ES2268707T3 - Composiciones potenciadoras de la permeacion de la piel que comprenden monolaurato de glicerol y acetato de laurilo. - Google Patents
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Abstract
SE DESCUBREN COMPOSICIONES, DISPOSITIVOS Y METODOS PARA LA ADMINISTRACION TRANSDERMICA DE UN AGENTE ACTIVO EMPLEANDO UNA NUEVA MEZCLA ESTIMULADORA DE LA PERMEABILIDAD QUE COMPRENDE ACETATO DE LAURILO Y UN MONOGLICERIDO, PREFERENTEMENTE MONOLAURATO DE GLICERILO. LA MEZCLA DUAL ESTIMULADORA DE LA PERMEABILIDAD QUE COMPRENDE ACETATO DE LAURILO CONSTITUYE UNA POTENTE ESTIMULADORA DE LA PERMEABILIDAD Y PROPORCIONA SISTEMAS ESTABLES QUE SE CARACTERIZAN CON MAYOR FACILIDAD.
Description
Composiciones potenciadoras de la permeación de
la piel que comprenden monolaurato de glicerol y acetato de
laurilo.
La presente invención se refiere al suministro
transdérmico de alprazolam y más particularmente a composiciones
para potenciar la absorción percutánea de alprazolam cuando se
incorporan a sistemas o dispositivos de administración de agente
transdérmico. Más particularmente, la presente invención se refiere
al suministro transdérmico de alprazolam utilizando un nuevo
potenciador dual de la permeación que comprende monolaurato de
glicerol y acetato de laurilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "transdérmico" se refiere al suministro percutáneo de
un agente a través de la piel o de tejido mucosal hasta la
circulación mediante aplicación tópica.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "terapéuticamente efectivo" referida a cantidad o
tasa se refiere a la cantidad o tasa de agente o de agente activo
necesaria para conseguir un resultado terapéutico deseado.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "área predeterminada" se refiere a un área definida
de piel no rota intacta o de tejido mucosal. Este área habitualmente
se encuentra comprendida entre aproximadamente 5 cm^{2} y
aproximadamente 100 cm^{2}.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "monoglicérido" se refiere a un monoglicérido de un
ácido graso o a una mezcla de monoglicéridos de ácidos grasos, o
mezclas de los mismos con otros materiales en los que el componente
monoglicérido comprende por lo menos el 50% en peso, e incluye, por
ejemplo, monolaurato de glicerol, monooleato de glicerol y
monolinoleato de glicerol.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
"monolaurato de glicerol" se refiere al monolaurato de glicerol
mismo o a una mezcla de glicéridos en la que el monolaurato de
glicerol se encuentra presente en cantidad mayoritaria.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
"monooleato de glicerol" se refiere al monooleato de glicerol
mismo o a una mezcla de glicéridos en la que el monooleato de
glicerol se encuentra presente en cantidad mayoritaria.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
"monolinoleato de glicerol" se refiere al monolinoleato de
glicerol mismo o a una mezcla de glicéridos en la que el
monolinoleato de glicerol se encuentra presente en cantidad
mayoritaria.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "polímero absorbente de agua" se refiere a un
polímero hidrofílico capaz de absorber agua y que incluye, aunque
sin limitarse a ellos, polivinilpirrolidonas, alcohol polivinílico y
poliaminoacrilatos.
La vía transdérmica de suministro parenteral de
fármacos proporciona muchas ventajas, y los sistemas transdérmicos
para suministrar una amplia diversidad de fármacos u otros agentes
beneficiosos se describen en las patentes US nº 3.598.122, nº
3.598.123, nº 3.731.683, nº 3.797.494, nº 4.286.592, nº 4.314.557,
nº 4.379.454, nº 4.435.180, nº 4.559.222, nº 4.568.343, nº
4.573.999, nº 4.588.580, nº 4.645.502, nº 4.704.282, nº 4.816.258,
nº 4.849.226, nº 4.908.027, nº 4.943.435 y nº 5.004.610, por
ejemplo. En muchos casos, los agentes que resultarían aparentemente
candidatos ideales para el suministro transdérmico se observa que
presentan una permeabilidad tan reducida a través de la piel que no
pueden suministrarse en cantidades terapéuticamente efectivas desde
dispositivos de tamaño razonable.
En un intento de incrementar la permeabilidad
por la piel de manera que puedan suministrarse agentes en
cantidades terapéuticamente efectivas a tasas terapéuticamente
efectivas, se ha propuesto pretratar la piel con diversos compuestos
químicos o suministrar concurrentemente el agente en presencia de
un potenciador de la permeación. Se han propuesto diversos
materiales para ello, tales como los indicados en las patentes US nº
3.472.931, nº 3.527.864, nº 3.896.238, nº 3.903.256, nº 3.952.099,
nº 4.046.886, nº 4.130.643, nº 4.130.667, nº 4.299.826, nº
4.335.115, nº 4.343.798, nº 4.379.454, nº 4.405.616, nº 4.746.515,
nº 4.788.062, nº 4.820.720, nº 4.863.738, nº 4.863.970 y nº
5.378.730, la patente británica nº 1.011.949, e Idson,
"Percutaneous Absorption", J. Pharm. Sci.
