KR102503159B1 - 멜라토닌을 함유하는 경피흡수제제 - Google Patents

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Abstract

불면증 및 수면장애 환자를 치료하는데 유용성을 갖는 약리학적 활성 물질인 멜라토닌을 함유하는 경피흡수제제를 개시한다. 본 경피흡수제제는 5분 이내의 지연시간(lag time)을 갖는다.

Description

멜라토닌을 함유하는 경피흡수제제 {Percutaneous absorbers containing melatonin}
본 발명은 환자의 복약순응도를 높이기 위해 멜라토닌(Melatonin)을 유효성분으로 함유하며, 점착 매트릭스 내에서 고농도로 약물을 함유할 때에도 결정의 생성 없이 약물이 안정적으로 유지되며 유효한 약물을 피부를 통하여 체내로 빠르게 전달할 수 있는 멜라토닌 경피흡수제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 지연시간(lag time)이 5분 이내임을 특징으로 한다.
멜라토닌은 포유류의 송과선(pineal gland)에서 분비되는 호르몬으로 활동일주기(Circadian rhythm)에 따라 분비가 조절되는 광주기적 특성을 지닌다. 화학적 구조에 따르면 멜라토닌은 세로토닌의 바이오제닉 아민 유도체로, 결과적으로 외인성 아미노산 트립토판으로부터 합성된다. 멜라토닌은 어두운 시간에 혈액으로 분비되는 것으로 알려져 있다. 멜라토닌 혈장 중 멜라토닌의 농도는 밤 9시경부터 증가하기 시작하여 새벽 2~4시 사이에 최대에 달하며, 아침 7~9시 사이에 원래의 농도로 돌아온다.
내인성 멜라토닌 함량은 나이가 들수록 감소한다. 그래서 초기 불면증에서, 특히 55세 이상의 환자에서 약물의 투여로 수면의 질을 상당히 향상시킬 수 있다. 낮 동안 정신운동 반응의 약화 없이, 저녁에 수면의 질을 연장 및 향상시키고, 또한 각성기에서 활동을 향상시킨다. 그 외에 수면장애 환자의 치료에 사용된다. 그러나 멜라토닌은 반감기가 35~50분으로 짧아 1회의 투여로 충분한 효과를 발휘하지 못한다. 따라서 멜라토닌은 약 8시간 이상 지속되어야 충분한 효과가 있다. 그러므로 멜라토닌을 이용한 효과적인 치료를 위해서는, 서방성 제제여야 하며 특히 장시간 동안 일정한 혈중 농도를 유지할 수 있는 패취 제형의 개발이 요구된다.
한편, 생명을 위협하는 질병은 아니지만 생활을 불편하거나 불행하게 하는 원인들을 감소시키거나 제거하기 위해 복용하는 약물을 소위 해피드럭이라 한다. 발기부전, 비만의 치료 또는 스트레스 감소를 타겟으로 하는 약물이 대표적인 해피드럭으로 분류되고 있으며, 수면장애의 치료제 또한 해피드럭의 범주에 속한다. 해피드럭의 경우, 기본적으로 생활의 불편함을 해소하고자 하는 것을 목표로 하므로, 예를 들어 발기부전의 치료와 같은 경우, 복용편의성의 증가와 아울러 약물 투여시 약효가 발현되기 시작하는 시간(onset time)의 감소와 같은 기술적 과제는 큰 의의를 갖는다.
멜라토닌은 수면을 유도하여 수면장애를 치료한다. 따라서, 멜라토닌을 패취제형으로 하는 경우, 약물이 피부를 투과하여 전신에 흡수되는 시간이 신속해야 할 필요가 있다.
본 발명자는 한국 특허공개공보 제2018-0048331호를 통하여 불면증 및 수면장애 환자를 치료하는데 유용성을 갖는 약리학적 활성 물질인 멜라토닌을 함유하는 경피흡수제제를 개시한 바 있다. 위 특허출원에서는, 아크릴계 점착제로서 카르복실기 및 하이드록실기를 동시에 갖는 점착제가 가장 바람직하다고 개시하고 있고, 하이드록실기를 갖는 잠착제의 경우 결정이 생성되기 쉬운 문제점이 있다고 보고하였다.
