CN115427041A - 包含羟氯喹和/或氯喹的口服递送系统 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种储库型或膏药型或粘合剂型口服递送系统(ODS)，其用于给药羟氯喹和/或氯喹以治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮、SARS CoV‑2、迟发性皮肤卟啉病，连续施用1天、2天、3天、4天、5天、6天和/或7天。

Description

包含羟氯喹和/或氯喹的口服递送系统

本国际申请要求于2020年4月20日提交的美国第63/012,443号的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

背景技术

本公开涉及药物组合物的新型口服递送系统(ODS)，其具有令人满意的体内性能和良好的生物可利用度。具体地，本公开中的羟氯喹/氯喹的口服药物组合物包括储库贴剂剂型的液体或半固体或膏剂剂型的基质或粘合剂，用于治疗类风湿性关节炎、疟疾、红斑狼疮、SARS CoV-2感染和迟发性皮肤卟啉病，连续施用1天、2天、3天、4天、5天、6天和/或7天。

类风湿性关节炎(RA)是一种慢性、炎症性、自身免疫性疾病。它的特点是滑膜关节的对称性炎症，导致软骨和骨骼的进行性侵蚀。未经治疗，不可逆的关节损伤在2年内发生。在这种疾病期间，身体自身的免疫系统攻击关节周围的膜内层。世界人口的1-2％患有这种疾病。这种疾病在女性中的发生率是男性的3倍。这种疾病可以发生在任何年龄，但大多数患者在30岁至50岁之间。它能使患者的总寿命减少3至18年。美国的平均治疗费用为6000美元/病例/年¹。

红斑狼疮(LE)是另一种自身免疫性疾病，其主要针对育龄妇女，尽管它发生在两个极端年龄和任何性别中。临床表现多种多样，从不伴有皮外红斑的皮疹到包括进行性多系统疾病的皮疹²。

迟发性皮肤卟啉病(PCT)是一类影响皮肤的卟啉病或血液疾病。PCT是卟啉病最常见的类型之一。它有时被称为吸血鬼疾病，因为患有这种疾病的人经常在暴露于阳光后出现症状。它对女性的影响大于男性。这种疾病通常在30岁以后出现。PCT是罕见的疾病；发生率被估计为一般人群中每10,000至25,000人约有1例³。

目前，美国卟啉病基金会(APF)建议每周使用两次100毫克羟氯喹。这表示28毫克/天。APF推荐剂量可以口服制定。由于这种药的作用机制未知，HCQ和/或CQ已进行超适应症使用。其他原因是没有合适的剂型，片剂没有进行分类评分，并且100mg片剂不能在市场上购买⁴。

羟氯喹(HCQ)是免疫调节药物。它的硫酸盐，例如硫酸羟氯喹，被批准用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎和疟疾。此外，基于体外研究表明HCQ和/或CQ对SARS-COv和SARS-COv-2的疗效，HCQ和/或CQ作为COVID-19的潜在治疗选择受到关注⁵。片剂的口服剂量范围为200至600毫克/天⁶。药代动力学研究表明，利用快速吸收动力学，口服生物可利用度为约75％。该药物是高度亲脂性的并且具有非常大的分布容积，从而导致非常长的半衰期(～50小时)。药物的血浆水平可能会随着吸收动力学的变化而变化⁷，但随后的研究证实，测量全血水平而不是血浆水平，以及基于体重的剂量大大降低了这种可变性⁸。

硫酸羟氯喹是白色结晶粉末，其易溶于水并且几乎不溶于乙醇、氯仿和乙醚。硫酸羟氯喹的分子量为433.95⁶。

羟氯喹碱的logP值为3.6，熔点为90℃。碱的水溶性为0.026mg/ml⁹。该碱可以在有机溶剂中具有非常好的溶解度，因为与其盐相比具有较高的logP值。

HCQ目前以API硫酸盐200mg口服片剂的形式提供，相当于155mg的API碱形式。大量研究得出结论，在口服剂量给药200mg后约3小时，血液中的HCQ峰值浓度为约129.6ng/ml，同时血浆浓度为约50.3ng/ml。此外，在随机交叉研究中，基于通过口服和静脉输注的155mg剂量给药，发现HCQ的生物可利用度为0.74^10，11。

HCQ显示与白蛋白和α-酸性糖蛋白的中度蛋白结合(～40％)。由于深层组织分布，HCQ显示出高分布容积^12，13。动物研究表明，肺、肾、肝和脾中的HCQ和/或CQ浓度很高。在一项动物研究中，发现肺中的HCQ和/或CQ浓度比血浆中高6-7倍¹⁴。

先前研究报道HCQ清除率为15.5升/小时。大多数研究还报道了基于血液浓度的30-60天的终末半衰期和基于血浆浓度曲线的～32天的终末半衰期。¹⁰

由于对HCQ和/或CQ的抗病毒效果的积极体外研究，它作为针对SARS-CoV-2的潜在疗法受到关注。HCQ和/或CQ的抗炎作用取决于免疫调节和下游细胞因子的产生。此外，SARS-CoV-2成功进入宿主细胞很大程度上取决于血管紧张素转化酶2(ACE-2)与病毒刺突蛋白的相互作用。HCQ和/或CQ减少ACE-2的糖基化，其抑制SARS-CoV-2刺突蛋白与细胞表面和细胞整合的结合。最近的研究表明，HCQ和/或CQ与神经节苷脂结合，其抑制刺突蛋白与细胞膜之间的通讯，并且因此抑制病毒进入细胞^15-18。

已经报道了罕见但严重的副作用，主要是与长期使用有关。HCQ和/或CQ诱导的获得性溶酶体贮积病导致一些严重的不良反应，包括肌病和心肌病¹⁹。大多数病例是由可以通过CYP450 2C8突变增强的积累引起的²⁰。由于其较高的logKo/w值，HCQ和/或CQ容易渗透肌细胞，在其中结合溶酶体磷脂，导致磷脂在溶酶体中积累。此外，HCQ和/或CQ通过增加pH值来抑制溶酶体酶，导致糖原和磷脂的积累。溶酶体中代谢产物的异常积累导致溶酶体贮积病，导致肌原纤维解体、萎缩和纤维化，这可能导致心肌病^21，22。HCQ和/或CQ通过导致QT/QTc延长的心脏K+通道阻塞来影响心肌去极化和复极化，这是药物诱发的尖端扭转型室速(TdP)的风险增加的指示。TdP通常是自限性的，但可以退化为致命的心室纤维性颤动并导致心脏性猝死²⁰。

目前，推荐剂量低于5毫克/千克/天，HCQ和/或CQ通常是安全的，尽管在体表心电图上很少观察到QT/QRS的延长⁶。在口腔粘膜药物递送中，口腔粘膜贴剂或口崩组合物被施用到口腔粘膜表面。在口腔粘膜贴剂或口崩组合物的口腔粘膜施用期间全过程中，药物被持续释放并被递送通过完整的粘膜(经由跨细胞、细胞间和跨附件的途径)以实现全身作用。因此，一旦被施用，口崩组合物或口腔粘膜贴剂可以在一天中或者甚至超过一天将药物递送到体循环，这取决于其施用的持续时间，其甚至可以长达一周。

口腔粘膜递送可以减少目前每天给药口服2-3次的氯喹(CQ)和羟氯喹(HCQ)的剂量频率。通过口腔粘膜递送，CQ和/或HCQ的口崩组合物或口服薄膜制剂或口崩片可以被施用于口腔粘膜，由此在口腔施用期间全过程中递送药物。根据需要，口服施用的持续时间可以是一天、两天、三天、四天、五天和/或最多15天。因此，口腔粘膜递送可以通过降低剂量频率而胜过口服递送的多剂量方案。

此外，在口腔粘膜药物递送中，药物在整个口服施用期间被缓慢且持续地递送，因此没有与一天内多次剂量给药相关联的药物血浆浓度的峰和谷。因此，通过口腔粘膜和/或口崩递送CQ和/或HCQ可以具有较长时间的药物治疗效果，而药物血浆浓度没有剧烈变化。关于CQ和HCQ，预计口腔粘膜递送对患者的副作用会较小，因为口腔粘膜递送的药物血浆浓度低于与口服片剂相关联的峰值血浆浓度。

基于口服生物可利用度，与口服剂量相比，新型口服递送系统通常能实现相似的药代动力学曲线，并可能降低口服生物可利用度极低的药物的总体暴露量。口腔粘膜药物产品在整个施用期间以稳态血浆浓度持续递送血浆中的活性分子，这防止了与典型口服药物递送相关联的峰和谷。

