KR100524325B1

KR100524325B1 - 글리세롤모노라우레이트와라우릴아세테이트를포함하는피부침투증진제조성물

Info

Publication number: KR100524325B1
Application number: KR1019970709052A
Authority: KR
Inventors: 테리 엘. 버코트; 리나 티. 타스코비치; 니이베스 마르쟌 크리솔로고; 러셀 베스테; 리차드 디. 함린; 로버트 엠. 게일; 은 수 이; 수 일 염
Original assignee: 앨자 코포레이션
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-05-30
Publication date: 2006-01-27
Also published as: US5785991A; DE69636390D1; AU5957296A; BR9608551A; CA2221096C; GB2305122A; WO1996040259A2; MX9709492A; ATE333898T1; DE69636390T2; GB2305122B; GB9611563D0; DE19622902A1; US5843468A; ES2268707T3; EP0835136B1; JPH11512073A; WO1996040259A3; CA2221096A1; AU714809B2

Abstract

본 발명은 라우릴 아세테이트와 모노글리세라이드 바람직하게는 글리세롤 모노라우레이트를 함유하는 신규한 이중 침투 증진제 혼합물을 사용하여 활성 약제를 경피 투여하기 위한 조성물, 장치 및 방법에 관한 것이다. 라우릴 아세테이트를 함유하는 이중 침투 증진제 혼합물은 효능있는 침투 증진제이며 더 쉽게 특징화할 수 있는 안정한 제제를 제공한다.

Description

글리세롤 모노라우레이트와 라우릴 아세테이트를 포함하는 피부 침투 증진제 조성물 {Skin Permeation Enhancer compositions Comprising Glycerol Monolaurate and Lauryl Acetate}

<관련 출원>

본 출원은 1995년 6월 7일 출원되고 ALZA 코포레이션에 양도된 출원 번호 제481,549호에 대한 기간의 이익이 주장된 CIP 출원이다.

본 발명은 약제 또는 생물학적 활성 약제의 경피 전달에 관한 것이며, 보다 구체적으로, 경피 약제 전달 시스템 또는 장치에 결합되었을 때 약제 또는 기타 약제들의 경피 흡수를 증진시키기 위한 방법과 조성물에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 글리세롤 모노라우레이트와 라우릴 아세테이트를 포함하는 신규 이중 침투 증진제를 사용하는 약제의 경피 전달에 관한 것이다.

<용어의 정의>

본원에서 사용된 "경피(transdermal)"이란 용어는 국부 적용에 의해 약제를 피부나 점막 조직을 통하여 순환 혈액 내로 전달하는 것을 뜻한다.

본원에 사용된 "치료학적 유효" 양 또는 속도란 용어는 목적하는 치료 결과를 달성하는 데 필요한 약제 또는 활성 약제의 양과 속도를 뜻한다.

본원에서 사용된 "사전 선정된 피부 영역"이라는 문구는 손상되지 않은 피부 또는 점막 조직의 한정된 영역을 뜻한다. 이 영역은 보통 약 5 ㎠ 내지 약 100 ㎠의 범위이다.

본원에서 사용된 "모노글리세라이드"라는 용어는 지방산의 모노글리세라이드 또는 지방산들의 모노글리세라이드의 혼합물 또는 모노글리세라이드 성분이 적어도 50 중량%를 구성하는 다른 물질과 이들의 혼합물을 뜻하며, 예를 들면 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노올레이트 및 글리세롤 모노리놀레이트를 포함한다.

본원에서 사용된 "글리세롤 모노라우레이트"라는 용어는 글리세롤 모노라우레이트 자체 또는 글리세롤 모노라우레이트가 가장 많은 양으로 존재하는 글리세라이드의 혼합물을 뜻한다.

본원에서 사용된 "글리세롤 모노올레이트"라는 용어는 글리세롤 모노올레이트 자체 또는 글리세롤 모노올레이트가 가장 많은 양으로 존재하는 글리세라이드의 혼합물을 뜻한다.

본원에서 사용된 "글리세롤 모노리놀레이트"라는 용어는 글리세롤 모노리놀레이트 자체 또는 글리세롤 모노리놀레이트가 가장 많은 양으로 존재하는 글리세라이드의 혼합물을 뜻한다.

본원에서 사용된 "수 흡수성 중합체"라는 문구는 물을 흡수할 수 있는 친수성 중합체를 뜻하며, 이에 한정되는 것은 아니나 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜 및 폴리아미노아크릴레이트를 포함한다.

약제의 비경구 전달 중 경피적 방법은 여러 가지 이점을 가지며, 여러 종류의 약제 또는 다른 유익한 약제의 전달을 위한 경피 제제가 예를 들면 미국 특허 제3,598,122호, 제3,598,123호, 제3,731,683호, 제3,797,494호, 제4,286,592호, 제4,314,557호, 제4,379,454호, 제4,435,180호, 제4,559,222호, 제4,568,343호, 제4,573,999호, 제4,588,580호, 제4,645,502호, 제4,704,282호, 제4,816,258호, 제4,849,226호, 제4,908,027호, 제4,943,435호 및 제5,004,610호에 기재되어 있다. 많은 경우 경피 전달에 이상적일 것으로 보이는 약제들이 손상되지 않은 피부를 통한 침투도가 매우 낮으므로 적당한 크기의 장치를 통해서 치료적 유효량으로 전달될 수 없음을 알게 되었다.

치료적 유효 속도로 치료적 유효량이 전달될 수 있도록 약제의 피부 침투도를 증가시키기 위한 노력으로 여러 가지의 화학 약품으로 피부를 사전 처리하거나 동시에 침투 증진제의 존재 하에서 약제를 전달시키는 방법이 제안되고 있다. 미국 특허 제3,472,931호, 제3,527,864호, 제3,896,238호, 제3,903,256호, 제3,952,099호, 제4,046,886호, 제4,130,643호, 제4,130,667호 제4,299,826호, 제4,335,115호, 제4,343,798호, 제4,379,454호, 제4,405,616호 제4,746,515호, 제4,788,062호, 제4,820,720호, 제4,863,738호, 제4,863,970호, 제5,378,730호 및 영국 특허 제1,011,949호 및 J. Pharm. Sci(1975) 64: 901-924의 이드슨의 "경피흡수"에 기재된 바와 같이 이를 위해 여러 가지 물질이 제안되고 있다.

유용한 침투 증진제는 적어도 하나의 약제, 바람직하게는 다양한 약제에 대하여 피부의 침투도를 증진시킬 수 있어야 한다. 더 중요한 것은 침투 증진제가 적절한 크기의 제제(바람직하게는 5-50 ㎠)로부터 약제의 전달 속도가 치료적으로 유효한 수준이 될 수 있도록 피부 침투도를 증진시킬 수 있어야 한다는 것이다. 게다가, 증진제를 피부 표면에 바를 경우 무독성이고, 장기간 노출 및 폐색에도 무자극성이고, 반복적인 노출에도 무반응이어야 한다. 바람직하게는 무취이어야 하고, 작열감이나 욱신거림이 없이 약제를 전달할 수 있어야 한다.

어떤 화합물이 침투 증진제로 작용될 것이고 어떤 침투 증진제가 특정 약제에 작용될 것인가를 예측하기는 종종 어렵다. 특정 약제 전달 분야에서는 하나의 약제 또는 일군의 약제들의 침투도를 증진시키는 화합물이 다른 약제 또는 일군의 약제들의 침투도를 반드시 증진시키는 것은 아니다. 그러므로, 침투 증진제로서 특정 화합물의 사용은 신중하게 분석하여야 한다.

미국 특허 제4,954,487호와 유럽 특허 출원 제0,043,738호에는 실질적으로 C₁-C₄의 디올 화합물과 세포 외피를 약하게 하는 화합물로 구성된 침투 매개체를 포함하는 약학 조성물을 개시하고 있다. 라우릴 아세테이트가 세포 외피를 약하게 하는 적당한 화합물로 개시되어 있다.