그러나, 본 발명자의 후속 연구에 따르면, 하이드록실기를 갖는 점착제를 채택하면서 특정 첨가제를 조합하는 경우, 놀랍게도, 지연시간(lag time)이 없이 피부에의 적용 즉시 약물이 방출되고, 이에 따라, 보다 우수한 치료효과를 달성할 수 있다는 지견을 얻어 본 발명에 이르렀다.
한국 특허공개공보 제1999-0087057호 한국 특허공개공보 제2018-0048331호
투약편의성, 위장관 부작용 경감 등 경구투여와 비교하여 경피흡수 제제가 갖는 다양한 이점이 있다. 특히, 만성적으로 장기간 사용해야 하는 약물이거나 또는 약물의 흡수를 즉시 중지해야 하는 경우, 또는, 해피 드럭의 경우에는 경피흡수 제제를 제공하여 얻게 되는 이점이 매우 크다. 그러나, 경피흡수 제제의 경우, 약물이 점착제내에 존재하기 때문에 약물이 전신흡수되기 위해서는 점착제로부터 약물이 확산되어 피부층에 도달해야 하고, 피부층을 통과해서 전신혈로 흡수되어야 한다. 따라서, 통상적인 속방 경구투여제제와 비교하였을 때 약효가 발현되는 시간이 지연된다는 단점이 있다. 특히, 수면 유도와 같이, 약효가 발현되기까지의 시간이 짧을수록 유리한 약물의 경우 지연시간(lag time)이 짧은 것, 즉, 5분 이내인 것은 중대한 기술적 의의를 갖는다.
멜라토닌은 친수성과 소수성을 같이 가지고 있기에 점착성 고분자(폴리머) 뿐만 아니라 결정화 방지를 하기 위하여 결정억제제를 사용하더라도 결정생성이 촉진되기도 한다.
본 발명에서는 안전성(safety)이 검증된 원료들을 배합하여, 안전성이 높고 보관 및 사용이 간편한 모노리틱(monolithic) 형태이며 아크릴점착제를 사용한다. 아크릴점착제는 아크릴레이트 또는 비닐아세테이트와 아크릴레이트의 코폴리머 등으로 이루어진다. 멜라토닌은 구조상 비공유 전자쌍을 갖는 부분이 존재하기 때문에 아크릴점착제에 어떤 치환기가 치환되었는지에 따라 최종 경피 흡수제제의 물리화학적 특성이 변한다.
기존에는, 멜라토닌을 주성분으로 하는 경피흡수제제의 경우, 아크릴계 점착제로서 하이드록시 및 카르복시기를 동시에 갖는 아크릴계 점착제를 사용하는 것이 경피 흡수의 관점에서 유리한 것으로 여겨져왔다. 왜냐하면, 전자가 풍부한 하이드록시를 갖는 아크릴계점착제의 경우, 비공유 전자쌍을 갖는 멜라토닌과의 상호작용으로 인하여 결정이 석출된다는 문제점이 있다고 이해되었기 때문이다.
본 발명에서는 기존에 바람직하지 않다고 여겨지던 하이드록시기를 갖는 아크릴계 점착제를 채택하고, 여기에 특정한 첨가제를 조합시킴으로서 지연시간(lag time)이 없는 신규한 경피흡수제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명자들은 사용이 간편한 모노리틱(monolithic) 형태의 아크릴점착제를 사용하되, 상기 아크릴점착제는 비산성 하이드록실 모이어티를 가진 점착제를 사용하여 약물의 안정성이 향상되고, 약물이 피부를 통해 일정하게 전달되는 경피흡수제제를 완성하였다.
본 발명에 따른 멜라토닌 경피흡수제제는 약물방출조절이 가능하고, 안정성이 높고, 보관 및 사용이 간편하며, 제조가 용이하다. 또한, 본 발명에 따른 경피흡수제제는 경구제보다 환자의 복약 순응도를 크게 향상시키면서, 환자에게 필요한 약물을 유효한 양만큼 전달 할 수 있어 불면증 및 수면장애 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 특히, 본 경피흡수제제는 지연시간(lag time)이 5분 이내라는 특징을 갖는다.