口腔粘膜药物递送可以优于有条件的口服递送，因为它避免了首过效应，以及由于肠道活动和内容物引起的吸收率变化。然而，与肠道不同，口腔粘膜递送受限于粘膜的屏障功能和有限的吸收表面积。口腔粘膜递送的最佳候选者是非常有效的小分子量、亲脂性分子，需要少于25毫克/天的剂量。药物的半衰期在口腔粘膜系统的多次剂量过程中起着至关重要的作用。较长的半衰期消除了由于前次剂量的API的可利用性导致的后果剂量过程中的滞后时间。

发明内容

根据本公开的储库ODS的结构包含活性物质、羟氯喹和/或氯喹，其在袋系统中呈液体、或半固体或悬浮液形式。袋系统包括不能渗透的背衬层，其在远离粘膜的一侧上覆盖ODS，以及可分离保护层，其包括与粘膜接触的离型纸，用于通过口服途径控制递送羟氯喹和/或氯喹。

根据本公开的基质或膏药ODS的结构包含活性物质、羟氯喹和/或氯喹，其悬浮或溶解在聚合物或粘合剂基质中，在不能渗透的背衬层与离型纸和/或可分离的保护层之间的盖片。根据本公开，活性物质、羟氯喹和/或氯喹自身溶解或悬浮在压敏粘合剂或聚合物基质中，或者可以提供额外的安慰剂压敏粘合剂层，其能够将ODS固定在粘膜上。

可分离保护层在储存期间覆盖储库ODS中的离型纸和面向粘膜的压敏粘合剂ODS表面，并在施用前分离。

本公开提供包括设计为基质系统的ODS和/或设计为储库膜系统的ODS。

根据本公开的ODS能够以储库系统的形式使用，也能够以基质系统的形式使用。根据本公开，储库系统包括由不可渗透的背衬、速率控制膜、粘性外围环形成的袋，其由可剥离的保护背衬覆盖。不渗透背衬被配置为提供中心容积，其包含呈半固体或液体形式的药物储库，在其中具有溶解和悬浮的药物。尽管本公开的优选实施例在药物从系统到口腔粘膜的途径的外部使用粘性外围环，但是用于将系统保持在口腔粘膜上的其他方式也可以被采用。这样的装置包括在线粘合剂层；也可以考虑粘合剂覆盖层或其他紧固装置，例如带扣、皮带和弹性臂带。

根据本公开的ODS可以按这样的方式制造，包含活性物质、羟氯喹和/或氯喹的混合物被包覆到合适的支撑体上，例如被包覆到设置有机硅层的热塑性膜上，并且可能在溶剂组分蒸发后被另一膜覆盖，其随后将构成ODS的背衬层。适合作为助剂的药学上可接受的物质，例如增塑剂、增粘剂、增溶剂、稳定剂、填充剂、载体物质和渗透促进剂，原则上是本领域的技术人员已知的。

本公开的装置可以通过扩散过程来持续释放药物。在这种模式中，驱动力是装置储库与口腔粘膜和下层组织之间羟氯喹和/或氯喹活性的差异。在本公开的情况下，完全溶解或分散在载体和/或载体和/或聚合物系统中的羟氯喹和/或氯喹通过载体渗透到口腔粘膜。储库或基质系统与口腔粘膜扩散连通—这意指它直接接触口腔粘膜或接触置于储库或基质系统与口腔粘膜之间的半透性材料，其给羟氯喹和/或氯喹和渗透促进剂提供渗透通道以从储库或基质迁移到口腔粘膜。插入的材料可以是同质的、异质的或由多个不同的层组成。

用于生产根据本公开的ODS的活性物质储库或基质或压敏粘合剂层的合适基础聚合物是基于以下物质的聚合物：纤维素及其衍生物(甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、天然聚合物，多糖及其衍生物例如但不限于(琼脂、海藻酸及其衍生物、决明胶、胶原蛋白、明胶、结冷胶、瓜尔豆胶、果胶、角叉菜胶钾或钠、黄蓍胶、黄原胶、柯巴木、淀粉、壳聚糖、树脂等)、合成聚合物及其衍生物例如但不限于羧基乙烯基聚合物或卡波姆(卡波姆940、卡波姆934、卡波姆971)、聚乙烯及其共聚物等、粘土例如硅酸盐等、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮均聚物和聚乙烯吡咯烷酮共聚物(PVP、泊洛沙姆)、丙烯酸及其酯、聚丙烯酸酯共聚物、异丁烯、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶例如苯乙烯-二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、异戊二烯嵌段共聚物、丙烯腈丁二烯橡胶、丁基橡胶或氯丁橡胶，以及基于有机硅的压敏粘合剂，或“热熔胶”。术语“热熔粘合剂”包括不被溶剂液化而是通过在升高的温度，优选在60-200℃的范围内熔化的任何粘合剂。适合作为热熔粘合剂的特别是氢化松香与纤维素衍生物的混合物。上述基础聚合物也能够以合适混合物的形式使用。

除了上述聚合物之外，本领域的技术人员已知的其他聚合物也可以用作生产聚合物载体或基质或压敏粘合剂层的基础聚合物，只要它们与羟氯喹和/或氯喹相容。理论上，本领域已知的多种聚合物、树脂和添加剂可以被考虑用于生产ODS。然而，必须注意这些物质只要与口腔粘膜接触，口腔粘膜就可以耐受，并且该制剂适合用于递送羟氯喹和/或氯喹。

在另一个实施例中，活性物质、羟氯喹和/或氯喹在最简单的情况下以粗粒、胶体或分子形式分散在基础聚合物的溶液或熔体中。在进一步的ODS制造技术中，羟氯喹和/或氯喹呈过饱和溶液、纳米乳液或纳米悬浮液、无定形、结晶、共晶体的形式，包覆有基础聚合物或使用热熔挤出工艺溶解在聚合物中。

本发明的一个优选实施例在于活性物质、羟氯喹和/或氯喹以溶解状态存在于ODS的储库中；在这种情况下，如果可能，制剂应含有增溶剂。增溶剂的选定实施例是聚山梨醇酯例如但不限于(聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80等)、司盘例如但不限于(司盘80、司盘20等)、表面活性剂例如(阴离子型、阳离子型、非离子型和两性)、丙二醇单辛酸酯I型、丙二醇单辛酸酯II型、丙二醇二辛酸酯、中链甘油三酯、丙二醇单月桂酸酯II型、亚油酰聚氧-6甘油酯、辛酸甘油酯、油酰-聚氧-6-甘油酯、月桂酰聚氧基-6-甘油酯、聚甘油-3-二油酸酯、二甘醇乙醚、丙二醇单月桂酸酯I型等、环糊精、多元醇，尤其是1,2-丙二醇、丁二醇、甘油、聚乙二醇(m.w.200及更高)、二甲基亚砜、二甲基异山梨醇、四氢呋喃醇、甲苯二乙酯、单异亚丙基甘油等增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似成分本领域的技术人员已知的药物或化学品可以单独使用或组合使用。已证明，增溶剂的比例相对于羟氯喹和/或氯喹储库的总重量为1至99％wt，尤其优选5至75％wt是有利的。需要考虑到一些提到的增溶剂，例如二甲基亚砜、二甲基异山梨醇、二甘醇乙醚可以同时作为渗透促进剂。

在另一个实施例中，溶剂也可以用于构成整个储库或基质或压敏粘合剂基质系统的重量。这些溶剂也可以用于增加羟氯喹和/或氯喹在储库或基质系统中的溶解度。本领域的技术人员已知的这样的溶剂可以单独使用或以其混合物使用，而不限于以下任何，如醇C₁-C₂₀例如但不限于(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙醇等)、多元醇、肉豆蔻酸异丙酯、水、二醇例如但不限于(丙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、己二醇、甘油等)、吡咯烷酮例如但不限于(N-甲基2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等)、亚砜例如但不限于(二甲基亚砜、癸基甲基亚砜等)、二甲基异山梨醇、矿物油、植物油、可用于制造基质贴剂的挥发性化学品例如但不限于(乙醇、丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、异丙醇)、酸例如但不限于乳酸、乙酸、碱类以及其他。

