CN107875117A - 口服药物分散组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种口服药物组合物，可选择地以剂量单位的形式，包括在生理上可耐受的含水载体内分散的亲脂性药物物质，所述含水载体优选为含水凝胶，其中所述药物物质包含具有2至10的pKa值的静电官能性基团，其特征在于所述含水载体具有低于或高于所述pKa值至少0.3的pH，当所述基团为酸性时，所述pH低于所述pKa，当所述基团为碱性时，所述pH高于所述pKa。

Description

口服药物分散组合物
本申请是申请号为201180070775.0、申请日为2011年10月19日、发明名称为“口服药物分散组合物”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及分散形式的、优选凝胶化的含水乳剂，特别是凝胶化的水包油乳剂的口服药物组合物及用它治疗人受试体的方法，优选地所述口服药物组合物包括亲水性药物物质，但是可选择地为亲脂性或两亲性药物物质。
背景技术
许多药物物质，即药物组合物的生理活性组分具有讨厌的味道和/或气味。因此，任何涉及讨厌的品尝或令人不愉快的嗅气味以消耗剂量单位的治疗或预防的剂量方式固有地具有受试体不服从的风险。
此外，当药物物质的单位剂量大时，口服单位剂量形式，例如片剂或胶囊也同样地大，对于老人或年轻受试体来说难于吞咽，此外，甚至会引起健康成年人的呕吐反应。因此，任何涉及消耗大剂量单位或大量的治疗或预防的剂量方式都难于吞咽，剂量单位固有地具有受试体不服从的风险。
对于一些药物物质，可使用咀嚼片、可吸的锭剂或溶解于口中的膜作为所述药物物质的载体。然而，当药物物质具有苦味或讨厌的气味，或者当主要旨在胃肠道的下部吸收时，这是不可行的。
发明内容
我们先前已经发现当药物物质包含在一块软的、可咀嚼的、凝胶化的水包油乳剂中时，可将药物物质进行给药而没有这些问题。亲脂性药物可溶解在脂相内。其中，所述药物物质为亲水性药物时，这可溶解于所述水包油乳剂内的水相中，即作为凝胶化的水包油包水乳剂(“复乳剂”)。
现在，我们意外地发现，药物不是溶解在所述乳剂的最里面的相(即水包油乳剂的油相内的亲脂性药物或水包油包水乳剂的水相内的亲水性药物)，或除了这种情况以外，所述药物物质可以固体例如以颗粒的形式分散，在任何相内都是最方便的。这样，可获得乳剂的特别高的载药量，因而减小受试体消耗多倍的或过大的剂量单位。特别优选地，本发明包括在凝胶化的水包油乳剂的脂相内分散的亲水性药物，更具体地为分散在凝胶化的水包油乳剂的连续水相内的亲脂性药物。
这特别适用于当给药的药物物质具有强烈的讨厌的味道时的情况。
因此，从本发明的一个方面看，提供了口服药物组合物，包括包含在生理上可耐受的凝胶化的水包油乳剂内的药物物质，其中，所述药物物质为分散在脂相内的亲水性药物物质或分散在优选地乳剂的连续的水相内的亲脂性药物物质。
本发明的凝胶化的乳剂优选地以软的、可咀嚼的形式。
亲水性药物，即可分散于，但是未完全溶解于脂相内的包括以它们的物理化学性质为特征的那些药物，这些药物的物理化学性质在于它们携带静电荷(例如盐)和/或大量的极性官能团，例如羟基、酮基、磷酸基、氨基和/或巯基。