도 1은 비교예에 비하여 본 발명의 경피흡수제제가 지연시간(lag time)이 대폭 단축되었음을 보이는 도이다.
도 2 및 도 3은 본 발명의 경피흡수제제의 누적 피부 투과량을 보이는 도면이다.
본 발명은 멜라토닌을 유효성분으로 한 경피흡수제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 모노리틱 형태의 멜라토닌 경피흡수제제에 관한 것이다.
구체적으로 본 발명의 경피흡수제제는, (a) 유효성분으로서 멜라토닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 하이드록시기를 갖는 아크릴계점착제를 함유하는 약물함유점착층; (b) 지지층; 및 (c) 박리층을 포함하는 경피흡수제제에 관한 것이다.
본 발명에서, 상기 약물함유 점착층은, 멜라토닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하이드록시기를 갖는 아크릴계 점착제 외에, 용해보조제, 결정억제제, 경피흡수증진제 및 산화방지제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 아크릴계 점착제는, 아크릴레이트 또는 비닐아세테이트와 아크릴레이트의 코폴리머로 이루어지는 아크릴계 고분자점착기제로서 작용기로서 하이드록실(-OH)기를 갖는 것이 특징이다.
본 발명에서, 경피흡수제제 내에 멜라토닌의 안정적인 용해를 위해 용해보조제를 사용할 수 있다. 용해 보조제로는 글리콜류, 탄산프로필렌(Propylene carbonate)을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 디프로필렌 글리콜(Dipropylene glycol), 프로필렌 글리콜(Propylene glycol), 탄산프로필렌(Propylene carbonate)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 사용한다.
멜라토닌은 친수성과 소수성을 같이 가지고 있는 물질에 용해가 잘 되는데, 이는 멜라토닌이 친수성과 소수성 부분을 동시에 가지고 있는 분자적 특성에 기인한다. 본 발명의 용해보조제는 약물함유 점착층의 총 중량에 대하여 1 ~ 30중량%가 되도록 사용하나, 바람직하게는 1 ~ 15중량% 사용한다. 만일, 30중량%를 초과하는 경우 사용자의 피부를 손상시킬 가능성이 있고, 경피흡수제의 물리적 강도를 저하시킬 수도 있다.
본 발명에서는 경피흡수제제 내에 경피흡수증진제를 더 포함할 수 있다. 경피흡수증진제로는 지방산에스테르, 비이온성계면활성제류, 피롤리돈계 유도체, 지방산, 지방산 알콜, 지방산 에테르류를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 지방산 에스테르류를 사용한다.
본 발명에서 경피흡수증진제로서 사용될 수 있는 C8-18의 지방족 유도체로는, 올레인산(oleic acid), 라우로일 마크로골 글리세라이드(Lauroyl macrogol glyceride), 리놀레오일 마크로골 글리세라이드(Linoleoyl macrogol glyceride), 프로필렌글리콜 카프릴레이트/카프레이트(Propylene glycol dicaprylate/caprate), 소르비탄 모노스테아레이트(Sorbitan monostearate), 소르비탄 모노올레이트(Sorbitan monooleate), 글리세롤 모노올레이트(Glycerol monooleate), 글리세롤 모노라우레이트(Glycerol monolaurate), 프로필렌 글릴콜 모노라우레이트(Propylene glycol monolaurate), 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(Propylene glycol monocaprylate), 소르비탄 모노라우레이트(Sorbitan monolaurate), 라우릴 락테이트(Lauryl lactate), PEG-8 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드(PEG-8 caprylic/capric triglycerides), 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트(polyoxyethylene sorbitan monolaurate), 옥수수유 PEG-8 에스터(Corn oil PEG-8 esters), 옥수수유 PEG-6 에스터(Corn oil PEG-6 esters)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.