为了实现通过口腔粘膜的高羟氯喹和/或氯喹通量，已证明羟氯喹和/或氯喹储库或基质或压敏粘合剂，尤其是在基质或粘合剂系统中，分别含有相对于羟氯喹和/或氯喹储库或基质或压敏粘合剂的总重量为0.1至25wt％，优选1至15wt％的渗透促进赋形剂是特别有益的。口腔粘膜渗透促进剂的优选实施例是水、亚砜和类似化学品例如但不限于(二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸基甲基亚砜、二甲基异山梨醇等)、氮酮、吡咯烷酮例如但不限于(N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等)、酯例如但不限于(丙二醇单月桂酸酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、油酸癸酯、甘油单油酸酯、甘油单月桂酸酯、月桂酸月桂酸酯等)、脂肪酸例如但不限于(癸酸、辛酸、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、亚油酸、硬脂酸、棕榈酸等)、醇、脂肪醇和二醇例如但不限于(油酸醇、乙醇、十二烷醇、丙二醇、甘油等)、醚类例如但不限于(二甘醇乙醚)、尿素、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪醇酯、长链脂肪酸与甲醇、乙醇或异丙醇的酯、脂肪醇与乙酸、乳酸以及油酸二乙醇胺的酯、精油、萜烯和萜类化合物例如但不限于(萜品醇、柠檬烯、百里酚、桉树脑等)、表面活性剂型促进剂(聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20等)、脂质体、类脂质体、传递体、乙醇体等以及“Percutaneous Penetration Enhancers”(Eric W.Smith、HowardI.Mailbach，2005.Nov，CRC Press)一书中提到的所有渗透或渗透促进剂。上述渗透促进物质可以单独添加，也可以混合添加。

为了以恒定释放速率实现最大释放，优选地尽可能优化活性物质基质或储库或压敏粘合剂中的羟氯喹和/或氯喹浓度。然而，在此含量中，必须记住，如果浓度过高，由于过饱和，可能会不利地影响活性物质的物理稳定性，从而导致沉淀。在本公开的ODS中，所用的羟氯喹和/或氯喹浓度在0.1至50％wt的范围内，特别是1至25％wt，分别为相对于活性物质储库或基质或压敏粘合剂的总重量。

此外，羟氯喹和/或氯喹基质或压敏粘合剂或基质的各个层可以单独或组合含有本领域的技术人员已知的增塑剂，而不限于以下任何，如甘油及其酯、磷酸酯、二醇衍生物、糖醇、癸二酸酯、壬二酸酯、柠檬酸酯、酒石酸酯、己二酸酯、邻苯二甲酸酯、三醋酸甘油酯、油酸酯和“Handbook of Plasticizers”(George Wypych，2004，Chem Tec Publishing)一书中提到的可用于口服药物递送系统的所有增塑剂。这些增塑剂的浓度可以高达50％wt，并且优选为5至25％wt，分别为相对于活性物质基质总重量。

本公开的系统和方法还包括这样的实施例，在其中羟氯喹和/或氯喹基质具有两层或多层结构，也称为多层包药贴剂。例如，各种基质层可以包含由上述聚合物构成的聚合物。在这种情况下，基质层在聚合物或压敏或热熔聚合物组合物、羟氯喹和/或氯喹浓度、不同的渗透促进剂或促进剂方面彼此不同。这些层可以使用两个不同的包药粘合剂层之间的半透膜或单个背衬膜下的多个包药粘合剂层来分离。

本公开的系统和方法提供了用于羟氯喹和/或氯喹给药的口服递送系统(ODS)，包括：活性物质区域或储库，其包含药物组合物，该药物组合物包含羟氯喹和/或氯喹和至少一种赋形剂；不可渗透的背衬层；可选地，离型膜，其由可分离的背衬层覆盖。本公开的系统和方法提供一种ODS，其中，活性物质区域或储库被配置为聚合物基质系统、液体系统、凝胶系统或压敏粘合剂系统。

本公开的系统和方法提供一种ODS，其中，活性物质储器备被构造成袋状系统。本公开的系统和方法提供一种ODS，其中，活性物质储库是选自由可流动的、粘性、半固体、凝胶状、液体制剂、溶液、悬浮液和乳液组成的组的制剂。本公开的系统和方法提供一种ODS，其中，活性物质储库是选自由成膜凝胶、成膜溶液和/或成膜喷雾组成的组的制剂。本公开的系统和方法提供一种ODS，其中，活性物质储库在面向口腔粘膜的一侧上被活性物质可渗透膜限定，并且在口腔粘膜的相对侧上被活性物质不可渗透层限定。

本公开的系统和方法提供一种ODS，其包含修改或控制活性物质释放速率的活性物质可渗透膜。本公开的系统和方法提供一种ODS，其特征在于，含有羟氯喹和/或氯喹的区域是单层、双层或多层活性物质基质。

本公开的系统和方法提供一种ODS，其还包括粘合剂，使得它可以作为膏药或绷带施用。本公开的系统和方法提供一种ODS，其中，活性物质是选自由塑料或合成树脂基质、压敏粘合剂基质组成的组的基质，其中，该基质的基础聚合物选自由以下各项组成的组：基于丙烯酸及其酯的聚合物、异丁烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶、苯乙烯-二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、异戊二烯嵌段共聚物、丙烯腈-丁二烯橡胶、丁基橡胶和氯丁橡胶、基于有机硅的压敏粘合剂、热熔粘合剂、氢化松香酯与纤维素衍生物的混合物、及其组合。本公开的系统和方法提供一种ODS，其中，活性物质储库包含活性物质吸附到其上的纤维材料、织造织物或非织造织物。本公开的系统和方法提供一种ODS，其可以将1-40毫克/天的羟氯喹和/或氯喹递通过口腔粘膜送到受试者的血液中，这可以产生高达2000ng/ml的血浆浓度。本公开的系统和方法提供一种ODS，其中，羟氯喹和/或氯喹在0.1-50wt％的浓度范围存在，优选1-30wt％，更优选1-20wt％，分别为相对于活性物质储库的总质量。

本公开的系统和方法提供了一种ODS，其中，羟氯喹和/或氯喹以溶解或悬浮状态存在于活性物质储库中。本公开的系统和方法提供了一种ODS，其中，活性物质储库包含至少一种增溶剂，其量为优选地1-99wt％，特别优选地5-70wt％，分别为相对于活性物质储库的总重量。本公开的系统和方法提供了一种ODS，其中，增溶剂选自由以下各项组成的组：聚山梨醇酯、司盘、表面活性剂(阴离子型、阳离子型、非离子型和两性)、丙二醇单辛酸酯及其衍生物、二醇及其衍生物、甘油三酯及其衍生物、二甘醇乙醚、环糊精、多元醇、聚乙二醇(mw.200及更高)、四氢糠醇、二乙基甲苯胺、单异亚丙基甘油、亚砜和类似化学品例如但不限于二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸基甲基亚砜，二甲基异山梨醇、辛酰己酰聚氧甘油酯、三醋精及其组合。

本公开的系统和方法提供了一种ODS，其中，活性物质储库包含至少一种渗透促进剂，其量为0.1-50wt％，特别优选地为1-25wt％，分别为相对于活性物质储存器的总重量。本公开的系统和方法提供了一种ODS，其中，渗透促进剂选自由以下各项组成的组：氮酮、吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、酯、丙二醇单月桂酸酯、乙酸丁酯、乙基乙酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、油酸癸酯、单油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、月桂酸月桂酸酯、脂肪酸、醇、脂肪醇和二醇、醚、尿素、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酯醇、长链脂肪酸与甲醇、乙醇或异丙醇的酯、脂肪醇酯、乙酸、乳酸、二乙醇胺、精油、丙二醇单月桂酸酯I型和II型、萜烯和萜类化合物、表面活性剂型促进剂，以及它们的组合。

本公开的系统和方法提供了一种治疗和/或预防类风湿性关节炎的方法，包括：选择需要这样的治疗和/或预防的患者；将本公开的系统和方法的ODS施用于患者的口腔粘膜；由此治疗和/或预防类风湿性关节炎。本公开提供了一种治疗和/或预防红斑狼疮的方法，包括：选择需要这样的治疗和/或预防的患者；将本公开的ODS施用于患者的口腔粘膜。本公开的系统和方法提供了一种治疗和/或预防疟疾的方法，包括：选择需要这样的治疗和/或预防的患者；将本公开的ODS施用于患者的口腔粘膜。本公开的系统和方法提供了一种治疗和/或预防SARS CoV-2感染的方法，包括：选择需要这样的治疗和/或预防的患者；将本公开的ODS施用于患者的口腔粘膜。本公开的系统和方法提供了一种治疗和/或预防迟发性皮肤卟啉病的方法，包括：选择需要这样的治疗和/或预防的患者；将本公开的ODS施用于患者的口腔粘膜。