用于根据本发明的用途的具体的亲水性药物物质的实例包括：吡哆醇、磺胺甲噁唑、硫酸胍乙啶、甲酰四氢叶酸、锂盐、奈普生钠、碱式水杨酸铋、乙酰唑胺钠、乙酰水杨酸、氨茶碱、盐酸胺碘酮、抗坏血酸、阿替洛尔、苄氟噻嗪、亚叶酸钙、卡托普利、盐酸西替利嗪、琥珀酸钠氯霉素、马来酸氯苯那敏、盐酸氯丙嗪、盐酸甲氰咪胍、盐酸环丙沙星、盐酸克林霉素、盐酸可乐定、磷酸可待因、盐酸赛克利嗪、环磷酰胺、磷酸钠地塞米松、双氯西林钠、盐酸双环维林(dicyclomidehydrochloride)、盐酸地尔硫卓、盐酸苯海拉明、磷酸丙吡胺、盐酸多塞平、马来酸依那普利、琥乙红霉素、醋酸氟卡尼、盐酸氟非那嗪、叶酸、盐酸格拉司琼、愈创甘油醚、乳酸氟哌啶醇、盐酸肼屈嗪、硫酸羟基氯喹、盐酸氢化吗啡酮、盐酸羟嗪、吲哚美辛钠、异烟肼、盐酸异丙肾上腺素、酮咯酸氨丁三醇、盐酸拉贝洛尔、赖诺普利、硫酸锂、美索达嗪苯磺酸盐、盐酸美沙酮、盐酸哌醋甲酯、甲基泼尼松龙琥珀酸钠、酒石酸美托洛尔、盐酸甲硝唑、甲基多巴、盐酸美西律、盐酸吗茚酮、硫酸吗啡、盐酸纳曲酮、硫酸新霉素、盐酸昂丹司琼、硫酸奥西那林、苯唑西林钠、盐酸羟丁宁、盐酸氧可酮酸、扑热息痛、青霉胺、己酮可可碱、盐酸哌替啶、苯巴比妥钠、苯氧甲基青霉素钾、盐酸苯肾上腺素、苯妥英钠、碘化钾、磷酸普奈马奎、盐酸普鲁卡因胺、盐酸甲苄肼、马来酸丙氯拉嗪、盐酸普马嗪、盐酸异丙嗪、盐酸心得安、盐酸伪麻黄碱、溴吡斯的明、盐酸吡哆醇、盐酸雷尼替丁、沙丁胺醇硫酸盐、依他尼酸钠、盐酸索他洛尔、琥珀酸舒马曲坦、盐酸特比萘芬、硫酸特布他林、盐酸四环素、盐酸硫醚嗪、盐酸磺哌噻吨、盐酸三氟拉嗪、盐酸曲普利啶、丙戊酸钠、盐酸万古霉素、盐酸维拉帕米、华法林钠。
选择的药物的合适的剂量为：磺胺甲噁唑(200mg)、硫酸胍乙啶(10mg)、甲酰四氢叶酸(5mg)、锂盐(300mg)、奈普生钠(250mg)、碱式水杨酸铋(250mg)、愈创甘油醚(200mg)、酮咯酸氨丁三醇(10mg)、环磷酰胺(25mg)、苯氧甲基青霉素(125mg)、甲硝唑(250mg)。下表给出了另外的合适的剂量。
本发明的另一个方面涉及在水包油乳剂(即连续相)或水包油包水乳剂(即连续水相和/或不连续水相)的水相内的亲脂性药物的分散。因此，从另一个方面考虑，本发明提供了口服药物组合物，该口服药物组合物包括包含在生理上可耐受的凝胶化的水包油乳剂内的药物物质，其中，所述药物物质为在水相内分散的亲脂性药物。
合适的亲脂性药物是很好地备份的，并包括羟基安定、苯海拉明、唑吡坦、三唑仑、硝基安定、睾酮、雌二醇、孕酮、苯二氮卓类、巴比妥类、环孢霉素、胰岛素、降血钙素、右美沙芬、伪麻黄碱、苯丙醇胺、溴麦角环肽、阿朴吗啡、司来吉兰、阿密曲替林、右旋安非他命、芬特明、马吲哚、丙氯拉嗪、氯丙嗪、奋乃静、氟西汀、丁螺环酮、克立马丁、氯苯吡胺、脱氧氯苯吡胺、阿司咪唑、氯雷他定、扑热息痛、酮基布洛芬、萘普生，及特别是布洛芬。
本发明涉及在乳剂的相内的药物的分散，其中，该药物是未完全溶解的。因此，该药物物质保持为固态，例如，在本发明的组合物、方法和应用中保持一定程度的结晶形状。
除了分散在脂相内的亲水性药物和/或分散在包括本发明的水包油乳剂的凝胶化组合物中的水相内的亲脂性药物，另外的药物/相组合可通过分散和/或溶解存在于凝胶化的组合物中。例如，设想下面的组合物。
分散在脂相内的亲水性药物和溶解在水相内的亲水性药物。
分散在脂相内的亲水性药物和溶解在脂相内的亲脂性药物。
分散在脂相内的亲水性药物和溶解在脂相内的亲脂性药物及溶解在水相内的亲水性药物。
分散在油相内的亲水性药物和分散在水相内的亲脂性药物。
分散在水相内的亲脂性药物和溶解在脂相内的亲脂性药物。
分散在水相内的亲脂性药物和溶解在水相内的亲水性药物。
分散在水相内的亲脂性药物和溶解在水相内的亲水性药物及溶解在脂相内的亲脂性药物。
在每种情况下，所述相内的亲水性药物可以是相同的或是不同的，且所述相内的亲脂性药物可以是相同的或是不同的。还可存在两亲性药物。
在本发明的一个方面中，本发明的组合物包括亲脂性药物，所述亲脂性药物分散在本发明的凝胶化乳剂中的水包油乳剂的连续的水相内。
