KR20000065244A - 알즈하이머 질환 치료용 경피 투여 프로펜토필린 조성물 - Google Patents
알즈하이머 질환 치료용 경피 투여 프로펜토필린 조성물Info
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Abstract
알즈하이머 질환을 앓고 있는 환자는 폐색 장치로 구성으로부터 경피로 프로펜토필린을 투여하여 치료를 하는데, 이 장치에는 장치는 프로펜토필린 활성 성분이 균질하게 분포된 담체 운반체와 선택적으로 침투 증강제를 포함한다. 폐색 장치는 담체 운반체는 압력 감응성 접착제인 매트릭스형 또는 겔과 같은 점성이 조절된 액체가 담체인 저장기형 패취가 될 수 있고, 저장기 시스템에는 피부에 사용하였을 때 프로펜토필린 전달을 하는 장치를 유지시키는 수단을 포함한다. 적절한 프로펜토필린 혈장 수준을 유기시키기 위해 매일 약량은 약 5 내지 49㎎정도가 되면 충분하다.
Description
개요 및 선행 기술
제약학적 물질을 수송하는데에는 다양한 경로가 고려되어 왔다; 침투성(가령, 정맥, 피하, 근육 등을 통한 직접 주사 및 데포우 시스템) 및 비-침투성(가령, 폐, 구강, 비강, 볼, 각막, 직장, 질, 경피). 보행 환자의 경우에는 주사에 의한 약물 투여는 바람직하지 않으며, 만성 질환의 약물 치료를 하는 환자에게도 일반적으로 적합하지 않다. 또한, 이와 같은 경로는 반복적인 투여를 요하는 생물학적 반감기가 짧은 문자를 투여하는데에는 이상적인 경로가 아니다.
경구 투여는 모든 다른 경로를 이용하는 것보다는 우위의 것으로 인정한다. 그러나, 경구를 통하여 일부 약물을 수송하는 경우에 생체 이용성이 낮은 것으로 인하여 어려움이 있을 수 있다. 생체 이용성이 낮은 인자들중 몇 가지는 위장관에 화학적 그리고 단백질분해, 약물의 크기, 친수성, 전하 등으로 인한 흡수하는 조직에로의 침투성이 낮거나, 간에서 1차 대사되는 것 등을 들 수 있다. 반감기가 짧은 약물의 경우에는 매일 약량의 몇 배를 요한다. 생체이용성이 낮거나 빈번한 약량 섭생 등의 복합적인 원인으로 인하여 혈장 농도에 있어서 변동이 있게 되고, 이와 같은 변동 범위는 부작용 연관된 약물(및 대사물질)에서 치료학적으로 부적절한 약량으로 약리학적으로 극단적인 것을 보여준다.
약물의 경피 수송은 장관외 및 경구 투여 등의 여러 가지 단점을 극복한다. 이와 같은 비침투성 투여 경로와는 별도로, 약물을 경피 투여하는 경우에 일반적으로 인지하는 장점은 1차-통과 대사과정을 피할 수 있어서, 약물 및 대사물질의 혈장 수준을 더 잘 조절을 할 수 있어, 부작용을 줄이고, 환자의 적응성을 높이고, 특히, 노인에게 편리하고, 집에서 간호하는데 편리한 치료요법이 될 수 있다.
알즈하이머 질환(AD)은 중추신경계의 신경 퇴행성 질환으로 진행성 치매로 이어진다. 이 질환은 진행성 기억 상실과 다른 고차원 인식 기능이 감소되는 특징을 가진다(L.F.M. Scinto et al., Arch. Neurol., 51, 682 (1994); L.L. Heston et al., Arch. Gen. Psychiatry, 38, 1084 (1981); B.A. Yankner, M.M. Mesulman, N. Eng. J. Med., 325, 1849 (1991); R.D. Terry, R. Katzman, The Neurology of Aging, Eds., 51-84, Davis, Philadelphia (1983)). 65세 10명중 한명꼴로 경미한치매에서 중증의 치매를 앓고 있다(D.A. Evans, J. Am. 'Med. Assoc., 262, 2551 (1989)).
진행성 치매를 중단시키는 약물은 개발되지 않았으나; 노오트로픽스와 빈카 알칼로이드 및 에르고트 알칼로이드와 같은 대사적으로 활성이 있는 화합물뿐만 아니라 알킬산틴과 같은 물질등이 알즈하이머 질환의 증상을 치료하는 것으로 평가를 받고 있다. 특히 관심을 끄는 화합물 중에 하나는 뉴클레오시드 수송 방해물질인 프로펜토필린, (1-(5'-옥소헥실)-3-메틸-7-프로필산틴)으로 뇌 국소빈혈에 신경보호 효과를 가지는 것으로 경미한 증상에서 중증의 증상을 가지는 치매를 치료하는데 위약(placebo) 조절 시도에 있어서 임상적인 변수에 양성적인 영향을 미친다. 환자의 상태에 급진적인 개선은 없지만, 프로펜토필린의 신경 보호 영향은 악화 속도를 감소시킬 수는 있다. 일본에선 프로펜토필린이 감정의 혼란 치료용으로 시판되고 있고, 뇌 출혈 및 뇌 아테롬성경화증의 치료에 혈관 확장제로도 시판되고 있다.
프로펜토필린을 이용한 알즈하이머 치매를 치료하는데 어느 정도는 성공을 하였다. 미국 특허 4,719,212에서는 치매를 치료를 하기 위해 프로펜토필린을 투여하는 몇 가지 방법에 대해 상술하고 있다. 적절한 투여 방법은 경구, 직장, 근육내 및 정맥 투여등이 있다. 매일 사람에게 임상적으로 투여하는 약량은 투여 경로에 따라 50 또는 100㎎ 내지 1500㎎ 정도가 된다. 이는 단위 약량형으로 투여할 수 있는데, 단위 약량형은 경구의 경우에는 50-800㎎이 되고, 직장 투여일 경우에는 100-1000㎎이 되고, 주사를 통한 투여일 경우에는 25-600㎎이 된다.
Saletu et al., Neuropsychobiology, 24, 173 (1990-91) and Moller, et al., Pharmacopsychiatry, 27, 159 (1994)은 경미한 내지 중증의 치매를 치료하는데 식전 1시간에 300㎎ 정제 t.i.d(가령 하루에 900㎎)의 프로펜토필린을 투여한다고 한다. 이와 같은 다량의 약량을 섭취하는 섭생은 AD 환자 특히, 노인 환자에게서 적응성을 상당히 떨어뜨리고, 이는 어떤 단계의 치매이건 간에 AD의 전반적인 치료에 악영향을 줄 수 있다.