本发明的系统和方法提供了一种方法，其特征在于，ODS的施用期至少为24小时，最长为7天。

本公开的系统和方法提供了一种制备用于羟氯喹和/或氯喹给药的口服递送系统(ODS)的方法，包括：提供活性物质区域或储库；提供不可渗透的背衬层；可选地提供离型膜，其由可分离的背衬层覆盖，其中，活性物质区域或储库包含药物组合物，该药物组合物包含羟氯喹和/或氯喹和至少一种赋形剂。

本公开的系统和方法提供了包含羟氯喹和/或氯喹的ODS，其用于制备用于治疗和/或预防类风湿性关节炎或治疗和/或预防疟疾或治疗和/或预防红斑狼疮或治疗和/或预防SARS CoV-2感染或治疗和/或预防迟发性皮肤卟啉病的药物。一种治疗或预防患者疾病或病症的方法，其中，该疾病或病症选自由类风湿性关节炎和/或红斑狼疮和/或疟疾和/或SARS CoV-2感染和/或迟发性皮肤卟啉病及其组合组成的组，其中，所述方法包括：选择需要治疗或预防所述疾病或病症的患者；以治疗有效量向患者给药本公开的组合物，由此治疗或预防所述患者的所述疾病。

本公开提供了本公开的化合物和组合物生产用于预防和/或治疗本文所述适应症的药物的用途。

根据另一个实施例，本公开提供了本文所述的化合物和药物组合物以有效量用于药物中的用途，并且最优选用作治疗受试者疾病或病症的药物，例如，如本文所述。

根据又一个实施例，本公开提供了本文所述的药物组合物和至少一种另外的治疗剂以有效量用于药物中的用途，并且最优选地用作用于治疗受试者的疾病或与疾病相关联的病症的药物，例如，如本文所述。

本公开提供了一种用于治疗和/或预防患者的本文所述疾病或病症的方法，其中，所述方法包括：选择需要治疗和/或预防本文所述疾病或病症的患者；以治疗有效量向患者给药本公开的组合物，由此治疗和/或预防所述患者的所述疾病。

具体实施方式

羟氯喹和/或氯喹是指羟氯喹和/或氯喹单独或其组合的所有药学上可接受的形式，例如按以下形式但不限于，例如游离碱或盐或异构体或无定形或结晶或共晶或固溶体或前药或类似物或衍生物或代谢物。

RA：类风湿关节炎

SARS CoV：严重急性呼吸道冠状病毒

LE：红斑狼疮

PCT：迟发性皮肤卟啉病

ODS：口服递送系统，其可以绕过首过代谢。

范围：

术语制剂和组合物可以互换使用。

术语新型口服药物递送系统和口服递送系统可以互换使用。

术语储库系统和储库贴剂可以互换使用。

术语基质系统和基质贴剂可以互换使用。

术语口服组合物和药物组合物可以互换使用。

术语液体包括但不限于溶液、悬浮液、微悬浮液、纳米悬浮液、分散体、喷雾剂、气溶胶，在其中溶液是优选的。

术语半固体包括但不限于凝胶、软膏、乳膏、乳剂、微乳剂、纳米乳剂、糊剂、香膏、岩浆、洗剂、摩丝、蜡，在其中凝胶是优选的。

术语聚合物膜包括聚合物但不限于压敏粘合剂和/或非粘合剂聚合物。

口服递送系统：包含药物组合物的储库系统和/或基质系统。

所有的药物组合物都是重量百分比。

用于液体制剂的促进剂可以用于半固体和聚合物制剂而不受任何限制。

如本文所用，术语“受试者”和“患者”可以互换使用。如本文所用，术语“患者”是指动物，优选地哺乳动物，例如非灵长类动物(例如，牛、猪、马、猫、狗、大鼠等)和灵长类动物(例如，猴和人)，并且最优选地是人。在一些实施例中，受试者是非人类动物，例如农场动物(例如，马、猪或牛)或宠物(例如，狗或猫)。在一个特定实施例中，受试者是老年人。在另一个实施例中，受试者是成年人。在另一个实施例中，受试者是儿童。在又一个实施例中，受试者是婴儿。

如本文所用，术语“剂”是指用于疾病或病症的预防、治疗、管理和/或诊断的任何分子、化合物、方法和/或物质。如本文所用，术语“有效量”是指足以导致防止疾病或病症及其一种或更多种症状的发展、复发或发作的治疗量，以增强或改进另一种疗法的预防效果，降低疾病或病症的严重程度、持续时间，改善疾病或病症的一个或更多个症状，防止疾病或病症的进展，导致疾病或病症的消退，和/或增强或改进另一种疗法的治疗效果。

如本文所用，短语“药学上可接受的”意指经联邦或州政府的监管机构批准，或列于美国药典、欧洲药典或其他公认的用于动物，并且更具体地用于人类的药典中。

如本文所用，术语“治疗剂”是指用于治疗和/或管理疾病或病症目的的任何分子、化合物和/或物质。

如本文所用，术语“多种疗法”和“疗法”可以指可用于预防、治疗和/或管理疾病或病症或其一种或更多种症状的任何方法、组合物和/或剂。在某些实施例中，术语“疗法”和“多种疗法”是指小分子疗法。

如本文所用，在给受试者施用疗法的场景中的术语“治疗”、“治疗”和“治疗”是指减少或抑制疾病或病症的进展和/或持续时间，减轻或改善疾病或病症(例如癌症)的严重性，和/或改善由施用一种或更多种疗法引起的其一种或更多种症状。

如本文所用的术语“衍生物”或“衍生的”包括例如本公开的化合物的化学修饰，或其药学上可接受的盐或其混合物。也就是说，“衍生物”可以是本公开的化合物的功能等效物，其能够在给定受试者中诱导改进的药理学功能活性。这样的化学修饰的示例是用卤素基团、烷基基团、酰基基团或氨基基团代替氢。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐或游离碱的加成盐。术语本公开的化合物的“药学上可接受的盐”也意在将所有可能的异构体和它们的混合物，以及任何药学上可接受的代谢物、生物前体和/或前药包括在其范围内，例如，例如具有不同于本公开的化合物之一的结构式的化合物，在施用于受试者，例如哺乳动物，特别是人时，在体内直接或间接转化为本公开的化合物。

该化合物可以是药学上可接受的盐的形式，例如酸加成盐或碱盐，或其溶剂化物，包括其水合物。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成，并且示例是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成，并且示例是钠盐、钾盐、铝盐、钙盐、镁盐、锌盐和二乙醇胺盐。

术语“约”和一般范围的使用，无论是否由术语“约”限定，均意指所包含的数字不限于本文所述的确切数字，并且意图指基本上在所引用范围内的范围，同时不偏离本公开的范围。如本文所用，“约”将被本领域的技术人员理解并且将在一定程度上随其使用的场景而变化。如果该术语的使用对于本领域的技术人员来说在其使用的场景中是不清楚的，“约”将意指具体术语的高至正负10％的范围。

如本文所用，术语“口服”是指通过与粘膜直接接触的方式递送、给药或施用药物。这样的递送、给药或施用也被称为皮肤、经皮、经粘膜和颊部。如本文所用，“口服”包括粘膜和口腔，其包括口腔、颊部、鼻部、直肠和阴道粘膜。

如本文所用，“口服递送系统”是指包含组合物的系统(例如，装置)，其在施用于粘膜(或上述任何其他表面)时释放药物。口服递送系统可以包括含药组合物，以及可选地背衬层和/或离型纸层。在一些实施例中，口服递送系统是基本上非水的固体形式，能够贴合与其接触的表面，并且能够保持这样的接触以促进口服施用而没有不利的生理反应，并且没有在对受试者口服施用期间通过与水接触而明显分解。许多这样的系统在本领域中是已知的并且是可商购的，例如经粘膜贴剂。通常，口服递送系统被分类为以下三类之一：基质型系统、成膜系统和储库型系统，如下文更详细讨论的。

口服药物递送系统还可以包括药物不可渗透的背衬层或膜。在一些实施例中，背衬层与含药组合物相邻。当存在时，背衬层保护聚合物基质层(以及存在的任何其他层)免受环境影响，并防止在使用过程中药物损失和/或其他组分释放到环境中。适合用作背衬层的材料在本领域是众所周知的并且可以包含聚酯、聚乙烯、乙酸乙烯酯树脂、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚氨酯和类似物的膜、金属箔、非织造织物、布和市售的层压板。典型的背衬材料具有2微米至1000微米范围内的厚度。例如，3M的Scotch