为了促进药物物质在整个包含它的相内均匀分散，优选药物物质以颗粒的形式。取决于药物的性质和它溶解于其中的相的组成，适合于使所得到的凝胶化乳剂具有良好分散和良好口感的最佳粒径会变化，然而，合适的粒径(例如最大颗粒尺寸的模式)为0.5～25μm，优选1～20μm，特别地2～15μm。
特别优选地，本发明的组合物包含两种或更多种药物，或者甚至一种或多种亲脂性药物与一种或多种亲水性药物的组合，其中，所述药物分别分散在乳剂的水相和油相内。
本发明的组合物优选以剂量单位的形式，且每种剂量单位通常包含特定药物物质的建议的每日(或一次)剂量的10％至100％，优选50％至100％。下表1描述了这里提到的一些药物物质的建议的每日或一次剂量的实例。
根据本发明的组合物特别适合当人受体为儿童时的情况，因为，例如通过用刀片切割，可容易和精确地分开，以提供儿童的特定年龄或体重/尺寸所需要的剂量。由于这个原因，优选用表明凝胶化乳剂剂量单位可在哪里分开以产生包含期望剂量的部分的指示，来标记剂量单位(例如，用表面标记，例如体重、身高或年龄的刻度)或其包装(例如，泡罩包装的凝胶化乳剂的气泡或泡罩)。
表1
典型的每日或一次药物剂量
司来吉兰、阿朴吗啡、胰岛素和降血钙素剂量单位优选溶解于口中而非咀嚼/吞咽。
表2
与如果它必须溶解的情况相比，通过在乳剂相内分散药物物质，可获得更大的药物物质的装载。具体地，本发明可显著地提高亲水性药物和/或亲脂性药物在凝胶化的水包油乳剂内的装载能力。此外，通过将在本发明的凝胶化乳剂内的药给药，可掩盖许多药物物质的讨厌的气味，从而改善患者的服从性。凝胶化的乳剂剂型还保护胃肠道以免受到特定药物例如NSAID的给药所带来的刺激。
药物物质是指具有期望的治疗或预防效果，而非营养品的物质，即例如在美国或欧盟需要监管机构批准为药物的物质的类型。较不优选地，所述药物物质可以是维生素，该维生素作为用于监管目的而分类的药物物质，例如维生素A、K或D(例如钙化醇、α-骨化醇和固化三醇)。除了非维生素的药物物质，包括这些维生素A、K或D的维生素及矿物和/或草药当然也可包含在所述组合物中。
两亲性药物物质是指在油滴的表面分布的药物物质。在本发明的单乳剂内，两亲性药物物质与油相混合，且在本发明的复乳剂内，两亲性药物物质与油或复乳剂的不连续的水相混合。
用于根据本发明的合适的药物物质的种类的实例包括：镇痛药、消炎药、抗癌制剂、心血管制剂、生物制剂、抗过敏制剂(例如抗组胺药)、解除充血剂、抗恶心制剂、影响胃肠功能的药物、作用于血和血液形成器官的药物、影响肾脏和心血管功能的药物、抗真菌剂、泌尿制剂、激素类、抗菌剂、镇癫制剂、精神抑制制剂、安定制剂、精神兴奋制剂、抗胆碱酯酶制剂、作用于呼吸器官的药物和作用于眼的药物。
从另一个的方面考虑，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包括包含在生理上可耐受的凝胶化的水包油乳剂内的药物物质，其中，所述药物物质为分散在油相内的亲水性药物和/或分散在用在药物中的乳剂的水相内的亲脂性药物，所述水相优选为连续的水相。
从另一个方面考虑，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包括包含在生理上可耐受的凝胶化水包油乳剂内的药物物质，其中，所述药物物质为分散在油相内的亲水性药物和/或分散在乳剂的水相内的亲脂性药物，所述水相优选为连续的水相，所述药物组合物用在反转录病毒感染、肺结核、肺炎、疟疾、麻风病、勃起功能障碍、癌症、心血管疾病、高血压药、疼痛、细菌感染、维生素缺乏或炎症的治疗中。
从又一个方面考虑，本发明提供了药物物质在用于制造口服给药中的应用，所述药物物质通过口服给药用于治疗反转录病毒感染、肺结核、肺炎、疟疾、麻风病、勃起功能障碍、癌症、心血管疾病、高血压、疼痛、细菌感染、维生素缺乏或炎症，其中，所述药物物质包含在生理上不耐受的凝胶化的水包油乳剂内，并且是分散在油相内的亲水性药物和/或分散在乳剂的水相内的亲脂性药物，所述水相优选为连续的水相。