사람에서 프로펜토필린 및 이의 대사물질의 약리학적 역학에 대한 정보는 과학 문헌에서 얻을 수 있다(M. Nakashima et al., Basic Pharmacol. Ther., 14, 3219 (1989); M. Nakashima et al., Basic Pharmacol. Ther., 14, 3241 (1989); M. Nakashima et al., Basic Pharmacol. Ther., 14, 3255 (1989)). 이는 강력한 간 1차 통과 대사과정을 겪게 되어 대사물질을 비활성으로 만든다. 프로펜토필린을 경구 투여한 후에 순수한 생체 이용성은 5-10%이다. 또한 음식물과 약물의 상호작용으로 인하여 생체이용성이 추가로 감소된다. 사람에서 프로펜토필린이 제거되는 반감기는 15-45분이다. 따라서, 다중 약량 섭생, 다양한 1차-통과 대사과정 및 짧은 반감기로 인하여, 혈장에서 약물과 대사물질의 농도가 변동되어 약리학적인 극단 범위를 부작용이 있는 약물 및 대사물질에서 치료요법적으로 부적절한 약량 기간이 된다. 경구로 프로펜토필린을 투여하여 발생하는 가장 흔한 부작용으로는 두통, 졸음, 위장 통증 및 메스꺼움 등이 있다.
문헌의 약리학적 데이터에서 보면, 알즈하이머 질환을 치료하는데 이용되는 경구 약량 범위(300㎎ t.i.d)에서, 다중 약량을 매일 섭생하는데 있어 프로펜토필린의 혈장 농도는 정체상태 없이 단일 약량을 투여한 경우와 동일하다. 이는 약물의 반감기가 매우 짧기 때문이다. 또한, 1회 300㎎ 경구 약량을 투여한 후 2시간에 혈장에서 프로펜토필린의 농도는 10ng/㎖이다. 10ng/㎖의 혈장 프로펜토필린의 정제상태 수준은 알즈하이머 치매를 치료하는데 효과가 있고, 이를 하루에 30㎎씩 경피로 투여하면 이와 같은 표적 프로펜토필린 혈장 프로펜토필린 농도를 유지할 수 있다. 따라서, 이를 기초로 하여, 알즈하이머 치매를 치료하기 위한 경피 프로펜토필린 매일 약량은 다른 장관외 투여할 경우에 필요한 것으로 인지되는 것에 비해 상당히 낮다.
이와 같이 약량이 상당히 감소된 것에 추가하여, 프로펜토필린을 경피로 수송을 할 경우에, 경구, 직장 또는 주사 방법에 비해 다른 중요한 장점이 있다. 경피 투여 시스템은 간 1차-통과 대사를 피할 수 있어 신체 시스템에 활성 약물의 양을 증가시키고; 바람직하지 못한 음식물간에 상호작용을 피할 수 있다. 프로펜토필린의 경피 수송은 일정한 치료요법적으로 효과적인 혈액 수준을 제공하고, 따라서 약물의 치료요법적인 유익함을 최대로 유지시키면서, 부작용을 감소시킨다. 또는, 기존의 경구 또는 다른 방법으로 하루에 수차례 투여하는 것에 비해 하루에 1회 경피를 통한 투여함으로써 환자의 적응성 및 편의성을 개선시켰다. 경피를 통한 약량의 제공은 상당시간(최고 1주일) 유지될 수 있다. 피하 바늘 또는 직장 삽입 등의 방법과 비교를 하였을 경우에 통증이 없는 약물 투여방식이기 때문에 환자의 적응성이 개선된다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 프로펜토필린을 경피 수송하는 시스템 및 그 방법을 제공하는데 이는 1차-통과 대사과정을 피할 수 있고, 혈장에서의 약물 및 대사물질의 수준을 더 잘 제어할 수 있고, 전반적으로 투여 약량을 낮출 수 있고, 환자의 적응성 및 편의성을 개선시키고, 환자 및 간호자들에 외상이 적은 등의 기존 방법에 비해 상당한 장점을 가진다.
본 발명의 또 다른 목적은 피부를 통하여 프로펜토필린의 효과적인 양을 비-침투식으로 수송하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적은 상당시간이상 일정한 수준으로 환자의 혈류에 제약학적 물질이 원하는 농도로 제공하는 프로펜토필린 투여 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적은 최소한의 매일 투약량 및 단위 약형을 이용하면서, 시간이 경과함에 따라 혈류에 프로펜토필린의 원하는 농도를 일정하게 유지하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이와 같은 목적 및 다른 목적은 적절한 제형된 폐색 접착성 장치에 프로펜토필린으로 구성된 경피 수송용 조성물을 제공하여 실현할 수 있다. 본 발명은 생체 적응성 압력 감응성 접착제, 점성을 조절한 현탁액, 에멸젼 또는 용액 등의 유체에서 선택된 적절한 운반용 담체에 용해된 또는 혼합된 프로펜토필린과 강화 성분 효과량을 이용한다. 적절한 압력 감응성 접착제에 대해서는 설명을 할 것이다. 또한 점성을 조절한 유체에는 저가 알카놀을 선택적으로 포함하는 물이 된다. 또한, 프로펜토필린/강화제 조성물에 용해될 수 있는 다른 비활성 성분을 물을 대신하여 원하는 점성을 가지는 유체를 만들 수 있다. 이와 같은 유체는 용액과 같은 단일 상 또는 현탁액 또는 에멸젼과 같은 상 분리된 시스템이 될 수 있다. 이와 같은 연속 상 형성은 원하는 복합에 따라 친수성에서 소수성까지 다양하다. 물을 제외한 대표적인 비활성 성분에는 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 프로펠렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 고차 모노알코올, 폴리비닐알코올, DMSO, 디메틸포름아미드, 2-피롤리돈; N-(2-하이드록시에틸) 피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온 및 다른 N-치호나된-알킬-아자사이클로알킬-2-온, 페트로락툼, 폴리비닐피롤리돈, 미네랄 오일, 실리콘 오일, 액체 슈가, 왁스, 페트롤리움 젤리, 에티렌-비닐 아세테이트 고분자 및 이의 혼합물등이 있으나, 이에 국한시키지는 않는다.