1012或9732(具有乙烯乙酸乙烯酯共聚物热封层的聚酯膜)、9723(聚乙烯和聚酯的层压材料)或CoTran9720(聚乙烯膜)可用于本文描述的口服药物递送系统，

背衬层膜也是如此，例如

BLF2050(包括乙烯乙酸乙烯酯层和内部

层的多层背衬)。

口服药物递送系统还可以包括离型纸，与背衬层相比，其通常位于系统的相对面附近。当存在时，离型纸在使用之前被从系统中去除，以在粘膜施用之前暴露聚合物基质层和/或粘合剂层。适合用作离型纸的材料在本领域是众所周知的，包括Dow CorningCorporation设计的市售产品

纸和Syl-

7610、Loparex的PET离型纸(硅胶包覆)和3M的1020、1022、9741、9744、9748、9749和9755Scotchpak.TM(含氟聚合物包覆的聚酯膜)。

口服递送系统可以被包装或提供在包装中，例如现有技术中通常用于口服药物递送系统的袋装材料。例如，杜邦的

可用于袋装材料。或者，可以使用包含共挤出乙烯丙烯酸/低密度聚乙烯(EAA/LDPE)材料或来自INEOS(丙烯腈-丙烯酸甲酯)的

的袋装材料。

本公开提供用于口服递送羟氯喹和/或氯喹长达7天的药物组合物。

在一个实施例中，本公开提供了作为用于羟氯喹和/或氯喹的口服递送的液体制剂的药物组合物。在一个方面，本公开进一步提供了包含羟氯喹和/或氯喹和载体系统的液体制剂。本发明进一步提供了载体系统，其包括溶剂(增溶剂)、渗透促进剂，如果需要的话，可以使用上述的酸或碱来调节pH值。包含羟氯喹和/或氯喹和载体系统的液体制剂是优选的。

一方面，液体制剂包含羟氯喹和/或氯喹和载体系统，其中，羟氯喹和/或氯喹以0.1-50wt％的量存在，载体系统以5-99.9wt％的量存在。更优选地，羟氯喹和/或氯喹以1-25wt％的量存在，载体系统以1-99wt％的量存在。本公开进一步提供了一种示例性组合物，其包含约0.1-50wt％羟氯喹和/或氯喹、0.1-99.9wt％二甲基亚砜、0.1-99.9wt％二甲基异山梨醇、0.1-99.9wt％二丙二醇、0.1-99.9wt％高度纯化的二甘醇乙醚、0.1-50wt％脂肪酸、0.1-50wt％乳酸、0.1-99.9％wt丙二醇、0.1-99.9％wt聚乙二醇-400、0.1-50％wt的水，pH在3.5-8之间。更优选地，约1-25wt％羟氯喹和/或氯喹、5-50wt％二甲基亚砜、5-50wt％二甲基异山梨醇、1-25wt％二丙二醇、1-50wt％高度纯化的二甘醇乙醚、0.1-20wt％脂肪酸、0.1-20wt％乳酸、1-25％wt丙二醇、1-25％wt聚乙二醇400、1-25％wt的水，pH调节在4-7之间。在不限制范围的情况下，该范围内的示例性制剂在实施例1中进行了说明。

在另一个实施例中，本公开提供了作为半固体制剂的药物组合物，用于口服递送羟氯喹和/或氯喹长达7天。

一方面，本公开还提供了包含羟氯喹和/或氯喹和聚合物载体系统的半固体制剂。本公开还提供了载体系统，其包含溶剂(增溶剂)、渗透促进赋形剂和聚合物或胶凝剂或增稠剂，如果需要的话，用于调节pH值的酸或碱。包含羟氯喹和/或氯喹和聚合物载体系统的半固体制剂是优选的。

半固体制剂的一个方面包含羟氯喹和/或氯喹和聚合物载体系统，其中，羟氯喹和/或氯喹以0.1-50wt％的量存在，并且聚合物载体系统以0.1-99.9wt％的量存在。更优选地，羟氯喹和/或氯喹以1-30wt％的量存在，并且聚合物载体系统以25-99wt％的量存在，以组成100wt％。

本公开进一步提供了示例性制剂，其包含约0.1-50wt％羟氯喹和/或氯喹、0.5-99.9wt％二甲基亚砜、0.5-99.9wt％聚乙二醇-400、0.5-99.9wt％二甘醇乙醚、0.5-99.9％wt丙二醇、0.5-99.9wt％二丙二醇、0.1-50wt％乳酸、0.5-99.9wt％二甲基异山梨醇、0.5-50wt％脂肪酸、0.5-50wt％水、0.1-50％wt聚乙烯吡咯烷酮，pH在3.5-8之间。更优选地，约0.1-25wt％羟氯喹和/或氯喹、0.5-50wt％二甲基亚砜、0.5-50wt％聚乙二醇-400、0.5-50wt％二甘醇乙醚、0.5-50wt％丙二醇，0.5-50wt％二丙二醇、0.1-20wt％乳酸、0.5-50wt％二甲基异山梨醇、0.5-50wt％脂肪酸、0.5-50wt％水、0.1-30％wt聚乙烯吡咯烷酮，pH被调节在4-7之间。

本公开还提供了另一种示例性制剂，其包含约0.1-25wt％羟氯喹和/或氯喹、0.5-50wt％二甲基亚砜、0.5-50wt％聚乙二醇-400、0.5-50wt％高度纯化的二甘醇乙醚、0.5-50wt％丙二醇、0.5-50wt％二丙二醇、0.1-20wt％乳酸、0.5-50wt％二甲基异山梨醇、0.5-50wt％脂肪酸、0.5-50wt％水、0.1-30％wt聚乙烯吡咯烷酮，0.1-15wt％羟丙基纤维素HF，pH被调节在4-7之间。

本公开进一步提供了又一种示例性制剂，其包含约0.1-25wt％羟氯喹和/或氯喹、0.5-50wt％二甲基亚砜、0.5-50wt％聚乙二醇-400、0.5-50wt％高度纯化的二甘醇乙醚、0.5-50wt％丙二醇、0.5-50wt％二丙二醇、0.1-20wt％乳酸、0.5-50wt％二甲基异山梨醇、0.5-30wt％辛酰己酰聚氧甘油酯、0.5-50wt％丙二醇单月桂酸酯II型、0.5-30wt％聚山梨醇酯-20、0.1-15wt％羟丙基纤维素HF，pH被调节在4-7之间。在不限制范围的情况下，该范围内的示例性制剂在实施例中进行了说明。

本公开还提供了又一种示例性制剂，其包含约0.1-25wt％羟氯喹和/或氯喹、0.5-50wt％二甲基亚砜、0.5-50wt％己二醇、0.5-50wt％高度纯化的二甘醇乙醚、0.5-50wt％三醋精、0.1-20wt％乳酸、0.5-50wt％二甲基异山梨醇、0.5-30wt％辛酰己酰聚氧甘油酯、0.5-50wt％脂肪酸、0.5-50wt％水、0.1-30％wt聚乙烯吡咯烷酮、0.1-15wt％羟丙基纤维素HF，pH被调节在4-7之间。

本公开还提供了又一种示例性制剂，其包含约0.1-25wt％羟氯喹和/或氯喹、0.5-50wt％二甲基亚砜、0.5-50wt％己二醇、0.5-50wt％高度纯化的二甘醇乙醚、0.5-50wt％三醋精、0.1-20wt％乳酸、0.5-50wt％二甲基异山梨醇、0.5-30wt％辛酰己酰聚氧甘油酯、0.5-50wt％脂肪酸、0.5-50wt％水、0.1-30％wt聚乙烯吡咯烷酮、0.1-15wt％羟丙基纤维素HF，pH被调节在4-7之间。

本公开还提供了又一种示例性制剂，其包含约0.1-25wt％羟氯喹和/或氯喹、0.5-99wt％二甲基亚砜、0.5-99wt％聚乙二醇400、0.5-99wt％丙二醇、0.5-99wt％丙二醇单月桂酸酯II型、0.5-50％wt水、0.1-15wt％羟丙基纤维素HF，pH被调节在4-7之间。在不限制范围的情况下，该范围内的示例性制剂在实施例中进行了说明。