미국 특허 제5,026,556호에는 C₃-C₄ 디올, C₃-C₆ 트리디올 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 극성 용매 물질과 지방족 알콜 에스테르, 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 극성 지질 물질을 포함하는 담체 내에 다량의 부프레노르핀을 포함하는 부프레노르핀의 경피전달을 위한 조성물이 개시되어 있다. 라우릴 아세테이트가 적합한 극성 지질 물질로 개시되어 있다.

미국 특허 제5,149,538호에는 아편양 제제(opioid)의 경피 전달에 관하여 개시하고 있다. 바람직한 침투 증진제는 포화 및 불포화 지방족 알코올, 지방족 알코올 에스테르 또는 탄소수 8 내지 18인 지방산이다.

선행 기술에 침투 증진제를 조합하는 것이 이미 알려져 있지만, 본 발명은 도데실 아세테이트(라우릴 아세테이트)와 글리세롤 모노라우레이트(GML)의 신규한 조합을 사용하였고, 그 조합의 결과가 GML 또는 라우릴 아세테이트를 단독으로 사용하는 경우보다 놀라울 정도의 현저한 개선을 보였다.

도 1은 본 발명에 의하여 사용될 수 있는 경피 치료제 전달 장치의 한 구체예의 횡단면도이다.

도 2는 본 발명에 의하여 사용될 수 있는 경피 치료제 전달 장치의 다른 구체예의 횡단면도이다.

도 3은 본 발명에 의하여 사용될 수 있는 경피 치료제 전달 장치의 또 다른 구체예의 횡단면도이다.

도 4는 본 발명에 의하여 사용될 수 있는 경피 치료제 전달 장치의 다른 구체예의 횡단면도이다.

도 5는 여러 가지 증진제를 사용하는 시스템으로부터 35℃에서 인체의 표피를 통한 알프라졸람의 플럭스의 그래프이다.

도 6은 라우릴 아세테이트 또는 라우릴 락테이트와 함께 여러 가지 농도의 GML을 사용하는 시스템으로부터 35℃에서 인체의 표피를 통한 알프라졸람의 플럭스의 그래프이다.

도 7은 라우릴 아세테이트 또는 라우릴 락테이트와 함께 여러 가지 농도의 GML을 사용하는 시스템으로부터 35℃에서 인체의 표피를 통한 테스토스테론의 플럭스의 그래프이다.

도 8은 GML을 위한 여러 가지의 조용매를 사용하여 인체의 표피를 통한 옥시부티닌의 플럭스의 그래프이다.

도 9는 라우릴 아세테이트와 함께 여러 가지 제제의 GML을 사용하여 35℃에서 인체의 표피를 통한 테스토스테론의 플럭스의 그래프이다.

<발명 수행을 위한 모드>

본 발명에 의하면 GML을 조용매인 라우릴 아세테이트와 조합하여 개선된 침투 증진제 혼합물을 제공한다. 97 내지 99%의 순도로 얻어질 수 있는 라우릴 아세테이트는 GML을 위한 조용매로 유효하고 피부를 통한 여러 종류의 약제의 침투를 효과적으로 증진시킨다. GML과 라우릴 아세테이트의 조합은 피부에 부작용도 없는 유효한 침투 증진제 혼합물이며, 일관성있는 결과를 제공하며, 낮은 순도의 조용매를 사용하는 다른 GML/조용매 혼합물보다 더 쉽게 특징지을 수 있는 제제를 제공한다.

라우릴 아세테이트는 보다 높은 정도의 순도뿐만 아니라 라우릴 락테이트보다 더 큰 안정성을 가지며 더 많은 양의 GML을 용해시킬 수 있으므로, 더 많은 양의 GML을 피부에 도달하게 할 수 있다. 바람직한 본 발명의 침투 증진제 조성물은 GML과 함께 순도가 약 97 내지 99%인 라우릴 아세테이트를 포함한다. 97% 이상의 순도를 갖는 라우릴 아세테이트를 50% 이상의 주요한 모노글리세라이드 성분을 함유하며 51% 이상의 모노에스테르 함량을 갖는 모노글리세라이드와 함께 사용하는 것이 더 바람직하다.

이제 GML과 라우릴 아세테이트의 조합이 신체 표면, 특히 피부를 통한 약제의 침투를 효과적으로 증진시키는데 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 특히, 약제의 치료적 유효량이 적당한 크기의 장치로부터 치료적 유효 속도로 전달될 수 있을 정도로 GML과 라우릴 아세테이트가 피부의 침투도를 증진시킨다는 것이 밝혀졌다.

본 발명의 시스템은 바람직하게는 피부 또는 점막과 약제 및 증진제를 전달하는 관계로 놓여진 매트릭스를 포함하는 경피 약제 전달장치이다. 이 시스템은 인체에 약제와 증진제를 적용하기에 유용한 크기이어야 한다.

GML/라우릴 아세테이트 이중 침투 증진제의 유효성을 아래의 실시예에서 보는 바와 같이 다양한 서로 다른 약제에 대해 나타내었다. 본 발명은 보통 피부를 포함한 신체 표면과 막을 통하여 전달되는 넓은 범위의 약제의 전달과 관련하여 유용성을 보인다고 생각된다. 일반적으로 본 발명은 모든 주요 영역의 치료제, 즉, ACE억제제, 선뇌하수체 호르몬, 아드레날린 효능성 뉴론 차단제, 부신 피질 스테로이드, 부신 피질 스테로이드의 생합성 억제제, 알파-아드레날린 효능성 아고니스트, 알파-아드레날린 효능성 안타고니스트, 선택성 알파-2-아드레날린 효능성 아고니스트, 진통제, 해열제 및 소염제, 안드로겐, 국부 및 전신 마취제, 중독 억제물질, 안드로겐 억제 물질, 부정맥증 억제제, 천식제, 콜린효능성 억제제, 콜린에스트라제 억제제, 항응고제, 항당뇨제, 지사제, 항이뇨제, 진토제 및 위장운동 촉진제, 간질 억제제, 에스트로겐 억제제, 항진균제, 혈압강하제, 항미생물제, 항편두통제, 항무스카린 약제, 항종양제, 구충제, 항파키슨제, 항혈소판제, 항프로게스틴, 항갑상선제, 진해제, 항비루스제, 비전형 항우울제, 아자스피로데칸디온, 바르비투에이트, 벤조디아제핀, 벤조티아디아자이드, 베타-아드레날린 효능성 아고니스트, 베타-아드레날린 효능성 안타고니스트, 선택성 베타-1-아드레날린 효능성 아고니스트, 선택성 베타-2-아드레날린 효능성 아고니스트, 담즙염, 체액의 조성 및 부피에 영향을 미치는 약제, 부티로페논, 석회화 작용에 영향을 미치는 약제, 칼슘 채널 차단제, 심장 혈관계 약제, 카테콜라민 및 교감 신경 흥분제, 콜린 효능성 아고니스트, 콜린에스트라제 재활성제, 외피용약제, 디페닐부틸피페리딘, 이뇨제, 맥각 알카로이드, 에스트로겐, 신경절 차단제, 신경절 자극제, 히단토인, 위산 조절 및 소화성 궤양치료제, 조혈제, 히스타민, 히스타민 안타고니스트, 5-히드록시트립타민 안타고니스트, 과지단백증 치료제, 수면제 및 진정제, 면역억제제, 설사제, 메틸크산틴, 모노아민 옥시다제 억제제, 신경근 차단제, 유기 질산염, 아편양 진통제 및 안타고니스트, 췌장 효소, 페노티아진, 프로게스틴, 프로스타그란딘, 정신 질환 치료제, 레티노이드, 나트륨 채널 차단제, 경직 및 급성 근육 경직 치료제, 숙신이미드, 티오크산틴, 혈전 용해제, 갑상선제, 삼환계 항우울제, 유기 화합물의 요세관 이동 억제제, 자궁 운동에 영향을 미치는 약제, 혈관 확장제, 비타민 등을 포함한다.

