CN1209108C - 一种经皮肤传递的止吐剂成份和含相同成份的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的一种经皮肤传递的止吐剂成份，包括(a)一种基料，含有(i)20%-80%重量百分比的亲水有机溶剂，(ii)由1%-5%重量百分比的一月桂酸甘油酯和1%-5%重量百分比的N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺组成的皮肤穿透强化因子，和(iii)15%-80%重量百分比的水；和(b)根据基料的重量，1%-15%重量百分比的一种止吐剂，止吐剂是从由托烷司琼，昂丹司琼，格拉司琼及它们的在制药方面可以接受的盐组成的族中选出的。这种经皮肤传递的药物成份能在一天或多天的时间内有效地传递止吐剂而不刺激皮肤。

Description

一种经皮肤传递的止吐剂成份和含相同成份的制剂
技术领域
本发明涉及到一种经皮肤治疗的止吐剂成份及含有相同成份的一种制剂，这种制剂能够在一天或多天内有效地经皮肤供给止吐剂而不刺激皮肤。
背景技术
导致呕吐的原因很多，其中包括病理学因素，例如大脑损伤；生理学因素，例如怀孕；以及治疗学因素，例如化学疗法。涉及到使用例如顺铂这样的抗癌剂的化学疗法会引起严重的呕吐。
呕吐是受位于大脑髓质中的呕吐中心控制的。呕吐反射是由位于腹部的迷走神经中的内脏传入神经元的异常活动引起的，其中腹部迷走神经接收来自位于呕吐中心的催吐化学感受区(CTZ)的信号。这样，呕吐过程就由诸如瑟绕通宁(5-羟色胺，3，5-HT3分型)，乙酰胆碱，多巴胺和组胺一类的神经递质进行传递。
因此，使用了神经递质对抗剂作为止吐剂，特别广泛地使用的是瑟绕通宁对抗剂，例如托烷司琼，昂丹司琼，格拉司琼和多拉司琼。使用托烷司琼，以每天5毫克的剂量以胃肠外和口服的方法投药，对于治疗由顺铂引起的急性呕吐是有效的，并且昂丹司琼也以胃肠外或口服的方式投用。这种瑟绕通宁对抗剂不引起大的副作用，例如迟发的运动障碍，急性肌张力障碍，静坐不能和震颤。
然而，口服止吐剂对于治疗严重的呕吐尚显不足。静脉注射和滴注止吐剂疼痛，并且局限于在医院内实施。因此实实在在地需要一种改进的方法来投用止吐剂。
一般来说，一种经过皮肤的药剂传递系统是受控的释放系统之一，该系统能够以一次施药在血液中保持有效的药剂浓度。一种药剂经皮肤传递有几种优点：易于处置，并在一段延续的时间内，在血液中保持有效的药剂浓度；消除血液中药剂浓度的波动，而这种波动在口服药剂时可以典型地见到；适合于具有短的半存留期的药物；避免药剂在肝脏中的初期降解；以及在处方所规定的用药时间过去之后易于除掉。
但是，一种经皮肤投药的止吐剂的有效配方尚未开发出来。
发明内容
因此，本发明的一个目的就是提供一种经皮肤投药的止吐剂的制药成份，这种成份能够在一段延续的时间内有效地传递止吐剂而不刺激皮肤。
本发明的另一个目的就是提供一种含有这种制药成份的制剂。
根据本发明，提供了一种经皮肤传递的止吐剂成份，其中包括(a)一种基料，它含有(i)20％到80％重量百分比的一种亲水有机溶剂，(ii)1％到50％重量百分比的一种皮肤穿透强化因子，选自一个族中的一种或多种物质，该族包括一种脂肪酸及其一种衍化物，一种酰胺，一种萜烯，一种表面活性剂及其一种混合物的族中选出的，以及(iii)15％到80％重量百分比的水；和(b)以基料的重量为基础，1％到15％重量百分比的一种止吐剂，它是从含有托烷司琼，昂丹司琼，格拉司琼以及它们在制药方面可以接受的盐的族中选出的。
附图的简要说明
通过对从相关的附图中所取的最佳实例的下列描述，本发明的上述目的将是显而易见的，在这些附图中：
图1是根据本发明的一个实例而制成的贮囊膏药的示意图；
图2是根据本发明的一个实例而制成的另一种贮囊膏药的示意图；以及
图3是本发明的单片基料膏药的示意图。
本发明的详细说明
本发明的经皮肤传递的成份由一种含有亲水有机溶剂、皮肤穿透强化因子和水的基料和止吐剂组成。
可以在本发明中使用的止吐剂是托烷司琼，昂丹司琼，格拉司琼或它们的混合物。这些止吐剂可以以自由基的形式，或以它们的在制药方面可以接受的盐的形式存在。止吐剂的用量范围可以从1％到15％重量百分比，根据基料的重量，最好是3％到10％重量百分比。
为了要经过皮肤传递有效剂量的止吐剂，必须为经皮肤投药的成份提供止吐剂的高穿透率。根据在活体外取得的经皮肤传递的数据，现已建立了公式(I)到(V)，并使用了不同的药物动力学参数[“药品”，第46卷，925-943页(1993年)]来确定一个经皮肤传递的止吐系统，例如：剂量，皮肤穿透率及应用面积。
