer kurzen Halbwertszeit geeignet; vermeidet den anfänglichen Abbau eines Arzneistoffes in der Leber; und ist nach einer vorgeschriebenen Zeitspanne leicht zu entfernen.
Jedoch wurde eine wirksame Formulierung zur transdermalen Verabreichung eines Antiemetikums bis jetzt nicht entwickelt.
WO 9830244 offenbart hydroalkoholische Zusammensetzungen, die zur Verbesserung der transdermalen Abgabe eines pharmazeutischen Mittels bzw. Wirkstoffes von Nutzen sind. Die Zusammensetzung schließt einen niederen Alkohol und Wasser, ein pharmazeutisches Mittel und ein Emulgatorsystem ein. Es ist auf Seite 8, Zeilen 10–14, beschrieben, daß das Emulgatorsystem als Penetrationsverstärker dient. Einige Fettalkohole, Fettalkoholderivate etc. sind als Beispiele für einen Emulgator offenbart.
EP 0682942 offenbart eine transdermale Zusammensetzung, die eine physiologisch aktive bzw. wirksame Substanz, eine Monoterpen, ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel, Ethanol und Wasser offenbart (siehe Anspruch 1).
Es ist jedoch hierin nicht offenbart, ein Gemisch aus 1 bis 5 Gew.-% N,N-Diethyl-m-toluamid und 1 bis 5 Gew.-% Glycerolmonolaurat als Hautpenetrationsverstärker zu verwenden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es ist demgemäß eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur transdermalen Verabreichung eines Antiemetikums bereitzustellen, das dazu in der Lage ist, das Antiemetikum effizient dem Blut über eine verlängerte Zeitspanne ohne Hautreizung zuzuführen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Zubereitung bereitzustellen, die die pharmazeutische Zusammensetzung enthält.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine transdermale Zusammensetzung bereitgestellt, die (a) eine Matrix, die (i) 20 bis 80 Gew.-% eines hydrophilen organischen Lösungsmittels, (ii) ein Gemisch aus 1 bis 5 Gew.-% N,N-Diethyl-m-toluamid und 1 bis 5 Gew.-% Glycerolmonolaurat als Hautpenetrationsverstärker, und (iii) 15 bis 80 Gew.-% Wasser enthält; und (b) 1 bis 15 Gew.-%, auf Grundlage des Gewichtes der Matrix, eines Antiemetikums umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Tropisetron, Ondansetron, Granisetron und pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon besteht.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die obigen Aufgaben und Merkmale der vorliegenden Erfindung werden aus der vorliegenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen erkennbar werden, wenn sie in Verbindung mit den begleitenden Zeichnung zur Hand genommen werden, bei denen:
1 eine schematische Darstellung des Reservoirpflasters gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt;
2 eine schematische Darstellung eines weiteren Reservoirpflasters gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt; und
3 eine schematische Darstellung des monolithischen Matrixpflasters der vorliegenden Erfindung ist.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Eine transdermale Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfaßt im allgemeinen eine Matrix, die ein hydrophiles organisches Lösungsmittel, einen Hautpenetrationsverstärker und Wasser; und ein Antiemetikum umfaßt.
Das Antiemetikum, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist Tropisetron, Ondansetron, Granisetron oder ein Gemisch hiervon. Diese Antiemetika können in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon vorliegen. Das Antiemetikum kann in einer Menge verwendet werden, die sich von 1 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise von 3 bis 10 Gew.-% auf Grundlage des Gewichtes der Matrix bewegt.
Um eine wirksame Menge eines Antiemetikums transdermal zu verabreichen, muß eine Zusammensetzung zur transdermalen Verabreichung eine hohe Hautpenetration bzw. Durchdringungsrate des Antiemetikums bereitstellen. Die Formeln (I) bis (V), die auf Grundlage von transdermalen in vitro Abgabe-Daten etabliert wurden und verschiedene pharmakokinetische Parameter (Drugs, 46, 925–943 (1993)) werden dazu verwendet, ein transdermales Antiemetikum-System zu definieren, beispielsweise die Dosis, die Hautpenetrationsraten und die Applikationsfläche; Dt = DO[1 – E] (I) Dss = Js·A·t (II) KO = ClT·Css (III) KO = Js·A (IV) Css = Js·A/ClT (V)wobei D_t die transdermale Verabreichungsdosis eines Arzneistoffes; D_O, die orale Verabreichungsdosis; E das Arzneistoffextraktionsverhältnis; Dss, die Menge des Arzneistoffes, der die Haut pro Zeiteinheit durchdringt; A, die Hautfläche; t, die Zeit für die Arzneistoffpenetration der Haut; Js, die Hautpenetrationsrate des Arzneistoffes im Fließgleichgewicht bzw. Steady State; K_O, die Infusionsrate des Arzneistoffes; Cl_T, die Gesamtkörperclearance; und Css die Arzneistoffkonzentration im Blut im Steady State repräsentiert.