대표적인 약제로는 예를 들면, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니트레디핀, 베라파밀, 도부타민, 이소프로테레놀, 카르테롤롤, 라베탈롤, 레보부놀롤, 나돌롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 티몰롤, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베타솔롤, 에스몰롤, 메토프롤롤, 알부테롤, 비톨테롤, 이소에타린, 메타프로테레놀, 피부테롤, 리토드린, 테르부탈린, 알크로메타손, 알도스테론, 암시노나이드, 베크로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 클로베타솔, 클로코르톨롤, 코티솔, 코티손, 코티코스테론, 데소나이드, 데속시메타손, 11-데속시코티코스테론, 11-데속시코티솔, 덱사메타손, 디플로라손, 플루드로코티손, 플루니솔라이드, 플루오시놀론, 플루오시노나이드, 플루오로메톨론, 플루란드레놀라이드, 할시노나이드, 히드로코티손, 메드리손, 6 알파-메틸프레드니솔론, 모메타손, 파라메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 테트라히드로코티솔, 트리암시놀론, 베녹시네이트, 벤조카인, 부피바카인, 클로로프로카인, 코카인, 디부카인, 디클로닌, 에티도카인, 리도카인, 메피바카인, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파라카인, 테트라카인, 알펜타닐, 클로로포름, 클로니딘, 시클로프로판, 데스플루란, 디에틸 에테르, 드로페리돌, 엔플루란, 에토미데이트, 펜타닐, 할로탄, 이소플루란, 케타민 염산, 메페리딘, 메토헥시탈, 메톡시플루란, 모르핀, 프로포폴, 세보플루란, 수펜타닐, 티아밀랄, 티오펜탈, 아세트아미노펜, 알로푸리놀, 아파존, 아스피린, 아우라노핀, 아우로티오글루코스, 콜치신, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 플루비프로펜, 금 나트륨 티오말레이트, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 메클로페나메이트, 메페남산, 메셀아민, 메틸 살리실레이트, 나부메톤, 나프록센, 옥시펜부타존, 펜아세틴, 페닐부타존, 피록시캄, 살리실아마이드, 살리실레이트, 살리실산, 살살레이트, 술파살라진, 술린닥, 톨메틴, 아세토페나진, 클로프로마진, 플루페나진, 메조리다진, 페르페나진, 티오리다진, 트리플루오르페라진, 트리플루프로마진, 디소피라마이드, 엔카이나이드, 플레카이나이드, 인데카이나이드, 멕실레틴, 모리시진, 페니토인, 프로카인아마이드, 프로파페논, 퀴니딘, 토카이나이드, 시사프라이드, 돔페리돈, 드로나비놀, 할로페리돌, 메토클로프라마이드, 나빌론, 프로클로르페라진, 프로메타진, 티에틸페라진, 트리메토벤즈아미드, 부프레노르핀, 부토파놀, 코데인, 데조신, 디펜옥실레이트, 드로코드, 히드로코돈, 히드로모르폰, 레발로판, 레보르파놀, 로페라미드, 멥타지놀, 메타돈, 날부핀, 날메펜, 날로핀, 날록손, 날트렉손, 옥시부티닌, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 프로폭시펜, 이소소르비드 디나이트레이트, 니트로글리세린, 테오필린, 페닐에프린, 에피드린, 필로카핀, 푸로세마이드, 테트라시클린, 클로르페니라민, 케토롤락, 브로모크립틴, 구아나벤즈, 프라조신, 독사조신 및 플루펜 아민산 등을 포함한다.

다른 대표적 약제로는 알프라졸람, 브로티졸람, 클로르디아제폭사이드, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 데목세팜, 디아제팜, 플루마제닐, 플루라제팜, 할라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 노르다제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 콰제팜, 테마제팜, 트리아졸람 등과 같은 벤조디아제핀, 아니소트로핀, 아트로핀, 클리디늄, 시클로펜톨레이트, 디시클로민, 플라복세이트, 글리코피롤레이트, 헥소시클리움, 호마트로핀, 이프라트로피움, 이소프로파마이드, 메펜졸레이트, 메탄텔린, 옥시펜시클리민, 피렌제핀, 프로판텔린, 스코폴아민, 텔렌제핀, 트리디헥세틸, 트로픽아미드 등과 같은 항무스카린제, 클로로트리아니센, 시에틸스틸베스톨, 메틸 에스트라디올, 에스트론, 에스트론 황산 나트륨, 에스트로피페이트, 메스트라놀, 퀴네스트롤, 소듐 에퀼린 술페이트, 17β-에스트라디올(또는 에스트라디올), 에스트라디올-17β-에난테이트, 에스트라디올-17β-발레레이트, 에스트라디올-3-벤조에이트, 에스트라디올-17β-운데세노에이트, 에스트라디올 16, 17-헤미숙시네이트 또는 에스트라디올-17β-시피오네이트와 같은 천연 에스트로겐의 에스테르 및 에티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올-3-이소프로필술포네이트 등과 같은 17-알킬화 에스트로겐과 같은 반합성 에스트로겐 에스트로겐 유도체, 다나졸, 플루옥시메스테론, 메탄드로스테놀론, 메틸테스토스테론, 난드롤론, 난드롤론 데카노에이트, 난드롤론 펜프로피오네이트, 옥산드롤론, 옥시메톨론, 스타노졸롤, 테스토락톤, 테스토스테론, 테스토스테론 시피오네이트, 테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 프로피오네이트 등과 같은 안드로겐 또는 에티노디올 디아세테이트, 게스토덴, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 레보노게스트렐, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 노르에티노드렐, 노르게스트렐, 프로게스테론 등과 같은 프로게스틴을 들 수 있다.

라우릴 아세테이트는 본원에서 GML을 위한 적합한 조용매로 증명되었다. 라우릴 아세테이트는 다른 모노글리세라이드들과 함께 조용매로서 사용될 수 있다. 일반적으로, 입수가능한 모노글리세라이드는 하나의 모노글리세라이드가 주 성분인 지방산의 모노글리세라이드들의 혼합물이었으며, 상기 주성분으로부터 혼합물의 이름이 얻어진다. 예를 들면, 시판중인 모노글리세라이드의 하나는 글리세롤 모노올레이트 함량 58 중량%와 전체 모노에스테르 함량 58 중량%를 갖는 글리세롤 올레이트 혼합물인 에머레스트 2421 글리세롤 모노올레이트(Emery Division, Quantum Chemical Corp.)이다.

다른 시판되는 모노글리세라이드로는 글리세롤 모노올레이트 함량 61%와 전체 모노에스테르 함량 93%를 갖는 미베롤(Myverol) 1899K 글리세롤 모노올레이트(Eastman Chemical Products)와 글리세롤 모노올레이트 함량 68%와 최소 전체 모노에스테르 함량 90%를 갖는 미베롤 1892K 글리세롤 모노리놀레이트이다. 모노에스테르는 탄소수가 10 내지 20인 것들로부터 선택되었다. 지방산은 포화 또는 불포화될 수 있고 예를 들면, 라우르산, 미리스트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산 및 팔미트산을 포함한다. 모노글리세라이드 침투 증진제는 예를 들면 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 모노라우레이트 및 글리세롤 모노리놀레이트를 포함한다.

경피 약제 전달 시스템은 일반적으로 인-라인(in-line) 접촉 접착제, 즉, 전달 시스템의 약제 저장실과 피부 사이에 위치한 접착층을 이용하여 피부와 접촉되어 있다. 전체 모노에스테르 함량이 약 65% 미만인 글리세롤 모노올레이트는 접착제가 피부에서 전달 장치를 유지할 수 없을 정도로 기존의 접착 물질과 불리하게 상호 작용한다. 따라서, 인라인 접착제가 본 발명의 장치의 일부로서 존재하여 침투 증진제가 접착제를 통과하여야 하는 경우 및 글리세롤 모노올레이트가 제2 침투 증진제로 사용되는 경우, 글리세롤 모노올레이트는 적어도 65%의 전체 모노에스테르 함량을 가져야 한다.

본 발명에 의한 약제의 투여는 신체 표면(예를 들면, 피부) 또는 막의 영역으로 치료적 유효량으로 약제를 투여하는 것과 동시에 약제에 대한 영역의 침투도를 실질적으로 충분히 증대시킬 수 있는 속도로 신체 표면 또는 막의 영역으로 GML과 라우릴 아세테이트를 투여하는 것을 포함한다.