더욱 바람직하게는, 상기 C8-18의 지방족 유도체로서, 올레인산, 글리세롤 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 선택되는 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.
한편, 위에서 언급한 용해보조제 및 경피흡수증진제는 유효성분 및 어떤 종류의 점착제를 사용하는지에 따라 그 효과가 증대될 수도 감소될 수도 있고, 특정 유효성분 및 특정 점착제에 적합한 구체적인 용해보조제 및 경피흡수촉진제를 선택하는 것을 미리 예측하기는 매우 어렵다. 본 발명자의 연구에 의하면, 본 발명에서는 유효성분으로서 멜라토닌 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하고, 히드록시기를 갖는 아크릴계 점착제를 사용하는 바, 이에 가장 적합한 용해보조제 및 경피흡수증진제는 폴리에틸렌글리콜400 및 디프로필렌 글리콜, 올레인산임을 확인하였고, 이는 본 발명의 또 다른 기술사상을 구성한다.
본 발명의 경피흡수증진제는 약물함유 점착층의 총 중량에 대하여 1 ~ 30중량%를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 ~ 15중량%를 사용한다. 만일 경피흡수증진제가 30중량%를 초과하는 경우에는 약물의 경피흡수가 더 이상 개선되지 않으며, 경피흡수제제의 물리적 강도 저하를 가져올 수 있고, 경우에 따라 사용자의 피부 트러블을 일으킬 수 있다.
본 발명은 멜라토닌 경피흡수제제 내 분해 및 변성을 억제하기 위하여 산화방지제를 더 포함할 수 있다. 멜라토닌이 체내에서 산소라디칼에 대한 라디칼 스카벤저(Radical scavenger)로도 작용하기 때문에, 산소와 반응을 억제하기 위해 산화방지제를 함유하거나 그에 준하는 산화방지제를 함유할 수 있다.
산화방지제로는 부틸히드록시톨루엔(Butyl hydroxy toluene), 부틸히드록시아니솔(Butyl hydroxy anisole), 프로필갈레이트(Propyl galate), 아스코브르산(Ascorbic acid), 토코페롤(Tocopherol), 토코페롤아세테이트(Tocopherol acetate), 아스코르빌 팔미테이트(Ascorbyl palmitate)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 부틸히드록시톨루엔, 토코페롤, 토코페롤아세테이트, 부틸히드록시아니솔을 사용한다.
산화방지제는 약물함유 점착층의 총 중량에 대하여 0.1 ~ 5중량%가 되도록 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0.5 ~ 2중량% 가 되도록 사용할 수 있다. 산화방지제를 5중량% 이상 사용하게 되면 산화방지 효과가 더 이상 개선되지 않는다.
본 발명에서 약물함유 점착층에서 멜라토닌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약물함유 점착층의 총 중량에 대하여 3~20중량%로 포함될 수 있다.한편, 약물함유 점착층에서 멜라토닌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 외에 용해보조제, 결정억제제, 경피흡수증진제 및 산화방지제가 위에서 언급한 중량비로 더 포함될 수 있으며, 추가로 적량(50~94.85중량%)의 고분자 점착기제를 포함할 수 있다.
본 발명에서 지지층은 피부에 부착 또는 보관하는 동안 제제로부터 멜라토닌이 손실되는 것을 방지하기 위하여, 얇고 유연성이 있으며 피부에 알러지 반응을 야기시키지 않는 것을 사용한다. 지지층으로는 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET), 폴리에틸렌(PE), 폴리프로필렌(PP), 에틸렌비닐아세테이트코폴리머(EVA), 나일론(Nylon) 등의 재질이 사용될 수 있으며, 이러한 재질의 필름은 단독 또는 2개 이상의 필름이 복합된 적층 필름을 사용할 수 있다. 또한 2개 이상의 필름이 적층될 때 차광 및 투습의 차단을 위해 알루미늄을 증착시킨 필름을 사용할 수 있다. 또한 패취의 성형성을 향상시키기 위해 이러한 필름에 얇은 부직포 또는 면포, 직물등을 적층하여 사용이 가능하고 위에서 언급한 직물의 단독으로도 사용이 가능하다.
