BR112017013329A2

BR112017013329A2 - composição e uso de uma composição

Info

Publication number: BR112017013329A2
Application number: BR112017013329A
Authority: BR
Inventors: Hoffman Steven
Original assignee: Hoffman Steven
Priority date: 2014-12-23
Filing date: 2015-12-23
Publication date: 2019-09-03
Also published as: JP6836991B2; CA2968046A1; EP3237013B1; JP2021020955A; US20190192663A1; CN107405298A; IL252062A0; US20160193339A1; US20210008214A1; US10786574B2; AU2015371253A1; PH12017500836A1; EA035087B1; EP3237013C0; MX2017008423A; EA201791454A1; JP2017538694A; ES2953955T3; EP3237013A1; WO2016105530A1

Abstract

a presente divulgação refere-se a composições transdérmica e hidratantes.

Description

COMPOSIÇÃO E USO DE UMA COMPOSIÇÃO

Histórico da invenção [0001] A administração transdérmica de agentes terapêuticos tem muitas vantagens, incluindo conveniência e abstenção de metabolismo do trato intestinal. Mas na ausência de agentes melhoradores de penetração, muitos agentes terapêuticos não são capazes de penetrar a pele em concentrações terapeuticamente eficazes. Como tal, são necessárias composições que facilitem a penetração de agentes terapêuticos através da pele.

[0002] Além disso, a perda de umidade da pele resulta em pele seca que pode ser desconfortável, doloroso ou pouco

atraente. pele seca Sumário da	Também são e aumentem invenção	necessárias ou mantenham	composições a hidratação	que da	melhorem a pele.
[0003] A	presente	divulgação	refere-se	a	composições

compreendendo um primeiro componente, um segundo componente, um álcool de alquila de C2-10,· e um ácido orgânico tendo de 1 a 25 átomos de carbono, sendo que o primeiro e segundo componentes serão aqui definidos. Descrevem-se também métodos para preparar e usar estas composições.

Descrição detalhada de incorporações ilustrativas [0004] A presente divulgação pode ser mais facilmente entendida por referência à descrição seguinte e aos exemplos nela incluídos. No relatório descritivo seguinte e nas reivindicações, mencionar-se-á um número de termos que têm os significados seguintes.

[0005] Quando usado no relatório descritivo e nas reivindicações, o termo compreendendo pode incluir as incorporações consistindo de e consistindo essencialmente

Petição 870170042446, de 20/06/2017, pág. 8/42

2/21 de. Os termos compreende, compreendem, inclui, incluem, tendo, tem, pode, contém, contêm e variações dos mesmos, quando aqui usados, destinam-se a frases, termos ou palavras de transição de final aberto que requerem a presença de ingredientes/etapas nomeados e permitem a presença de outros ingredientes/etapas. Entretanto, tal descrição deve ser entendida como descrevendo também composições ou processos como consistindo de e consistindo essencialmente de os ingredientes/etapas enumerados, o que permite somente a presença dos ingredientes/etapas mencionados, juntamente com quaisquer impurezas que possam resultar daí, e exclui outros ingredientes/etapas.

[0006] Salvo se indicado ao contrário, os valores numéricos devem ser entendidos para incluir valores numéricos que são os mesmos quando reduzidos ao mesmo número de algarismos significativos e valores numéricos que diferem do valor declarado por menos que o erro experimental de técnica de mensuração convencional do tipo descrito no presente pedido de patente para determinar o valor.

[0007] Todas as faixas aqui divulgadas incluem os pontos extremos mencionados e combináveis independentemente (por exemplo, a faixa de 2 a 10 inclui os pontos extremos 2 e 10, e todos os valores intermediários). Os pontos extremos das faixas e quaisquer valores aqui divulgados não se limitam ao valor ou faixa precisa; eles são suficientemente imprecisos para incluir valores aproximados destas faixas e/ou valores.

[0008] Quando aqui usada, uma linguagem aproximada pode ser aplicada para modificar qualquer representação quantitativa

Petição 870170042446, de 20/06/2017, pág. 9/42

3/21 que pode variar sem resultar numa mudança na função básica à qual se relaciona. Consequentemente, um valor modificado pelos termos tais como cerca de e substancialmente pode, em alguns casos, não se limitar ao valor preciso especificado. Em pelo menos alguns casos, a linguagem aproximada pode corresponder à precisão de um instrumento para medir o valor. 0 modificador cerca de também deve ser considerado como divulgado a faixa definida pelos valores absolutos dos dois pontos extremos. Por exemplo, a expressão de cerca de 2 a cerca de 4 divulga também a faixa de 2 a 4. 0 termo cerca de pode referir a mais ou menos 10% do número indicado. Por exemplo, cerca de 10% pode indicar uma faixa de 9% a 11%, e cerca de 1 pode significar 0,9-1,1. Outros significados de cerca de podem ser evidentes do contexto a partir do contexto, tal como arredondamento, assim, por exemplo, cerca de 1 pode também significar de 0,5 a 1,4.

[0009] Quando aqui usado, alquila refere-se cadeia normal e cadeias ramificadas tendo o número indicado de átomos de carbono, usualmente de 1 a 20 átomos de carbono, por exemplo, de 1 a 8 átomos de carbono, tal como de 1 a 6 ou de 1 a 7 átomos de carbono. Por exemplo, alquila de Ci-g abrange tanto alquila de cadeia normal e alquila de cadeia ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Quando um resíduo de alquila tendo um número específico de carbonos é nomeado, todas as versões de cadeia normal e ramificada tendo aquele número de carbono estarão abrangidas; assim, por exemplo, butila inclui nbutila, secbutila, isobutila e t-butila; propila inclui npropila e isopropila. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, secbutila,

Petição 870170042446, de 20/06/2017, pág. 10/42

4/21 terciobutila, pentila, 2-pentila, isopentila, neopentila, hexila, 2-hexila, 3-hexila, 3-metil-pentila e similares.