프로펜토필린 조성물은 투여를 위해 피부 표면에 대해 조성물을 보유할 목적으로 폐색 장치에 포함시키는 것이 바람직하다. 이와 같은 장치는 일반적으로 피부 표면에 흡착되는 패치이고, 이는 매트릭스 또는 저장기형으로 될 수도 있다. 매트릭스 패취에는 압력 감응성 접착제에 프로펜토필린/증강제를 혼합하여 매트릭스를 만든다. 매트릭스 패취는 유체 또는 퍼짐성 형에 프로펜토필린/증강제와 접착제를 복합하여 만든다. 혼합물을 균질한 두께 또는 깊이로 벗겨낼 수 있는 방출 라이너에 바르거나 또는 주조하고, 받침 필름을 혼합물의 반대편에 만들어 중앙에 프로펜토필린/증강제/접착성 매트릭스가 있는 샌드위치 필름을 만든다. 그 다음 샌드위치 필름은 적절한 크기로 절단하여 사용할 때까지 보호성 주머니에 넣는다. 사용을 할 경우에, 벗겨낼 수 있는 방출 라이너를 제거하고, 프로펜토필린/증강제/접착성 매트릭스를 피부에 직접 붙인다. 매트릭스에 있는 프로펜토필린/증강제는 피부 표면으로 이동을 한다. 증강제는 피부를 통하여 프로펜토필린의 유동을 증가시키는 기능을 한다.
저장기 형 패취의 경우에, 프로펜토필린과 선택적으로 증강제 성분을 포함하는 겔 또는 연고와 같은 점성이 조절된 유체로 구성된 담체 운반체를 침투가 불가능한 받침층을 가지는 정장기로 만들고, 피부와 접촉하는 침투성 막 또는 막 접착성 라미네이트는 저장기 내용물과 피부사이에 확산에 의해 접촉을 하게 된다. 이용시에, 벗겨낼 수 있는 방출 라이너를 제거하고 패치는 피부 표면에 부착을 시킨다. 겔 또는 연고로부터 프로펜토필린/증강제 복합물은 막 및 접착제(존재하는 경우)를 통과하여 피부 표면으로 이동을 하고 피부에서는 증강제가 피부를 통한 프로펜토필린의 침투를 증가시킨다. 적절하게는 저장기형 패치는 미국 특허 4,829,224와 4,983,395(이것은 참고문헌으로 첨부한다)에서 청구하는 것과 같이 피부 표면에 부착하기 위한 주변 접착 링을 가질 수도 있다.
또한, 본 발명은 선택적으로 증강제 시스템이 복합된 효과량의 프로펜토필린을 이용하는 치료 방법을 제공하는데 이는 알즈하이머 질환의 치료를 위해 사람 또는 동물의 피부에 이를 제공하는 것이다.
본 발명은 기억 이상을 치료하는 제약학적 물질을 수송하는 방법에 관계한다. 좀 더 구체적으로는 본 발명은 기억 이상을 치료하는데 이용되는 치료요법적 물질을 경구를 통하지 않고, 침투성 방식이 아닌 투여 방식을 이용하여 수송하는 것에 관계한다. 특히, 본 발명은 1,2,3,6-테트라하이드로-3-메틸-1-(3-옥소헥실)-7-프로필퓨린-2,6-디온(이하 "프로펜토필린"이라 칭함)의 경피 투여 방법에 관계한다.
다음의 정의는 본 발명을 설명하는데 이용을 하는 것으로 이로써, 반복적인 설명을 해야하는 번거러움을 피하는 것을 목적으로 기술하는 것이다.
"경피 수송"이란 출원인이 점막 조직을 이용하는 것과는 다르게 피부를 통하여 약물을 통과시켜 프로펜토필린을 경피 또는 피하 투여를 하는 것을 말한다.
본 명세서에서 이용된 "증강", "침투증강" 또는 "침입 증강"은 피부의 침투성에 관한 것으로써, 피부 층을 통하여 프로펜토필린이 침투하는 속도를 증가시키는 것을 말한다. 이와 같은 증강제를 이용하면 침투 효과가 강화되는 것을 알 수 있는데, 이는 확산 쎌 장치를 이용하여 동물 또는 사람 피부를 통하여 약물의 확산 속도를 측정하면 알 수 있다. 확산 쎌에 대해서는 다음의 문헌을 참고로 한다(Merritt et al. 'Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J. of Controlled Release, 1 (1984) pp. 161-162).
"사용 부위"는 저장기 수송 장치를 부착하기에 적합한 피부의 부위를 말하는데 가령, 귀 뒤, 팔, 등, 위, 다리, 발등 등을 예로 들 수 있다.
"담체" 또는 "운반체"는 경피로 약물을 투여하는데 적절한 담체 물질을 말하는 것으로, 당분야에 공지된 물질 예를 들면, 임의 액상 겔, 용매, 액상 희석제, 접착제 또는 이와 유사한 것으로 독성이 없고, 유해한 방향으로 조성물의 다른 성분과 상호작용을 하지 않는 것을 말한다. 또는 일부 경우에는 담체는 용매 역할을 하는데 이를 이용하여 적절한 형으로 본 발명의 조성물을 제공한다. 저장기 시스템의 담체의 예를 들자면, 물, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 프로펠렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 고차 모노알코올, 폴리비닐알코올, DMSO, 디메틸포름아미드, 2-피롤리돈; N-(2-하이드록시에틸) 피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온 및 다른 N-치환된-알킬-아자사이클로알킬-2-온, 페트로락툼, 폴리비닐피롤리돈, 미넬랄 오일, 실리콘 오일, 액체 슈가, 왁스, 페트롤리움 젤리, 에티렌-비닐 아세테이트 고분자 및 다른 다양한 오일, 고분자 물질 및 이의 혼합물 등이 있으나, 이에 국한시키지는 않는다. 매트릭스 시스템의 예에는 폴리아크릴레이트, 실리콘, 천연 및 합성 고무 또는 다른 접착제와 같은 접착성 물질을 포함한다.
프로펜토필린의 "효과량"이란 원하는 치료요법적 효과를 제공하기 위한 화합물의 독성이 없는 충분한 양을 말한다. 여기에서 사용되는 침투증강제의 "효과량"은 피부에 원하는 침투성을 증가시키고 이에 상응하는 침투 깊이, 투여 속도, 프로펜토필린의 양을 제공하기 위해 선택된 양을 말한다. "임의 증강제 또는 담체의 효과량"이란 예를 들면, 저가 알카놀 또는 글리세린이 시스템으로부터 원하는 프로펜토필린의 수송 속도를 얻기 위해 특정 수송 시스템에 있는 유익한 양을 말한다.
"약물 수송 시스템", "약물/증강제 조성물" 또는 임의 유사한 용어는 "담체" 또는 "운반체", 침투증강제, 부형제 또는 임의 첨가제와 복합되어 경피를 수송될 프로펜토필린을 포함하는 조제된 조성물을 포함하는 폐색 장치를 말한다.
"폐색 장치" 또는 "폐색 접착 장치"는 여기에서 정의하는 것과 같은 매트릭스 또는 저장기 시스템을 말한다.