본 발명에서 박리층은 제품이 포장 또는 보관되는 동안에 약물함유 제품을 보호하고, 제품 사용시 쉽게 제거될 수 있도록 편리성을 제공하는 것이면 특별히 제한되지 않으며, 폴리에스테르, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴클로라이드, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌, 에틸렌비닐아세테이트 등으로부터 제조되는 필름 또는 종이류로서 상질지나 글라신지와 폴리올레핀과 적층된 필름을 사용할 수 있다. 박리 필름은 점착층에 닿는 표면을 실리콘 수지 또는 불소수지로 도포한 것으로, 약물의 장기안정성이 우수한 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 사용하는 것이 바람직하다.
[실시예]
이하, 실시예에서 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 및 비교예 1~3
70mL 바이알에 결정억제제를 넣고 녹인 후 용해보조제, 산화방지제, 경피흡수증진제, 멜라토닌을 넣어 녹인 후 점착제를 넣어 롤믹서에서 2시간 동안 혼합하였다. 이후 30분간 방치하여 기포를 제거한 다음 코팅기위에 실리콘이 처리된 폴리에틸렌테레프탈레이트 박리필름을 놓고 배합된 점착제를 건조후 80㎛가 되도록 코팅하였다. 이후 90℃ 오븐에서 4분간 건조한 후에 지지층 필름을 합지하고 압착롤러를 이용하여 압착한 후 패취 절단기를 이용하여 면적 10㎠의 패취를 제작하였다. 각 실시예에 따른 배합량은 아래의 표 1에 나타내었으며 이후 패취의 물성 및 결정생성을 관찰하였고 경피흡수실험을 진행하였다. 관찰 및 실험결과 또한 아래의 표 1과 도 1에 나타내었다.
경피흡수실험
프란쯔 타입의 확산기구(Franz-type diffusion cell)의 내에 리셉터로 등장인산염완충액(Phosphate buffered saline용액, PBS용액 pH=7.4)를 넣고 피부온도와 유사한 32℃를 유지시키며 마그네틱교반기로 600rpm의 교반속도로 일정하게 교반하여 용액내의 용존기체를 제거하였다. 이후 프란쯔 타입의 확산기구의 상부 공여셀에 맞게 절단한 패취를 경피흡수용 멤브레인(Strat-M, Merck KGaA, Darmstadt, Germany)에 붙이고 프란쯔 타입의 확산기구에 장착하였다. 이후 일정 시간마다 리셉터 부분의 용액을 채취하고 채취한 양만큼의 새로운 완충용액을 보충해 주었다. 채취한 시료는 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하였으며 분석조건은 다음과 같다.
분석조건
컬럼: C18, 4.6mm ×150mm, 5㎛ (Agilent eclips SB-18)
이동상: Methanol:Water = 35:65 (V/V)
유속: 1mL/min
컬럼온도: 35℃
주입량: 20㎕
검출: UV 229nm
구분 비교예(중량%) 실시예 (중량%)
1 2 3 1
멜라토닌 13 13 13 13
점착제 Duro-TakTM 87-9301 58
Duro-TakTM 87-8027 58
Duro-TakTM 87-2852 58
A-600 58
용해보조제 DPG 7.5 5 5 5
용해보조제 DMSO 7.5 7.5 7.5 7.5
용해보조제 AMPD 2 2 2 2
산화방지제 BHT 0.5 0.5 0.5 0.5
결정억제제 Eudragit E-100 1.5 1.5 1.5 1.5
경피흡수 증진제 OLA 10 10 10 10
경피흡수 (㎍/㎠/24h) 319.76 201.36 195.23 630.32
Lag time 60분 60분 60분 5 분
OLA : 올레인산
Eudragit E-100 : Amino Methacrylate Copolymer
경피흡수가 가장 잘 이루어진 점착제는 비교예의 A-600 이며, -OH 작용기를 가진 점착제 이다, 실시예에서 실험한 작용기가 없는 점착제인 Duro-TakTM 87-8027 및 Duro-TakTM 87-9301도 일부 높긴 하나 -OH 작용기를 가진 점착제에 미치지 못한다.