본 발명에 의하면, GML과 라우릴 아세테이트 혼합물과 전달되어야 할 약제는 적절한 신체 표면에 약제와 침투 증진제 전달 관계로, 바람직하게는 그들을 위한 담체 내에 위치하며, 목적하는 기간 동안 위치해 있다. 약제와 침투 증진제 혼합물은 일반적으로, 예를 들면 연고제, 겔, 크림, 좌약 또는 설하정 또는 구강정의 형태로 신체 표면 또는 피부에 직접 적용할 수 있는 생리학적으로 호환성 있는 매트릭스 또는 담체 내에 분산되지만, 더 바람직하게는 아래에서 충분히 기술하는 바와 같이 경피 치료적 전달 장치를 통하여 투여된다. 피부에 직접 바르는 액제, 연고, 크림 또는 겔의 형태로 사용하는 경우, 반드시 그럴 필요는 없지만, 투여되는 부위를 폐색하는 것이 바람직하다. 이와 같은 조성물은 또한 다른 침투 증진제, 안정제, 염료, 희석제, 안료, 매개체, 불활성 충진제, 부형제, 겔화제, 혈관 수축제 및 선행 기술에 이미 알려진 종래 조성물의 다른 화합물을 포함한다.

본 발명의 GML/라우릴 아세테이트 이상 침투 증진제는 피부 이외에, 일반적으로 신체 표면을 통한 약제의 전달에 있어 침투 촉진 효과를 갖는다. 그러나, 피부는 신체내로 약제의 침투를 가장 방해하는 것으로서 피부 침투에 대한 GML과 라우릴 아세테이트의 효과는 경피 전달에 있어서 가장 유효하다. 따라서, 본 발명의 구체예의 설명은 피부 침투에 의한 이들 약제의 전신적 전달을 향상시키려는데 주력하였다.

본 발명의 경피 전달 장치의 하나의 구체예를 도 1에 설명하였다. 도 1에서 장치 1은 약제와 침투 증진제를 함유하는 저장실("약제 저장실") 2를 포함하고, 이 저장실은 바람직하게는 상기 약제 및 침투 증진제가 분산된 매트릭스 형태이다. 불침투성 지지층 3은 약제 저장실 2의 하나의 표면에 인접하여 제공된다. 접착 오버 레이층 4는 피부 상에 장치 1을 유지시키며, 장치의 다른 요소들과 함께 제조되던가 따로 제공될 수 있다. 특정 제제의 경우 접착 오버레이 층 4는 도 3에서 보는 바와 같은 접착층 28과 같은 인 라인 접촉 접착제에서 선호될 수 있다. 불침투성 지지층 3은 약제 저장실 2보다 조금 큰 것이 바람직하며, 이렇게 함으로써 약제 저장실 2의 물질이 오버레이층 4의 접착제와 역으로 반응하는 것을 막을 수 있다. 벗겨지거나 제거될 수 있는 라이너 5가 장치 1에 제공되며, 피부에 장치 1이 부착되기 바로 직전에 제거한다.

도 2는 본 발명의 다른 구체예, 피부 17에 위치한 장치 10을 설명한다. 본 구체예의 경피 약제 전달 장치 10은 적어도 두 개의 구역 12 및 14를 가지고 있는 다적층 약제 제제/증진제 저장실 11을 포함한다. 구역 12는 도 1에서 언급한 바와 같은 약제 저장실로 구성되어 있다. 구역 14는 구역 12에서 사용된 것과 실질적으로 동일한 매트릭스로부터 만들어진 침투 증진제 저장실을 포함한다. 구역 14는 그 내부에 분산된 GML과 라우릴 아세테이트를 포함하며, 용해되지 않은 약제는 실질적으로 존재하지 않는다. 14 구역에서 12 구역으로 GML/라우릴 아세테이트 혼합물의 방출 속도를 조절하기 위한 방출 속도 조절 막 13이 두 구역 사이에 놓여 있다. 12 구역에서 피부로의 증진제의 방출 속도를 조절하기 위한 방출 속도 조절 막(도시하지 않음)이 임의적으로 사용될 수 있고, 피부 17과 12 구역 사이에 존재한다.

방출 속도 조절 막 13은 구역 12의 매트릭스 물질보다 침투 증진제에 대한 침투도가 낮으며, 전달 장치의 내외로 약제의 전달 속도을 조절하기 위한 종래에 알려진 침투성, 반침투성 또는 미공성의 물질로부터 제조될 수 있다. 적절한 물질은, 이에 한정되는 것은 아니지만 폴리에틸렌, 폴리비닐 아세테이트 및 에틸렌 비닐 아세테이트 중합체 등을 포함한다.

도 2에 기재된 장치의 이점은 도 1의 저장실 2와 같이 약제 및 증진제가 결합된 저장실에서는 약제가 들어있는 구역 12가 전체 질량에 퍼져 있지만, 도 2의 장치에서는 피부 표면에 집중되어 있다는 점이다. 이는 침투 증진제의 적절한 공급을 유지하면서 장치내의 약제의 양을 줄인다.

도 1에서 이미 기술한 장치 10의 지지층 15와 접착성 오버레이 16이 약제 제제/증진제 저장실 11 위에 놓인다. 또한, 바람직하게는, 벗겨지는 라이너(도시하지 않음)가 도 1에서 기재된 바와 같이 사용하기 전에 장치에 제공되며, 피부 17에 장치 10이 부착되기 전에 제거된다.

도 1과 2의 구체예에서 매트릭스 또는 담체는 스며나오거나 흐르지 않고, 그들의 모양을 유지하기에 충분할 정도의 점도를 가진다. 그러나, 만약 매트릭스나 담체가 저 점도의 유동성 물질이라면, 조성물은 예를 들면 미국 특허 제4,379,454호에서 알려진 바와 같이 침투성 또는 미공성 피부-접촉 막에 완전히 내재될 수 있다.

다른 구체예를 도 3에서 설명한다. 장치 20은 약제와 GML/라우릴 아세테이트 침투 증진제를 모두 함유하는 약제 저장실 22를 포함한다. 저장실 22는 그 내부에 약제와 증진제가 분산되어 있는 매트릭스의 형태이다. 저장실 22는 약제와 침투 증진제 혼합물 모두에 불침투성인 지지층 24와 인라인 접촉 접착층 28 사이에 끼여 있다. 도 3에서 약제 저장실 22는 그의 형상을 유지하기에 충분한 점도를 갖는 고무성 중합체와 같은 물질로 만들어진다. 장치 20은 접촉 접착층 28에 의하여 피부 17의 표면에 부착한다. 접착층 28을 위한 접착제로는 약제, 특히 GML/라우릴 아세테이트 침투 증진제 중의 어느 것과도 호환성이 있으며 상호 작용하지 않는 것을 선택하여야 한다. 접착층 28은 임의로 증진제 및/또는 약제를 함유할 수 있다. 벗길 수 있는 라이너(도시하지 않음)가 일반적으로 접착층 28의 노출된 표면을 따라 제공되며, 장치 20을 피부 17에 적용하기 전에 제거한다. 다른 구체예에서, 속도 조절 막(도시하지 않음)이 존재하며, 약제 저장실 22가 지지층 24와 속도 조절 막 사이에 끼여져 있으며, 속도 조절막의 피부 측면에 접착층 28이 존재한다.

도 1 내지 3의 경피 장치의 여러 층의 제조에 적합한 여러 물질들은 당업계에 이미 알려져 있거나, 본 발명에서 인용 문헌으로 언급한 이전 경피 전달 장치에 관한 특허에 이미 개시되어 있다.