Dt＝D0[1-E]                    (I)
Dss＝Js·A·t                   (II)
K0＝ClT·Css                  (III)
K0＝Js·A                      (IV)
Css＝Js·A/ClT                 (V)
其中Dt表示一种药品经皮肤投药的剂量；D0为口服的剂量；E是药品提取率；Dss为单位时间药品穿透皮肤的量；A为皮肤面积；t为药品穿透皮肤的时间；Js为在稳定状态药品的皮肤穿透率；K0为药品的渗入率；ClT为总的人体间隙；Css为稳定状态下的血药浓度。
根据上述公式和各种药物动力学参数，当想要得到3到10ng/ml的血浆托烷司琼浓度和10到30ng/ml的血浆昂丹司琼浓度时，托烷司琼和昂丹司琼的皮肤穿透率必须分别确定为200到600g/h和600到800g/h。
为了患者的方便起见，要使膏药的面积低于40cm2，则先决条件是皮肤穿透率高于20g/cm2/h，因为止吐剂的皮肤穿透率越高，传递止吐剂有效剂量所需要的膏药面积越小。
然而，由于朝向药物穿透的皮肤的亲脂性最外层(角化层)的阻力，使得止吐剂的实际皮肤穿透率很低。
因此，就要通过使用一种皮肤穿透强化因子的方法增强止吐剂的皮肤穿透率。皮肤穿透强化因子降低皮肤的扩散阻力，并通过改进角化层的物理化学性质而促进药剂分布到皮肤的亲脂的部分中。
在本发明中可以使用的皮肤穿透强化因子包括一种脂肪酸及其一种衍化物，一种脂肪醇及其一种衍化物，一种酰胺，一种萜烯，一种表面活性剂及其混合物。
脂肪酸和脂肪醇都能使角化层的双层结构破裂，以便增强细胞间的流动性，借此增强一种止吐剂的皮肤穿透率。
代表性的脂肪酸包括C10-C18饱和的或不饱和的脂肪酸，例如癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，软脂酸，硬脂酸，油酸，亚油酸，亚麻酸。在这些脂肪酸中，择优的是月桂酸和油酸，并且油酸是更优的。
脂肪酸衍化物的例子包括脂肪酸酯。代表性的脂肪酸酯包括一月桂酸甘油酯，一油酸甘油酯，一亚麻酸甘油酯，三月桂酸甘油酯，三油酸甘油酯，三辛酸甘油酯，丙烯一月桂酸酯，丙二醇二月桂酸酯，辛酰/癸酰甘油三酸酯，月桂酸甲酯，癸酸甲酯，十四烷酸异丙酯，软脂酸异丙酯，油酸乙酯，油烯基油酸酯。在这些酯中，择优的是一月桂酸甘油酯和丙二醇一月桂酯，而一月桂酸甘油酯更优。
代表性的脂肪醇包括C8到C18醇，例如n-辛醇，n-壬醇，癸醇，月桂醇，油醇，以及亚油醇，在这些醇中，择优的是n-壬醇和月桂醇。
脂肪醇的衍化物包括脂肪醇醚，代表性的实例是聚氧乙烯月桂基醚，聚氧乙烯鲸蜡基醚，聚氧乙烯硬脂酰基醚和聚氧乙烯油烯基醚。
每种脂肪酸和脂肪醇，当与丙二醇结合时，协同地促进止吐剂对皮肤的穿透。
代表性的酰胺包括N，N-二乙基一间一甲苯甲酰胺，月桂酰胺，二乙醇酰胺，尿素，二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。在这些酰胺中，择优的是N，N-二乙基一间一甲苯甲酰胺，月桂酰胺，二乙醇酰胺和尿素，而N，N-二乙基一间一甲苯甲酰胺更优。酰胺类增加药剂在角化层中的溶解度，并促进药剂在皮肤中的分布。特别是1％到10％的重量百分比而更好是1％到5％重量百分比的N，N-二乙基一间一甲苯甲酰胺，当与1％到5％重量百分比的一月桂酸甘油酯结合时，会协同促进止吐药剂对皮肤的穿透。
本发明的成份可以进一步包括一种萜烯，代表性的萜烯包括左旋薄荷醇，薄荷酮，右旋柠檬烯，1，8-桉油醇，橙花叔醇，
Figure C0080361000071
蒿醇，樟脑。在它们之中，择优的是左旋薄荷醇，右旋柠檬烯和橙花叔醇，而左旋薄荷醇更优。当萜烯与乙醇结合时，通过增强药剂在角化层中的分布，协同促进止吐剂对皮肤的穿透。