64:901-924,
(1975).
(1975).
Para que se considere útil, un potenciador de la
permeación debe presentar la capacidad de potenciar la permeabilidad
de la piel para por lo menos un agente, y preferentemente para un
número significativo de ellos. Más importante, debe ser capaz de
potenciar la permeabilidad de la piel de manera que la tasa de
suministro del agente desde un sistema de tamaño razonable
(preferentemente de 5 a 50 cm^{2}) se encuentre a niveles
terapéuticos. Además, el potenciador, al aplicarlo sobre la
superficie de la piel, no debe ser tóxico, ni irritante tras la
exposición prolongada ni bajo oclusión, ni producir sensibilización
tras la exposición repetida. Preferentemente, debe ser inodoro y
capaz de administrar agentes sin producir sensaciones de quemazón ni
de picor.
Con frecuencia resulta difícil de predecir qué
compuestos funcionarán como potenciadores de la permeación y qué
potenciadores de la permeación funcionarán para agentes
particulares. En las aplicaciones de suministro sistémico de
fármacos, un compuesto que potencie la permeabilidad de un agente o
de una familia de agentes puede no potenciar necesariamente la
permeabilidad de otro agente o familia de agentes. Por lo tanto, la
utilidad de un compuesto particular como potenciador de la
permeación debe analizarse cuidadosamente.
La patente US nº 4.954.487 y la patente EP nº 0
043 738 dan a conocer composiciones farmacéuticas que contienen un
vehículo penetrante constituido esencialmente por un compuesto diol
C_{1}-C_{4} y de un compuesto alterador de la
cubierta celular. El acetato de laurilo se da a conocer como
compuesto alterador de la cubierta celular adecuado.
La patente US nº 5.026.556 da a conocer una
composición para el suministro transdérmico de buprenorfina que
comprende una cantidad de buprenorfina en un portador que comprende
un material solvente polar seleccionado de entre el grupo
constituido por dioles C_{3}-C_{4}, trioles
C_{3}-C_{6} y mezclas de los mismos; y un
material lipídico polar seleccionado de entre el grupo constituido
por ésteres de alcohol graso, ésteres de ácido graso y mezclas de
los mismos. El acetato de laurilo se da a conocer como material
lipídico polar adecuado.
La patente US nº 5.149.538 da a conocer el
suministro transdérmico de un opiáceo. Los potenciadores de
permeación preferentes son los alcoholes grasos saturados e
insaturados, los ésteres de alcohol graso o los ácidos grasos con 8
a 18 átomos de carbono.
La patente US nº 5.162.410 da a conocer
composiciones adhesivas de silicona sensibles a la presión
termofusibles que resultan adecuadas para la utilización en el
suministro transdérmico de fármacos.
La patente US nº 5.352.456 da a conocer un
dispositivo de suministro transdérmico de fármaco que proporciona un
pulso inicial de flujo de fármaco seguido de un flujo
sustancialmente menor del fármaco, comprendiendo el dispositivo un
depósito de fármaco, una capa de refuerzo que recubre el depósito, y
medios para mantener el dispositivo sobre la piel.
La patente WO nº 95/09006 da a conocer una
composición para potenciar el suministro transdérmico de fármacos,
comprendiendo la composición el fármaco que debe administrarse, y
una mezcla potenciadora de la permeación que comprende un
monoglicérido y un éster de lactato.
Aunque es conocido en la técnica la combinación
de potenciadores de permeación, la presente invención utiliza una
nueva combinación de acetato de dodecilo (acetato de laurilo) y
monolaurato de glicerol (GML) y el efecto combinado es una mejora
significativa e inesperada sobre la utilización de GML o de acetato
laurilo solos.
Se ha descubierto que GML, que se conoce que
potencia la permeación de agente in vitro, no muestra una
buena correlación in vitro/in vivo. Los resultados
derivados del ensayo in vivo utilizando GML como potenciador
de permeación se ha descubierto que no resultan tan consistentes
como los resultados de los ensayos in vitro. Los cosolventes,
tales como el lactato de laurilo, el lactato de etilo y el lactato
de miristilo, presentan el potencial de potenciar eficazmente la
permeación de agente cuando se combinan con GML. Sin embargo, estas
combinaciones de cosolventes y GML funcionan de manera inconsistente
de una formulación a otra.