도 1 내지 3의 약제/침투 증진제 저장실을 이루는 매트릭스는 겔 또는 중합체일 수 있다. 적절한 물질로는 약제, GML 또는 다른 모노글리세라이드, 라우릴 아세테이트 및 시스템 내의 임의의 다른 성분들과 호환성이 있다. 적절한 매트릭스 물질로는, 이에 한정되는 것은 아니며 예를 들면 천연 또는 합성 고무 또는 다른 중합체 물질, 점성 미네랄 오일 또는 바셀린 등이다. 매트릭스는 바람직하게는 중합체이며, 더 바람직하게는 무수 중합체이다. 본 발명에 의한 바람직한 구체예는 미국 특허 제4,144,317호에 개시된 형태의 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA) 공중합체로부터 제조되며, 약 9 내지 60%, 바람직하게는 28 내지 60% 범위의 비닐 아세테이트(VA) 함량을 가지는 EVA들로부터 선택된다. 40%의 비닐 아세테이트 함량을 갖는 EVA를 사용하는 경우에 특히 좋은 결과가 얻어질 수 있다.

매트릭스는 본 발명의 본질적인 요소인 약제 및 GML/라우릴 아세테이트 뿐만 아니라, 필요한 경우, 안정제, 염료, 안료, 불활성 충진제, 점증제, 부형제 및 당업계에 이미 알려진 경피 전달 장치의 종래의 다른 성분들을 포함할 수 있다.

도 4는 본 발명의 다른 바람직한 구체예를 서술하고 있다. 장치 30은 그 내부에 분산되어 있는 약제와 GML/라우릴 아세테이트 침투 증진제 혼합물을 갖고 있는 매트릭스 31을 함유하며, 약제를 포함하고 그 손실을 방지하기 위하여 지지층 32를 추가적으로 포함할 수 있다. 매트릭스 31은, 반드시 필요한 것은 아니지만, 바람직하게는 매트릭스 제제의 장기간 내구성을 향상시키기 위하여 수 흡수성 중합체를 함유한다. 도 4에서 방출 라이너(도시하지 않음)가 포함될 수 있으며, 피부 17에 장치가 위치되기 전에 제거된다.

매트릭스 31의 물질은 소수성의 감압성(pressure sensitive) 접착제를 포함하며, 바람직하게는 폴리실록산 접착제를 포함한다. 본 발명에 유용한 수 흡수성 중합체는 당업계에 이미 알려져 있으며, 예를 들면 폴리비닐 피롤리돈, 교차 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아미노아크릴레이트 및 폴리비닐 알콜을 포함한다. 폴리비닐 피롤리돈이 바람직하다.

지지층 32는 선택된 약제와 침투 증진제에 실질적으로 불침투성이고 약 1 ㎛ 내지 100 ㎛의 두께를 갖는 탄성 시트 또는 필름이다. 적절한 지지층 재료로는 당업계에 이미 공지되어 있으며, 예를 들면 저 또는 중간 밀도의 폴리에틸렌, 폴리프로일렌, 폴리에스테르 및 실리콘 엘라스토머를 포함한다.

도 4에 설명된 매트릭스 시스템의 바람직한 구체예에 따르면, 장치 30은 2 개의 다른 방출 기질들 사이에 접착제 조성물을 압출하거나 카렌더링(calendering)함으로써 제조된다. 이후에 이들 방출 기질들 중의 하나가 제거되고, 시스템이 지지층으로 적층된다.

접착제 조성물의 핫 멜트 과정은 담체 용매에 용해되어 있는 폴리실록산 접착제에 폴리실록산 접착제를 가소화할 수 있는 부형제를 첨가함으로써 수행된다. 이는 부형제가 용액 내로 미세하게 혼합될 수 있도록 한다. 이후에 담체 용매가 증발하여, 부형제에 의하여 이미 가소화된 감압성 접착제가 만들어진다. 접착제는 당업계에 공지된 혼화 장치를 사용하여 활성제 및 수 흡수성 중합체와 같은 추가적인 부형제와 혼화될 수 있고, 이후에 제조시 핫 멜트 처리된다.

이 바람직한 구체예에 의하면 가소화 부형제는 폴리실록산 접착제를 상당히 낮은 복합 점도로 가소화할 수 있고, 공정 전단율에 대응되는 시간 규모로 (전형적으로는, 약 100 rod/초) 점도를 크게 낮추는 침투 증진제이다. 압출 가능한 접착제 조성물에 적절한 복합 동점도의 범위는 공정 온도와 전단율에 따라 10³ 내지 10⁷ gm/cm·sec(Poise)이다. 글리세롤 모노라우레이트 및 라우릴 아세테이트는 바람직한 가소화 부형제이다.

도 1 내지 4에서 설명한 치료 장치에 존재하는 약제는 치료 효과를 달성할 수 있을 정도의 양이 요구되며, 이는 특정 약제의 최소 필요량, 매트릭스, 접착제층 및 만약 존재한다면 속도 조절막의 침투도 및 장치가 피부에 부착될 지속 시간과 같은 많은 요소에 의존한다. 실질적으로 장치에 존재해야 할 약제의 최대량에 대한 제한은 없다. 각 약제의 최소량은 주어진 적용 시간 동안 목적하는 방출 속도를 유지하기에 충분한 양의 약제가 장치 내에 존재하여야 한다는 요건에 의해 결정된다.

약제는 일반적으로 과포화 농도, 즉, 단위 활성으로 매트릭스에 분산된다. 여분의 양은 시스템의 의도된 유용 수명에 의해 결정된다. 그러나, 약제는 포화도 미만의 초기 수준으로 존재할 수 있고, 이는 본 발명에서 벗어나지 않는다. 일반적으로, 약제는 1) 저장실의 약제의 소모가 느리고 작을 정도로 약제의 피부로의 플럭스가 느릴 때, 2) 약제의 일정하지 않은 전달이 요구되거나 허용가능한 경우 및/또는 3) 물이 충분히 많은 피부에서 저장실로 물이 이동함으로써 사용 중에 저장실의 포화가 달성될 때 초기에 덜 포화된 수준으로 존재할 수 있다.

GML과 라우릴 아세테이트 혼합물은 바람직하게는 예상되는 투여 기간 동안 저장실에 증진제의 침투 촉진 농도를 제공하기에 충분한 농도로 매트릭스에 분산되어 있다.

본 발명에서, 약제는 치료적 유효 속도(즉, 유효한 치료 결과를 제공하는 속도)로 피부나 다른 신체 표면을 통해 전달되며, GML/라우릴 아세테이트 이중 침투 증진제는 미리 정해진 기간 동안 침투를 촉진시킬 수 있는 속도(즉, 적용 부위의 약제에 대한 침투도를 증진시키는 속도)로 전달된다.

본 발명의 바람직한 구체예는 도 3에 설명한 것과 같은 장치(속도 조절막이 있거나 없음)로서, 저장실 22는 30 내지 80 중량%의 중합체(바람직하게는, 40 중량%의 비닐 아세테이트 함량을 갖는 EVA), 0.1 내지 30 중량%의 약제, 1 내지 40 중량%의 GML 및 1 내지 40 중량%의 라우릴 아세테이트를 포함한다. 인라인 접착층 28은 침투 증진제와 호환성이 있는 접착제를 포함한다. 특히 바람직한 구체예는 글리세롤 모노라우레이트 및 라우릴 아세테이트의 침투 증진제 혼합물이 20%의 GML과 12%의 라우릴 아세테이트를 포함하는 상기 서술한 바와 같은 장치이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 도 4에서 설명한 바와 같은 매트릭스 시스템으로서, 매트릭스가 40 내지 90 중량%의 중합체(바람직하게는, 폴리실록산 접착제), 0.1 내지 25 중량%의 폴리비닐 피롤리돈, 0.1 내지 30 중량%의 약제, 1 내지 30 중량%의 GML 및 1 내지 30 중량%의 라우릴 아세테이트를 포함한다.

본 발명의 장치는 7일까지 또는 더 오랜 기간 동안 약제를 효과적으로 전달할 수 있도록 설계될 수 있다. 피부 부위가 7일 보다 길게 폐색되어 있을 경우 부작용을 유발하므로, 7일이 일반적으로 단일 장치의 적용을 위한 최대 기간이다. 예를 들면, 호르몬이 피임 작용 효과를 위해 적용되는 경우와 같이 7일 보다 장기간의 약제 전달을 필요로 하는 경우에 있어서, 하나의 장치는 피부에 그 유효 기간동안만 위치시키고 바람직하게는 다른 피부 부위에 새로운 장치로 대체해야 한다.