Gemäß der obigen Formel und verschiedener pharmakokinetischer Parameter müssen transdermale Penetrationsraten bzw. Geschwindigkeiten von 200 bis 600 μg/h und 600 bis 800 μg/h für Tropisetron bzw. Ondansetron etabliert werden, wenn eine Plasmatropisetronkonzentration von 3 bis 10 ng/ml und eine Plasmaondansetronkonzentration von 10 bis 30 ng/ml erreicht werden sollen. Die Hautpenetrationsgeschwindigkeit von mehr als 20 μg/cm²/h ist eine Voraussetzung dafür, dass eine Pflasterfläche von weniger als 40 cm² für den Komfort des Patienten bereitgestellt wird. Je höher die Geschwindigkeit eines Antiemetikums ist, desto geringer ist die Pflasterfläche, die zur Abgabe einer effektiven Menge eines Antiemetikums erforderlich ist.
Jedoch ist die tatsächliche Hautdurchdringungsgeschwindigkeit eines Antiemetikums aufgrund des Widerstandes der lipophilen Außenschicht (Hornhautschicht) der Haut gegenüber der Arzneistoffpenetration sehr niedrig.
Demgemäß wird die Hautpenetrationsgeschwindigkeit eines Antiemetikums mittels der Verwendung eines Hautpenetrationsförderers bzw. -verstärkers erhöht. Der Hautpenetrationsverstärker reduziert den Diffusionswiderstand der Haut und fördert die Verteilung des Arzneistoffes im lipophilen Anteil der Haut durch Modifizieren der physikochemischen Eigenschaften der Hornhautschicht.
N,N-Diemethyl-m-toluamid erhöht die Löslichkeit eines Arzneistoffes in der Hornhautschicht und fördert die Verteilung des Arzneistoffes in der Haut. Insbesondere fördern 1 bis 5 Gew.-% N,N-Diethyl-m-toluamid, wenn sie mit 1 bis 5 Gew.-% Glycerolmonolaurat kombiniert werden, synergistisch die Hautpenetration eines Antiemetikums.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann weiterhin ein Terpen umfassen. Repräsentative Terpene schließen 1-Menthol, Menthon, d-Limonen, 1,S-Cineol, Nerolidol, Carveol und Campher ein. Unter diesen werden 1-Menthol, d-Limonen und Nerolidol bevorzugt und 1-Menthol wird noch mehr bevorzugt. Das Terpen fördert, wenn es mit Ethanol kombiniert wird, synergistisch die Hautpenetration eines Antiemetikums durch Verbesserung der Verteilung des Arzneistoffes in der Hornhautschicht.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann noch weiter einen nichtionischen oberflächenaktiven Stoff bzw. ein nichtionisches Tensid umfassen. Repräsentative, nichtionische oberflächenaktive Stoffe, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen Polyoxyethylen-9-nonylphenylether, Polyethylenglycol-40 hydriertes Rizinusöl, Polyethylenglycol-35 Rizinusöl und Octoxynol-11 ein. Unter diesen bevorzugt sind Polyoxyethylen (n = 10) Oleylether, Polyoxyethylen-9-nonylphenylether, Polyethylenglycol-40 hydriertes Rizinusöl RH40 und Octoxynol-11 und besonders bevorzugt werden Polyoxyethylen (n = 19) Oleylether und Polyethylenglycol-40 hydriertes Rizinusöl RH40, Polyoxyethylensorbitanmonolaurylester, Polyoxyethylensorbitantrilaurylester, Polyoxyethylensorbitanpalmitylester, Polyoxyethylensorbitanstearylester, Polyoxyethylensorbitanoleylester (Tween^®, ICI), Sorbitanmonolauryl, Sorbitanmonopalmityl- und Sorbitanmonostearylester (Span^®, ICI). Der nichtionische oberflächenaktive Stoff fördert die Hautdurchdringung eines Arzneistoffes mit einer geringeren Schädigung der Haut als ein ionischer oberflächenaktiver Stoff, d. h. ein anionischer, kationischer oder amphoterer oberflächenaktiver Stoff (Water, K. A., Penetration enhancers and their use in transdermal therapeutic system, Transdermal Drug Delivery, 212–224, Dekker, (1989); und Eagle et al., J. Toxicol. cut and Ocular toxicol, 11, 77–92 (1992)).