从再一个方面考虑，本发明提供了治疗人受试体以抵抗反转录病毒感染、肺结核、肺炎、疟疾、麻风病、勃起功能障碍、癌症、心血管疾病、高血压、疼痛、细菌感染、维生素缺乏或炎症的方法，所述方法包括将有效量的药物组合物对所述受试体口服给药，所述药物组合物包括包含在生理上可耐受的凝胶化的水包油乳剂内的药物物质，其中，所述药物物质为分散在油相内的亲水性药物和/或分散在乳剂的水相内的亲脂性药物，所述水相优选为连续的水相。
所述药物物质通常可以它正常口服每日剂量的10％至100％，特别是50％至100％包含在本发明的所述组合物内。
除了所述药物物质，本发明的组合物可包含其它的组分，例如营养素，例如类酯类(特别是通常来源于植物或海洋动物的甘油三酯和磷脂)、维生素、矿物质和叶酸、pH调节剂、粘度调节剂、香料、香剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂等。
本发明的凝胶化的乳剂组合物优选以剂量单位的形式，每个剂量单位具有50至3000mg的重量，尤其是100至2000mg，特别为100至1500mg，更特别为400至1500mg，更尤其为400至1000mg。
本发明的组合物优选是未涂布的，即不在胶囊或壳涂层内。因此，为避免储存过程中的水损耗，所述剂量单位将方便地单独封装，即在箔包装内或在泡罩包装的气泡内。
可通过例如模塑、挤出或切割等形成所述凝胶化乳剂的剂量单位。对于成年人的使用，剂量单位优选以片剂或锭剂的形式；然而，对于儿童的使用，它们可方便地以儿童友好的形式存在，例如几何图形的形状，例如棒状、条状和管状，或动物、玩偶或车辆形状，例如流行的卡通人物的形状。
水包油乳剂的油相可为任何生理上可耐受的脂质，例如脂肪酸酯，例如甘油三酯和磷脂，例如植物油或动物油，特别是植物油和海洋动物油。特别优选地，使用的油为高的ω-3、ω-6或ω-9必需脂肪酸，特别是ω-3必需脂肪酸，更具体地EPA和DHA。这样，油相自身为营养脂质的高生物可利用性的来源。
ω-3酸的实例包括α-亚麻酸(ALA)、十八四烯酸(SDA)、二十碳三烯酸(ETE)、二十碳四烯酸(ETA)、十二碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、二十四碳五烯酸和二十四碳六烯酸。ω-6酸的实例包括亚油酸、γ-亚麻酸、二十碳二烯酸、二高γ-亚麻酸(DGLA)、花生四烯酸(AA)、二十二碳二烯酸、二十二碳四烯酸、二十二碳五烯酸和十八碳三烯酸。ω-9酸的实例包括油酸、二十烯酸、二十碳三烯酸、芥子酸和神经酸。特别优选根据本发明的组合物包括桔味调味剂(例如橙油或柠檬油)，以掩盖在咀嚼时出现的任何残余的油的味道。还特别优选根据本发明的组合物包括例如0.5至50wt％，优选1至40wt％，例如15至40％wt的木糖醇，以掩盖味道和口感。它们可在水相或油相(例如作为水包油包水乳剂)，或存在于两者中；然而，一般包含在水相中就足够了。
除了所述药物物质，所述必需脂肪酸可形成凝胶化乳剂内的一部分或全部油相，优选所述相的至少10wt％，更优选至少50wt％，特别地至少80wt％。它们可作为单个化合物或化合物的混合物，例如植物油或船用照明油使用。
水包油乳剂的油相还可包含增溶剂(solubiliser)，以提高所述药物物质在油相内的溶解度。合适的增溶剂对本领域普通技术人员来说是已知的，并包括Chremophor ELTM、蓖麻油、Tween 80TM、SolutolTMHS15、LutrolTM和Olestra。