본 발명의 경피 치료 장치들은, 예를 들면 본 명세서에서 앞서 기재한 경피 장치 특허들에 기술된 방법과 같은 당업계에 공지된 방식으로 제조된다. 다음의 실시예는 본 발명의 실시를 예시하기 위하여 제공된다.

GML은 생체외에서는 약제의 침투를 증진시키는 것으로 알려져 있으나, 생체외/생체내 상관 관계에서는 좋지 않은 결과를 나타낸다. 생체내에서 GML을 침투 증진제로 사용하여 얻은 결과는 생체외에서의 실험에 의해 얻은 결과와 일치하지 않음을 알 수 있다. 라우릴 락테이트, 에틸 락테이트 및 미리스틸 락테이트와 같은 조용매들은 모두 GML과 혼합하였을 때 약제의 침투를 효과적으로 증진시킬 수 있는 가능성을 갖는다. 그러나, 조용매들과 GML의 이러한 조합은 한 롯트(lot)의 제제와 다른 롯트의 제제 사이에 일관성 있는 결과를 나타내지 못했다.

본 발명에 의하면, 이러한 일관성 없는 결과는 이들 조용매들을 높은 순도로 얻을 수 없다는 사실에 기인하는 것으로 생각된다. 예를 들면, 실시예에서 사용된 라우릴 락테이트는 두 종류의 다른 혼합물, 즉 세라필 31 또는 더 순수한 라우릴 락테이트의 형태(둘 다 ISP Van Dyk, Belleve, NJ로부터 구입)로 얻어졌다. 세라필 31은 50.6%의 라우릴 락테이트, 19.1%의 미리스틸 락테이트, 8.8%의 라우릴 알콜, 8.3%의 팔미틸 락테이트, 3.7%의 스테아릴 락테이트와 3.5%의 미리스틸 알코올의 혼합물이다. 더 순수한 라우릴 락테이트는 82.8%의 라우릴 락테이트, 11%의 라우릴 락틸락테이트 및 4%의 1-도데카놀의 혼합물로 이용가능하다.

일관성 없는 결과의 문제뿐만 아니라 높은 순도의 조용매를 얻을 수 없다는 사실이 혼합물이 사용될 제제를 특징짓기 어렵게 만든다. 그러므로, 세라필 31과 같은 조용매는 조절적인 관찰을 필요로 하는 제품에는 사용될 수 없다.

본 발명에 의하면, 높은 순도로 얻어지는 조용매인 라우릴 아세테이트는 일관성 없음과 특정화의 문제점을 줄일 수 있거나 제거할 수 있는 것으로 밝혀졌다.

따라서, 본원 발명은 몸의 표면 또는 막을 통한 침투로 적어도 하나의 약제를 치료적 유효 속도로 전달하기 위한 적어도 하나의 약제와 침투 촉진량의 라우릴 아세테이트 및 지방산의 모노글리세라이드 또는 모노글리세라이드들의 혼합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 약제를 피부 침투 촉진량의 라우릴 아세테이트 및 지방산의 모노글리세라이드 또는 모노글리세라이드들의 혼합물과 함께 치료적 유효 속도로 경피 공동투여하는 방법을 제공한다. 모노글리세라이드는 바람직하게는 글리세롤 모노라우레이트이다.

따라서, 개선된 생체내 효능을 가지며 치료적 유효 속도로 약제를 경피적으로 공동투여할 수 있게 하는, 경피 조성물, 방법 및 장치에 사용하기 위한 침투 촉진 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 한 측면이다.

모노글리세라이드와 안정하고 높은 순도로 얻을 수 있는 조용매를 포함함으로써 더 쉽게 특징지을 수 있는 시스템을 생성하는, 경피 조성물, 방법 및 장치에 사용하기 위한 침투 촉진 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 다른 측면이다.

한 롯트의 제제와 다른 롯트의 제제 사이에 일관성 있는 결과를 제공하는, 경피 조성물, 방법 및 장치에 사용하기 위한 침투 촉진 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 또 다른 측면이다.

본원 발명의 이러한 측면 또는 다른 측면 및 이점은 다음의 명세서 및 첨부된 도표에서 쉽게 확인할 수 있을 것이다.

<실시예 1>

알프라졸람의 경피 플럭스(transdermal flux)에 대한 다양한 침투 증진제 혼합물의 효과가 연구되었다. 40%의 비닐 아세테이트 함량을 갖는 에틸렌 비닐 아세테이트("EVA 40", USI 케미칼즈, 일리노이)를 EVA 40 펠릿이 융합될 때까지 인터널 믹서(브라벤더 유형) 내에서 혼합함으로써 약제/침투 증진제 저장실을 제조하였다. 이어서, 알프라졸람, GML, 글리세롤 모노올레이트(GMO), 라우릴 아세테이트(펜타 인터내셔날 코포레이션, 리빙스톤, 뉴저어지), 라우릴 락테이트 및 미리스틸 락테이트를 표 1에 나타난 바와 같이 첨가하였다. 혼합물을 혼화하고, 냉각하여 5밀 두께의 필름으로 칼렌더링하였다.

그 다음, 메드파^(R)(3M, 세인트 폴, 미네소타) 지지체의 한 면에 필름을, 다른 면에 아크릴레이트 접촉 접착제(3M 아크릴릭 MSP 041991P)를 적층시켰다. 그 다음, 적층물을 강철 펀치를 사용하여 2.54 ㎠ 원형으로 절단하였다.

약제/침투 증진제 저장실 조성(중량%)

제제	중량%
알프라졸람/GML/라우릴아세테이트/EVA 40	15/20/12/53
알프라졸람/GML/라우릴락테이트/EVA 40	15/20/12/53
알프라졸람/GML/라우릴락테이트/EVA 40	15/13/27/45
알프라졸람/GMO/EVA 40	15/30/55
알프라졸람/GMO/라우릴락테이트/EVA 40	15/20/12/53
알프라졸람/GMO/미리스틸락테이트/EVA 40	15/20/12/53

각질층이 셀의 공여체 구획을 향하도록 인체 외피의 원형 조각을 수평 침투셀의 수용체 구획 상에 고정시켰다. 적층물의 배출 라이너를 제거하고 제제를 외피의 각질층 면의 중앙에 두었다. 이어서, 공여체 구획을 수용체 구획과 함께 집개로 집었다. 기지의 부피의 수용체 용액(20 ㎖, 0.01M 인산칼륨 pH 6 + 2% 이소프로필 알콜)을 35℃에서 평형화시켜 수용체 구획 내에 두었다. 수용체 구획으로부터 공기 방울을 제거하고, 셀을 뚜껑을 덮어 35℃의 수조 진탕기에 두었다.

시간 간격을 두고, 전체 수용체 용액을 셀로부터 제거하고 미리 35℃에서 평형화시킨 같은 부피의 신선한 수용체 용액으로 대체하였다. 알프라졸람 함량을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의하여 정량할 때까지 수용체 용액을 뚜껑 달린 용기에 4℃에서 보관하였다. 약제 농도 및 수용체 용액의 부피, 침투 면적 및 시간 간격으로부터 외피를 통한 약제의 플럭스를 다음과 같이 계산하였다:

(약제 농도 X 수용체 부피)/(면적 X 시간) = 플럭스 (㎍/㎠·hr)

다양한 제제의 경피 플럭스가 도 5에 나타나 있다. 도 5에 나타난 바와 같이, GML/라우릴 아세테이트 침투 증진제 혼합물을 함유하는 시스템은 피부를 통한 알프라졸람의 최대 플럭스를 달성하였다.

<실시예 2>

옥시부티닌의 경피 플럭스에 대한 GML 및 다양한 조용매의 효과를 결정하였다. 표 2에 나타낸 조성을 갖는 약제/침투 증진제 저장실을 실시예 1에서 기술한 방법에 의하여 제조하였다.