Das hydrophile organische Lösungsmittel, das in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist ein Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, wie beispielsweise Ethanol, Isopropanol, Butanol, Benzylalkohol, Propylenglycol, Glycerin, Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von 600 oder weniger, Diethylenglycolmonoethylether, Triacetin, N-Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Decylmethylsulfoxid, Dioxan, Lacton und ein Gemisch hiervon. Unter diesen wird ein Gemisch aus Ethanol und Propylenglycol, ein Gemisch aus Ethanol und Glycerin, und ein Gemisch aus Ethanol und Diethylenglycolmonoethylether bevorzugt und besonders bevorzugt ist ein Gemisch aus Ethanol und Propylenglycol. Das hydrophile organische Lösungsmittel kann in einer Menge verwendet werden, die sich von 20 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise von 20 bis 50 Gew.-% auf Grundlage des Gewichtes der Matrix erstreckt. Die Verwendung eines Gemisches aus 10 bis 30 Gew.-% Ethanol und 10 bis 50 Gew.-% Propylenglycol basierend auf dem Gewicht der Matrix ist noch mehr bevorzugt.
Ethanol verändert reversibel die Struktur der Hornhautschicht durch Extrapolieren von polaren Lipiden hieraus, wodurch die Hautpenetration eines Antiemetikums gefördert wird und spielt ebenfalls die Rolle, die Solublisierung des Antiemetikums und anderer wasserlöslicher Bestandteile der Matrix zu verbessern.
Propylenglycol fördert, wenn es mit einer Fettsäure oder einem Terpen kombiniert wird, synergistisch die Hautpenetration des Antiemetikums.
Die transdermale Matrix in der vorliegenden Erfindung enthält 15 bis 80 Gew.-% an Wasser, das destilliertes Wasser oder eine pH Pufferlösung ist.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann weiterhin ein Verdickungsmittel umfassen. Repräsentative Verdickungsmittel schließen Polyvinylpyrrolidon, kolloidales Siliziumdioxid, Polyvinylalkohol, Natriumcarboxymethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Carbopol und Polyoxyethylen-Polyoxyproylenblockcopolymer (Poloxamer^®, BASF) ein und bevorzugt ist Hydroxypropylzellulose. Das Verdickungsmittel kann in einer Menge verwendet werden, die sich von 1 bis 10 Gew.-% auf Grundlage des Gewichts der Matrix bewegt.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann zu einer Zubereitung zur transdermalen Verabreichung formuliert werden, beispielsweise zu einem Pflaster. Beispiele für das Pflaster, das in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, schließen ein Reservoirpflaster und ein monolithisches Matrixpflaster ein.
Ein Klebematrixpflaster, eine weitere Form eines Pflasters, kann in der vorliegenden Erfindung nicht geeignet verwendet werden, weil es nur begrenzte Mengen an Antiemetikum und eines löslichen Hautpenetrationsförderers in seiner Klebeschicht aufnehmen kann.
Das Reservoirpflaster, das in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist aus einer undurchlässigen Schutzschicht, einer Reservoirschicht, die die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthält, einer arzneistoffdurchlässigen Membran und einer Klebeschicht, einem Freisetzungsstreifen und wahlweise einer abziehbaren Scheibe bzw. Platte, zusammengesetzt. Die Reservoirschicht befindet sich zwischen der undurchlässigen Schutzschicht und einer Oberfläche der arzneistoffdurchlässigen Membran. Die Gesamtoberfläche oder ein Kantenanteil einer Seite der Klebeschicht ist an der anderen Oberfläche der arzneistoffdurchlässigen Membran befestigt; und wahlweise ist der Zentralanteil hiervon mit der abziehbaren Scheibe verbunden. Die andere Seite der Klebeschicht ist am Freisetzungsstreifen befestigt. Die abziehbare Scheibe und der Freisetzungsstreifen werden vor Verwendung entfernt.