[0010] Quando aqui usado, alquenila refere-se a um grupo alquila insaturado de cadeia normal ou ramificada tendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono (C=C). O grupo pode ter configuração cis ou trans em relação à dupla ligação. O grupo também pode ser um grupo aromático, por exemplo, uma parcela fenila ou fenileno. Grupos alquenila típicos incluem, mas não se limitam a etenila, propenilas tais como prop-l-en1-ila, prop-l-en-2-ila, prop-2-en-l-ila (alila), prop-2-en-2ila; butenilas tais como but-l-en-l-ila, but-l-en-2-ila, 2metil-prop-l-en-l-ila, but-2-en-l-ila, but-2-en-l-ila, but-2en-2-ila, buta-1,3-dien-l-ila, buta-1,3-dien-2-ila; fenileno e similares. Em determinadas incorporações, um grupo alquenila tem de 2 a 20 átomos de carbono.

[0011] Quando aqui usado, alquinila refere-se a um grupo alquila insaturado de cadeia normal ou ramificada tendo pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono (C=C) derivada pela remoção de duas moléculas de hidrogênio de átomos de carbono adjacentes da alquila original. Grupos alquinila típicos incluem, mas não se limitam a etinila, propinilas tais como prop-l-in-l-ila, prop-2-in-l-ila; butinilas tais como but-1in-l-ila, but-l-in-3-ila, but-3-in-l-ila, e similares. Em determinadas incorporações um grupo alquinila tem de 2 a 20 átomos de carbono.

[0012] A presente divulgação refere-se a composições que hidratam a pele ou que facilitam e/ou melhoram a permeação transdérmica de agentes terapêuticos através da pele. Quando aqui usado, hidratar refere-se a aumentar a hidratação ou impedir perda adicional de hidratação. Quando aqui usado, o

Petição 870170042446, de 20/06/2017, pág. 11/42

5/21 termo permeação transdérmica inclui tanto liberação percutânea como liberação transmucosa, isto é passagem através da pele ou de tecido mucoso e na corrente sanguínea. Quando aqui usado em referência à penetração transdérmica, o termo melhorando refere-se a aumentar a taxa na qual um agente terapêutico penetra a pele ou tecido mucoso e entra na corrente sanguínea. Estas composições incluem um primeiro componente, um segundo componente, um álcool, um ácido orgânico e, opcionalmente, água. Outras composições da divulgação compreendem ainda um agente terapêutico.

[0013] De acordo com a divulgação, o primeiro componente compreende (1) um composto de Fórmula I

R- (OCH₂CH₂) _y-OH (I) na qual R é cicloalquila de C1-20, alquenila de C2-20 ou alquinila de C2-20, e y é de 1 a 15; (2) um tensoativo de copolímero em blocos tetrafuncional terminando em grupos hidroxila primários; (3) um derivado de sorbitano; (4) um sal de amônio de alquila de C₃-io; (5) um composto de Fórmula II

HO-(CH2CH2O) _m-C (CH₃) (C4H9) —C=C —C (CH₃) (C4H9) - (OCH2CH2) n-OH (II) na qual men são, independentemente, 1 a 25, ou (6) uma combinação dos mesmos.

[0014] Em incorporações preferidas da divulgação, o primeiro componente é um composto de Fórmula I. Em algumas incorporações, R é alquila de C1-20, que pode ser alquila de cadeia normal ou de cadeia ramificada. Compostos preferidos de Fórmula I na qual R é alquila de C1-20 incluem, por exemplo, CETOMACROGOL 1000; octadecano-l-ol etoxilado; polioxietileno (12) tridecil éter; polioxietileno (10)

Petição 870170042446, de 20/06/2017, pág. 12/42

6/21 tridecil éter; polioxietileno éter de álcool graxo; polioxietileno nonil-ciclo-hexil ramificado éter (TRITON N101); nona-etileno glicol monododecil éter; 23-{ [4-(2,4,4trimetil-2-pentanil)ciclo-hexil] oxi}-3,6,9,12,15,18,21heptaoxatricosan-l-ol, e combinações dos mesmos. Nona-etileno glicol monododecil éter é particularmente preferido.

[0015] Em outras incorporações, R é alquenila de C2-20,· que pode ser de cadeia normal ou ramificada. Compostos preferidos de Fórmula I na qual R é alquenila de C2-20 incluem, por exemplo, polioxi(lO) oleil éter, polietileno glicol t-octilfenil éter (TRITON X-100), e combinações dos mesmos.

[0016] Em outras incorporações ainda, R é alquinila de C220, que pode ser alquinila de cadeia normal ou ramificada.

[0017] Naquelas incorporações nas quais o primeiro componente é um composto de Fórmula I, y é de 1 a 25. Em incorporações preferidas, y é de 5 a 15, preferivelmente de 8 a 10, com 9 sendo particularmente preferido. Em outras incorporações, y é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,

14, 15,	16,	17, 18,	19, 20, 21,	22,	2 3, 24 ou 2 5.
[0018]	Em	outros	aspectos	da	divulgação,	o primeiro
componente	é um	tensoativo	de	copolímero	em blocos

tetrafuncional terminando em grupos hidroxila primários. Tais compostos são obteníveis comercialmente com a denominação comercial TETRONIC e incluem etilenodiaminatetraquis(etoxilato-bloco-propoxilato).

[0019] Em outras incorporações da divulgação, o primeiro componente é um derivado de sorbitano, por exemplo, polioxietileno tetraoleato de sorbitano, 1,4-anidro-6-0palmitoil-D-glucitol (mono-hexadecanoato de sorbitano), polietileno glicol monolaurato de sorbitano (TWEEN 20, TWEEN

Petição 870170042446, de 20/06/2017, pág. 13/42

7/21

40, TWEEN 60, TWEEN 85), e combinações dos mesmos.

