CN101045041A - 含布洛芬的巴布剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种含布洛芬的巴布剂及其制备方法和应用，包括有背衬层、凝胶层和保护膜，制备方法是将亲水性凝胶、黏合剂、布洛芬、表面活性剂、透皮促渗剂、填充剂及水不溶性交联剂在搅拌条件下均匀分散于保湿剂中形成A相，将水溶性交联剂及其它水溶性物质在搅拌条件下均匀分散于水溶液中形成B相，再将B相在一定真空条件下搅拌均匀分散于A相中形成凝胶层，然后将凝胶层涂布于无纺布上，覆上保护膜、分切至一定尺寸规格，经室温固化而生产成含有布洛芬的巴布剂，布洛芬巴布剂无刺激性、无过敏性、无剥落反应，片载药量远高于注射给药量，且能缓释药物，使药物作用时间长，而达到解热的目的，且无任何毒、副作用发生。

Description

含布洛芬的巴布剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种含布洛芬的巴布剂及其制备方法和应用。

背景技术

布洛芬为非甾体抗炎药类的解热镇痛药，是20世纪60年代问世的芳香族丙酸类的衍生物，在经过临床30多年的应用后，其解热镇痛作用已经得到全世界的认可。目前上市的大多数为口服固体制剂及口服溶液制剂，但随着本品在临床上大量的使用，其口服给药所带来的胃肠道不良反应日益明显，许多患者在反复给药后均出现不同程度的胃肠道不适感，也曾有报告称长期口服布洛芬会产生严重的肾损害；综上所述，布洛芬解热镇痛作用显著，但鉴于其口服给药可能带来严重的不良反应这一情况，将布洛芬开发成一种经皮给药制剂就显得尤其重要。

巴布剂是以水溶性高分子化合物或亲水性物质为基质，与化学药物或中药提取物混合后，涂布于无纺布上制成的外用贴片。对皮肤的生物相容性、亲和性、透气性、耐汗和重复揭扯性均较好，且不易过敏。七十年代初期，日本、欧洲等国已开始研制医用巴布剂，随着医药工业的不断发展，这种新剂型近年来在我国有所发展。据世界卫生组织预测，未来几年内，有30％以上的药物将改成经皮给药制剂，必将掀起一个经皮给药剂型开发的新高潮。

但是目前市场上还没有出现将布洛芬制备成新型的巴布剂用于治疗儿童退热的，无论是从安全性上考虑，还是最终的疗效评价，该巴布剂都是其制剂技术和应用方法的全新突破，也将是布洛芬这个传统解热镇痛药在日益发展的新制剂技术上的一个完美体现。

发明内容

本发明所要解决的问题是针对上述现有技术而提出一种含布洛芬的巴布剂，通过经皮给药方式，发挥优良的解热作用，主要用于治疗或缓解儿童因各种原因引起的发热症状；与现有的产品相比，本品无刺激性、无过敏性、无剥落现象，不良反应发生率低，安全性高，患者使用顺应性好，因此用于儿童退热效果非常理想。

本发明的另外一个目的是提供一种制备布洛芬巴布剂的方法。

本发明的还有一个目的是提供布洛芬巴布剂的应用。

本发明为解决上述提出的问题所采用解决方案为：含布洛芬的巴布剂，包括有背衬层、凝胶层和保护膜，其不同之处在于凝胶层包含有以下组分，各组分含量按重量百分比计为：

布洛芬  0.1～20％       亲水性凝胶  2.5％～10％    交联剂  0～2％

保湿剂  10～45％        表面活性剂  0～5％         填充剂  0～5％

黏合剂  1～5％          透皮促渗剂  1～15％        水      30～75％。

按上述方案，所述的组分布洛芬为原料药形式，或是将布洛芬原料药制备成布洛芬溶液形式、布洛芬混悬形式及包合物形式。

按上述方案，所述的亲水性凝胶为聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素钠、聚维酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、明胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶、琼脂、玉米淀粉、羧甲基淀粉中的一种或多种的混合。