실시예 2~5
70mL 바이알에 결정억제제를 넣고 녹인 후 용해보조제, 산화방지제, 경피흡수증진제, 멜라토닌을 넣어 녹인 후 점착제를 넣어 롤믹서에서 2시간 동안 혼합하였다. 이후 30분간 방치하여 기포를 제거한 다음 코팅기위에 실리콘이 처리된 폴리에틸렌테레프탈레이트 박리필름을 놓고 배합된 점착제를 건조후 80㎛가 되도록 코팅하였다. 이후 90℃ 오븐에서 4분간 건조한 후에 지지층 필름을 합지하고 압착롤러를 이용하여 압착한 후 패취 절단기를 이용하여 면적 10㎠의 패취를 제작하였다. 각 실시예에 따른 배합량은 아래의 표 2에 나타내었으며 이후 패취의 물성 및 결정생성을 관찰하였고 경피흡수실험을 진행하였다. 관찰 및 실험결과 또한 아래의 표 2와 도 2에 나타내었다.
경피흡수실험
프란쯔 타입의 확산기구(Franz-type diffusion cell)의 내에 리셉터로 등장인산염완충액(Phosphate buffered saline용액, PBS용액 pH=7.4)를 넣고 피부온도와 유사한 32℃를 유지시키며 마그네틱교반기로 600rpm의 교반속도로 일정하게 교반하여 용액내의 용존기체를 제거하였다. 이후 프란쯔 타입의 확산기구의 상부 공여셀에 맞게 절단한 패취를 경피흡수용 멤브레인(Strat-M, Merck KGaA, Darmstadt, Germany)에 붙이고 프란쯔 타입의 확산기구에 장착하였다. 이후 일정 시간마다 리셉터 부분의 용액을 채취하고 채취한 양만큼의 새로운 완충용액을 보충해 주었다. 채취한 시료는 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하였으며 분석조건은 다음과 같다.
분석조건
컬럼: C18, 4.6mm ×150mm, 5㎛ (Agilent eclips SB-18)
이동상: Methanol:Water = 35:65 (V/V)
유속: 1mL/min
컬럼온도: 35℃
주입량: 20㎕
검출: UV 229nm
구분 실시예(중량%)
2 3 4 5
멜라토닌 13 13 13 13
점착제
A-600		 58 57 55 53
용해보조제 DPG 7.5 5 5 5
용해보조제 DMSO 7.5 7.5 7.5 7.5
용해보조제 AMPD 2 2 2 2
산화방지제 BHT 0.5 0.5 0.5 0.5
결정억제제 Eudragit E-100 1.5 1.5 1.5 1.5
경피흡수 증진제 OLA 10 10 10 10
점착부여제 GHER-85 0 1 3 5
경피흡수 (㎍/㎠/24h) 630.32 542.39 508.61 481.57
OLA : 올레인산
Eudragit E-100 : Amino Methacrylate Copolymer
점착부여제가 증가함에 따라 경피흡수가 낮아지며, 점착부여제가 없는 실시예 2가 경피흡수가 가장 좋다.
실시예 6~8
70mL 바이알에 결정억제제를 넣고 녹인 후 용해보조제, 산화방지제, 경피흡수증진제, 멜라토닌을 넣어 녹인 후 점착제를 넣어 롤믹서에서 2시간 동안 혼합하였다. 이후 30분간 방치하여 기포를 제거한 다음 코팅기위에 실리콘이 처리된 폴리에틸렌테레프탈레이트 박리필름을 놓고 배합된 점착제를 건조후 80㎛가 되도록 코팅하였다. 이후 90℃ 오븐에서 4분간 건조한 후에 지지층 필름을 합지하고 압착롤러를 이용하여 압착한 후 패취 절단기를 이용하여 면적 10㎠의 패취를 제작하였다. 각 실시예에 따른 배합량은 아래의 표 3에 나타내었으며 이후 패취의 물성 및 결정생성을 관찰하였고 경피흡수실험을 진행하였다. 관찰 및 실험결과 또한 아래의 표 3과 도 3에 나타내었다.