所述凝胶化乳剂的水相包含水和生理上可耐受的凝胶剂，例如水状胶体，例如明胶、海藻胶、卡拉胶或果胶。这样的凝胶剂和它们形成凝胶的性质是已知的。例如参考Phillips GO和Williams PA(Eds.)Handbook of hydrocolloids,Woodhead Publishing,剑桥(2000)。特别优选使用明胶。
除了水和凝胶剂，如所期望的，凝胶化乳剂的水相可包含其它水溶性组分，例如维生素、矿物质、pH添加剂、粘度添加剂、抗氧化剂、着色剂、香料、水溶性药物物质等。
凝胶化乳剂内的所述脂相与所述水相的重量比优选1:19至3:1，特别地35:65至1:1，具体地2:3至1:1。
乳剂的形成受到常规技术的影响；然而，优选在非氧化气体，例如氮气下乳化。同样地，乳剂的组分在被乳化和处理前优选被脱气，并且优选在这样的气体下进行这组乳剂的包装。
可如WO2007/085835和WO2007/085840和PCT/GB2009/002404及PCT/GB2009/002406的说明生产根据本发明的并且使用的凝胶化的乳剂，它们的内容通过引用合并于此。
如果期望，所述凝胶化的乳剂可为多于两相的。因此，可用含水凝胶剂相乳化油包水乳剂，以生产水包油包水复乳剂，或者可组合具有不同油相的两种水包油乳剂，并凝胶作用开始前紧密地混合。
众所周知，如果甚至少量部分的布洛芬溶解于口中，这导致厚重的异味和非期望的涩的感觉。因此，用厚的糖涂层涂布常规的布洛芬药片，以避免所述患者感受到任何不良反应。
我们已经发现在亲脂性药物物质携带具有2至10(更具体为4至10，特别是4.5至9)的pKa值的静电官能性基团的情况下，所述组合物可以药物物质的水分散体的形态存在，并具有低于或高于所述静电基团的pKa值至少0.3(优选至少0.5，更优选至少1，例如达到2.5，优选达到2，更优选达到1.8)的水相pH，当所述静电基团为酸性(例如羧基)时，所述pH低于所述pKa值；并且当所述静电基团为碱性(例如胺基)时，所述pH高于所述pKa值。当所述药物物质包含两种或更多种静电官能性基团时，pH优选低于或高于最低的酸性基团pKa的这些值，或大于最高的碱性基团pKa的这些值。这样，不仅可能获得进入到口服药物组合物的亲脂性药物化合物的高装载，还可能掩盖随这样的药物的水分散出现的讨厌的口感。如果期望，还可包含强的调味剂，以进一步掩盖口感，例如柑橘类的水果味，例如针对酸性药物的葡萄柚。
因此，从另一个方面考虑，本发明提供了口服药物组合物，可选择地以剂量单位的形式，包括在生理上可耐受的含水载体内分散的亲脂性药物物质，所述含水载体优选为连续的含水凝胶，即不是水包油乳剂，其中，所述药物物质包含具有2至10，优选4至9，特别是4.5至8.5的pKa值的静电官能性基团，其特征在于，所述含水载体具有低于或高于所述pKa值至少0.3，优选至少0.5，更优选至少1的pH，当所述基团为酸性时，所述pH低于所述pKa，当所述基团为碱性时，所述pH高于所述pKa。
优选在环境温度，典型地和优选地21℃测量这里提到的pH和pKa值。
本发明的水分散可以任何合适的形式，例如凝胶、悬浮液、粘性液体(例如糖浆)或简单的分散体。
然而，优选地，它们为含水凝胶。使用的凝胶剂可为任何生理上可耐受的试剂，优选地如这里其它地方说明的凝胶剂。
如所期望的，除了水和凝胶剂，含水凝胶可包含其它的水溶性组分，例如维生素、矿物质、pH调节剂、浓度调节剂、抗氧化剂、着色剂、香料、水溶性药物物质等。
我们已经意外地发现，本发明的包括B型明胶的组合物比相应的相同凝胶强度的包含A型明胶的组合物具有快得多的药物释放曲线。这个效果在高的凝胶强度，典型地大于200的凝胶强度，特别显著。
A型明胶意思是用酸处理原材料，例如猪皮胶原蛋白或或胶原蛋白获得的明胶。特别优选从酸处理的温水鱼明胶获得的明胶。