按上述方案，所述的交联剂为有机酸与氢氧化铝、硫酸铝钾、甘氨酸钠、甘氨酸铝、乙二胺四乙酸四钠中任意一种或多种的混合。

按上述方案，所述的保湿剂为甘油、丙二醇、聚乙烯醇、山梨醇、聚乙二醇中的任意一种或多种的混合。

按上述方案，所述的表面活性剂为为吐温、司盘、泊罗沙姆、聚乙二醇中的一种或多种混合。

按上述方案，所述的填充剂为高岭土、氧化锌、微粉硅胶、碳酸钙、皂土、二氧化钛中的任意一种或多种的混合。

按上述方案，所述的黏合剂为明胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮中的任意一种。

按上述方案，所述的透皮促渗剂为N-甲基吡咯烷酮、乙醇、丙二醇、二甲亚砜、油酸、聚乙二醇300、聚乙二醇400、低分子醇类、氮酮、尿素、薄荷醇、薄荷油、樟脑、冰片、桉叶油、蛇床子油中的一种或二种及以上的混合。

含布洛芬的巴布剂制备方法是将亲水性凝胶、黏合剂、布洛芬、表面活性剂、透皮促渗剂、填充剂及水不溶性交联剂在搅拌条件下均匀分散于保湿剂中形成A相，将水溶性交联剂及其它水溶性物质在搅拌条件下均匀分散于水溶液中形成B相，再将B相在一定真空条件下搅拌均匀分散于A相中形成凝胶层，然后将凝胶层涂布于无纺布上，覆上保护膜、分切至一定尺寸规格，经室温固化而生产成含有布洛芬的巴布剂，各组分含量按重量百分比计为：

布洛芬  0.1～20％        亲水性凝胶  2.5％～10％    交联剂  0～2％

保湿剂  10～45％         表面活性剂  0～5％         填充剂  0～5％

黏合剂  1～5％           透皮促渗剂  1～15％        水      30～75％。

本发明中能够产生解热效果的主要成分为布洛芬，布洛芬是临床上治疗各种疼痛和用于小儿发热的一线解热镇痛药，在本发明含有布洛芬的巴布剂中，布洛芬的用量为0.1～20％。

在本发明中，亲水性凝胶是一种目前在国外已广泛应用于外用透皮给药的基质，其对人体无毒、无刺激、无过敏性，是一种安全可靠的药用辅料，本发明中亲水性凝胶用量以2.5～10％合适。

为使布洛芬透过皮肤的屏障作用降低，故在本发明的巴布剂中，以亲水性凝胶基质为载药材料，溶剂为水，并加入表面活性剂、保湿剂、交联剂、黏合剂、填充剂和透皮促渗剂，经充分混合均匀后，涂布于无纺布的裱背材料上，生产出含有布洛芬的巴布剂。

本发明在药效学研究及刺激性研究和过敏性研究方面的效果体现在以下几个方面：

1.药效学研究结果：

1.1.动物试验

试验目的：布洛芬巴布剂(巴布膏)贴片对细菌引起家兔发热的治疗作用

试验方法：按徐叔云等编《药理试验方法学》(第三版)P935记载的方法进行试验：取日本种大耳白兔一批，实验前每只动物测定体温二次，两次温差不得超过0.2℃作为实验用动物，取合格动物24只，体重1.5±0.5kg，雌雄各半。随机分为三组，每组8只，雌雄各半；第1组为空白贴片阴性对照组，第2组为对乙酰氨基酚口服液(10ml:250mg)阳性对照组，灌胃给药，剂量为5ml/kg，第3组为布洛芬巴布剂组(实验前24小时，在背部用脱毛剂脱毛，面积为10cm×10cm)，外贴给药，剂量1贴(贴片中含布洛芬为2％)；取已培养好的乙型副伤寒杆菌培养液0.2ml(1×10⁶)，给每只兔皮下注射：每半小时测一次肛温，待体温达40℃左右时，第2、3组动物按上述给药途径开始给药，给药后，各组动物每只动物每隔半小时测肛温一次，记录每只动物体温变化值。根据各组每只动物致热后体温与致热前正常体温之差，应用方差统计处理，判断统计学差异，其结果列于表1。

表1、布洛芬巴布剂(巴布膏)贴片对细菌引起的发热的治疗作用(n＝8只)