1 zeigt eine Ausführungsform des Reservoirpflasters der vorliegenden Erfindung, das eine Reservoirschicht (15), die die erfindungsgemäße Zusammensetzung angeordnet zwischen einer undurchlässigen Schutzschicht (11) und einer arzneistoffdurchlässigen Membran (12), eine Klebeschicht (13), befestigt an der unteren Oberfläche der arzneistoffdurchlässigen Membran (12) an der Kante und an einer abziehbaren Scheibe (16) in ihrem Zentralanteil, und einen Freisetzungsstreifen (14), befestigt an der anderen Seite der Klebeschicht, umfaßt.
Die undurchlässige Schutzschicht stellt eine Versiegelung bereit, um das Pflaster vor dem Verlust flüchtiger Bestandteile der Zusammensetzung zu beschützen und kann aus Polyester, Polyethylen und Polypropylen hergestellt sein. Die arzneistoffdurchlässige Membran stellt eine physische Stütze für die Reservoirschicht bereit, die porös oder nichtporös sein kann. Die arzneistoffdurchlässige Schicht kann aus Polyethylen oder Polypropylen hergestellt sein und die nichtporöse Membran kann eine Folie sein, bzw. ein Film sein, hergestellt aus Ethylenvinylacetat, Silikonkautschuk oder Polyolefin. Die arzneistoffdurchlässige Membran kann so ausgewählt sein, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneistoffes in der Zusammensetzung kontrolliert wird.
Die Schutzschicht und die arzneistoffdurchlässige Membran werden durch Erhitzen des Kantenanteiles versiegelt, wodurch die Reservoirschicht eingeschlossen wird. Die Klebeschicht kann aus Polyisobutylen, Acrylat oder Silikon hergestellt sein.
3 zeigt eine Ausführungsform des monolithischen Matrixpflasters der vorliegenden Erfindung, das eine undurchlässige Schutzschicht (31), eine Reservoirschicht (35), eine Klebeschicht (33) und einen Freisetzungsstreifen (34) umfaßt. Die Reservoirschicht (35) befindet sich zwischen der undurchlässigen Schutzschicht (31) und der Klebeschicht (33), die am Freisetzungsstreifen (34) befestigt ist. Die Reservoirschicht (35) enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung, dispergiert in einem Polymer, beispielsweise Polyvinylpyrolidon, Polyvinylalkohol und Hydroxyethylzellulose. Die Reservoirschicht kann ein Hydrogel sein, das 30 bis 60 Gew.-% Wasser, 25 bis 50 Gew.-% einer Zusammensetzung zur transdermalen Verabreichung und 5 bis 20 Gew.-% eines Polymers umfaßt, auf Grundlage des Gewichtes der Reservoirschicht.
Das Pflaster der vorliegenden Erfindung kann durch Dispergieren der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur transdermalen Verabreichung in einer Polymerlösung hergestellt werden.
Die Zusammensetzung und Zubereitung der vorliegenden Erfindung setzen ein Antiemetikum in einer ausreichenden Rate bzw. Geschwindigkeit zur Aufrechterhaltung eines wirksamen Spiegels des Arzneistoffes im Blut über eine Zeitspanne von 24 bis 72 Stunden bei einem Hautkontaktareal von 10 bis 40 cm² frei.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung veranschaulichen ohne ihren Umfang einzuschränken.
Weiterhin sind die Prozentsätze unten für Feststoffe in Feststoffgemischen, Flüssigkeit in Flüssigkeit und Feststoff in Flüssigkeit auf einer G/G, V/V und G/V Basis angegeben und alle Reaktionen wurden bei Raumtemperatur durchgeführt, soweit nichts anderes speziell angegeben ist.