本发明的成份中还可进一步包括一种非离子化的表面活性剂。在本发明中可以使用的代表性的非离子化表面活性剂包括聚氧乙烯-9-壬基苯基醚，聚乙二醇-40氢化蓖麻油，聚乙二醇-35蓖麻油和辛基苯氧基聚乙氧基乙醇-11。在这些表面活性剂中，择优的是聚氧乙烯(n＝10)油烯基醚，聚氧乙烯-9-壬基苯基醚，聚乙二醇-40氢化蓖麻油RH40和辛基苯氧基聚乙氧基乙醇-11，而更优的是聚氧乙烯(n＝10)油烯基醚，聚乙二醇-40氢化蓖麻油RH40，聚氧乙烯脱水山梨糖醇一月桂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇三月桂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇软脂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇硬脂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇油烯基酯(TWEENR，ICI)，脱水山梨糖醇一月桂酸酯，脱水山梨糖醇一软脂酸酯和脱水山梨糖醇一硬脂酸酯(SPANR，ICI)。非离子化表面活性剂能促进药剂的皮肤穿透能力，与离子化的表面活性剂相比，它对皮肤的损坏程度更小。[water K A穿透强化因子及其在经皮肤的治疗系统中的应用，经皮肤的药物传递，第212-224页，Dekker(1989)；Eagle及其同伙，毒理学及眼毒理学，11，77-92(1992)]。
根据基料的重量，皮肤穿透强化因子的范围可以从1％到50％重量百分比，最好是从1％到10％重量百分比。
在本发明中使用的亲水有机溶剂是一种低分子量的醇，例如乙醇，异丙醇，丁醇，苯甲醇，丙二醇，丙三醇，分子量为600或以下的聚乙二醇，二甘醇乙醚，甘油三乙酸酯，N-甲基吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，二甲亚砜，癸甲亚砜，二噁烷，内酯，以及它们的一种混合物。在这些化合物中，择优的是乙醇和丙二醇的混合物，乙醇和丙三醇的混合物以及乙醇和二甘醇乙醚的混合物，而乙醇和丙二醇的混合物更优。亲水有机溶剂的用量可以从20％到80％重量百分比，根据基料的重量，择优的是从20％到50％重量百分比。而更优的是根据基料的重量，使用10％到30％重量百分比的乙醇和10％到50％重量百分比的丙二醇的混合物。
乙醇通过从角化层提取极性类脂物而反过来改变皮肤角化层的结构，借此来促进止吐剂对皮肤的穿透，同时也起到增强止吐剂和基料中另外的可水溶组分溶解的作用。
当丙二醇和一种脂肪酸或一种萜烯结合时，协同促进止吐剂的皮肤穿透能力。
本发明中经皮肤传递的基料含有15％到80％重量百分比的水，这是一种蒸馏水或PH缓冲溶液。
本发明的成份可以进一步包括一种增稠剂。代表性的增稠剂包括聚乙烯吡咯烷酮，胶体二氧化硅，聚乙烯醇，羧甲基纤维素钠盐，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，炭和聚氧乙烯-聚氧丙烯成块共聚物(Poloxamer R，BASF)，择优的是羟丙基纤维素。根据基料的重量，增稠剂的用量范围可以从1％到10％重量百分比。
本发明的成份可以构成一种经皮肤投药的制剂，例如一种膏药。在本发明中可以使用的膏药的实例包括一种贮囊膏药和一种单片式基料膏药。
另一种形式的膏药—一种粘性基料膏药可能不适合于本发明，因为它的粘性层中只能携载有限量的止吐剂和可溶解的皮肤穿透强化因子。
在本发明中可以使用的贮囊膏药包括一个不渗透保护层，一个含有本发明成份的贮囊，一个渗药膜，一层粘胶层，一条剥离条和任选的一个剥离盘。贮囊置于不渗透保护层和渗药膜之间。粘胶层的整个表面或其一侧的周边位置粘附在渗药膜的另一表面上；而粘胶层的中部位置可以任选地粘附在剥离盘上。粘胶层的另一侧贴附在剥离条上。在使用之前，先取下剥离盘和剥离条。
图1示出本发明的贮囊膏药的一个实体，它包括一个贮囊(15)，置于不渗透保护层(11)和渗药膜(12)之间，内部含有本发明的成份，粘胶层(13)的周边粘附在渗药膜(12)的底表面上，而粘胶层(13)的中部粘附在剥离盘(16)上，粘胶层的另一侧粘附有一条剥离条(14)。
图2示出本发明贮囊膏药的另一个实体，它包括一个贮囊(25)，内部含有本发明的成份，置于不渗透保护层(21)和渗药膜(22)之间，一个粘胶层(23)粘附在渗药膜的底表面上，一个剥离条(24)粘附在粘胶层(23)的另一侧。
不渗透保护层起到密封的作用，用来保护膏药不损失药剂成份中的易挥发组份，这一层可由聚酯，聚乙烯，聚丙烯材料构成。渗药膜为贮囊提供了一个具体的衬垫，它可以是多孔的，也可以是无孔的。渗药膜可以由聚乙烯或聚丙烯制成，而无孔的膜可以由乙烯乙酸乙烯酯、硅酮橡胶或聚烯烃膜片制成。可以选择渗药膜来控制成份的药剂释放率。
保护层和渗药膜可通过加热其周边位置而达到密封，借此密封住贮囊。粘胶层可由聚异丁烯，丙烯酸盐或硅酮材料制成。