	阳性对照组	布洛芬巴布膏组	阴性对照组
				BBT	39.5±0.1	39.6±0.1	39.6±0.1
造模后3.5h体温	40.4±0.2	40.8±0.1	40.5±0.1
				给药后体温
0.5h	40.7±0.3	40.6±0.2	40.9±0.2
				1.0h	40.5±0.3	40.5±0.3	40.6±0.3
1.5h	40.3±0.4	40.2±0.3	40.5±0.3
				2.0h	40.1±0.3	40.1±0.4	40.8±0.4
2.5h	39.8±0.2	39.9±0.3	40.4±0.2
				3.0h	39.9±0.4	39.7±0.3	40.5±0.4
3.5h	40.1±0.3	39.8±0.2	40.7±0.3
				4.0h	40.0±0.3	39.7±0.2	40.9±0.3
4.5h	39.9±0.3	39.8±0.3	40.7±0.5
				5.0h	40.1±0.2	39.7±0.2	40.8±0.4

5.5h

39.9±0.3

39.7±0.3

40.6±0.3

	阳性对照组	布洛芬巴布膏组	阴性对照组
				BBT	39.5±0.1	39.6±0.1	39.6±0.1
造模后5h体温	40.4±0.2	41.1±0.1	40.8±0.1
				给药后不同时间的体温与基础体温的差
0.5h	1.2±0.1	1.0±0.2	1.3±0.2
				1h	1.0±0.1	0.9±0.4	1.0±0.3
1.5h	0.8±0.3	0.6±0.3**	0.9±0.3*
				2h	0.6±0.1	0.5±0.3**	1.0±0.3**
2.5h	0.3±0.2	0.3±0.3**	0.8±0.4*
				3h	0.4±0.3	0.1±0.3**	0.9±0.4*
3.5h	0.6±0.2	0.2±0.1***	1.1±0.3*
				4h	0.5±0.3*	0.1±0.2***△	1.3±0.4*
4.5h	0.4±0.1*	0.2±0.2***	1.1±0.5*
				5.0	0.6±0.2*	0.1±0.2***△	1.2±0.4*
5.5	0.4±0.1*	0.1±0.2***	1.0±0.3*

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001与空白组比较；

△P＜0.05，与阳性组比较；

试验结果：从上述试验可以看出，使用布洛芬巴布膏的给药组在1.5h后能明显地起到降温作用，且与阳性给药组比较有明显差异(P＜0.05)，与阴性组比较有显著性差异(P＜0.01)，从而证明布洛芬巴布膏的退热作用相当强大，并优于对乙酰氨基酚口服液。

1.2.临床试验

试验目的：考察布洛芬巴布膏应用于小儿发热的临床研究

试验方法：收集0.5～12岁患急性上呼吸道感染的儿童，共100例，其中男51例，女49例。100例患儿随机分成治疗组和对照组，治疗组60例(其中男35例，女24例，平均年龄5.8±3.7岁，平均体温39.31±0.62℃)，对照组40例(其中男16例，女25例，平均年龄6.4±4.2岁，平均体温39.17±0.74℃)，治疗组按10mg/Kg一定性给予布洛芬巴布膏(按实际体重换算成用药面积)，对照组按10mg/Kg一定性给予对乙酰氨基酚口服液(按实际体重换算给药体积)。

疗效评价：给药后记录第1、3、6h时的体温数据，以6h内体温下降≥1℃为显效；体温下降＞0.5℃为有效；体温下降＜0.5为无效。

试验结果：治疗组中，显效54例，显效率90％，有效58例，有效率97％，无效2例，无效率3％；对照组中，显效33例，显效率85％，有效38例，有效率95％，无效3例，无效率7％。具体试验结果见表2所示：

                             表2 2组给药后不同时间体温变化情况

分组情况	例数	治疗前体温(℃)	给药后不同时间时的体温值(℃)
						1h	3h	6h
			治疗组对照组	6040	39.31±0.6239.17±0.74				38.51±0.4838.43±0.51	37.87±0.72*38.21±0.32	37.25±0.5337.63±0.46

*P＜0.01

试验结果证明：应用布洛芬巴布膏治疗儿童上呼吸道感染引起的发热是非常有效的，且与口服对乙酰氨基酚比较，有显著性差异。

2.安全性研究结果

2.1刺激性研究：2％布洛芬巴布剂一次和多次外贴24小时后未见任何毒、副作用发生。

2.2过敏性研究：2％布洛芬巴布剂外贴，未发生过敏性反应，可见本发明的含布洛芬的巴布剂外用治疗感冒、流行性感冒及疟疾等发热是安全、可靠、无毒副作用。

本发明的有益效果：

从以上结果可以看出本发明的布洛芬巴布膏无刺激性、无过敏性、无剥落反应，片载药量远高于注射给药量，且能缓释药物，使药物作用时间长，而达到解热的目的，且无任何毒、副作用发生。