[0020] Em outras incorporações ainda da divulgação, ο primeiro componente é sal de amônio de alquila de Cg-io< por exemplo, cloreto de metil-tri (alquila de Cg-io) amônio (ADOGEN 464) .

[0021] Em outras incorporações, o primeiro componente é um composto de Fórmula II.

[0022] As composições da divulgação podem compreender de cerca de 0,1% em volume a cerca de 40% em volume do primeiro componente. Em incorporações preferidas, as composições compreendem de cerca de 1% em volume a cerca de 40% em volume do primeiro componente. Em outras incorporações, as composições compreendem de cerca de 0,1% em volume a cerca de 5% em volume do primeiro componente. Por exemplo, as composições podem compreender cerca de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5,

5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 11, 12, 13, 14, 15,

16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30,

31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 ou cerca de 40% em volume do primeiro componente.

[0023] De acordo com a divulgação, as composições incluem também um segundo componente que compreende (1) um composto de Fórmula III

R² -N (R¹ ) -C (O) -R³ (III) 1 _f o na qual cada R e mdependentemente H ou alquila de C1-3, e R e R³ são independentemente alquila de C1-7 ou juntamente com os átomos aos quais eles se ligam, formam uma lactama tendo de 3 a 10 átomos de carbono, (2) um sulfóxido, (3) uma ureia, (4) acetato de etila, ou (5) uma combinação dos mesmos.

Petição 870170042446, de 20/06/2017, pág. 14/42

8/21 [0024] Em incorporações preferidas, o segundo componente é um composto de Fórmula III. Em algumas incorporações, R¹ é H.

Em outras incorporações, R¹ é metila, etila, propila ou isopropila, com metila sendo particularmente preferido.

[0025] Naquelas incorporações nas quais R² e R³ são

O Q _f mdependentemente alquila de C1-7, cada um de R e R e, independentemente, metila, etila, propila, isopropila, butila, secbutila, t-butila, pentila, hexila ou heptila. [0026] Preferivelmente, R² e R³ juntamente com os átomos aos quais se ligam, formam uma lactama tendo de 3 a 10 átomos de carbono. Por exemplo, a lactama pode incluir 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 carbonos, que podem ser uma parte do anel de lactama ou que podem formar ramificação exocíclica. Exemplos de lactamas preferidas incluem pirrolidonas tais como 2pirrolidona, 1-metil-2-pirrolidona, 5-metil-2-pirrolidona, e

1- etil-2-pirrolidona. Preferivelmente, a lactama é 1-metil-

2- pirrolidinona ou 2-pirrolidona.

[0027] Em algumas incorporações, o segundo componente é um sulfóxido, por exemplo, sulfóxido de dimetila.

[0028] Em outras incorporações, o segundo componente é uma ureia, por exemplo, imidazolidinona.

[0029] As composições da divulgação podem compreender de cerca de 0,01% em volume a cerca de 10% em volume do segundo componente. Em incorporações preferidas, as composições compreendem de cerca de 0,01% em volume a cerca de 5% em volume do segundo componente. Em outras incorporações, as composições compreendem de cerca de 0,01% em volume a cerca de 4% em volume do segundo componente. Por exemplo, as composições podem compreender cerca de 0,01, 0,02, 0,03,

0, 04, 0,05, 0, 06, 0, 07, 0, 08, 0, 09, 0, 1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5,

Petição 870170042446, de 20/06/2017, pág. 15/42

9/21

0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5,

6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5 ou cerca de 10% em volume do segundo componente.

[0030] Em algumas incorporações da divulgação, a razão volumétrica do primeiro componente para o segundo componente é de cerca de 10:1 a cerca de 4:1.

[0031] Álcoois para uso nas composições da divulgação incluem álcoois de alquila de C2-10 tendo pelo menos uma parcela -OH ou pelo menos duas parcelas -OH. Por exemplo, álcoois preferidos incluem glicerol, propileno glicol, etanol, isopropanol, 1-propanol, butanol, t-butanol, pentanol, 1-octanol e combinações dos mesmos, com etanol sendo particularmente preferido.

[0032] As composições da divulgação podem compreender de cerca de 0,1% em volume a cerca de 50% em volume do álcool de alquila de C2-10· Em incorporações preferidas, as composições compreendem de cerca de 1% em volume a cerca de 50% em volume do álcool de alquila de C2-10· Em outras incorporações, as composições compreendem de cerca de 0,1% em volume a cerca de 5% em volume do álcool de alquila de C2-10· Por exemplo, as composições podem compreender cerca de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4,

0,5,	0,6, 0,	7, 0,8,	0, 9	, 1,	1,5	, 2,	2,5	, 3, 3,5,	4,	4,5,	5,
5,5,	6, 6,5,	7, 7,5,	8,	8,5,	9,	9,5,	10,	11, 12,	13,	14,	15,
16,	17, 18,	19, 20,	21,	22,	23,	24,	25,	26, 27,	28,	29,	30,
31,	32, 33,	34, 35,	36,	37,	38,	39,	40,	41, 42,	43,	44,	45,
46,	47, 48,	49 ou cerca	de 5 0	% em volume	do álcool de	alquila

de C2-10 · [0033] As composições da divulgação incluem também um ácido orgânico tendo de 1 a 25 átomos de carbono. Por exemplo, ácidos orgânicos para uso nas composições da divulgação

Petição 870170042446, de 20/06/2017, pág. 16/42

10/21 incluem ácido acético, ácido ascórbico, ácido lático, ácido glicólico, ácido propiônico e combinações dos mesmos.