图3示出本发明的单片基料膏药的一个实体，它包括一层不渗透保护层(31)，一个贮囊(35)，一层粘胶层(33)和一条剥离条(34)。贮囊(35)置于不渗透保护层(31)和粘胶层(33)之间，粘附在剥离条(34)上。贮囊(35)含有一种在聚合物中扩散的本发明成份，聚合物可以是聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇和羟乙基纤维素材料。贮囊内可以是一种水凝胶，其中包括30％到60％重量百分比的水，25％到50％重量百分比的经皮肤投药的成份，以及5％到20％重量百分比的聚合物，这些可以根据贮囊层的重量而定。
本发明的膏药可以通过在聚合物溶液中扩散经皮肤投药的发明成份而制成。
本发明的成份和制剂释放出一种止吐剂，其释放率足以在10到40cm2的皮肤接触面积上，在24到72小时内，在血液中保持药剂的有效浓度。
具体实施方式
下述实例意在进一步说明本发明，而不限制其范围。
下面进一步地给出固体在固体中的混合物，液体在液体中的混合物和固体在液体中的混合物的百分比，分别以重量/重量，体积/体积，重量/体积百分数来表示，除特别指明以外，所有的反应均在室温下进行。
参考实例：确定皮肤穿透率
药品的皮肤穿透率使用弗朗兹扩散室(型号FDC-400，美国皇冠玻璃制品公司生产)按下述方法确定：
把一块尸体的皮肤放在弗朗兹扩散室的供体舱和受体舱之间，使皮肤的角化层朝向供体舱。曝露在受体溶液中的皮肤有效面积为0.636cm2。在受体舱内加入5ml蒸馏水(受体溶液)，使用一根磁力棒以每分钟600转的速度搅拌，同时使用一台恒温器和一台循环泵，使温度保持在32±0.5℃。在供体舱中加入已除气的经皮肤传递的药剂成份，然后密封住。对受体舱中的药剂量加以调节，使得在实验的过程中，受体溶液中药剂的浓度不超过药剂最大溶解度的10％。分别在2，4，5，12，20和24小时取受体溶液的试样。
根据公式(VI)，通过在单位时间内在单位面积的皮肤上药品穿透的量，便可以确定出皮肤穿透率：
Js＝1/A(dQ/dt)ss    (VI)
其中Js和A与前面公式中所定义的意义相同，而(dQ/dt)ss是在稳定状态下，在单位时间内穿透皮肤的药量。
实例1：经皮肤传递的成份的制备
30％重量百分比的乙醇，27％重量百分比的丙二醇，30％重量百分比的油酸和40％重量百分比的水混合，然后向混合物中加入3％重量百分比的昂丹司琼，得到一种经皮肤传递的成份(成份1)。
使用参考实例的程序来确定昂丹司琼的皮肤穿透为71.4μg/cm2/h。
相比较实例1：相比较成份的制备。
把3％重量百分比的昂丹司琼溶于100％重量百分比的水中，得到一种相比较成份(相比较成份1)。这种成份并显示出昂丹司琼没有显著地穿透皮肤。
相比较实例2：相比较成份的制备
把3％重量百分比的昂丹司琼加入到20％重量百分比的乙醇和80％重量百分比的水的混合物中，得到一种相比较成份(相比较成份2)。其昂丹司琼的皮肤穿透率为0.7μg/cm2/h。
相比较实例3：相比较成份的制备
把3％重量百分比的昂丹司琼加入到20％重量百分比的乙醇，20％重量百分比的丙二醇和60％重量百分比的水中，得到一种相比较成份(相比较成份3)。其昂丹司琼的皮肤穿透率为1.0μg/cm2/h。
相比较实例4：相比较成份的制备
把3％重量百分比的昂丹司琼加入到40％重量百分比的乙醇和60％重量百分比的丙二烯组成的混合物中，得到一种相比较成份(相比较成份4)。其昂丹司琼的皮肤穿透率为1.7μg/cm2/h。
相比较实例5：相比较成份的制备
把3％重量百分比的昂丹司琼加入20％重量百分比的乙醇和5％重量百分比的N-甲基吡咯烷酮和75％重量百分比的水组成的混合物中，得到一种相比较成份(相比较成份5)。其昂丹司琼的皮肤穿透率为3.1μg/cm2/h。
相比较实例6：相比较成份的制备
把3％重量百分比的昂丹司琼加入到40％重量百分比的乙醇和60％重量百分比的二甘醇乙醚组成的混合物中，得到一种相比较成份(相比较成份6)。其昂丹司琼的皮肤穿透率为1.4μg/cm2/h。
正如我们从实例1和相比较实例1到6的结果可见到的，带有皮肤穿透强化因子的成份1要比不带皮肤穿透强化因子的相比较成份1-7(原文如此——译者注)显示出更高的昂丹司琼皮肤穿透率。
实例2：经皮肤传递的成份的制备
向含有20％重量百分比的乙醇，15％重量百分比的丙二醇，3％重量百分比的一油酸甘油酯，2％重量百分比的聚氧乙烯(n＝10)油烯基醚和60％重量百分比的水的水溶液中加入托烷司琼，使其浓度达到5％重量百分比，得到一种经皮肤传递的成份(成份2)。其托烷司琼的皮肤穿透率为30.8μg/cm2/h。