"매트릭스" 또는 "매트릭스 시스템"은 다른 성분이 포함된 또는 포함되지 않은 생체적응성이 있는 압력 감응성 접착제에 균질하게 복합된 프로펜토필린으로, 여기에는 증강제가 균질하게 용해되거나 또는 현탁될 수도 있다. 매트릭스 시스템은 항상 불투성 받침 필름을 가지는 접착성 패취와 사용할 때 제거되는 뒷받침 필름 접착부에 반대쪽에 있는 방출 라이너로 구성된다. 따라서 매트릭스 시스템은 접착성 담체에 프로펜토필린 조성물로 된 단위 약형으로, 담체에는 또한 피부와 약물 수송 관계에 있는 접착부에 프로펜토필린의 조성물을 유지시키기 위해 만들어진 증강제 및 다른 성분을 포함한다.
"점성 조절이 된 유체"는 운반체 또는 담체를 말하는 것으로, 다른 첨가제와 함께 이용을 하였을 경우에, 프로펜토필린, 증강제, 용매는 단일 또는 상 분리 유체에 포함된다. 유체는 용매로 작용을 할 수 있고, 용매 또는 공용매를 첨가할 수 있다. 이와 같은 유체는 물 또는 유기물질이 될 수 있고, 여기에는 적절하게 겔화된 또는 농후화된 액체 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 환언하면, 이와 같은 유체는 용액, 현탁액, 에멸젼, 겔, 연고, 크림, 페스트 또는 임의 다른 상태의 것으로 구성되는데 이에 국한시키지는 않으며, 이들은 프로펜토필린, 증강제 및 원하는 경우에 용매 또는 다른 첨가제를 밖으로 확산시키는 것이다.
"저장기" 또는 "저장기 시스템"은 경피 수송을 위한 침투성 막과 접착제가 적절한 모양을 갖춘 불투성 뒷받침층과 반대층을 가지는 폐색 장치에 포함된 점성을 조절할 수 있는 유체에 복합된 프로펜토필린을 말한다. 따라서, 저장기 시스템은 점성이 조절된 유체 담체에 약물 조성물이 단위 약형으로 된 것으로 여기에는 또한 피부와 약물 수송 관계에 있는 접착부에 프로펜토필린의 조성물을 유지시키기 위해 만들어진 증강제 및 다른 성분을 포함한다.
본 발명의 수송 조성물에는 최저량으로 프로펜토필린 침투제 효과량을 요구하는데, 담체 운반체는 접착제 또는 점성이 조절된 유체 또는 겔 선택적으로 강화제로 구성된다. 이와 같은 유체는 물이 기초가 되고, 적절한 범위 내에서 다른 선택적인 성문을 포함할 수도 있으며, C2또는 C3알코올을 포함한다. 그러나, 물 이외의 다른 유체 또는 용매를 기초 유체상으로 이용할 수도 있다. 적절한 증강제는 세포 외피 혼란 화합물이 될 수 있다.
당분야에서 세포 외피 혼란 화합물은 경피 수송 장치를 만드는데 유용하다. 이들 화합물은 각질층 세포-외피의 지질 구조를 혼란시켜 피부 침투를 돕는다. 이와 같은 화합물의 예시는 EP 출원 43,738(1982년 6월 13일); 미국 특허 4,863,970; 미국 특허 4,888,354; 미국 특허 5,212,199, 미국 특허 5,227,169에서 기술하고 있고, 이들은 모두 참고문헌으로 첨부한다.
세포 외피 혼란 화합물은 다음의 식으로 나타낼 수 있는데;
이때, R은 직쇄 알킬(C가 약 7 내지16개), 말단이 아닌 알케닐(탄소는 약 7개 내지 22개) 또는 분지쇄 알킬(탄소는 약 13개 내지 22개), X는 -OH, -COOCH3, -COOC2CH5, -OCOCH3, -SOCH3, -P(CH3)2O, -COOC2H4OC2H4OH, -COOCH(CHOH)4CH2OH, -COOCH2CHOHCH3, -COOCH2CH(OR")CH2OR", -(OCH2CH2)mOH, -COOR', -CONR'2이때 R'는 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C2H4OH이고; R"는 -H 또는 말단이 아닌 알케닐(탄소는 약 7 내지 22개); 그리고 m은 2-6이고; 이는 R"가 알케닐이고, X는 -OH 또는 -COOH이고; 적어도 한 개의 이중 결합이 시스형에 있는 것을 조건으로 한다.
C7내지 C21의 포화 및 불포화 알코올 소르비탄 에스테르와 같은 다른 화합물이 미국 특허 5,212,199 및 5,227,169에 상술하고 있다.
적절한 세포-외피 혼란 화합물은 메틸 라우레이트, 라우릴 알코올, 글리세롤 모노라우레이트, 올레산, 올레일 알코올, 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 디올레이트, 글리세롤 트리올레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 라우라미드 디에탄올아미드 및 이의 혼합물에서 선택된다. 적절한 용매는 물, C2또는 C3알카놀 및 이의 혼합물에서 선택된다.
미국 특허 4,863,970에서는 올레산, 올레일 알코올, 올레산 글리세롤 에스테르; C2또는 C3알카놀과 같은 하나이상의 세포-외피 혼란 화합물과 물과 같은 비활성 희석제를 포함하는 침투-강화 운반체에 포함된 활성 침투제로 구성된 국소용 침투-강화 조성물에 대해 상술한다.
조성물에는 또한 이들의 미용상 선호하는 또는 사용되는 다른 선택 성분 가령, 글리세린, 농후제, 색소, 향료, 향수 및 이와 유사한 다른 선택적인 성분을 포함한다. 침투 강화 시스템에는 피부 자극을 하는 성질이 없다. 자극이 있다하더라도 최소가 된다.
글리세린은 연화제(미국 특허 4,687,481) 또는 항-자극제(미국 특허4,855,294)로 산업분야에서는 공지되어 있다.
적절한 농후제에는 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 하이드록시 에틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 덱스트란, 구아르검, 폴리비닐 피롤리돈, 펙틴, 전분, 젤라틴, 카제인, 아크릴산, 아크릴산 에스테르, 아크릴산 혼성중합체, 비닐 고분자, 비닐 혼성중합체, 비닐 알코올, 알콕시 중합체, 산화폴리에틸렌 중합체, 폴리에테르 및 이와 유사한 것을 포함한다.
적절한 압력 감응성 접착제에는 아크릴성 혼성중합체 접착제 또는 "아크릴 접착제"(가령, National Starch Durotak 80-1196 and Monsanto Gelva 737), 고무계 접착제 또는 폴리이소부틸렌 또는 "PIB 접착제"(Adhesive Research MA-24)와 같은 고무 접착제 또는 실리콘계 접착제 또는 실리콘 접착제(Dow Bio-PSA) 등을 포함한다. 그러나, 프로펜토필린과 이용되는 증강제와 적응할 수 있는 임의 다른 적절한 압력 감응성 접착제를 이용할 수도 있다.