[0034] Outros ácidos orgânicos para uso na divulgação incluem ácidos graxos. Quando aqui usado, o termo ácido graxo tem seu significado usual como seria entendido por uma pessoa habilitada na técnica e inclui uma molécula tendo um grupo carboxílico e uma cadeia de hidrocarboneto. Descrições do número de átomos de carbono num ácido graxo aqui referemse ao número de átomos de carbono na cadeia de hidrocarboneto do ácido graxo, independentemente se a cadeia de hidrocarboneto é normal ou ramificada.

[0035] Quando aqui usado, o termo ácido graxo inclui ácidos graxos saturados, que não contêm duplas ou triplas ligações na cadeia de hidrocarboneto. Ácidos graxos saturados incluem, mas não se limitam a ácido propiônico (C3) (por meio de exemplo, C3 indica que o ácido propiônico tem 3 átomos de carbono em sua cadeia de hidrocarboneto; o número de átomos de carbono na cadeia de hidrocarboneto de outros exemplos de ácidos graxos é aqui indicado de modo análogo), ácido butírico (C4), ácido valérico (C5), ácido capróico (C6) , ácido enântico (C7), ácido caprílico (C8), ácido pelargônico (C9) , ácido cáprico (CIO), ácido undecílico (Cll), ácido láurico (C12), ácido tridecílico (C13), ácido mirístico (C14), ácido pentadecílico (C15), ácido palmítico (C16), ácido margárico (C17), ácido esteárico (C18), ácido isoesteárico (C18), ácido nonadecílico (C19), ácido araquídico (C20), ácido heneicosílico (C21), ácido beênico (C22), ácido tricosílico (C23), ácido lignocérico (C24), ácido pentacosílico (C25), ácido cerótico (C26), ácido heptacosílico (C27), ácido montânico (C28), ácido

Petição 870170042446, de 20/06/2017, pág. 17/42

11/21 nonacocíclico (C29), ácido melíssico (C30), ácido henatriacont1lico (C31) ácido laceroico (C32), ácido psílico (C33), ácido gêdico (C34), ácido ceroplástico (C35) e ácido hexatriacont1lico (C36) .

[0036] Quando aqui usado, o termo ácido graxo inclui também ácidos graxos monoinsaturados, que contêm uma dupla ligação ou uma tripla ligação na cadeia de hidrocarboneto, e ácidos graxos poli-insaturados, que contêm mais que uma dupla ligação e/ou tripla ligação na cadeia de hidrocarboneto. Tais ácidos incluem, mas não se limitam aos ácidos graxos ômega 3, ômega 6, ômega 9, outros ácidos graxos tais como ácido miristoleico e ácido palmitoleico e ácidos graxos conjugados. Exemplos de ácidos graxos monoinsaturados e poli-insaturados incluem, mas não se limitam a (a) ácidos graxos ômega 3, tal como ácido hexadecatrienoico (C16:3); (por meio de exemplo, C16:3 indica que o ácido hexadecatrienoico tem 16 átomos de carbono em sua cadeia de hidrocarboneto e 3 duplas ligações; o número de átomos de carbono e de duplas ligações de outros exemplos de ácidos graxos insaturados é aqui indicado de modo análogo), ácido alfa-linoleico (C18:3) e ácido eicosapentanoico (C20:5), (b) ácidos graxos ômega 6, tais como ácido linoleico (C18:2), ácido docosadienoico (C22:2), ácido araquidônico (C20:4) e ácido tetracosatetraenoico (24:5), (c) ácidos graxos ômega 9, tais como ácido oleico (C18:l), ácido eicosenóico (C20:l) e ácido nevrônico (C24:l), e (d) ácidos graxos conjugados tais como ácido rumênico (C18:2), ácido eleostático (C18:3) e ácido rumelênico (C18:3).

[0037] Quando aqui usado, o termo ácido graxo inclui também ácidos graxos ramificados. Exemplos de ácidos graxos

Petição 870170042446, de 20/06/2017, pág. 18/42

12/21 ramificados incluem, mas não se limitam a ácidos graxos ramificados de monometila, tais como ácido 14-metilpentadecanoico, ácido 6-metil-caprilico, ácido 4-metil-3pentenoico (ácido piroterébico), ácido 2-metil-2E-butenoico (ácido tiglico), ácido 2-metil-2Z-butenoico (ácido angélico), ácidos ramificados com múltiplos grupos metila, ácidos graxos isoprenoides (vitatalactona, ácido todo-trans-retinoico), ácidos graxos ramificados com metoxi e hidroxi e outros ácidos graxos tais como ácido 2-hidroxi-octanoico e ácido 4oxo-pentanoico.

[0038] As	composições	da	divulgação podem compreender de
cerca de 0,	01% em volume a	cerca de 15%	em volume do ácido
orgânico. E	ím algumas	inco	rporações, as	composições podem
compreender	de cerca de	1% em volume a cerca de 15% em volume
do ácido	orgânico.	Em	incorporações	preferidas, as
composições	compreendem	de	cerca de 0,01%	em volume a cerca

de 5% em volume do ácido orgânico. Em outras incorporações, as composições compreendem de cerca de 0,01% em volume a cerca de 3% em volume do ácido orgânico. Por exemplo, as composições podem compreender cerca de 0,01, 0,02, 0,03, 0, 04, 0,05, 0, 06, 0, 07, 0, 08, 0, 09, 0, 1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5,

0,6, 0,7, 0,8,	0,9, 1, 1,5, 2,	2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5,	5,5,
6, 6,5, 7, 7,5,	8, 8,5, 9, 9,5,	10, 10,5, 11, 11,5, 12,	12,5,
13, 13,5, 14,	14,5 ou cerca	de 15% em volume do	ácido

orgânico.