例3到42：经皮肤传递的成份的制备
使用表1中所示的配料，重复实例1或2的步骤，得到经皮肤传递的药剂成份(成份3到42)，通过参考实例的步骤，确定出在每种药剂的成份中活性配料的皮肤穿透率。
                                                                 表1
成份号 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
止吐剂*     托烷司琼
昂丹司琼 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
配料(重量百分比)     乙醇     20     20     20     20     20     20     20     20     20     20
    丙二醇     50     50     50     30     38     38     15     15     29
    丙三醇
    二甘醇乙醚
    聚乙二醇-400     15
    月桂酸     1
    油酸     3     5     10     1     3     3
    辛酸
    n-壬醇     4
    一月桂酸甘油酯
丙二醇一月桂酯 5 5 5 15
    N，N-二乙基一间一甲苯甲酰胺
    左旋薄荷醇     1     1
    右旋柠檬烯
    左旋乳酸
    聚氧乙烯(n＝10)油烯基醚
    聚乙二醇-40氢化蓖麻油     5     10     10     10
    辛基苯氧基聚乙氧基乙醇-11     5     5     5
    水     27     25     20     44     30     34     50     49     49     30
                 皮肤穿透率(μg/cm2/h)     30.7     32.2     31.8     30.4     85.8     75.7     26.6     35.3     30.8     47.1
                                                                    表1(接上页)
                       成份号     13     14     15     16     17     18     19     20     21     22
止吐剂*     托烷司琼
昂丹司琼 3 3 3 3 3 6 6 6 6 6
配料(重量百分比)     乙醇     20     20     20     20     20     20     20     20     20     20
    丙二醇     25     10     25     40     15     15     15     15     15
    丙三醇     13
    二甘醇乙醚
    聚乙二醇-400
    月桂酸
    油酸     3
    辛酸     1
    n-壬醇     3
    一月桂酸甘油酯     3     3     3     1     3     5     3     3
丙二醇一月桂酯 0.5
    N，N-二乙基一间一甲苯甲酰胺
    左旋薄荷醇
    右旋柠檬烯     0.5
    左旋乳酸
    聚氧乙烯(n＝10)油烯基醚     2     2     2     2     3     3     3     2     2
    聚乙二醇-40氢化蓖麻油     5
    辛基苯氧基聚乙氧基乙醇-11     5
    水     33     75     65     50     35     61     59     57     59.5     59.5
             皮肤穿透率(μg/cm2/h)     36.6     48.3     35.1     25.7     26.9     37.4     43.6     50.2     62.6     87.1