약제/침투 증진제 저장실 조성(중량%)

약제 저장실	중량%
옥시부티닌 주약/GML/EVA	25/20/55
옥시부티닌 주약/GML/세라필 31/EVA	25/20/12/43
옥시부티닌 주약/GML/라우릴락테이트/EVA	25/20/12/43
옥시부티닌 주약/GML/메틸라우레이트/EVA	25/20/12/43
옥시부티닌 주약/GML/라우릴아세테이트/EVA	25/20/12/43

이어서, 수증기 침투가능한 손타라^(R) 스펀 레이스 폴리에스터 지지체(코드 80632B, 듀퐁, 윌밍톤 델라웨어)의 한 면에 약제 저장실을, 다른 면에 1밀 두께의 셀가드^(R)(훽스트 셀라니즈, 샤롯테, 노쓰 캐롤라이나) 필름 결합층(미공성 폴리프로필렌)을 적층시켰다. 그 다음, 적층물을 강철 펀치를 사용하여 1.98 ㎠ 원형으로 절단하였다. 이어서 펀치한 시스템을 칭량하고, 평형화하기 위하여 35℃ 오븐에 두었다.

상기에 기술된 시스템들로부터 인체 외피를 통한 시험관내 경피 옥시부티닌 침투 속도를 결정하였다. 시험된 시스템을 차폐하여 피부 접촉면을 제외한 어떠한 장치도 수용체 용액에 노출시키지 않았다. 시험된 각 시스템에 대하여, 배출 라이너를 제거하고, 사용 직전에 블롯 건조시킨 인체 외피 원판의 각질층 면에 대하여 옥시부티닌-배출 표면이 중앙에 오게 하였다. 남는 외피로 장치 둘레를 감쌌다.

이어서 철사와 나일론 망사를 이용하여 배출율 로드(rod)의 테프론^(R) 홀더의 편평한 면에 조립체를 부착시켰다. 시스템이 부착된 로드를 기지의 부피의 수용체 용액(0.05M 인산 용액, pH 6.0)으로 채운 50cc 시험관 내에 두었다. 시험관 내에서 로드와 시스템을 수직으로 왕복 운동시키는 진동기에 연결된 십자봉에 로드를 부착시킴으로써 일정한 수직적 교반을 수행하였다. 수용체 용액은 35℃로 유지되었다.

시간 간격을 두고 전체 수용체 용액을 시험관으로부터 제거하고, 미리 35℃에서 평형화시킨 같은 부피의 신선한 수용체 용액으로 대체하였다. 옥시부티닌 함량을 HPLC에 의하여 정량할 때까지, 수용체 용액을 뚜껑 달린 용기에 보관하여 냉장시켰다.

이들 시스템으로부터 인체 외피를 통한 옥시부티닌의 경피 플럭스가 도 8에 나타나 있다. 도 8에 나타난 바와 같이, GML/라우릴 아세테이트 조성의 결과적인 피부 플럭스는 GML단독의 경우보다 더 컸다.

<실시예 3>

알프라졸람의 경피 플럭스에 대한 효과를 관찰하기 위하여, GML/라우릴 아세테이트의 침투 증진제 혼합물을 함유하는 시스템을 GML/라우릴 락테이트 혼합물을 함유하는 시스템과 비교하였다. 표 3에 나타낸 조성물을 갖는 약제/침투 증진제 저장실은 실시예 1에서 기술한 방법에 의하여 제조하였다.

이들 저장실 조성을 실시예 1에서 기술된 것과 같은 장치 및 방법을 사용하여 경피 플럭스 연구에 사용하였다. 35℃에서 EVA 40 단일체로부터 인체 외피를 통한 알프라졸람의 플럭스에 대한 GML, 라우릴 아세테이트 및 라우릴 락테이트 농도의 효과가 도 6에 나타나 있다. 도 6에 나타난 바와 같이, GML/라우릴 아세테이트 혼합물은 GML/라우릴 락테이트 혼합물보다 3배까지의 우수한 알프라졸람의 경피 플럭스를 제공하였다. GML/라우릴 아세테이트의 15/25 혼합물은 가장 빨리 정상 상태 플럭스에 도달하였다.

약제/침투 증진제 저장실 조성(중량%)

성 분	중량%
알프라졸람/GML/라우릴아세테이트/EVA 40	15/20/12/53
알프라졸람/GML/라우릴아세테이트/EVA 40	15/13/27/45
알프라졸람/GML/라우릴아세테이트/EVA 40	15/15/25/45
알프라졸람/GML/라우릴락테이트/EVA 40	15/20/12/53
알프라졸람/GML/라우릴락테이트/EVA 40	15/13/27/45
알프라졸람/GML/라우릴락테이트/EVA 40	15/15/25/45
알프라졸람/EVA 40	15/85

<실시예 4>

알프라졸람을 테스토스테론으로 치환시켜, 약제/침투 증진제 저장실을 실시예 3의 방법을 사용하여 제조하였다. 약제 저장실의 조성을 표 4에 나타내었다.

약제/침투 증진제 저장실 조성(중량%)

성 분	중량%
테스토스테론/GML/라우릴아세테이트/EVA 40	15/20/12/53
테스토스테론/GML/라우릴아세테이트/EVA 40	15/13/27/45
테스토스테론/GML/라우릴아세테이트/EVA 40	15/15/25/45
테스토스테론/GML/라우릴락테이트/EVA 40	15/20/12/53
테스토스테론/GML/라우릴락테이트/EVA 40	15/13/27/45
테스토스테론/GML/라우릴락테이트/EVA 40	15/15/25/45
테스토스테론/EVA 40	15/85

수용체 용액을 0.1% 페놀로 치환하여, 실시예 1에 기술된 피부 플럭스 실험을 이들 시스템에 대하여 반복하였다. 35℃에서 EVA 40 단일체로부터 인간 외피를 통한 테스토스테론의 플럭스에 대한 GML, 라우릴 아세테이트 및 라우릴 락테이트의 농도의 효과를 도 7에 나타내었다.

<실시예 5>

도 4에 따른 매트릭스 유형 시스템을 다음의 방법에 따라 제조하였다. GML 및 라우릴 아세테이트를 폴리실록산 접착제 용액(XT-4502, 다우 코닝) 중에서 혼합하였다. 별도의 단계로, 폴리비닐 피롤리돈(PVP)(포비돈, ISP 반 다이크, 벨레부, 뉴저어지)을 에탄올에 용해하였다. 이어서, 테스토스테론을 에탄올/PVP 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 약 1시간 동안 혼합하였다. 그 다음, 이 용액을 GML/라우릴 아세테이트/폴리실록산 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 약 50℃까지 가열하고, 미세한 백색 분산액이 얻어질 때까지 수 시간 동안 혼합하였다. 그 다음, 분산액을 약 10-17밀의 습윤 두께로 될 때까지 지지체(코트란스 9720, 3M) 상에 캐스팅하였다. 이어서, 용액을 건조 오븐에서 70℃에서 약 1시간 동안 가열하였다. 생성된 캐스트는 두께가 3-5밀이었고, 배출 라이너(FDC/PET, 3M-1022)로 적층하였으며, 이어서 2.5 ㎠ 원형 조각을 절단하여 실시예 1에 따른 시험관내 피부 플럭스 실험에 사용하였다. 이 방법에 따라 제조된 제제의 조성을 표 5에 나타내었다. 각 제제는 테스토스테론을 매트릭스 내에 과포화의 농도로 포함하였다.

매트릭스 조성물(중량%)

제 제	중량%
GML/라우릴아세테이트/테스토스테론/폴리실록산	10/10/2/78
GML/라우릴아세테이트/PVP/테스토스테론/폴리실록산	10/10/10/2/68
GML/라우릴아세테이트/PVP/테스토스테론/폴리실록산	2/10/10/2/76
테스토스테론/EVA 40	2/98

0.1% 페놀을 수용체 용액으로 치환하여, 실시예 1에 기술된 피부 플럭스 실험을 이들 시스템에 대하여 반복하였다. 35℃에서 매트릭스 시스템으로부터 인체 외피를 통한 테스토스테론의 플럭스에 대한 GML 및 라우릴 아세테이트의 농도의 효과를 도 9에 나타내었다. 도 9에서 보는 바와 같이, GML 및 라우릴 아세테이트를 포함하는 제제들은 증진제가 없는 EVA 40 대조군보다 플럭스가 4-10배 증가되었다.