[0039] Composições da divulgação podem ser anidras. Quando aqui usado, o termo anidras refere-se a composições compreendendo menos que 1% em volume de água, preferivelmente menos que 0,05% em volume ou menos que 0,025% em volume de água. Métodos para determinar o teor de água são conhecidos

Petição 870170042446, de 20/06/2017, pág. 19/42

13/21 na técnica.

[0040] Composições da divulgação podem incluir água. Em algumas incorporações, as composições podem compreender até 99% em volume de água. Em outros aspectos, as composições podem compreender 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, ou 99% em volume de água. Em outras incorporações, as composições podem compreender 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, ou 99% em volume de água.

[0041] Composições da divulgação que incluem água podem conter, opcionalmente um ou mais sais fisiologicamente aceitáveis. Embora não estando ligado a qualquer teoria particular, acredita-se que a quantidade de sal que está presente permite controlar a profundidade para a qual a presente composição penetra a pele, com a concentração de sal tendo uma relação geralmente inversa com a profundidade de penetração. Sais para uso nas composições incluem, mas não se limitam a cloreto de sódio, cloreto de potássio e misturas dos mesmos. Uma forma preferida de cloreto de sódio é uma solução de cloreto de sódio bacteriostática.

[0042] As composições da divulgação podem incluir também um agente terapêutico. Quando aqui usado, o termo agente terapêutico refere-se a um composto que, em resposta à administração a um paciente numa quantidade terapeuticamente eficaz, provê um benefício terapêutico ao paciente. O agente terapêutico pode ser aqui referido como um fármaco ou agente biológico. Aqueles habilitados na técnica compreenderão que o termo agente terapêutico não se limita a fármacos ou agentes biológicos, ou a materiais que receberam aprovação de autoridades controladoras.

[0043] Por exemplo, tais agentes terapêuticos incluem, mas

Petição 870170042446, de 20/06/2017, pág. 20/42

14/21 não se limitam a hormônios tais como estrogênios, progestinas e andrógenos tanto para saúde masculina e feminina, esteroides adrenocorticais e seus análogos sintéticos para inflamação e/ou manifestações de insuficiência adrenal ou excesso de hormônio pituitário, fármacos anti náusea/anti emético, antidepressantes triciclicos, enxaqueca e outros fármacos para dores incluindo NSAIDs e narcóticos, hipnóticos, alguns beta bloqueadores, alfa bloqueadores, agentes bloqueadores neuromusculares, diuréticos, fármacos anti malária, dermatológicos, anti metabolites, peptideos tal como leuprólido, goserelina ou histrelina. Em outras incorporações, o agente terapêutico pode ser, mas não se limita a um agente para tratar Alzheimer, um agente anabólico, um agente analgésico, um agente anestésico, um antiácido, um agente anti asmático, um agente anto colesterolêmico, um agente anti lipideo, um anticoagulante, um anti convulsivante, um agente anti diarreico, um agente anti emético, um agente anti inflamatório, um agente anti fúngico, um agente anti maníaco, um agente anti enxaqueca, um agente anti náusea, um anti depressante CNS, um agente anti neoplástico, um agente anti obesidade, um agente anti Parkinson, um agente anti pirético, um agente anti espasmódico, um agente anti trombótico, um agente anti uricêmico, um agente anti angina, uma anti histamina, um anti tussígeno, um eliminador de apetite, um dilatador cerebral, um agente de sistema nervoso central, um dilatador coronariano, um decongestionante, um diurético, um agente eritropoiético, um expectorante, um sedativo gastrointestinal, um hormônio ou agonista ou antagonista de hormônio, um agente possuindo propriedades agonistas e

Petição 870170042446, de 20/06/2017, pág. 21/42

15/21 antagonistas misturadas num receptor de hormônio, um agente hiperglicêmico, um agente hipoglicêmico, prostaglandina ou prostanoide, estrogênio ou anti estrogênio, um opiato ou agonista ou antegonista opióide, fenotiazina, butirofenona, benzamida, glicocorticoide, antagonista de dopamina, hipnótico, agente hipoglicêmico, resina de troca iônica, laxante, suplemento mineral, agente mocolítico, fármaco neuromuscular, NSAID, oligonucleotídeo, agente anti Parkinson, um peptídeo ou polipeptídeo, vasodilatador periférico, psicotrópico, um polinucleotídeo, um sedativo, um estimulante, um agente de tiroide, um agente anti tiroide, um relaxante uterino, um agente de amadurecimento cervical, um agente para a indução de trabalho, uma vitamina, um profármaco ou um agente que promove curativo.

[0044] Terapêuticos incluem também peróxido de benzoila, ácido salicílico, iodo e óleo de orégano.

[0045] Exemplos específicos de agentes terapêuticos apropriados para uso nas composições da invenção incluem ropinirol, pramipexol, sumatriptan, zolmitriptan, rizatriptan, almotriptan, eletriptan, naratriptan, frovatriptan, zolpidem, zaleplon, eszopiclona, ramelteon, doxepina, cetoprofen, cetorolac, piroxicam, meloxicam, diclofenac, mifepristona, ulipristal, sildenafil, vardenafil, tadalafil, alprostadil, letrozol, anastrozol, oxicodona, hidrocodona, buprenorfina, fentanil, sufentanil, alfentanil, morfina, naloxona, naltrexona, leuprólido, goserelina, histrelina, piridoxina, doxilamina, dimeidronato, difenidramina, meclizina, prometazina, proclorperazina, droperidol, metaclopramida, haloperidol, prednisona, metilprednisolona, cortisol, tirotropina, hormônio liberador de

Petição 870170042446, de 20/06/2017, pág. 22/42

16/21 tirotropina, estradiol, progesterona, hormônio liberador de gonadotropina, agonistas ou antagonistas de hormônio liberador de gonadotropina, e insulina. [0046] Compostos adicionais apropriados para uso nas composições da invenção incluem estrógenos, que podem ser úteis como contraceptives e/ou terapias hormonais para menopausa e outras condições endócrinas. Estrógenos apropriados não mencionados em algum outro lugar neste relatório descritivo incluem etinil estradiol e estradiol-17beta.