                                                                    表1(接上页)
                        成份号     23     24     25     26   27     28     29     30   31     32
止吐剂*     托烷司琼
昂丹司琼 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
配料(重量百分比)     乙醇     20     20     20     20   20     20     20     20   20     20
    丙二醇     15     15     15     15   15     15     15     15   15     15
    丙三醇
    二甘醇乙醚
    聚乙二醇-400
    月桂酸
    油酸     0.5
    辛酸
    n-壬醇
    一月桂酸甘油酯     3     3     1     1   1     1     2   1     1
丙二醇一月桂酯 0.5
    N，N-二乙基一间一甲苯甲酰胺     1     3   5     10     3     3   3     3
    左旋薄荷醇
    右旋柠檬烯     1
    左旋乳酸   0.3     0.5
    聚氧乙烯(n＝10)油烯基醚     2     2
    聚乙二醇-40氢化蓖麻油
    辛基苯氧基聚乙氧基乙醇-11
    水     59.5     58.5     63     61   59     54     60     62   60.7     60.5
                 皮肤穿透率(μg/cm2/h)     47.1     95.8     79.2     81.4   115.3     33.2     144.1     23.2   102.6     208.8
                                                          表1(接上页)
                      成份号     33     34     35     36     37     38     39     40     41     42
止吐剂*     托烷司琼     5     5     5     5     5     6     6     6     6
昂丹司琼 6
配料(重量百分比)     乙醇     20     20     20     20     20     20     20     20     20     20
    丙二醇     15     15     15     15     15     15     15     15
    丙三醇     15     5
    二基醇乙醚     40
    聚乙二醇-400
    月桂酸
    油酸     0.5
    辛酸     1
    n-壬醇
    一月桂酸甘油酯     1     3     3     1     1     1     1     3
丙二醇一月桂酯 3 20
    N，N-二乙基一间一甲苯甲酰胺     3     1     2     2     2
    左旋薄荷醇
    右旋柠檬烯     1     1
    左旋乳酸
    聚氧乙烯(n＝10)油烯基醚     2     4     5     2
    聚乙二醇-40氢化蓖麻油
    辛基苯氧基聚乙氧基乙醇-11
    水     60     60     58     56     63     62     62     57     10     59
                 皮肤穿透率(μg/cm2/h)     55.4     30.8     39.4     42.7     69.1     85.4     64.8     67.9     49.1     33.7
止吐剂*：重量百分数，根据基料的重量而定。
配制实例1：贮囊膏药