저장기 또는 매트릭스형이건간에, 시스템의 형태와는 상관없이, 프로펜토필린의 농도는 일반적으로 전체 수송 조성물의 중량의 약 1 내지 25wt%, 적절하게는 약 5 내지 15wt%가 바람직하다.
저장기 시스템에서, 나머지 성분은 증강제/담체 복합물이다. 담체는 물과 저가 알카놀, 예를 들면, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 이의 혼합물로 구성되는데, 여기에는 원하는 경우에 다른 용매를 포함할 수도 있다. 모든 범위는 전체 프로펜토필린/담체/강화제 조성물의 중량에 기초한다. 물은 약 5 내지 80wt%, 바람직하게는 약 15 내지 40wt%를 포함한다. 알코올은 약 5 내지 80wt%, 바람직하게는 약 10 내지 50wt%를 포함한다. 추가로 또는 물과 알코올을 대신하여, DMSO, N-메틸 피롤리돈, 아존과 같은 다른 용매를 이용할 수 있다. 이들이 존재하는 경우에, 약 2.5 내지 50wt%, 바람직하게는 약 2.5 내지 20wt%를 포함한다.
용매/담체에 복합되어 세포-외피 혼란형 증강제 화합물은 약 0.1 내지 20wt%, 바람직하게는 약 0.2 내지 10wt%를 포함한다.
또한, 글리세린은 자극방지제로 첨가되거나 또는 프로펜토필린의 수송을 조절하기 위해 포함되는데, 이는 약 0 내지 50wt%를 포함한다. 이용할 경우에, 글리세린은 약 5 내지 50wt%, 바람직하게는 약 10 내지 40wt%를 포함한다.
저장기 조제형인 경우에 물과 에탄올 또는 이소프로판올이 적절한 담체이다.
매트릭스 시스템의 경우에, 담체는 주로 압력 감응성 접착제이고, 여기에는 프로펜토필린이 균질하게 복합되어 있고, 또한 전술한 세포-외피 혼란 화합물과 같은 증강제 효과량을 포함한다. 저장기-형 시스템의 경우에, 활성 물질인 프로펜토필린은 약 1 내지 25wt%, 바람직하게는 약 2 내지 15wt%를 포함한다. 접착제는 약 50 내지 98wt%, 바람직하게는 약 70 내지 96wt%를 포함한다. 증강제 또는 접착제 매트릭스에 균질하게 용해되거나 현탁될 수 있는데, 이는 약 1 내지 25wt%, 바람직하게는 약 2 내지 15wt%를 포함한다.
저장기 또는 매트릭스 장치 어느 경우이건간에, 사용 부위에서 피부와 접촉하고, 적절한 접착제에의해 사용 부위의 피부에 유지된다. 저장기 장치의 경우에, 약물 증강제 조성물은 피부에 접촉하여 확산되는 저장기 플로어를 형성하는 침투성 막을 통하여 피부에 제공된다.
전술한 것과 같이, 프로펜토필린의 정체 상태의 혈장 농도가 약 10ng/㎖인 경우에 치료요법적으로 효과가 있는 것으로 간주하고 있다. 10ng/㎖의 혈장 농도를 유지하기 위해서는 경피를 통한 투입 속도는 하루에 약 30㎎(시간당 1.25㎎)이면 충분하다. 그러나, 본 발명의 목적을 위해서는 이용되는 경피 수송 시스템의 형태에 관계없이 표적이 되는 프로펜토필린의 범위는 하루에 5 내지 49㎎이 된다. 원하는 수송 속도를 얻기 위해, 패취 크기와 실제 수송 면적이 다양해질 수 있다. 저장기형 장치의 경우에는 전체적인 패취 크기는 활성 수송 부위가 약 3 내지 50㎠를 가지는 약 10 내지 100㎠범위가 된다. 이와 같은 시스템은 약 0.001 내지 1㎎/㎠/hr의 속도로 피부를 통하여 프로펜토필린을 수송한다. 적절하게는 이와 같은 장치는 전체 패취 크기가 활성 수송 부위가 약 5 내지 30㎠를 가지는 약 15 내지 60㎠범위가 된다. 이와 같은 시스템은 약 0.02 내지 0.7㎎/㎠/hr의 속도로 피부를 통하여 프로펜토필린을 수송한다. 매트릭스형 장치의 경우에, 동일한 활성 수송 부위를 가지는 5 내지 200㎠범위가 되는데, 그 이유는 프로펜토필린이 접착제를 통하여 분산된다. 이와 같은 시스템은 0.001 내지 0.5㎎/㎠/hr의 속도로 피부를 통하여 프로펜토필린을 수송한다. 적절하게는 이와 같은 장치는 약 10 내지 100㎠범위의 패취 크기와 수송 면적을 가진다. 이와 같은 시스템은 0.004 내지 0.2㎎/㎠/hr범위의 속도로 피부로 통하여 프로펜토필린를 수송한다.
본 발명은 다음의 실시예를 통하여 설명을 하는데, 이는 본 발명을 설명하기 위함이고 이에 국한시키는 것은 아니다. 본 발명의 다른 특징은 본 발명이 속하는 기술분야에 숙지의 지식을 가진 자는 인지할 것이다.
본 발명은 다음의 실시예로 설명을 하나 이에 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
초기 프로펜토필린 피부 유동 속도를 결정하기 위해, 두 가지 저장기 형 조성물(I, II)를 만든다.
약 4.0㎖ 기초 용액을 7㎖ 유리 바이알에 넣는다. 기초 용액은 50% v/v 에탄올, USP; 15% v/v 정제수(18 Mohm-cm); 30% v/v 글리세린, USP; 1% v/v 글리세롤 모노올레이트(GMO, "Myverol(R)18-99); 1% v/v 메틸 라우레이트(ML)로 구성된다. 이 용액에 프로펜토필린을 첨가하여, 용액에서의 농도가 72㎎/㎖이 되도록 하고(조성물 I) 다른 용액에는 프로펜토필린을 첨가하여, 용액에서의 농도가 약 131㎎/㎖이 되도록 한다(조성물 II). 각 용액에 농후제로써 약 3% 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(Methocel(R)E10M)를 참가한다. 표 1은 각 조성물의 성분을 나타내었다.
| 성분 | 조성물 I | 조성물 II |
| 프로펜토필린 | 72㎎/㎖ | 131㎎/㎖ |
| 에탄올 | 50% | 50% |
| 물 | 15% | 15% |
| 글리세린 | 30% | 30% |
| GMO | 1% | 1% |
| 메틸 라우레이트 | 1% | 1% |
| 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 | 3% | 3% |
각 바이알은 뚜껑을 막고, 천천히 하룻밤동안 회전을 시켜 겔형성 물질을 완전하게 용해시킨다. 조성물 I에 프로펜토필린의 농도는 약 7% w/v이고, 조성물 II 에 프로펜토필린의 농도는 약 13% w/v이다. 생성된 점성 겔(이는 경피 저장기 패취의 저장기 부분과 비교할 수 있다)을 이용하여 다음과 같이 in vitro 피부 유동성 연구를 실행한다.