具体实施方式：(w/w)

布洛芬                            0.1～20％

亲水性凝胶                        2.5～10％

表面活性剂                        0～5％

交  联  剂                        0～2％

保  湿  剂                        10～45％

填  充  剂                        0～5％

黏  合  剂                        1～5％

透皮促渗剂                        1～15％

水                                30～75％

具体实施的制备方法是：

将亲水性凝胶、黏合剂、布洛芬、表面活性剂、透皮促渗剂、填充剂及水不溶性交联剂在搅拌条件下均匀分散于保湿剂中形成A相，将水溶性交联剂及其它水溶性物质在搅拌条件下均匀分散于水溶液中形成B相，再将B相在一定真空条件下搅拌均匀分散于A相中形成凝胶层，然后将凝胶层涂布于无纺布上，覆上保护膜、分切至一定尺寸规格，经室温固化而生产成含有布洛芬的巴布剂。

实施例1

布洛芬(主药)                        0.1％

油酸(透皮促渗剂1)                   1.4％

氮酮(透皮促渗剂2)                   2％

聚乙二醇400(透皮促渗剂3)            1％

柠檬酸(水溶性交联剂)                1％

氢氧化铝(水不溶性交联剂)            1％

明胶(黏合剂)                        1％

丙二醇(保湿剂)                      5％

甘油(保湿剂)                        10％

聚丙烯酸钠(亲水性凝胶)              2.5％

水(溶剂)                            75％

制备方法是：将聚丙烯酸钠、明胶、布洛芬、吐温、油酸、氮酮、聚乙二醇400及氢氧化铝在搅拌条件下均匀分散于丙二醇、甘油中(A相)，再将柠檬酸溶解于水中为B相，再将B相在一定真空条件下搅拌均匀分散于A相中形成凝胶层，然后将凝胶层涂布于无纺布上，覆上保护膜、分切至一定规格，经室温固化而生产成含有布洛芬的巴布剂。