本公开涉及用于治疗RA和/或疟疾和/或LE和/或PCT和/或SARS CoV的羟氯喹和/或氯喹的口服递送。另一个实施例涉及使用不含官能团且未交联但能够吸收或溶解大量羟氯喹和/或氯喹的丙烯酸或有机硅压敏粘合剂和/或聚合物基质，并且同时提供相同或更好的与粘膜的粘附性和通过粘膜的渗透性。可以使用的压敏粘合剂(PSA)的更优选实施例包括但不限于基于纯丙烯酸酯单体以及丙烯酸酯共聚物和三元共聚物的那些，使用例如乙酸乙烯酯或烃共聚物作为共聚单体，其也可以包括镇静剂和其他压敏粘合剂改性剂。这些PSA的一些示例是Durotak 87-900A、87-901A、87-2516、87-9301、Bio PSA-4202、Bio-PSA4302、Bio-PSA4502、Bio PSA-4602等。

本公开的另一个实施例是使用增溶剂和/或溶剂和/或渗透促进剂，通过吸收和固定贴剂中的液体来提供贴剂的稳定性以抑制基质贴剂中的结晶。例如，这样的赋形剂包括但不限于PVP、PVP/PVA、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、黄原胶等。

另一个实施例是在基质和/或包药粘合剂和/或包药聚合物中，具有挥发性和非挥发性两种促进剂。挥发性促进剂是具有在20℃蒸气压在0.2mmHg及以上的赋形剂，例如二甲基亚砜、二甲基异山梨醇、二甘醇乙醚等，而非挥发性促进剂是具有在20℃蒸气压小于0.2mm Hg的液体，例如尿素、月桂醇乳酸酯等。挥发性促进剂是在基质和/或药物包粘合剂和/或药物包聚合物制剂的干燥过程中会挥发的促进剂。

在本公开的另一个实施例中是一种制剂，其包含约0.1-99wt％羟氯喹和/或氯喹、0.5-99wt％二甲基亚砜、0.5-99wt％三醋精、0.5-99wt％高度纯化的二甘醇乙醚、0.5-99wt％丙二醇单月桂酸酯II型、0.1-99wt％粘合剂。更优选0.1-50wt％羟氯喹和/或氯喹、0.5-50wt％二甲基亚砜、0.5-50wt％三醋精、0.5-50wt％高度纯化的二甘醇乙醚、0.5-50wt％丙二醇单月桂酸酯II型、0.1-90wt％粘合剂。

将参考以下实施例更详细地说明本发明，但应理解本发明不限于此。

实施例

实施例1

该实施例描述了贴剂或半固体制剂的制备，其必须提供与50mg口服羟氯喹和/或氯喹生物等效的血液水平(±20％)。最初，含有50mg羟氯喹剂量的口服制剂将根据从Franz扩散池获得的体外渗透通量剖面制备，剂量将被调整以获得与口服50毫克/天的羟氯喹和/或氯喹的生物等效的期望的血液水平(±20％)。将采用不同的方法(例如改变载药剂量、溶剂/促进剂的组合等)来制备可在第1天至第5天或第7天递送目标治疗血液水平的口服制剂。

实施例2

下面是实验步骤的描述，其用于开发和优化含有羟氯喹和/或氯喹或羟氯喹和/或氯喹的组合的口服基质贴剂或口服半固体制剂。示例性制剂列于表1：

表1

本公开的口服制剂可以单独或组合地包含本领域的技术人员已知的溶剂，不限于以下物质，如醇C₁-C₂₀例如但不限于(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙醇等)、多元醇、二醇例如但不限于(丙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、己二醇、丁二醇、甘油等)、二醇的衍生物、吡咯烷酮例如但不限于(N甲基2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等)、亚砜例如但不限于(二甲基亚砜、癸甲基亚砜等)、二甲基异山梨醇、矿物油、植物油、芝麻油水、极性溶剂、半极性溶剂、非极性溶剂、可用于制备基质贴剂的挥发性化学品例如但不限于(乙醇、丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、IPA、己烷)、酸类例如但不限于乙酸、乳酸、乙酰丙酸、碱等、戊烷、二甲基甲酰胺、丁烷、脂质。更优选地在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施例中，本公开的制剂可以包含溶剂，其浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％、约80％和约95％的。在示例性实施例中，本公开的制剂可以包含溶剂，其浓度为约1至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w。在本公开的示例性制剂中，溶剂将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％。

本公开的口服制剂可以单独或组合地包含本领域的技术人员已知的胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂和/或聚合物和/或粘合剂聚合物和/或压敏粘合剂聚合物，不限于以下如天然聚合物、多糖及其衍生物，例如但不限于(琼脂、海藻酸及其衍生物、决明、胶原、明胶、结冷胶、瓜尔胶、果胶、钾或钠卡拉胶、黄蓍胶、黄原胶、硬树脂、壳聚糖、树脂等)、半合成聚合物及其衍生物例如但不限于纤维素及其衍生物(甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、合成聚合物及其衍生物例如不限于羧基乙烯基聚合物或卡波姆(卡波姆940、卡波姆934、卡波姆971p NF)、聚乙烯及其共聚物等、粘土例如但不限于(硅酸盐、膨润土)、二氧化硅、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物(丙烯酸树脂)、丙烯酸酯、聚丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮均聚物和聚乙烯吡咯烷酮共聚物例如但不限于(PVP、Kollidon 30、泊洛沙姆)、异丁烯、乙基乙酸乙烯酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶、压敏粘合剂例如有机硅聚合物例如但不限于(bio psa 4302、bio-psa 4202等)、丙烯酸压敏粘合剂例如但不限于(duro-tak 87-2156、duro-tak 387-2287、duro-tak 87-9301、duro-tak 387-2051等)、聚异丁烯例如但不限于(低分子量聚异丁烯、中等分子量聚异丁烯、聚异丁烯35000mw等)、丙烯酸共聚物、橡胶基粘合剂、热熔粘合剂、苯乙烯-丁二烯共聚物、膨润土、所有水和/或有机溶剂可溶胀聚合物等。在示例性实施例中，本公开的制剂可以包含胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂和/或聚合物和/或粘合剂聚合物和/或压敏粘合剂聚合物，其浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％、约80％、约85％和约90％。在示例性实施例中，本公开的制剂可以包含胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂和/或聚合物和/或粘合剂聚合物和/或压敏粘合剂聚合物，其浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w。在本公开的示例性制剂中，胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂和/或聚合物和/或粘合剂聚合物和/或压敏粘合剂聚合物将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％，更优选在0.1％-80％w/w或w/v的范围内。

本公开的口服制剂可以单独或组合地包含本领域的技术人员已知的渗透促进剂，不限于以下物质，例如亚砜，和类似化学品例如但不限于(二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸甲基亚砜、二甲基异山梨醇等)、氮酮、吡咯烷酮例如但不限于(N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等)、酯、脂肪酸酯例如但不限于(丙二醇单月桂酸酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、月桂醇乳酸酯、油酸乙酯、油酸癸酯、甘油单油酸酯、甘油单月桂酸酯、月桂酸酯等)、脂肪酸例如但不限于(癸酸、辛酸、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、亚油酸、硬脂酸、棕榈酸等)、醇、脂肪醇和二醇例如但不限于(油基醇、萘酚、十二烷醇、丙二醇、甘油等)、醚醇例如但不限于(二甘醇乙醚)、尿素、甘油三酯例如但不限于三醋酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪醇酯、精油、表面活性剂型促进剂例如但不限于(聚氧乙烯脂肪醇醚、十二烷基硫酸钠、吐温、聚山梨醇酯)、萜烯、萜类化合物和在“Percutaneous Penetration Enhancers”(Eric W.Smith，Howard I.Maibach，2005.Nov，CRC press)一书中涉及的所有渗透或渗透促进剂。在示例性实施例中，本公开的制剂可以包含渗透促进剂，其浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％。在示例性实施例中，本公开的制剂可以包含渗透促进剂，其浓度为约1至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w。在本公开的示例性制剂中，渗透促进剂将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％，并且更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。

表1中的所有组分，羟氯喹和/或氯喹除外，被混合在一起搅拌18小时。接下来，羟氯喹和/或氯喹被添加到赋形剂混合物中以制备最终的口服制剂。

实施例3

提供以下步骤使用组合物HCQ和CQ1作为制备口服贴剂的示例。上述成分通过搅拌18小时进行混合，然后使用商用台式撒布机，将基质均匀地铺在8×14英寸的离型纸片材(例如3M 9744)上，厚度为0.5mm。

然后将该片材置于110°F的烘箱中一小时以蒸发掉乙酸乙酯粘合剂溶剂。然后用手小心地贴上不透明的背衬膜(例如3M 9730NR膜)以避免形成气泡和空隙，其对氧气的渗透性低，以抑制光降解和氧化降解。圆形模具(直径1.5英寸)用于切割贴剂(7平方厘米)以供后续研究。干燥后，药物粘合剂基质具有表面密度5-30毫克/平方厘米，含有0.1-20％w/w的羟氯喹。