B型明胶意思是碱处理原材料，例如生牛皮中发现的胶原蛋白获得的明胶。
特别优选地，用在本发明的组合物中的凝胶剂为B型明胶。
用在本发明的分散中的亲脂性药物物质可为任何具有在合适范围内的pKa的官能性基团的亲脂性药物物质；然而，优选它为NSAID，特别是布洛芬。
当使用布洛芬或酮基布洛芬时，含水载体的pH优选约4～4.5，因为布洛芬中所述基团的pKa约5。使用具有4～4.5的pH的含水载体允许掩盖布洛芬的非常涩的口感，并减小布洛芬在含水载体中的溶解度。
通过使用公知的生理上可耐受的酸、碱和缓冲液，例如使用如柠檬酸的果酸，可获得含水载体的期望的pH。
如上所述，对于凝胶化的乳剂，本发明的分散组合物优选地以剂量单位的形式，每个剂量单位具有50至3000mg，尤其地100至2000mg，特别地100至1500mg，更具体地400至1500mg，更特别地400至1000mg的重量。可由例如模塑、挤出或切割等形成分散组合物的剂量单位。对于成年人的使用，剂量单位优选以片剂或锭剂形式；然而，对于儿童的使用，它们可方便地以儿童友好的形态存在，例如几何图形的形状，例如棒状、条状和管状，或动物、玩偶或车辆形状，例如流行的卡通人物的形状。
从另一个方面考虑，本发明提供了具有2至10的pKa值的静电官能性基团的亲脂性药物物质，所述亲脂性药物物质用在治疗人或非人的动物受试体以抵抗响应于该亲脂性药物物质的疾病的治疗方法中，所述方法包括将口服药物组合物对所述受试体口服给药，所述口服药物组合物包括分散在具有低于或高于所述pKa值至少0.3、优选至少0.5、更优选至少1的pH的含水载体内的药物物质，当所述基团为酸性时，所述pH低于所述pKa，当所述基团为碱性时，所述pH高于所述pKa。
从另一个方面考虑，本发明提供了具有2至10的pKa值的静电官能性基团的亲脂性药物物质在用于制造口服药物组合物中的应用，所述口服药物组合物通过口服给药用在治疗人或非人的动物受试体以抵抗响应于所述亲脂性药物物质的疾病的方法中，所述组合物包括在生理上可耐受的含水载体内的分散的所述药物物质，所述含水载体优选为连续的含水凝胶，其特征在于所述含水载体具有低于或高于所述pKa值至少0.3、优选至少0.5、更优选至少1的pH，当所述基团为酸性时，所述pH低于所述pKa，当所述基团为碱性时，所述pH高于所述pKa。
从又一个方面考虑，本发明提供了通过对人或非人的动物受试体口服给药有效量的口服药物组合物而治疗人或非人的动物受试体的方法，所述口服药物组合物包括具有2至10的pKa值的静电官能性基团的亲脂性药物物质以抵抗响应于所述药物物质的疾病，所述组合物包括在生理上可耐受的含水载体内分散的所述药物物质，所述含水载体优选为含水凝胶，其特征在于所述含水载体具有低于或高于所述pKa值至少0.3、优选至少0.5、更优选至少1的pH，当所述基团为酸性时，所述pH低于所述pKa，当所述基团为碱性时，所述pH高于所述pKa。
附图说明
现将参照下面的非限制实例和附图进一步说明本发明，其中：
图1显示了与标准的努乐芬TM药片(Reckitt Benkieser)相比，布洛芬从本发明的含水组合物中释放的曲线。
图2显示了扑热息痛从本发明的含水组合物中释放的曲线。
具体实施方式
实施例1～不含药物的组合物
由下面的组分形成水相：
以45:55的重量比使葵花油(或替代地ω-3酯被水相乳化，并且乳剂以1.5g的等分试样倒入沿着金属/塑料层压气泡托盘排列的延长的模具中，再使其凝固。用金属/塑料箔盖板热密封所述气泡托盘。
实施例2～含药物的组合物
在如实施例1中说明的生产乳剂、倒入并使其凝固之前，上面表1中列出的药物以表1中说明的每剂量单位的浓度溶解于水相并分散在实施例1中使用的油相内。如实施例1包装凝固的凝胶剂量单位。