Claims

a) 생물학적 활성 약제, 및

b) 라우릴 아세테이트 1 내지 40 중량%와 모노글리세라이드 1 내지 40 중량%를 함유하는 이중 침투 증진제(이 때, 라우릴 아세테이트/모노글리세라이드 > 1임)

가 배합되어 있고, 약제 및 침투 증진제가 담체 내에 분산되어 있는, 신체 표면 또는 막을 통한 침투에 의해 생물학적 활성 약제를 경피 전달하기 위한 조성물.
제 1항에 있어서, 모노글리세라이드가 글리세롤 모노라우레이트인 조성물.
제 1항에 있어서, 약제가 약제의 포화도를 초과하는 양으로 담체 내에 존재하는 조성물.
제 1항에 있어서, 라우릴 아세테이트가 97% 이상의 순도를 갖는 것인 조성물.
a) 생물학적 활성 약제 0.1 내지 30 중량%,

b) 감압성(pressure sensitive) 접착제 30 내지 90 중량%, 및

c) 라우릴 아세테이트, 및 지방산의 모노글리세라이드 또는 지방산의 모노글리세라이드의 혼합물을 포함하는, 접착제를 가소화시킬 수 있는 침투 증진제 1 내지 40 중량%(이 때, 라우릴 아세테이트/지방산의 모노글리세라이드 또는 지방산의 모노글리세라이드의 혼합물 > 1임)

를 포함하는, 생물학적 활성 약제를 경피 투여하기 위한 감압성 접착제 조성물.
제 5항에 있어서, 조성물이 핫 멜트 감압성 접착제인 조성물.
제 6항에 있어서, 점도가 10³ 내지 10⁷gm/cm·sec(Poise) 범위 내인 조성물.
제 7항에 있어서, 점도가 2ㅧ10⁵ 내지 2ㅧ10⁶gm/cm·sec(Poise) 범위 내인 조성물.
제 5항에 있어서, 글리세롤 모노라우레이트 1 내지 30 중량% 및 라우릴 아세테이트 1 내지 30 중량%를 포함하는 조성물.
제 5항에 있어서, 수 흡수성 중합체 1 내지 30 중량%를 추가로 포함하는 조성물.
제 10항에 있어서, 수 흡수성 중합체가 폴리비닐 피롤리돈인 조성물.
a) 라우릴 아세테이트와 모노글리세라이드를 함유하는 침투 증진제 혼합물의 침투 증진량(이 때, 라우릴 아세테이트/모노글리세라이드 > 1임) 및 약제를 함유하는 약제 저장실,

b) 라우릴 아세테이트 1 내지 40 중량%와 모노글리세라이드 1 내지 40 중량%를 함유하는 이중 침투 증진제(이 때, 라우릴 아세테이트/모노글리세라이드 > 1임) 및 약제를 포함하는 약제 저장실, 및

c) 신체 표면 또는 막에 대해 약제 및 침투 증진제 전달 관계로 저장실을 유지하기 위한 접착층

을 포함하는, 신체 표면 또는 막을 통한 침투에 의해 약제를 경피 투여하기 위한 제형.
제 12항에 있어서, 모노글리세라이드가 글리세롤 모노라우레이트인 제형.
제 12항에 있어서, 약제가 옥시부티닌인 제형.
제 12항에 있어서, 약제가 테스토스테론인 제형.
제 12항에 있어서, 약제가 난드롤론인 제형.
제 12항에 있어서, 신체 표면 또는 막에 대해 약제 및 침투 증진제 전달 관계로 저장실을 유지하기 위한 접착층이 접촉 접착제인 제형.
제 12항에 있어서, 약제 저장실이

i) 약제 0.1 내지 30 중량%,

ii) 라우릴 아세테이트 5 내지 40 중량%,

iii) 글리세롤 모노라우레이트 5 내지 40 중량%, 및

iv) 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 30 내지 60 중량%

를 포함하는 것인(이 때, 라우릴 아세테이트/글리세롤 모노라우레이트 > 1임) 제형.
제 12항에 있어서, 라우릴 아세테이트가 97% 이상의 순도를 갖는 것인 제형.
a) 라우릴 아세테이트 1 내지 40 중량%와 모노글리세라이드 1 내지 40 중량%를 포함하는 이중 침투 증진제(이 때, 라우릴 아세테이트/모노글리세라이드 > 1임) 및 약제를 포함하는 제1 저장실,

b) 추가량의 상기 침투 증진제 혼합물을 포함하는 제2 저장실,

c) 제1 및 제2 저장실 사이의 속도 조절막,

d) 제1 저장실의 피부 말단 표면 뒤의 지지체, 및

e) 신체 표면 또는 막에 대하여 약제 및 침투 증진제 전달 관계로 저장실을 유지하기 위한 접착층

을 포함하는, 신체 표면 또는 막을 통한 침투에 의해 약제를 경피 투여하기 위한 제형.
제 20항에 있어서, 모노글리세라이드가 글리세롤 모노라우레이트인 제형.
제 20항에 있어서, 약제가 옥시부티닌인 제형.
제 20항에 있어서, 약제가 테스토스테론인 제형.
제 20항에 있어서, 약제가 난드롤론인 제형.
제 20항에 있어서, 라우릴 아세테이트가 97% 이상의 순도를 갖는 것인 제형.
a) 지지층, 및

b) i) 실리콘 접착제 40 내지 90 중량%,

ii) 수 흡수성 중합체 1 내지 30 중량%,

iii) 약제 0.1 내지 30 중량%, 및

iv) 모노글리세라이드 1 내지 30 중량%와 라우릴 아세테이트 1 내지 30 중량%를 함유하는 침투 증진제(이 때, 라우릴 아세테이트/모노글리세라이드 > 1임)를 포함하는 약제 저장실 매트릭스

를 포함하는, 생물학적 활성 약제를 경피 투여하기 위한 제형.
제 26항에 있어서, 모노글리세라이드가 글리세롤 모노라우레이트인 제형.
제 27항에 있어서, 수 흡수성 중합체가 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜 및 폴리아미노아크릴레이트로 이루어진 군에서 선택되는 것인 제형.
제 28항에 있어서, 수 흡수성 중합체가 폴리비닐 피롤리돈인 제형.
제 28항에 있어서, 실리콘 접착제가 폴리실록산 접착제인 제형.
제 26항에 있어서, 약제가 테스토스테론, 프로게스테론, 난드롤론 및 에스트라디올로 이루어진 군에서 선택되는 것인 제형.
제 31항에 있어서, 약제가 테스토스테론인 제형.
제 32항에 있어서, 저장실 매트릭스가 포화 또는 과포화 상태의 테스토스테론을 포함하는 것인 제형.
제 26항에 있어서, 폴리실록산 접착제 60 내지 90 중량%, 폴리비닐 피롤리돈 5 내지 25 중량%, 테스토스테론 1 내지 15 중량%, 글리세롤 모노라우레이트 1 내지 20 중량% 및 라우릴 아세테이트 1 내지 20 중량%를 포함하는 제형.
제 26항에 있어서, 라우릴 아세테이트가 97% 이상의 순도를 갖는 것인 제형.
(a) 약제; 및

(b) 라우릴 아세테이트 및 모노글리세라이드를 함유하는 침투 증진제 혼합물의 침투 증진량(이 때, 라우릴 아세테이트/모노글리세라이드 > 1임)

을 포함하는, 약제를 경피 투여하기 위한 약학 조성물.
제 36항에 있어서, 모노글리세라이드가 글리세롤 모노라우레이트인 약학 조성물.
제 36항에 있어서, 라우릴 아세테이트가 97% 이상의 순도를 갖는 것인 약학 조성물.