Referenzbeispiel: Bestimmung der Hautpenetrationsrate
Die Hautpenetrationsrate eines Arzneistoffes wurde unter Verwendung einer Franz Diffusionszelle (Modell FDC-400, Crown Glass Co., USA) wie folgt bestimmt:
Ein Stück Haut von einem Leichnam wurde zwischen dem Spender und Empfängerteil der Franz Diffusionszelle derart angeordnet, daß die Hornhautschicht der Haut hin zum Spender-Teil zeigte. Die effektive Fläche der gegenüber der Rezeptor bzw. Empfängerlösung exponierten Haut betrug 0,636 cm². Der Empfängeranteil wurde mit 5 ml destilliertem Wasser (Empfängerlösung) befüllt und bei 600 Upm unter Verwendung eines Magnetrührers gerührt, während die Temperatur unter Verwendung eines Thermostates mit einer Kreislaufpumpe bei 32±0,5°C gehalten wurde. Der Spenderanteil wurde in eine entgaste transdermale Zusammensetzung eingefüllt und wurde dann versiegelt. Die Menge des Arzneistoffes in dem Rezeptoranteil wurde derart eingestellt, daß die Arzneistoffkonzentration in der Rezeptorlösung 10% der maximalen Löslichkeit des Arzneistoffes während des Verlaufs des Experimentes nicht überschritt. Proben für die Rezeptorlösung wurden bei 2, 4, 5, 12, 20 und 24 Stunden entnommen.
Die Hautpenetrationsgeschwindigkeit wurde durch die Menge des Arzneistoffes, der pro Oberflächeneinheit der Haut pro Zeiteinheit penetrierte gemäß Formen (VI) bestimmt:
wobei Js und A dieselben Bedeutungen wie oben definiert aufweisen; und (dQ/dt)ss die Menge des Arzneistoff ist, die pro Zeiteinheit im Fließgleichgewicht penetriert ist.
Beispiel 1: Herstellung einer transdermalen Zusammensetzung (nicht erfindungsgemäß)
30 Gew.-% Ethanol, 27 Gew.-% Propylenglycol, 3 Gew.-% Ölsäure und 40 Gew.-% Wasser wurden vermischt und danach wurden 3 Gew.-% Ondansetron zugesetzt, um eine transdermale Zusammensetzung zu erzielen (Zusammensetzung 1).
Das Verfahren des Referenzbeispiels wurde dazu verwendet, um zu bestimmen, daß die Hautpenetrationsrate von Ondansetron 71,4 μg/cm²/h betrug.
Vergleichsbeispiel 1: Herstellung einer Vergleichszusammensetzung
3 Gew.-% Ondansetron wurden in 100 Gew.-% Wasser gelöst, um eine Vergleichszusammensetzung (Vergleichsbeispiel 1) zu gewinnen. Diese Zusammensetzung zeigte keine signifikante Penetration von Ondansetron durch die Haut.
Vergleichsbeispiel 2: Herstellung einer Vergleichszusammensetzung
3 Gew.-% Ondansetron wurden einem Gemisch von 20 Gew.-% Ethanol und 80 Gew.-% Wasser zugesetzt, um eine Vergleichszusammensetzung zu gewinnen (Vergleichsbeispiel 2). Die Hautpenetrationsrate von Ondansetron betrug 0,7 μg/cm²/h.
Vergleichbeispiel 3: Herstellung einer Vergleichszusammensetzung
3 Gew.-% Ondansetron wurden einem Gemisch von 20 Gew.-% Ethanol, 20 Gew.-% Propylenglycol und 60 Gew.-% Wasser zugesetzt, um eine Vergleichszusammensetzung (Vergleichsbeispiel 3) zu erhalten. Die Hautpenetrationsrate von Ondansetron betrug 1,0 μg/cm²/h.
Vergleichsbeispiel 4: Herstellung einer Vergleichszusammensetzung
3 Gew.-% Ondansetron wurden einem Gemisch aus 40 Gew.-% Ethanol und 60 Gew.-% Propylenglycol zugesetzt, um eine Vergleichszusammensetzung zu erzielen (Vergleichszusammensetzung 4). Die Hautpenetrationsrate von Ondansetron betrug 1,7 μg/cm²/h.