对于小于每剂量单位100mg的药物浓度，剂量单位方便为250、500或750mg。对于大于每剂量单位100mg的药物浓度，剂量单位方便为500、1000、1500、2000、2500或3000mg。
实施例3
组分
用水相乳化所述油和磺胺甲噁唑以及甲氧苄胺嘧啶，并且乳剂以1.5g的等分试样倒入沿着金属/塑料层压气泡托盘排列的延长的模具中，再使其凝固。用金属/塑料箔盖板热密封所述气泡托盘。
实施例4
组分
用水相乳化所述油和纳曲酮，并且乳剂以1.5g的等分试样倒入沿着金属/塑料层压气泡托盘排列的延长的模具中，再使其凝固。用金属/塑料箔盖板热密封所述气泡托盘。
实施例5
组分
用水相乳化所述油和异丙嗪，并且乳剂以1.5g的等分试样倒入沿着金属/塑料层压气泡托盘排列的延长的模具中，再使其凝固。用金属/塑料箔盖板热密封所述气泡托盘。
实施例6
组分
用水相乳化所述油和甲酰四氢叶酸，并且乳剂以1.5g的等分试样倒入沿着金属/塑料层压气泡托盘排列的延长的模具中，再使其凝固。用金属/塑料箔盖板热密封所述气泡托盘。
实施例7
组分
用水相乳化所述油和阿替洛尔，并且乳剂以1.5g的等分试样倒入沿着金属/塑料层压气泡托盘排列的延长的模具中，再使其凝固。用金属/塑料箔盖板热密封所述气泡托盘。
实施例8
组分
用水相乳化油和舒马曲坦，并且乳剂以1.5g的等分试样倒入沿着金属/塑料层压气泡托盘排列的延长的模具中，再使其凝固。用金属/塑料箔盖板热密封所述气泡托盘。
实施例9～凝胶化的布洛芬分散体
结晶的布洛芬以10wt％的浓度分散在包含下面列出的组分的水溶液内，并且分散体倒入如前面实施例中说明的延长的模具中，再使其凝固并密封。
内含物：
实施例10～凝胶化的布洛芬分散体
结晶的布洛芬以6.7wt％的浓度分散在包含下面列出的组分的水溶液内，并且分散体倒入如前面实施例中说明的圆形模具中，再使其凝固并密封。
内含物：
实施例11～布洛芬释放曲线的比较
比较根据实施例9的凝胶化的分散体(但是在圆形的模具而非延长的模具中凝固)的它们的布洛芬与努乐芬TM药片(Reckitt Benkieser)的释放曲线，即具有覆盖所述药物和载体的常规糖涂层的包含布洛芬的检测单位。所述分散体和药片都包含200mg的布洛芬。
所述分散体和检测单位暴露于在37℃以75rpm搅拌的模拟的肠液(磷酸盐缓冲液，pH 7.2，Sigma)(根据欧洲药典)内，以研究布洛芬的释放。释放曲线显示于图1中(方形符号表示分散体的数据点，并且菱形符号表示努乐芬TM药片的数据点)。从这个图意外地显示根据实施例9的分散体在75分钟内产生100％的布洛芬释放，即比努乐芬TM药片快10～15分钟。
实施例12～凝胶化的扑热息痛分散体
扑热息痛以7.5wt％的浓度分散在包含下面列出的组分的水溶液内，并且分散体倒入如前面实施例中说明的圆形的模具中，再使其凝固并密封。
内含物：
实施例13～扑热息痛释放曲线
检测根据实施例12的凝胶化的分散体的它们的扑热息痛释放曲线。分散体暴露于在37℃以75rpm搅拌的模拟的胃液(0.1M HCl)(根据欧洲药典)内，以研究扑热息痛的释放。释放曲线显示于图2中。从这个图可清楚地看到在20分钟内出现扑热息痛的全部释放(100％释放)。
实施例14～凝胶化的酮基布洛芬分散体
酮基布洛芬以2.5wt％的浓度分散在包含下面列出的组分的水溶液内，并且分散体倒入如前面实施例中说明的延长的模具中，再使其凝固并密封。
内含物：
实施例15～胶化的扑热息痛和联苯基醇胺分散体
扑热息痛和盐酸苯海拉明分别以7.5和0.38wt％的浓度分散在包含下面列出的组分的水溶液内，并且分散体倒入如前面实施例中说明的延长的模具中，再使其凝固并密封。
内含物：
实施例16～胶化的扑热息痛、右美沙芬和苯肾上腺素分散体