[0047] Compostos adicionais apropriados para uso nas composições da invenção incluem progesteronas e progestinas, que podem ser úteis como contraceptivos, terapias hormonais, ou ambos, para menopausa e outras condições endócrinas. Progesteronas e progestinas apropriadas não mencionadas em algum outro lugar neste relatório descritivo incluem: Progesterona, Norgestimato, Norelgestromina (também chamada de norgestimato de 17-deacetila), Norgestrel, Levonorgestrel, Acetato de Ciproterona, Gestodeno, Desogestrel, Dienogest, Drosperinona, Noretindrona, e acetato de Noretindrona.

[0048] Outros compostos apropriados para uso em composições da invenção incluem anti-infecciosos. Anti-infecciosos apropriados não mencionados em algum outro lugar neste relatório descritivo incluem fenticonazol (base, nitrato ou ambos) e fluconazol.

[0049] Compostos adicionais apropriados para uso em composições da invenção incluem suplementos nutricionais e vitaminas. Suplementos nutricionais e vitaminas não mencionados em algum outro lugar neste relatório descritivo

Petição 870170042446, de 20/06/2017, pág. 23/42

17/21 incluem carbonato de cálcio, colecalciferol (um metabólito de vitamina DO, ácido fólico, foliato e metafolina.

[0050] Outros compostos apropriados para uso nas composições da invenção incluem compostos úteis para tratar distúrbios do sistema nervoso central (CNS). Compostos apropriados para tratar distúrbios do sistema nervoso central (CNS) não mencionados em algum outro lugar neste relatório descritivo incluem fenidato de metila (por exemplo, para ADHD), paroxetina (base, sal mesilato, ou ambos), ácido valpróico, carbonato de lítio, fentanila, lidocaína e rivastigmina.

[0051] Em incorporações preferidas, uma composição da invenção inclui um agente terapêutico que é um antagonista de receptor de serotonina. Preferivelmente, o antagonista de receptor de serotonina compreende um antagonista de receptor de 5-HT₃. Ainda mais preferivelmente, o antagonista de receptor de serotonina é selecionado de ondansetron, dolasetron, granisetron, tropisetron, palonosetron ou sais dos mesmos.

[0052] Composições da invenção podem ser projetadas para serem administradas em pelo ou tecido mucoso de um paciente necessitando de tratamento. Composições da invenção podem ser formulados como géis, adesivos transdérmicos, loções, cremes, sprays, misturas, emulsões ou dispersões. Excipientes apropriados para formular um gel, adesivo transdérmico, loção, creme, spray, emulsão ou mistura são facilmente evidentes para uma pessoa com experiência na técnica e incluem, mas não se limitam a estabilizantes, emulsificantes, espessantes, antimicrobianos, propelentes, agentes de espalhamento, polímeros e adesivos, tais como adesivos

Petição 870170042446, de 20/06/2017, pág. 24/42

18/21 sensíveis à pressão. Em particular, excipientes que podem ser usados para formar um gel transdérmico incluem, mas não se limitam a álcoois, glicóis, glicerina, hidroxi-tolueno butilado (BHT) e água.

[0053] Estão também dentro dos limites da abrangência da divulgação métodos compreendendo administrar qualquer uma das composições descritas na pele de um mamífero por um tempo e em condições eficazes para atingir a passagem de pelo menos uma porção da composição através da pele. Pode-se medir permeação de pele usando técnicas conhecidas na técnica.

[0054] As composições da divulgação podem ser usadas para administrar um agente terapêutico num mamífero. Por exemplo, em incorporações preferidas, estes métodos compreendem aplicar qualquer uma das composições descritas na pele de um mamífero por um tempo suficiente para atingir permeação de pelo menos uma porção do agente terapêutico através da pele. Pode-se medir permeação do agente terapêutico através da pele usando técnicas conhecidas na técnica.

[0055] As composições da divulgação podem ser usadas em métodos para hidratar a pele. Por exemplo, estes métodos compreendem identificar num mamífero uma área de pele tendo um nível indesejavelmente baixo de umidade e aplicar qualquer uma das composições descritas na pele. Preferivelmente, o nível de umidade aumenta ou não diminui.

[0056] As composições aqui descritas podem ser aplicadas em qualquer superfície de pele conveniente. Superfícies de pele de interesse incluem, mas não se limitam a: braços, pernas, dorso, cabeça, pescoço, etc. A área de superfície que é coberta pela formulação transdérmica após aplicação é geralmente suficiente para prover a quantidade desejada de

Petição 870170042446, de 20/06/2017, pág. 25/42

19/21 administração do agente, e em determinadas incorporações varia de cerca de 1 cm² a cerca de 200 cm².

[0057] As composições aqui descritas podem ser aplicadas uma única vez ou uma pluralidade vezes durante um dado período de tempo, por exemplo, o curso da condição de doença sendo tratada, onde o programa de dosagem quando se aplica uma pluralidade de adesivos durante um dado período de tempo pode ser diariamente semanalmente, bissemanalmente, mensalmente, etc.

[0058] Em algumas incorporações, as composições da divulgação incluirão, além dos componentes discutidos acima, um ou mais componentes adicionais. Componentes adicionais incluem, mas não se limitam a melhorador de absorção transdérmica, um preservativo (por exemplo, parabeno), um antioxidante, um agente estabilizante, um agente de enchimento que contenha um polímero hidrofílico, agente de reticulação e um agente plastificante.