Vergleichsbeispiel 5: Herstellung einer Vergleichszusammensetzung
3 Gew.-% Ondansetron wurden einem Gemisch aus 20 Gew.-% Ethanol, 5 Gew.-% N-Methylpyrrolidon und 75 Gew.-% Wasser zugesetzt, um eine Vergleichszusammensetzung (Vergleichszusammensetzung 5) zu erhalten. Die Hautpenetrationsrate von Ondansetron betrug 3,1 μg/cm²/h.
Vergleichsbeispiel 6: Herstellung einer Vergleichszusammensetzung
3 Gew.-% Ondansetron wurden einem Gemisch aus 40 Gew.-% Ethanol und 60 Gew.-% Diethylenglycolmonoethylether zugesetzt, um eine Vergleichszusammensetzung (Vergleichszusammensetzung 6) zu erhalten. Die Hautpenetrationsgeschwindigkeit von Ondansetron betrug 1,4 μg/cm²/h.
Wie aus den Ergebnissen aus Beispiel 1 und Vergleichsbeispielen 1 bis 6 ersichtlich ist, zeigt Zusammensetzung 1 mit dem Hautpenetrationsverstärker eine höhere Hautpenetrationsrate von Ondansetron als Vergleichsbeispiel 1 bis 7 ohne Hautpenetrationsverstärker.
Beispiel 2: Herstellung einer transdermalen Zusammensetzung (nicht erfindungsgemäß)
Tropisetron wurde einer wäßrigen Lösung, die 20 Gew.-% Ethanol, 15 Gew.-% Propylenglycol, 3 Gew.-% Glycerolmonooleat, 2 Gew.-% Polyoxyethylen (n = 10) Oleylether und 60 Gew.-% Wasser enthielt, in einer Konzentration von 5 Gew.-% zugesetzt, um eine transdermale Zusammensetzung (Zusammensetzung 2) zu erhalten. Die Hautpenetrationsrate von Tropisetron betrug 30,8 μg/cm²/h.
Beispiele 3 bis 42: Herstellung einer transdermalen Zusammensetzung
Transdermale Zusammensetzungen (Zusammensetzungen 3 bis 42) wurden durch Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 1 oder 2 unter Verwendung der Inhaltsstoffe gewonnen, die in Tabelle 1 dargestellt sind und die Hautpenetrationsrate des aktiven Inhaltsstoffes in jeder der Zusammensetzungen wurde durch das Verfahren des Referenzbeispiels bestimmt.
Zusammensetzungen 3–24, 30, 34–36 und 41–42 von Tabelle 1 sind nicht erfindungsgemäß.

Antiemetikum*: Gewichtsteile auf Grundlage des Gewichts der Matrix

Formulierungsbeispiel 1: Reservoirpflaster
Ein Polyesterfilm (Scotchpak 1022, 3M, USA) wurde mit einem Acrylatklebstoff (Durotak 87-2196, National Starch) in einer Dicke von 500 μm beschichtet und der sich ergebende Film wurde bei Raumtemperatur für 30 Min. getrocknet und weiter bei 100°C für 15 Minuten. Die abziehbare Scheibe (Rayopeel^TM, LR4/25, ucb Transpac N.V.) wurde darauf laminiert, um einen Klebefilm zu erzielen.
20 Gew.-% Ethanol, 15 Gew.-% Propylenglycol, 1 Gew.-% Glycerolmonooleat, 2 Gew.-% N,N-Diethyl-m-toluamid und 62 Gew.-% Wasser wurden gemischt, um eine Matrixlösung zu gewinnen. 4,5 Gew.-% Hydroxypropylzellulose wurden der Matrixlösung zugesetzt und 6 Gew.-% Tropisetron wurden hierzu zugesetzt, um ein Gel zu gewinnen.
Das Gel wurde auf einem Schutzfilm (Scotchpak 1012, Polysterfilm, 3M) in einer Menge von 150 mg/cm² angeordnet und danach wurde eine arzneistoffdurchlässige Membran (Cotran, mikroporöser Polyethylenfilm, 3M) darauf angeordnet. Der Kanten- bzw. Randanteil der Reservoirschicht wurde durch Erhitzen versiegelt. Der Randanteil der arzneistoffdurchlässigen Membran wurde danach am Klebefilm fixiert und in eine erwünschte Form geschnitten, um ein Reservoirpflaster zu gewinnen.