扑热息痛、氢溴酸右美沙芬和盐酸苯肾上腺素分别以7.5、0.23和0.12wt％的浓度分散在包含下面列出的组分的水溶液内，并且分散体倒入如前面实施例中说明的延长的模具中，再使其凝固并密封。
内含物：
实施例17～胶化的扑热息痛、马来酸氯苯那敏和苯肾上腺素分散体
扑热息痛、马来酸氯苯那敏和盐酸苯肾上腺素分别以7.5、0.046和0.12wt％的浓度分散在包含下面列出的组分的水溶液内，并且分散体倒入如前面实施例中说明的延长的模具中，再使其凝固并密封。
内含物：

Claims (12)

1.一种口服药物组合物，可选地以剂量单位的形式，包括在生理上可耐受的含水载体内分散的亲脂性药物物质，所述含水载体优选为含水凝胶，其中所述药物物质包含具有2至10的pKa值的静电官能性基团，其特征在于所述含水载体具有低于或高于所述pKa值至少0.3的pH，当所述基团为酸性时，所述pH低于所述pKa，当所述基团为碱性时，所述pH高于所述pKa。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述载体基本上由连续的含水凝胶组成。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述药物物质为NSAID。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述药物物质为布洛芬。
5.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述药物物质为酮基布洛芬。
6.根据权利要求4或5所述的组合物，其中，所述载体的所述pH在4至4.5的范围内。
7.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述药物物质为扑热息痛。
8.根据前述权利要求中的任一项所述的组合物，其中，所述生理上可耐受的含水载体包括B型明胶。
9.根据权利要求1～7中的任一项所述的组合物，其中，所述生理上可耐受的含水载体包括A型明胶。
10.一种包含具有2至10的pKa值的静电官能性基团的亲脂性药物物质，所述亲脂性药物物质用在治疗人或非人的动物受试体以抵抗响应于所述亲脂性药物物质的疾病的方法中，所述方法包括将口服药物组合物对所述受试体口服给药，所述口服药物组合物包括分散在具有低于或高于所述pKa值至少0.3的pH的含水载体内的药物物质，当所述基团为酸性时，所述pH低于所述pKa，当所述基团为碱性时，所述pH高于所述pKa。
11.一种包含具有2至10的pKa值的静电官能性基团的亲脂性药物物质在用于制造口服药物组合物中的应用，所述口服药物组合物通过口服给药用在治疗人或非人的动物受试体以抵抗响应于所述亲脂性药物物质的疾病的方法中，所述组合物包括在生理上可耐受的含水载体内分散的所述药物物质，所述含水载体优选为连续的含水凝胶，其特征在于所述含水载体具有低于或高于所述pKa值至少0.3的pH，当所述基团为酸性时，所述pH低于所述pKa，当所述基团为碱性时，所述pH高于所述pKa。
12.一种通过对人或非人的动物受试体口服给药有效量的口服药物组合物而治疗人或非人的动物受试体的方法，所述口服药物组合物包括具有2至10的pKa值的静电官能性基团的亲脂性药物物质以抵抗响应于所述药物物质的疾病，所述组合物包括在生理上可耐受的含水载体内分散的所述药物物质，所述含水载体优选为含水凝胶，其特征在于所述含水载体具有低于或高于所述pKa值至少0.3的pH，当所述基团为酸性时，所述pH低于所述pKa，当所述基团为碱性时，所述pH高于所述pKa。
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