实施例4

制备的口服制剂然后被进行如下通量测量测试。在-80℃下储存的人类尸体膜在室温下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中解冻，并在用于研究之前目视检查是否存在缺陷。然后使用标准Franz扩散池测量通量，该扩散池包括圆柱形供体隔室和体积为13mL的单独的水套式圆柱形受体隔室。尸体膜被夹在两个隔室之间，真皮侧朝向受体隔室。供体隔室填充有如上所述制备的羟氯喹和/或氯喹制剂。受体隔室充满受体介质，保持在恒定温度，并不断搅拌以收集羟氯喹和/或氯喹，因为它扩散通过膜并进入受体隔室。确认受体液体始终与膜接触是重要的。受体隔室每间隔24小时清空一次，用于测定羟氯喹和/或氯喹，并用新鲜的受体溶液代替。为了维持受体隔室中的水槽条件，重要的是保持受体隔室中的羟氯喹和/或氯喹浓度低于其溶解度的10％。

本公开的口服制剂可以单独或组合地包含本领域的技术人员已知的增塑剂，不限于以下任何物质，如甘油及其酯、磷酸酯、二醇衍生物、糖醇、皮脂酸、柠檬酸酯、酒石酸酯、己二酸酯、邻苯二甲酸酯、三醋酸甘油酯、油酸酯和在“Handbook of Plasticizers”(George Wypych，2004，Chem Tec Publishing)一书中涉及的可用于口服药物递送系统的所有增塑剂。在示例性实施例中，本公开的制剂可以包含增塑剂，其浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％。在示例性实施例中，本公开的制剂可以包含增塑剂，其浓度为约1至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w。在本公开的示例性制剂中，增塑剂将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％。更优选地在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。

实施例5

本公开的口服制剂可以单独或组合地包含本领域的技术人员已知的润肤剂、保湿剂、刺激降低剂和类似的化合物或化学品，不限于以下任何物质，如凡士林、羊毛脂、矿物质油、二甲硅油、氧化锌、甘油、丙二醇等。更优选地在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施例中，本公开的制剂可以包含润肤剂、保湿剂、刺激降低剂和类似化合物，其浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％。在示例性实施例中，本公开的制剂可以包含润肤剂、保湿剂、刺激降低剂和类似化合物，其浓度为约1至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w。在本公开的示例性制剂中，润肤剂、保湿剂、刺激减少剂和类似化合物将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％，更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。

实施例6

本公开的口服制剂可以单独或组合地包含本领域的技术人员已知的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物或化学品，而不限于以下任何物质，如聚山梨醇酯例如但不限于(聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80等)、司盘例如但不限于(司盘80、司盘20等)、表面活性剂例如(阴离子、阳离子、非离子和两性)、丙二醇单辛酸酯I型、丙二醇单辛酸酯II型、丙二醇二辛酸酯、中链甘油三酯、丙二醇单月桂酸酯II型、亚油酰聚氧-6-甘油酯、油酰-聚氧-6-甘油酯、月桂酰聚氧-6-甘油酯、聚甘油1-3-二油酸酯、二甘醇乙醚、丙二醇单月桂酸酯I型、聚甘油-3-二油酸酯、辛基己酰聚氧-8甘油酯等、环糊精等。更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施例中，本公开的制剂可以包含增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物，其浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％。在示例性实施例中，本公开的制剂可以包含增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物，其浓度为约1至20％、约5％至25％、约10％至约20％或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的。在本公开的示例性制剂中，增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％，更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。

实施例7

可以使用不同的技术和成分来增加制剂中活性剂的稳定性和/或溶解度，例如但不限于包覆、封装、微封装、纳米封装、冻干、螯合剂、络合剂等。

实施例8

本公开的口服制剂可以单独或组合地包含本领域的技术人员已知的辅助pH缓冲剂和pH稳定剂和类似化合物，其有助于将制剂的适当pH优选地保持在4.0-8.0的范围内，其不限于以下物质，例如磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液等、酸类例如但不限于(羧酸、无机酸、磺酸、乙烯基羧酸等)、碱类例如但不限于(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠)等。更优选在0.01％-30％w/w或w/v的范围内。在示例性实施例中，本公开的制剂可以包含pH缓冲剂和pH稳定剂以及类似化合物，其浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％。在示例性实施例中，本公开的制剂可以包含pH缓冲剂和pH稳定剂以及类似化合物，其浓度为约1至20％、约5％至25％、约10％至约20％或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w。在本公开的示例性制剂中，pH缓冲剂和pH稳定剂和类似化合物将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％，更优选在0.01％-30％w/w或w/v的范围内。

实施例9

本公开的口服制剂可包含抗氧化剂，例如但不限于(焦亚硫酸钠、柠檬酸、抗坏血酸、BHA、BHT)、氧化剂、稳定剂、脱色剂、防腐剂和本领域的技术人员已知的有助于获得稳定制剂的可以不限于单独使用或组合使用的类似化合物或化学品。更优选地在0.01％-50％w/w或w/v的范围内。在示例性实施例中，本公开的制剂可以包含抗氧化剂，其浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％。在示例性实施例中，本公开的制剂可以包含抗氧化剂，其浓度为约1至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w。在本公开的示例性制剂中，抗氧化剂将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％，并且更优选在0.01％-50％w/w或w/v的范围内。

实施例10

本公开的口服制剂可以配制成软膏和/或乳膏基质和/或凝胶和/或成膜制剂和/或口服基质制剂和/或粘合剂基质中药物贴剂和/或本领域的技术人员已知的基质贴剂。

实施例11

以本领域的技术人员已知的贴剂形式制造本公开的口服递送系统的材料，例如但不限于储库贴剂、基质贴剂、包药粘合剂、成膜制剂、微剂量口服贴剂、口服膜，并且可以包括，例如但不限于单独的聚合物、共聚物、衍生物、背衬膜、离型膜、离型层等或它们的组合。压敏粘合剂(例如但不限于硅酮聚合物、橡胶基粘合剂、丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、聚异丁烯、丙烯酸-丙烯酸异辛酯共聚物、热熔粘合剂、聚丁烯等)、背衬膜(例如但不限于乙烯乙酸乙烯共聚物、乙酸乙烯树脂、聚氨酯、聚氯乙烯、金属箔、聚酯、镀铝膜、聚乙烯等)、离型膜(例如但不限于微孔聚乙烯膜、微孔聚丙烯膜、控速乙烯醋酸乙烯酯共聚物膜等)、离型层(例如但不限于硅化聚酯膜、氟聚合物涂布的聚酯膜、聚酯膜、硅化聚对苯二甲酸乙二醇酯膜等)、胶带等。

本公开的口服制剂和/或口服递送系统可以在治疗和/或预防类风湿性关节炎和/或疟疾和/或红斑狼疮和/或SARS CoV感染和/或迟发性皮肤炎所需的人类血浆中单独或组合地递送至少治疗有效剂量的活性剂、羟氯喹和/或氯喹及其衍生物。治疗有效的活性剂、羟氯喹和/或氯喹、和/或其衍生物剂量是指用于治疗和/或预防类风湿性关节炎和/或疟疾和/或红斑狼疮和/或SARS CoV感染和/或迟发性皮肤病所需的人血浆中的治疗浓度。此外，口服制剂或口服递送系统中羟氯喹和/或氯喹及其衍生物的精确治疗有效剂量可以基于例如但不限于患者的状况等因素由本领域的技术人员来确定。口服制剂或口服递送系统将以不同的剂量强度和贴剂尺寸可用，以便基于患者的需求实现最佳治疗结果。

在又一个实施例中，本公开的口服制剂和/或口服递送系统可以递送羟氯喹和/或氯喹及其衍生物以及其药学上可用的盐的至少治疗有效剂量。活性剂羟氯喹和/或氯喹及其衍生物的治疗有效剂量是指治疗和/或预防和/或控制类风湿性关节炎和/或疟疾和/或红斑狼疮和/或SARS CoV感染和/或迟发性皮肤卟啉病所需的人血浆中活性剂的治疗浓度。

活性剂羟氯喹和/或氯喹及其衍生物的口服制剂或口服贴剂可以按以下任何剂量方案被施用到粘膜表面，例如一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、约8天到13天一次、两周一次、或15天一次。