피부 뱅크에서 더마토메드(∼500m 두께) 전체 두께 사람 시신 피부를 얻는다. 피부 샘플은 호일 주머니에 싸고, 드라이아이스로 운반한다. 수령 시에, 포장은 해동하고, 상피막은 기존의 방법에 따라 진피층에서 상피층을 분리한다. 상피막은 고유 각질층과 상피로 구성되는데, 이는 건조시키고, 호일로 싸고, 사용할 때까지 -5℃에 저장한다. 나이, 인종, 성별, 제공자 피부 해부 부위 등에 대한 정보를 기록한다.
열에 의해 분리한 사람 상피 막과 Franz 확산 쎌을 이용하여 in vivo 피부 유동 연구를 실행한다. 상피 막은 직사각 스트립으로 절단하고, 이는 확산 쎌의 제공자와 수용자 격실사이에 있는 확산 쎌에 얹고, 이때 상피 측면이 수용자 격실을 보도록 하고, 면에 클램프로 고정한다. 수용자 격실에는 살균제로 아지드 나트륨 0.02%를 포함하는 정제수를 붇는다. 모든 경우에서, 이와 같은 수용 매체에 있는 약물의 용해도는 실험을 하는 동안 싱크 조건을 확실히 하는데 적절하다. 쎌은 눈금이 있는 순환 수조에 두고, 피부 표면의 온도를 32±1℃로 유지시킨다. 피부는 이와 같은 조건하에서 하룻밤동안 수화되도록 한다. 그 다음날, 각질층 표면에 폴리에틸렌 워셔를 이용하여 만든 공동으로 젤화된 조성물 75㎕를 페펫팅한다. 이 공동은 이 위에 폐색성 받침 필름을 클램프하여 막는다. 예정된 시간대에, 수용 격실의 전체 내용물을 회수하여 약물을 정량하고, 수용 격실에는 새로운 수용 매체를 채우고, 이때 피부/용액 사이면에 임의 기포가 형성되지 않도록 주의한다. 임의 시간 t(Qt, ㎍/㎠)에서 단위 면적당 침투한 약물의 누적량은 다음의 식으로 계산한다;
이때, Cn은 상응하는 샘플링 시간에 수용 샘플에 있는 약물의 농도(㎍/㎖)이고; V는 수용 챔버에 있는 유체의 용적(∼6.3㎤)이고; A는 쎌의 확산 면적(0.64㎠)이다. Qtvs. t에 대한 최상의 라인 기울기가 정체 상태의 유동(Jss, ㎍/㎠/hr)이고, 시간 축에 절편은 래그 시간(tL, h)이 된다.
다음의 표 2에는 6가지 다른 피부 제공 샘플에서 수송된 프로펜토필린의 양(㎎/㎠/24h)을 나타낸 것이다.
| 제공 샘플 번호 | 누적된 양(평균)(㎎/㎠/24h) | |
| 조성물 I | 조성물 II | |
| 1 | 2.33 | 3.85 |
| 2 | 1.74 | 1.68 |
| 3 | 2.86 | 3.67 |
| 4 | 2.08 | 2.14 |
| 5 | 0.79 | 1.06 |
| 6 | 1.66 | 2.16 |
| 평균 | 1.97 | 2.31 |
변이성은 일반적으로in vitro 피부 유동 실험에서 볼 수 있고, 이는 주로 제공자간 또는 제공자내부에서 다양성이 그 원인이 된다.
표적 유동 명세(㎎/㎠/24hr로 표현)는 실제 약물 수송 표면적에 따라 달라진다. 액체 저장기 패취의 경우에, 실제 약물 수송 면적은 총 패취 크기보다 휠씬 적고, 그 이유는 저장기 주변의 주변 접착제 때문이다. 이와 같은 실험의 목표는 15㎠ 활성 수송 지역에 기초한다. 따라서, 프로펜토필린이 매일 누적치 30㎎을 목표로 할 경우에 2㎎/㎠/24hr을 제공해야 한다.
조성물 I을 수송하는 유동은 목표 누적 유동 2.0㎎/㎠/24hr에 매우 근접한다. 조성물 II는 조성물 I의 거의 두 배가 되는 농도로 활성 프로펜토필린의 효과적인 수송을 위한 목표 양에 약간 높게(2.31㎎/㎠/24hr) 수송되어 이는 더 낮은 활성 성분의 농도를 이용하여 이룰 수가 있다.
이와 같은 데이터는 경피 수송은 15㎠ 패취에서 약 2㎎/㎠/24h의 일정한 속도로 매일 지속적인 30㎎ 약량을 제공할 수 있다. 이와 같은 데이터를 기초하면, 프로펜토필린이 5 내지 49㎎/day 범위로 경피로 투여할 수 있다. 또한, 수송 속도를 증가시켜 조성을 최적화할 수 있다.
조성에 따라 매트릭스형 시스템을 이용하였을 경우에도 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 설명한다.
실시예 2
표 2에 제공된 조성물을 가지는 프로펜토필린(PF, Chemagis Ltd., Tel Aviv, Israel), 접착제, 증강제를 포함하는 매트릭스 라미네이트를 다음과 같이 만든다. 미리 무게를 잰 아루미늄 접시에 소량의 접착제 용액의 무게를 달아 TSR 접착제의 고형 접착제 비율(2-에틸 헥실 아크릴레이트 아크릴 혼성중합체(2-EHA)와 N-비닐피롤리돈(NVP), Sekisui Chemical Co., Japan)을 결정한다. 용매는 70℃에서 대류 오븐에서 하룻밤동안 기화시키고, 접시는 다시 무게를 잰다. 고체 비율은 건중량을 습중량으로 나누고 이에 100을 곱하여 계산한다. 양을 알고 있는 TSR 접착제 용액을 유리병으로 무게를 단다. 접착제 용액과 고형 접착제의 비율을 이용하면, 용액에 있는 접착제의 양을 계산할 수 있다. 적절한 양의 프로펜토필린과 선택적으로 소르비탄 모노올레이트(Arlacel 80, ICI Americas, Wilmington, Delaware); 또는 소르비탄 모노라우레이트(Arlacel 20, ICI Americas, Wilmington, Delaware); 또는 라우라아미드 디에탄올아미드(Alkamide LE, Rhone-Poulenc, Cranbury, New Jersey)에서 선택한 침투 증강제를 참가하여, 표 3(조성물 III-VIII)에 나타낸 다양한 조성물을 만든다, 모든 비율은 건조중량에 기초한다.