경피흡수실험
프란쯔 타입의 확산기구(Franz-type diffusion cell)의 내에 리셉터로 등장인산염완충액(Phosphate buffered saline용액, PBS용액 pH=7.4)를 넣고 피부온도와 유사한 32℃를 유지시키며 마그네틱교반기로 600rpm의 교반속도로 일정하게 교반하여 용액내의 용존기체를 제거하였다. 이후 프란쯔 타입의 확산기구의 상부 공여셀에 맞게 절단한 패취를 경피흡수용 멤브레인(Strat-M, Merck KGaA, Darmstadt, Germany)에 붙이고 프란쯔 타입의 확산기구에 장착하였다. 이후 일정 시간마다 리셉터 부분의 용액을 채취하고 채취한 양만큼의 새로운 완충용액을 보충해 주었다. 채취한 시료는 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하였으며 분석조건은 다음과 같다.
분석조건
컬럼: C18, 4.6mm ×150mm, 5㎛ (Agilent eclips SB-18)
이동상: Methanol:Water = 35:65 (V/V)
유속: 1mL/min
컬럼온도: 35℃
주입량: 20㎕
검출: UV 229nm
구분 실시예(중량%)
6 7 8
멜라토닌 13 13 13
점착제
A-600		 58 58 58
용해보조제 DPG 7.5 7.5 7.5
용해보조제 DMSO 7.5
용해보조제 PEG 7.5
용해보조제 라브라솔 7.5
용해보조제 AMPD 2 2 2
산화방지제 BHT 0.5 0.5 0.5
경피흡수 증진제 OLA 10 10 10
경피흡수 (㎍/㎠/24h) 630.32 835.66 751.75
OLA : 올레인산
Eudragit E-100 : Amino Methacrylate Copolymer
용해보조제의 종류에 따른 경피흡수의 차이가 있으며, 가장 좋은 용해보조제는 PEG400이다 DMSO 및 라브라솔도 좋은 용해보조제지만 경피흡수 차이가 큰 편이다.
본 발명에 따른 멜라토닌 경피흡수제제는 약물방출조절이 가능하고, 안정성이 높고, 보관 및 사용이 간편하며, 제조가 용이하다. 또한, 본 발명에 따른 경피흡수제제는 경구제보다 환자의 복약 순응도를 크게 향상시키면서, 환자에게 필요한 약물을 유효한 양만큼 전달 할 수 있어 불면증 및 수면장애 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (7)

  1. 유효성분으로서 멜라토닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 하이드록시기를 갖는 아크릴계 점착제를 함유하는 약물함유 점착증, 지지층, 및 박리층을 포함하는 경피흡수제제로서, 지연시간(lag time)이 5분 이내인 것을 특징으로 하며,
    상기 경피흡수제제는 디프로필렌 글리콜과 폴리에틸렌글리콜의 조합인 용해보조제를 포함하는 경피흡수제제.
  2. 제1항에 있어서, 멜라토닌의 경피성 투여에 적합한 점착제 패치에 있어서 상기 점착제는 비산성 하이드록실 모이어티를 포함하는 아크릴 점착제이고 상기 점착제 내에 생리적으로 유효한 양의 멜라토닌이 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 경피흡수제제는 경피흡수증진제로서 올레인산, 라우로일 마크로골 글리세라이드, 리놀레오일 마크로골 글리세라이드, 프로필렌글리콜 카프릴레이트/카프레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, PEG-8 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 경피흡수증진제는 C8-18의 지방족 유도체, 올레인산, 소르비탄모노올레이트 또는 프로필렌모노라우레이트인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 경피흡수제제는 약물의 결정생성을 억제하기 위한 결정억제제로서 폴리비닐피롤리돈, 아미노메틸프로판디올, 아미노메틸프로판올의 알칸올아민류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 경피흡수제제는 산화방지제로서 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 프로필갈레이트, 아스코브르산, 토코페롤, 토코페롤아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
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