[0059] Provê-se o exemplo seguinte para ilustrar as composições, processos e propriedades da presente divulgação. O exemplo é meramente ilustrativo e não tem a intenção de limitar a divulgação a materiais, condições ou parâmetros de processo aqui mostrados.

Exemplo

Exemplo 1. Composições hidratante [0060] Combinam-se nonaetileno glicol monododecil éter (3 mL, 5,14% em volume), 1-metil-2-pirrolidinona (0,3 mL, 0,515% em volume), etanol (4 mL, 6,86% em volume), ácido oleico (1 mL, 1,72% em volume) e água (50 mL, 85,8% em volume) para formar uma mistura. Aplica-se a composição resultante numa área da pele que está seca ou que necessita umidade a fim de

Petição 870170042446, de 20/06/2017, pág. 26/42

20/21 aliviar sintomas de pele seca.

Exemplo 2. Composição aquosa para administração transdérmica de um agente terapêutico [0061] Combinam-se nonaetileno glicol monododecil éter (3 mL) , 1-metil-2-pirrolidinona (0,3 mL) , etanol (4 mL) , ácido oleico (1 mL) e água (50 mL) para formar uma mistura. Combina-se uma quantidade eficaz de um agente terapêutico com a mistura para formar uma composição transdérmica. Aplica-se a composição transdérmica na pele de um paciente numa quantidade e por um tempo suficiente para o agente terapêutico permear através da pele e dentro da corrente sanguínea do paciente para atingir um efeito terapêutico.

Exemplo 3. Composição anidra para administração transdérmica de um agente terapêutico [0062] Combinam-se nonaetileno glicol monododecil éter (3 mL), 1-metil-2-pirrolidinona (0,3 mL), etanol (4 mL) e ácido linoleico (1 mL) para formar uma mistura. Combina-se uma quantidade eficaz de um agente terapêutico com a mistura para formar uma composição transdérmica.

Exemplo 4. Administração transdérmica de um agente terapêutico usando uma composição anidra [0063] Aplica-se a composição transdérmica do Exemplo 3 na pele de um paciente numa quantidade e por um tempo suficientes para o agente terapêutico permear através da pele e para dentro da corrente sanguínea do paciente para atingir um efeito terapêutico.

Exemplo 5. Composição transdérmica aquosa em tecido sensível [0064] Mistura-se a composição do Exemplo 3 (1 mL) com 99 mL de água. A composição aquosa resultante pode ser aplicada num tecido sensível, por um tempo suficiente para o agente

Petição 870170042446, de 20/06/2017, pág. 27/42

21/21 terapêutico permear através do tecido sensível e dentro da corrente sanguínea do paciente para atingir um efeito terapêutico.

Exemplo 6. Composição transdérmica aquosa em tecido normal [0065] Mistura-se a composição do Exemplo 3 (1 mL) com 49 mL de água. A composição aquosa resultante pode ser aplicada em pele normal por um tempo suficiente para o agente terapêutico permear através do tecido sensível e dentro da corrente sanguínea do paciente para atingir um efeito terapêutico.

Exemplo 7. Composição transdérmica aquosa de insulina [0066] Combinam-se nonaetileno glicol monododecil éter (3 mL), 1-metil-2-pirrolidinona (0,3 mL), etanol (4 mL) e ácido linoleico (1 mL) . Depois adiciona-se insulina (3 mL, 100 unidades/mL, LANTUS SOLOSTAR, Sanofi) para formar uma mistura. Depois combina-se a mistura (1 mL) com 24 mL de água. A composição aquosa resultante pode ser aplicada na pele ou tecido por um tempo suficiente para a insulina permear através da pele ou tecido e na corrente sanguínea do paciente para atingir um efeito terapêutico.

Exemplo 8. Composição transdérmica aquosa de insulina [0067] Combinam-se nonaetileno glicol monododecil éter (3 mL), 1-metil-2-pirrolidinona (0,3 mL), etanol (4 mL) e ácido linoleico (1 mL) . Depois adiciona-se insulina (3 mL, 100 unidades/mL, LANTUS SOLOSTAR, Sanofi) para formar uma mistura. Depois combina-se a mistura (1 mL) com 32,3 mL de água. A composição aquosa resultante pode ser aplicada na pele ou tecido por um tempo suficiente para a insulina permear através da pele ou tecido e na corrente sanguínea do paciente para atingir um efeito terapêutico.

Claims

1. Composição, caracterizada pelo fato de compreender: (a) um primeiro componente compreendendo: (1) um composto de Fórmula I

R- (OCH₂CH₂) _y-0H (I) na qual R é cicloalquila de C1-20, alquenila de C2-20 ou alquinila de ¢2-20, e y é de 1 a 15; (2) um tensoativo de copolimero em blocos tetrafuncional terminando em grupos hidroxila primários; (3) um derivado de sorbitano; (4) um sal de amônio de alquila de C₃-io; (5) um composto de Fórmula II

HO- (CH2CH2O) _m—C (CH₃) (C4H9) —C=C —C (CH₃) (C4H9) - (OCH2CH2) n-OH (II) na qual men são, independentemente, 1 a 25, ou (6) uma combinação dos mesmos; (b) um segundo componente compreendendo: (1) uma amida de Fórmula III

R² -N (R¹ ) -C (0) -R³ (III)

1 _f g na qual cada R e mdependentemente H ou alquila de Ci-₃, e R e R³ são independentemente alquila de C1-7 ou juntamente com os átomos aos quais eles se ligam, formam uma lactama tendo de 3 a 10 átomos de carbono, (2) um sulfóxido, (3) uma ureia, (4) acetato de etila, ou (5) uma combinação dos mesmos; (c) um álcool de alquila de C2-10; (d) um ácido orgânico tendo de 1 a 25 átomos de carbono; e (e) opcíonalmente água.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o primeiro componente ser o composto de Fórmula I.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de R ser alquila de C1-20·