| 처방제ID테스트처방제 | TSR 접착제%w/w | PF%w/w | 알칼아미드LE %w/w | 아르라셀 80%w/w | 아르라셀 20%w/w |
| III | 80 | 10 | 0 | 10 | 0 |
| IV | 80 | 10 | 0 | 0 | 10 |
| V | 80 | 10 | 0 | 5 | 5 |
| VI | 90 | 10 | 0 | 0 | 0 |
| VII | 80 | 20 | 0 | 0 | 0 |
| VIII | 75 | 20 | 5 | 0 | 0 |
각 유리병은 단단하게 마개를 닫고, 실험실용 필름(PARAFILM "M", American National Can Company, Greenwich, CT)으로 봉한 다음 모든 성분들이 완전하게 용해되고 용액이 맑아질 때까지 하룻밤동안 회전을 시킨다.
처방제 III-VIII에 제시한 약물/선택적으로 증강제/TSR 용액 각 약 8㎖을 방출 라이너에 분배하고(실리콘처리된 폴리에스테르 방출 라이너, Release Technologies, Inc., W. Chicago, Illinois), 10mil 갭 주조 나이프로 주조한다. 이와 같은 주조 혼합물은 15분간 70℃에서 대류 오븐에서 건조시켜 약 2.0mil 두께의 건조 필름을 만든다. 그 다음 뒷받침 층(폴리에틸렌 받침층, 3M Corp., St. Paul, Minnesota)을 고무 롤러를 이용하녀 건조 접착필름에 라미네이트시킨다. 이와 같은 매트릭스 라미네이트를 이용하여 실시예 1의 것과 유사하게 in vitro에서 피부 유동 측정을 한다.
변형 Franz 확산 쎌을 이용하여 in vitro 피부 유동 연구를 실행한다. 열에 의해 분리한 사람 상피 막은 직사각 스트립으로 절단한다. 처방제 III 내지 VIII 매트릭스 라미네이트(상기와 같음)는 0.71㎠표면적의 원형 펀치로 절단한다. 방출 라이너를 벗기고, 원형 펀치는 상피 막 각질층에 라미네이트시킨다. 피부에 구멍을 뚫은 매트릭스 샌드위치 각 피이스는 확산 쎌의 제공자와 수용자 격실사이에 있는 확산 쎌에 얹고, 이때 상피 측면이 수용자 격실을 보도록 하고, 면에 클램프로 고정한다. 수용자 격실에는 살균제로 아지드 나트륨 0.02%를 포함하는 정제수를 붇는다. 쎌은 눈금이 있는 순환 수조에 두고, 피부 표면의 온도를 32±1℃로 유지시킨다. 예정된 시간대에, 수용 격실의 전체 내용물을 회수하여 약물을 정량하고, 수용 격실에는 새로운 수용 매체를 채우고, 이때 피부/용액 사이면에 임의 기포가 형성되지 않도록 주의한다. 임의 시간 t(Qt, ㎍/㎠)에서 단위 면적당 침투한 약물의 누적량은 상기 수학식 1로 계산한다;
이때, Cn은 상응하는 샘플링 시간에 수용 샘플에 있는 약물의 농도(㎍/㎖)이고; V는 수용 챔버에 있는 유체의 용적(6.3㎤)이고; A는 쎌의 확산 면적(0.64㎠)이다. 각 처방제로부터 24시간내에 ㎠당 침투된 프로펜토필린(PF)의 평균양은 다음의 표 4에 요약을 하였다.
| 처방제 ID테스트 처방제 | 세포당 피부의 수 | Q24-㎍/㎠/24hr |
| III | 3/12 | 285.7 |
| IV | 3/12 | 295.4 |
| V | 3/12 | 284.2 |
| VI | 3/12 | 246.1 |
| VII | 3/12 | 322.9 |
| VIII | 3/12 | 472.2 |
데이터에서 볼 수 있는 것과 같이 경피 매트릭스 패취로부터 사람의 피부를 통하여 PF를 수송하는 것이 가능하다. 이 데이터에서 표적 범위 내에서 약 0.24 내지 0.47 ㎎/㎠/day의 수송이 가능하다는 것을 알 수 있다.
여기에서 설명을 하는 것과 같이 조성물 및 in vitro 경피 수송에서는 프로펜토필린의 효과량이 매일 49㎎이하의 약량으로(이는 기존 기술의 것에 비하면 상당히 적은 양임), 환자에게 수송될 수 있다.
전술한 실시예는 프로펜토필린을 경피 수송하는데 이용할 수 있는 저장기 및 매트릭스 형 경피 성분을 설명하는 것이다. 본 발명은 프로펜토필린의 경피 수송에 관한 것이고, 임의 특정 저장기 또는 매트릭스형 처방제에 관한 것이 아니다. 따라서, 특이적인 증강제, 용매, 접착제, 글리세린 등의 다른 성분은 프로펜토필린에 적응하는 한 중요하지는 않다. 여기에서 제시한 가이드라인범위내에서, 최적 처방제를 얻기 위해 특정 실험은 본 발명의 범위에서 벗어나지 않는 범위에서 당업자가 실시할 수 있다. 본 발명은 다음의 청구범위에만 한정한다.