Die Hautpenetrationsrate von Tropisetron aus diesem Reservoirpflaster betrug 47,2 μg/cm²/h.
Formulierungsbeispiel 2: Monolithisches Matrixpflaster (nicht erfindungsgemäß)
20 Gew.-% Ethanol, 15 Gew.-% Polypropylenglycol, 2 Gew.-% Ölsäure, 3 Gew.-% Octanol, 5 Gew.-% Octoxynol und 55 Gew.-% Wasser wurden vermischt und hierzu wurden 8 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon und 4 Gew.-% Polyvinylalkohol, gelöst in destilliertem Wasser, zugesetzt. Die sich ergebende Lösung wurde kräftig gerührt, um diese homogen zu machen. 4 Gew.-% Hydroxyethylzellulose und 6 Gew.-% Tropisetron wurden hierzu zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde homogenisiert.
Die so gewonnene Lösung wurde in einer Form mit einer Tiefe von 2 mm angeordnet und bei 4°C für einen Tag gehalten, um ein Hydrogel zu gewinnen.
Das Hydrogel wurde auf einer undurchlässigen Schutzschicht laminiert, die mit einem Acrylatklebstoff (Durotak 87-2196, National Starch) vorbeschichtet war und danach wurde ein Freisetzungsstreifen, beschichtet mit Silikon darauf aufgebracht, um ein monolithisches Matrixpflaster zu gewinnen.
Die Hautpenetrationsrate von Tropisetron aus der monolithischen Matrix betrug 21,3 μg/cm²/h.
Testbeispiel
Das in Formulierungsbeispiel 1 gewonnene Reservoirpflaster wurde auf der Haut von jedem von 10 Erwachsenen für die Zeitdauer von 24 Stunden befestigt und danach wurde die Hautirritation, wie beispielsweise Erythem, Ödem, Juckreiz und Schmerz überprüft und der Grad der Reizung durch eine Scala von 0 (keine Reizung) bis 4 (starke Reizung) ausgewertet. Das Testergebnis zeigte nur geringe Grade einer Hautirritation: Erythem, 0,3; Ödem, 0,2; Juckreiz, 0; und Schmerz 0,1.
Während die Erfindung bezüglich der obigen spezifischen Ausführungsformen beschrieben wurde, sollte klar sein, daß verschiedene Modifikationen bezüglich der Erfindung durch den Fachmann auf dem Gebiet durchgeführt werden können, die ebenfalls in den Umfang der Erfindung fallen, wie er durch die beigefügten Ansprüche definiert ist.

Claims

Transdermale Zusammensetzung, umfassend (a) eine Matrix in (i) 20–80 Gew.-% eines hydrophilen organischen Lösungsmittels, (ii) eine Mischung aus 1–5 Gew.-% N,N-Diethyl-m-toluamid und 1–5 Gew.-% Glycerinmonolaurat als Hautpenetrationsverstärker, und (iii) 15–80 Gew.-% Wasser; und (b) 1–15 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Matrix, eines Antiemetikums, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tropisetron, Ondansetron, Granisetron und ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
Transdermale Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das hydrophile organische Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Ethanol, Isopropanol, Butanol, Benzylalkohol, Propylenglykol, Glycerin, Polyethylenglykol mit einem Mol.-Gew. von 600 oder darunter, Diethylenglykolmonoethylether, Triacetin, Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Decylmethylsulfoxid, Dioxan, Lacton und ihren Mischungen.
Transdermale Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das hydrophile organische Lösungsmittel eine Mischung aus Ethanol und Propylenglykol ist.
Transdermale Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Mischung aus dem 10–30 Gew.-% Ethanol und 10–50 Gew.-% Propylenglykol, bezogen auf das Gewicht der Matrix, besteht.
Transdermale Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Wasser destilliertes Wasser oder eine pH-gepufferte Lösung ist.
Transdermale Zusammensetzung nach Anspruch 1, die weiterhin ein Verdickungsmittel enthält.
Transdermale Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Verdickungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polyvinylpyrrolidon, colloidalem Siliciumdioxid, Polyvinylalkohol, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carbopol und Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Block-Copolymer.
Zusammensetzung, enthaltend die transdermale Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1–7.