在一张聚酯膜片(美国产品，名称：Scotchpak 1022，3M)上涂一层厚度为500μm的丙烯酸盐胶粘剂(名称：Durotak87-2196，国家淀粉公司)，在室温下使得到的膜片干燥30分钟，并在100℃的温度下，进一步干燥15分钟。将一个剥离盘(名称：Rayopee 1TM，LR4/25，ucb Transpac N.V.)层压在膜片上，得到一张粘胶片。
用20％重量百分比的乙醇，15％重量百分比的丙二醇，1％重量百分比的一油酸甘油脂，2％重量百分比的N，N-二乙基一间一甲苯甲酰胺和62％重量百分比的水混合，得到一种基料溶液。在此基料溶液中加入4.5％重量百分比的羟丙基纤维素，再加入6％重量百分比的托烷司琼，得到一种凝胶。
把凝胶放在一张保护膜片(名称：Scotchpak 1012，聚酯膜片，3M)上，放置的量为150g/cm2，然后，在上面放置一张渗药膜(名称：Cotran，微孔聚乙烯膜片，3M)。贮囊层的周边部分通过加热密封起来。把渗药膜的周边部分固定在粘胶片上，并切成所需要的形状，得到一种贮囊膏药。
这种贮囊膏药中的托烷司琼的皮肤穿透率为47.2g/cm2/h。
配制实例2：单片基料膏药
把20％重量百分比的乙醇，15％重量百分比的聚丙二醇，2％重量百分比的油酸，3％重量百分比的辛醇，5％重量百分比的辛基苯氧基聚乙氧基乙醇和55％重量百分比的水混合起来，并向混合物中加入8％重量百分比的聚乙烯吡咯烷酮和4％重量百分比的溶解在蒸馏水中的聚乙烯醇。用力搅拌得到的溶液，使它均匀，向溶液中加入4％重量百分比的羟乙基纤维素和6％重量百分比的托烷司琼，把得到的混合物搅拌均匀。
把这样得到的溶液放在一个模具中，使其放入的深度达到2mm，并在4℃的温度下保持一天，得到一种水凝胶。
把水凝胶呈层状放在预先涂有丙烯酸盐(Durotak 87-2196国家淀粉公司)的不渗透保护膜片上，然后把涂有硅酮的剥离条贴附在水凝胶上，得到一种单片基料膏药。
这种单片基料膏药中的托烷司琼的皮肤穿透率为21.3μg/cm2/h。
实验实例
把从配方实例1中得到的贮囊膏药贴在10个成人中每个成人的皮肤上，持续时间为24小时，然后检查诸如红斑，水肿，瘙痒和疼痛一类的皮肤刺激症状，用0(无刺激)到4(强刺激)的标尺来评价刺激的程度。实验结果仅显示对皮肤有轻微的刺激：红斑，0.3；水肿，0.2；瘙痒，0；疼痛，0.1。
尽管已结合上述特殊的实体对本发明作了说明，但应认识到，精通技术的人可以对本发明进行各种改进和更改，而这些改进和更改也处在本发明的范围之中，正如在所附的专利范围中所限定的那样。

Claims (8)

1.一种经皮肤传递的止吐剂成份，包括(a)一种基料，含有(i)20％-80％重量百分比的亲水有机溶剂，(ii)由1％-5％重量百分比的一月桂酸甘油酯和1％-5％重量百分比的N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺组成的皮肤穿透强化因子，和(iii)15％-80％重量百分比的水；和(b)根据基料的重量，1％-15％重量百分比的一种止吐剂，止吐剂是从由托烷司琼，昂丹司琼，格拉司琼及它们的在制药方面可以接受的盐组成的族中选出的。
2.根据权利要求1中所述的止吐剂成份，其中的亲水有机溶剂是从一个族中选出的，该族包括乙醇，异丙醇，丁醇，苯甲醇，丙二醇，丙三醇，分子量为600或以下的聚乙二醇，二甘醇乙醚，甘油三乙酸酯，N-甲基吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，二甲亚砜，癸甲亚砜，二噁烷，内酯及它们的一种混合物。
3.根据权利要求2中所述的止吐剂成份，其中亲水有机溶剂是乙醇和丙二醇的混合物。
4.根据权利要求3中的止吐剂成份，其中的混合物由10％-30％重量百分比的乙醇和10％-50％重量百分比的丙二醇组成。
5.根据权利要求1中所述的止吐剂成份，其中的水是蒸馏水或PH缓冲溶液。
6.根据权利要求1中所述的止吐剂成份，其特征是进一步包括一种增稠剂。
7.根据权利要求6中所述的止吐剂成份，其中增稠剂选自一个族，该族包括聚氧乙烯吡咯烷酮，胶体二氧化硅，聚乙烯醇，羧甲基纤维素钠盐，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，炭和聚氧乙烯-聚氧丙烯的成块共聚物。
8.根据权利要求1或7中所述的止吐剂成份，其中包括所述任一项制备的经皮肤传递成份的制剂。
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