Petição 870170042446, de 20/06/2017, pág. 29/42

2/6

4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de o composto de Fórmula I ser CETOMACROGOL 1000; octadecano-l-ol etoxilado; polioxietileno (12) tridecil éter; Polioxietileno (10) tridecil éter; polioxietileno éter de álcool graxo; polioxietileno nonil-ciclo-hexil ramificado éter; nona-etileno glicol monododecil éter; 23-{ [4-(2,4,4trimeti1-2-pentanil)ciclo-hexil] oxi}-3,6,9,12,15,18,21heptaoxatricosan-l-ol, ou uma combinação dos mesmos.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de o composto de Fórmula I ser nona-etileno glicol monododecil éter.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de R ser alquenila de C2-20·

7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de o composto de Fórmula I ser polioxi(lO) oleil éter, polietileno glicol t-octil-fenil éter, ou uma combinação dos mesmos.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de R ser alquinila de C2-20·

9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizada pelo fato de y ser de 5 a 15.

10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizada pelo fato de y ser de 8 a 10, preferivelmente 9.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o primeiro componente ser o tensoativo de copolimero em blocos tetrafuncional terminando em grupos hidroxila primários.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de o tensoativo de copolimero em

Petição 870170042446, de 20/06/2017, pág. 30/42

3/6 blocos tetrafuncional terminando em grupos hidroxila primários ser etilenodiamina-tetraquis(etoxilato-blocopropoxilato).

13. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o primeiro componente ser o derivado de sorbitano.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de o derivado de sorbitano ser polioxietileno tetraoleato de sorbitano, 1,4-anidro-6-0palmitoil-D-glucitol (mono-hexadecanoato de sorbitano), polietileno glicol monolaurato de sorbitano, ou combinação dos mesmos.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o primeiro componente ser o sal de amônio de alquila de C₈-io·

16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de o sal de amônio de alquila de C₈-io ser cloreto de metil-tri (alquila de C₈-io) amônio (ADOGEN 464).

17. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o primeiro componente ser o composto de Fórmula II.

18. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizada pelo fato de incluir água.

19. Composição, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de incluir cloreto de sódio.

20. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 19, caracterizada pelo fato de o segundo componente ser o composto de Fórmula III.

21. Composição, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de R¹ ser metila, etila ou propila.

Petição 870170042446, de 20/06/2017, pág. 31/42

4/6

22. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 ou 21, caracterizada pelo fato de R² e R³ juntamente com os átomos aos quais se ligam formarem uma lactama tendo de 3 a 10 átomos de carbono.

23. Composição, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de a lactama ser uma pirrolidona.

24. Composição, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de a pirrolidona ser 2-pirrolidona, 1-metil-2-pirrolidona, 5-metil-2-pirrolidona, ou l-etil-2pirrolidona.

25. Composição, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de a pirrolidona ser l-metil-2pirrolidona.

26. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizada pelo fato de o segundo componente ser o sulfóxido.

27. Composição, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de o sulfóxido ser sulfóxido de dimetila.

28. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizada pelo fato de o segundo componente ser a ureia.

29. Composição, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de a ureia ser uma imidazolidinona.

30. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizada pelo fato de o segundo componente ser acetato de etila.

31. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 30, caracterizada pelo fato de o álcool de alquila de C2-10 ser glicerol, propileno glicol, etanol, isopropanol, 1-

Petição 870170042446, de 20/06/2017, pág. 32/42

5/6 propanol, butanol, t-butanol, pentanol, 1-octanol ou uma combinação dos mesmos.

32. Composição, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de o álcool de alquila de C2-10 ser etanol.

33. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 32, caracterizada pelo fato de o ácido orgânico ser um ácido graxo.

34. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 32, caracterizada pelo fato de o ácido orgânico ser um ácido de alquila de Ci-₆.

35. Composição, de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de o ácido orgânico ser ácido acético, ácido ascórbico, ácido lático, ácido glicólico, ácido propiônico ou uma combinação dos mesmos.

36. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 35, caracterizada pelo fato de a razão do primeiro componente para o segundo componente ser de cerca de 10:1.

37. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 36, caracterizada pelo fato de compreender: cerca de 36% em volume do primeiro componente; cerca de 4% em volume do segundo componente; cerca de 48% em volume do álcool de alquila de C2-10; e cerca de 12% em volume do ácido orgânico.

38. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 36, caracterizada pelo fato de compreender: cerca de 5% em volume do primeiro componente; cerca de 0,5% em volume do segundo componente; cerca de 7% em volume do álcool de alquila de C2-10; cerca de 2% em volume do ácido orgânico; e cerca de 85% em volume de água.

39. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações

Petição 870170042446, de 20/06/2017, pág. 33/42

6/6 de 1 a 38, caracterizada pelo fato de estar na forma de um gel, adesivo transdérmico, loção, creme, spray, emulsão ou dispersão.

40. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 39, caracterizada pelo fato de compreender ainda um agente terapêutico.

41. Método, caracterizado pelo fato de compreender administrar uma composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 39, na pele de um mamífero por um tempo e em condições eficazes para atingir passagem de pelo menos uma porção da dita composição através da dita pele.

42. Método, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de identificar num mamífero uma área de pele tendo um nível indesejavelmente baixo de umidade e aplicar uma composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 39 na dita pele.

43. Método, caracterizado pelo fato de compreender aplicar uma composição, conforme definida na reivindicação 40, na pele de um mamífero por um tempo suficiente para atingir permeação de pelo menos uma porção do agente terapêutico através da pele.