Claims (42)
- 폐색 장치로 구성된 프로펜토필린의 경피 수송을 위한 시스템에 있어서,장치는 프로펜토필린 활성 성분이 균질하게 분포된 담체 운반체와 선택적으로 침투 증강제를 가지는 수송 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제 1 항에 있어서, 프로펜토필린은 수송 조성물의 중량의 약 1 내지 약 25wt%로 구성되는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제 2 항에 있어서, 폐색 장치는 매트릭스 시스템으로써, 이의 담체 운반체는 피부에 사용하였을 때 프로펜토필린 전달 관계에 있는 시스템을 유지시키는 수단으로 작용을 하는 압력 감응성 접착제인 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제 3 항에 있어서, 시스템에는 증강제를 포함하는데, 프로펜토필린과 증강제는 초기에 접착성 담체 운반체에 혼합되는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제 4 항에 있어서, 수송 조성물은 압력 감응성 접착제를 중량의 약 50 내지 98%, 증강제를 1 내지 25wt%, 프로펜토필린을 1 내지 25wt%로 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제 5 항에 있어서, 증강제는 메틸 라우레이트, 라우릴 알코올, 글리세롤 모노라우레이트, 올레산, 올레일 알코올, 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 디올레이트, 글리세롤 트리올레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 라우라미드 디에탄올아미드 및 이의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제 6 항에 있어서, 압력 감응성 담체 운반체는 아크릴, 고무 및 실리콘 접착제에서 선택되는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제 7 항에 있어서, 압력 감응성 담체 운반체는 중량의 약 70 내지 96% 포함되는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제 8 항에 있어서, 증강제는 중량의 약 2 내지 15% 포함되는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제 9 항에 있어서, 프로펜토필린은 중량의 약 2 내지 15% 포함되는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제 2 항에 있어서 폐색 장치는 저장기 시스템이고, 담체 운반체는 점성이 조절된 유체이고, 또한 피부에 사용을 하였을 때 프로펜토필린을 전달하는 시스템을 유지하는 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제 11 항에 있어서, 점성이 조절된 유체는 물, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 프로펠렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 고차 모노알코올, 폴리비닐알코올, DMSO, 디메틸포름아미드, 2-피롤리돈; N-(2-하이드록시에틸) 피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온 및 다른 N-치환된-알킬-아자사이클로알킬-2-온, 페트로락툼, 폴리비닐피롤리돈, 미넬랄 오일, 실리콘 오일, 액체 슈가, 왁스, 페트롤리움 젤리, 에티렌-비닐 아세테이트 고분자 및 이의 혼합물등에서 선택되는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제 12 항에 있어서, 시스템에는 증강제를 포함하는데, 프로펜토필린과 증강제는 초기에 점성이 조절된 유체와 혼합되는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제 13 항에 있어서, 점성이 조절된 유체는 에탄올, 프로판올, 이소프로판올에서 선택된 저가 알카놀과 물, 농후제 혼합물로 구성된 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제 14 항에 있어서, 수송 조성물은 물이 5 내지 50wt%, 저가 알카놀이 5 내지 60wt%, 증강제가 0.1 내지 20wt%, 프로펜토필린이 1 내지 25 wt%로 구성되는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제 15 항에 있어서, 증강제는 메틸 라우레이트, 라우릴 알코올, 글리세롤 모노라우레이트, 올레산, 올레일 알코올, 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 디올레이트, 글리세롤 트리올레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 라우라미드 디에탄올아미드 및 이의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제 16 항에 있어서, 글리세린이 중량의 약 5 내지 50% 추가 포함되는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제 17 항에 있어서, 저가 알카놀이 에탄올인 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제 18 항에 있어서, 수송 조성물은 물이 10 내지 40wt%, 물이 10 내지 50wt%, 증강제가 0.2 내지 10wt%, 글리세린이 10 내지 50 wt%로 구성되는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제 19 항에 있어서, 수송 조성물에는 프로펜토필린이 중량의 약 2 내지 15% 포함되는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 알즈하이머 질환을 치료하는 방법에 있어서, 프로펜토필린의 치료요법적 효과량을 환자에 경피로 투여하는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 21 항에 있어서, 프로펜토필린은 환자의 피부에 흡착되는 폐색 장치형태에서 경피로 투여되는데, 장치는 프로펜토필린 활성 성분이 균질하게 분포된 담체 운반체와 선택적으로 침투 증강제를 가지는 수송 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 22 항에 있어서, 프로펜토필린은 수송 조성물의 중량의 약 1 내지 약 25wt%로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 23 항에 있어서, 프로펜토필린은 매일 약 5 내지 49㎎의 약량으로 경피 수송되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 24 항에 있어서, 폐색 장치는 매트릭스 시스템으로써, 이의 담체 운반체는 피부에 사용하였을 때 프로펜토필린 전달 관계에 있는 시스템을 유지시키는 수단으로 작용을 하는 압력 감응성 접착제인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 25 항에 있어서, 시스템에는 증강제를 포함하는데, 프로펜토필린과 증강제는 초기에 접착성 담체 운반체에 혼합되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 26 항에 있어서, 수송 조성물은 압력 감응성 접착제를 중량의 약 50 내지 98%, 증강제를 1 내지 25wt%, 프로펜토필린을 1 내지 25wt%로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 27 항에 있어서, 증강제는 메틸 라우레이트, 라우릴 알코올, 글리세롤 모노라우레이트, 올레산, 올레일 알코올, 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 디올레이트, 글리세롤 트리올레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 라우라미드 디에탄올아미드 및 이의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 28 항에 있어서, 압력 감응성 담체 운반체는 아크릴, 고무 및 실리콘 접착제에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 28 항에 있어서, 압력 감응성 담체 운반체는 중량의 약 70 내지 96% 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 28 항에 있어서, 증강제는 중량의 약 2 내지 15% 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 31 항에 있어서, 프로펜토필린은 중량의 약 2 내지 15% 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 24 항에 있어서 폐색 장치는 저장기 시스템이고, 담체 운반체는 점성이 조절된 유체이고, 또한 피부에 사용을 하였을 때 프로펜토필린을 전달하는 시스템을 유지하는 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 33 항에 있어서, 점성이 조절된 유체는 물, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 프로펠렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 고차 모노알코올, 폴리비닐알코올, DMSO, 디메틸포름아미드, 2-피롤리돈; N-(2-하이드록시에틸) 피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온 및 다른 N-치환된-알킬-아자사이클로알킬-2-온, 페트로락툼, 폴리비닐피롤리돈, 미넬랄 오일, 실리콘 오일, 액체 슈가, 왁스, 페트롤리움 젤리, 에티렌-비닐 아세테이트 고분자 및 이의 혼합물등에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 34 항에 있어서, 시스템에는 증강제를 포함하는데, 프로펜토필린과 증강제는 초기에 점성이 조절된 유체와 혼합되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 35 항에 있어서, 점성이 조절된 유체는 에탄올, 프로판올, 이소프로판올에서 선택된 저가 알카놀과 물, 농후제 혼합물로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 36 항에 있어서, 수송 조성물은 물이 5 내지 50wt%, 저가 알카놀이 5 내지 60wt%, 증강제가 0.1 내지 20wt%, 프로펜토필린이 1 내지 25 wt%로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 37 항에 있어서, 증강제는 메틸 라우레이트, 라우릴 알코올, 글리세롤 모노라우레이트, 올레산, 올레일 알코올, 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 디올레이트, 글리세롤 트리올레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 라우라미드 디에탄올아미드 및 이의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 38 항에 있어서, 글리세린이 중량의 약 5 내지 50% 추가 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 39 항에 있어서, 저가 알카놀이 에탄올인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 40 항에 있어서, 수송 조성물은 물이 10 내지 40wt%, 물이 10 내지 50wt%, 증강제가 0.2 내지 10wt%, 글리세린이 10 내지 50 wt%로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 41 항에 있어서, 수송 조성물에는 프로펜토필린이 중량의 약 2 내지 15% 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
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