实施例2

布洛芬(主药)                        5％

油酸(透皮促渗剂1)                   2％

薄荷醇(透皮促渗剂2)                 2％

聚乙二醇300(透皮促渗剂3)            10％

吐温(表面活性剂)                    1％

山梨酸(水溶性交联剂)                0.5％

甘羟铝(水不溶性交联剂)              0.5％

羧甲基纤维素钠(黏合剂)              1％

甘油(保湿剂)                            23％

聚丙烯酸钠(亲水性凝胶)                  5％

二氧化钛(填充剂)                        1％

水(溶剂)                                49％

制备方法同实施例1

实施例3

布洛芬(主药)                            19％

尿素(透皮促渗剂1)                       2％

乙醇(透皮促渗剂2)                       2％

聚乙二醇400(透皮促渗剂3)                10％

泊罗沙姆(表面活性剂)                    5％

二氧化钛(填充剂)                        1％

聚乙烯吡咯烷酮K30(黏合剂)               1％

丙二醇(保湿剂)                          5％

甘油(保湿剂)                            20％

聚丙烯酸钠(亲水性凝胶)                  5％

水(溶剂)                                30％

制备方法同实施例1

实施例4

布洛芬(主药)                            0.5％

油酸(透皮促渗剂1)                       2％

氮酮(透皮促渗剂2)                       2％

聚乙二醇400(透皮促渗剂3)                2％

吐温(表面活性剂)                        1％

柠檬酸(水溶性交联剂)                    1％

氢氧化铝(水不溶性交联剂)                0.5％

明胶(黏合剂)                            1％

丙二醇(保湿剂)                          5％

甘油(保湿剂)                            25％

聚丙烯酸钠(亲水性凝胶)                  5％

水(溶剂)                                55％

制备方法同实施例1

实施例5

布洛芬(主药)                        2％

油酸(透皮促渗剂1)                   2％

薄荷醇(透皮促渗剂2)                 2％

聚乙二醇400(透皮促渗剂3)            8％

吐温(表面活性剂)                    1％

山梨酸(水溶性交联剂)                0.8％

甘羟铝(水不溶性交联剂)              0.2％

二氧化钛(填充剂)                    1％

羧甲基纤维素钠(黏合剂)              2％

丙二醇(保湿剂)                      5％

甘油(保湿剂)                        25％

聚丙烯酸钠(亲水性凝胶)              6％

水(溶剂)                            45％

制备方法同实施例1

实施例6

布洛芬(主药)                        5％

尿素(透皮促渗剂1)                   2％

乙醇(透皮促渗剂2)                   2％

PEG(透皮促渗剂3)                    10.5％

吐温(表面活性剂)                    2％

酒石酸(水溶性交联剂)                0.5％

硫酸铝钾(水不溶性交联剂)            0.5％

二氧化钛(填充剂)                    1％

聚乙烯吡咯烷酮(黏合剂)              3％

丙二醇(保湿剂)                      10％

甘油(保湿剂)                        20％

聚丙烯酸钠(亲水性凝胶)              2.5％

水(溶剂)                            41％

制备方法同实施例1。

Claims (10)

1、含布洛芬的巴布剂，包括有背衬层、凝胶层和保护膜，其特征在于凝胶层包含有以下组分，各组分含量按重量百分比计为：

布洛芬  0.1～20％   亲水性凝胶  2.5％～10％    交联剂  0～2％

保湿剂  10～45％    表面活性剂  0～5％         填充剂  0～5％

黏合剂  1～5％      透皮促渗剂  1～15％        水      30～75％。

2、按权利要求1所述的含布洛芬的巴布剂，其特征在于所述的组分布洛芬为原料药形式，或是将布洛芬原料药制备成布洛芬溶液形式、布洛芬混悬形式及包合物形式。

3、按权利要求1或2所述的含布洛芬的巴布剂，其特征在于所述的亲水性凝胶为聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素钠、聚维酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、明胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶、琼脂、玉米淀粉、羧甲基淀粉中的一种或多种的混合。

4、按权利要求1或2所述的含布洛芬的巴布剂，其特征在于所述的交联剂为有机酸与氢氧化铝、硫酸铝钾、甘氨酸钠、甘氨酸铝、乙二胺四乙酸四钠中任意一种或多种的混合。

5、按权利要求1或2所述的含布洛芬的巴布剂，其特征在于所述的保湿剂为甘油、丙二醇、聚乙烯醇、山梨醇、聚乙二醇中的任意一种或多种的混合。

6、按权利要求1或2所述的含布洛芬的巴布剂，其特征在于所述的表面活性剂为为吐温、司盘、泊罗沙姆、聚乙二醇中的一种或多种混合。

7、按权利要求1或2所述的含布洛芬的巴布剂，其特征在于所述的填充剂为高岭土、氧化锌、微粉硅胶、碳酸钙、皂土、二氧化钛中的任意一种或多种的混合。

8、按权利要求1或2所述的含布洛芬的巴布剂，其特征在于所述的黏合剂为明胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮中的任意一种。

9、按权利要求1或2所述的含布洛芬的巴布剂，其特征在于所述的透皮促渗剂为N-甲基吡咯烷酮、乙醇、丙二醇、二甲亚砜、油酸、聚乙二醇300、聚乙二醇400、低分子醇类、氮酮、尿素、薄荷醇、薄荷油、樟脑、冰片、桉叶油、蛇床子油中的一种或二种及以上的混合。

10、权利要求1所述的含布洛芬的巴布剂的制备方法，其特征在于将亲水性凝胶、黏合剂、布洛芬、表面活性剂、透皮促渗剂、填充剂及水不溶性交联剂在搅拌条件下均匀分散于保湿剂中形成A相，将水溶性交联剂及其它水溶性物质在搅拌条件下均匀分散于水溶液中形成B相，再将B相在一定真空条件下搅拌均匀分散于A相中形成凝胶层，然后将凝胶层涂布于无纺布上，覆上保护膜、分切至一定尺寸规格，经室温固化而生产成含布洛芬的巴布剂，各组分含量按重量百分比计为：

布洛芬  0.1～20％     亲水性凝胶  2.5％～10％     交联剂  0～2％

保湿剂  10～45％      表面活性剂  0～5％          填充剂  0～5％

黏合剂  1～5％        透皮促渗剂  1～15％         水      30～75％。