实施例12

压敏粘合剂制剂：

成分	％W/W
		活性组分	0.1％-30％
溶剂	1％-40％
		渗透促进剂	1％-40％
压敏粘合剂	20％-90％
		聚合物	2％-50％

本制剂不被认为限于此。

尽管已经参照其具体实施例详细描述了本公开，但是对于本领域的技术人员明显的是，可以在其中进行各种改变和修改，而不会背离其精神和范围。

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尽管已经参考其具体实施例详细描述了本发明，但是对于本领域的技术人员明显的是，可以在其中进行各种改变和修改，而不会背离其精神和范围。

Claims (31)

1.一种口服递送系统(ODS)，其用于羟氯喹和/或氯喹的给药，包括：

活性物质区域或储库，其包含药物组合物，其包含羟氯喹和/或氯喹和至少一种赋形剂；

不能渗透的背衬层；

可选地，离型膜，其由能分离的所述背衬层覆盖；其中，所述ODS将绕过首过代谢。

2.根据权利要求1所述的ODS，其中，所述活性物质区域或储库配置为聚合物基质系统、液体系统、凝胶系统或压敏粘合剂系统。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的ODS，其中，所述活性物质储库构造成袋状系统。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的ODS，其中，所述活性物质储库是选自由能流动的、粘性的、半固体的、凝胶状的、液体制剂、溶液、分散体、悬浮液和乳液组成的组的制剂。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的TDDS，其中，所述活性物质储库通过活性物质渗透膜被限定在面向粘膜的一侧上，并且通过活性物质不能渗透层被限定在所述粘膜的相对侧上。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的ODS，包含所述活性物质渗透膜，其修改或控制活性物质释放速率。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的ODS，其特征在于，包含所述羟氯喹和/或氯喹的区域为单层、双层或多层活性物质基质。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的ODS，还包含粘合剂，其能够作为膏药或绷带被施用。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的ODS，其中，所述活性物质是选自由以下各项组成的组的基质：天然聚合物、多糖、琼脂、藻酸及衍生物、决明、胶原蛋白、明胶、结冷胶、瓜尔豆胶、果胶、卡拉胶钾、卡拉胶钠、黄蓍胶、黄原胶、硬树脂、壳聚糖、树脂、半合成聚合物、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、合成聚合物、羧乙烯基聚合物、卡波姆、卡波姆940、卡波姆934、卡波姆971p NF、聚乙烯、粘土、硅酸盐、膨润土、二氧化硅、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物(丙烯酸树脂)、丙烯酸酯、聚丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮均聚物、聚乙烯吡咯烷酮共聚物、PVP、Kollidon 30、泊洛沙姆、异丁烯、乙基乙酸乙烯酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶、压敏粘合剂、有机硅聚合物、bio psa 4302、bio-psa 4202、丙烯酸压敏粘合剂、duro-tak 87-2156、duro-tak 387-2287、duro-tak 87-9301、duro-tak 387-2051、聚异丁烯、低分子量聚异丁烯、中等分子量聚异丁烯、聚异丁烯35000mw、丙烯酸共聚物、橡胶基粘合剂、热熔粘合剂、苯乙烯-丁二烯共聚物、膨润土、所有水和/或有机溶剂溶胀聚合物及其组合。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的ODS，其中，所述活性物质储库包含吸附有所述活性物质的纤维材料、织造织物或非织造织物。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的ODS，其能够将1-40毫克/天的羟氯喹和/或氯喹通过口腔粘膜递送至受试者的血液中，其中，所述ODS产生高达2000ng/ml的血浆浓度。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的ODS，其中，所述羟氯喹和/或氯喹以相对于所述活性物质储库的总质量的0.1-50wt％范围内的浓度存在。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的ODS，其中，所述羟氯喹和/或氯喹以相对于所述活性物质储库的总质量的1-30wt％范围内的浓度存在。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的ODS，其中，所述羟氯喹和/或氯喹以相对于所述活性物质储库的总质量的1-20wt％范围内的浓度存在。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的ODS，其中，所述羟氯喹和/或氯喹以溶解状态或悬浮状态存在于所述活性物质储库中。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的ODS，其中，所述活性物质储库包含至少一种增溶剂，其量为相对于所述活性物质储库的总重量的1至99wt％。

17.根据权利要求1-16中任一项所述的ODS，其中，所述活性物质储库包含至少一种增溶剂，其量为相对于所述活性物质储库的总重量的5至70wt％。

18.根据权利要求1-17中任一项所述的ODS，其中，所述增溶剂选自由以下各项组成的组：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙醇、正丁醇、多元醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、己二醇、丁二醇、甘油、乙二醇衍生物、吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、亚砜、二甲基亚砜、癸甲基亚砜、二甲基异山梨醇、矿物油、植物油、芝麻油水、极性溶剂、半极性溶剂、非极性溶剂、挥发性化学品、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、IPA、己烷、酸、乙酸、乳酸、乙酰丙酸、碱、戊烷、二甲基甲酰胺、丁烷、脂质、及其组合。

19.根据权利要求1-18中任一项所述的ODS，其中，所述活性物质储库包含至少一种渗透促进剂，其量为相对于所述活性物质储库的总重量的0.1至50wt％。

20.根据权利要求1-19中任一项所述的ODS，其中，所述活性物质储库包含至少一种渗透促进剂，其量为相对于所述活性物质储库的总重量的1至25wt％。

21.根据权利要求1-20中任一项所述的ODS，其中，所述渗透促进剂选自由以下各项组成的组：二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸甲基亚砜、二甲基异山梨醇、氮酮、吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、酯、脂肪酸酯、丙二醇单月桂酸酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、月桂醇乳酸酯、油酸乙酯、油酸癸酯，甘油单油酸酯、甘油单月桂酸酯、月桂酸月桂酯、脂肪酸、癸酸、辛酸、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、亚油酸、硬脂酸、棕榈酸、醇类、脂肪醇、乙二醇、油醇、萘醇、十二烷醇、丙二醇、甘油、醚、乙醇、二甘醇乙醚、尿素、甘油三酯、甘油三乙酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪醇酯、精油、表面活性剂型促进剂、苄泽、月桂基硫酸钠、吐温、聚山梨醇酯、萜烯、萜类化合物、及其组合。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的药物组合物，其配制为口服液体制剂、口服半固体制剂、口服聚合物基质制剂、口服粘合剂基质制剂、成膜凝胶制剂、成膜喷雾制剂、口服液体喷雾剂或口服喷雾剂。

23.一种根据权利要求1至22中任一项所述的含有羟氯喹和/或氯喹的ODS用于治疗类风湿性关节炎、疟疾、红斑狼疮、SARS CoV-2感染和迟发性皮肤卟啉病的用途。

24.一种治疗和/或预防类风湿性关节炎的方法，包括：

选择需要这样的治疗和/或预防的患者；

将根据权利要求1-22中任一项所述的ODS施用于所述患者的口腔粘膜；

由此治疗和/或预防所述类风湿性关节炎。

25.一种治疗和/或预防红斑狼疮的方法，包括：

选择需要这样的治疗和/或预防的患者；

将根据权利要求1-22中任一项所述的ODS施用于所述患者的口腔粘膜；

由此治疗和/或预防所述红斑狼疮。

26.一种治疗和/或预防疟疾的方法，包括：

选择需要这样的治疗和/或预防的患者；

将根据权利要求1-22中任一项所述的ODS施用于所述患者的口腔粘膜；

由此治疗和/或预防所述疟疾。

27.一种治疗和/或预防SARS CoV-2的方法，包括：

选择需要这样的治疗和/或预防的患者；

将根据权利要求1-22中任一项所述的ODS施用于所述患者的口腔粘膜；

由此治疗和/或预防所述SARS CoV-2。

28.一种治疗和/或预防迟发性皮肤卟啉病的方法，包括：

选择需要这样的治疗和/或预防的患者；

将根据权利要求1-22中任一项所述的ODS施用于所述患者的口腔粘膜；

由此治疗和/或预防所述迟发性皮肤卟啉病。

29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述ODS的施用期至少为24小时且最多为7天。

30.一种制造用于羟氯喹和/或氯喹给药的口服递送系统(ODS)的方法，包括：

提供活性物质区域或储库；

提供不能渗透的背衬层；

任选地提供由能分离的背衬层覆盖的离型膜；

其中，所述活性物质区域或储库包含药物组合物，其包含羟氯喹和/或氯喹和至少一种赋形剂。

31.根据权利要求1-22中任一项所述的ODS，其中，所述口服递送系统能够绕过所述羟氯喹和/或氯喹的首过代谢效应。