Los presentes inventores consideran que este
rendimiento inconsistente puede atribuirse al hecho de que estos
cosolventes no son obtenibles a un grado elevado de pureza. El
lactato de laurilo utilizado en los Ejemplos comparativos
siguientes, por ejemplo, se obtuvo como dos mezclas diferentes:
Ceraphyl 31 o como lactato de laurilo más puro (ambos de ISP Van
Dyk, Bellevue, NJ). El Ceraphyl 31 es una mezcla de 50,6% de lactato
de laurilo, 19,1% de lactato de miristilo, 8,8% de alcohol
laurílico, 8,3% de lactato de palmitilo, 3,7% de lactato de
estearilo y 3,5% de alcohol miristílico. El lactato de laurilo más
puro se encuentra disponible como mezcla de 82,8% de lactato de
laurilo, 11% de lactil-lactato de laurilo y 4% de
1-dodecanol.
Además del problema de inconsistencia del
rendimiento, el fracaso en la obtención de un cosolvente de grado
elevado de pureza dificulta asimismo la caracterización del sistema
en el que se utiliza la mezcla. Por lo tanto, los cosolventes tales
como Ceraphyl 31 pueden no resultar utilizables en productos sujetos
a análisis regulador.
De acuerdo con la presente invención, el acetato
de laurilo, un cosolvente obtenible con un grado elevado de pureza,
se ha descubierto que reduce o elimina los problemas de
inconsistencia y de caracterización.
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la
presente invención proporciona una composición de materia para el
suministro transdérmico de alprazolam a una tasa terapéuticamente
efectiva mediante permeación a través de una superficie o membrana
corporal, que comprende, en combinación:
- (a)
- alprazolam, y
- (b)
- un potenciador dual de la permeación que comprende 1 a 40% en peso de acetato de laurilo y 1 a 40% en peso de monoglicérido, en el que el agente y el potenciador de permeación se dispersan dentro de un portador.
\newpage
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente
invención, se proporciona una composición adhesiva sensible a la
presión para la administración transdérmica de alprazolam, que
comprende, en peso:
- (a)
- 0,1 a 30% de alprazolam;
- (b)
- 30 a 90% de un adhesivo sensible a la presión;
- (c)
- 1 a 40% de un potenciador de la permeación capaz de plastificar el adhesivo, que comprende acetato de laurilo, un monoglicérido o una mezcla de monoglicéridos de ácidos grasos, o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con un tercer aspecto de la presente
invención, se proporciona un dispositivo para la administración
transdérmica de alprazolam a una tasa terapéuticamente efectiva
mediante permeación a través de una superficie o membrana corporal,
que comprende:
- a)
- un depósito de alprazolam que comprende alprazolam y un potenciador dual de la permeación que comprende 1 a 40% en peso de acetato de laurilo y 1 a 40% en peso de un monoglicérido;
- b)
- un refuerzo detrás de la superficie distal a la piel del depósito de agente; y
- c)
- medios para mantener el depósito en relación de transmisión de alprazolam y de potenciador de permeación con la superficie o membrana corporal.
De acuerdo con un cuarto aspecto de la presente
invención se proporciona un dispositivo para la administración
transdérmica de alprazolam a una tasa terapéuticamente efectiva
mediante permeación a través de una superficie o membrana corporal,
que comprende:
- a)
- un primer depósito que comprende alprazolam y un potenciador dual de permeación que comprende 1 a 40% en peso de acetato de laurilo y 1 a 40% en peso de un monoglicérido;
- b)
- un segundo depósito que comprende una cantidad adicional de la mezcla potenciadora de permeación;
- c)
- una membrana de control de la tasa, situada entre el primer y segundo depósitos;
- d)
- un refuerzo detrás de la superficie distal a la piel del primer depósito, y
- e)
- medios para mantener el depósito en relación de transmisión de alprazolam y de potenciador de permeación con la superficie o membrana corporal.
Se describe asimismo un procedimiento para la
coadministración transdérmica de un agente a una tasa
terapéuticamente efectiva conjuntamente con una cantidad
potenciadora de la permeación en la piel de acetato de laurilo y un
monoglicérido o una mezcla de monoglicéridos de un ácido graso.
Asimismo, se describen composiciones
potenciadoras de la permeación para la utilización en composiciones,
procedimientos, y dispositivos transdérmicos, que permiten la
coadministración transdérmica de un agente a una tasa
terapéuticamente efectiva con eficacia in vivo mejorada.
Asimismo, se describen composiciones
potenciadoras de la permeación para la utilización en composiciones,
procedimientos y dispositivos transdérmicos, que comprenden un
monoglicérido y un cosolvente en el que el cosolvente es estable y
obtenible con un grado elevado de pureza, resultando de esta manera
en sistemas que se caracterizan con mayor facilidad.
Asimismo, se describen composiciones
potenciadoras de la permeación para la utilización en composiciones,
procedimientos y dispositivos transdérmicos, que proporcionan
resultados consistentes de un lote de formulaciones a otro.
Estos y otros aspectos y ventajas de la presente
invención se pondrán claramente de manifiesto a partir de la
descripción siguiente, que hace referencia a las figuras
adjuntas.
La fig. 1 es una vista de sección transversal de
una forma de realización de un dispositivo de suministro
transdérmico de agente terapéutico que puede utilizarse de acuerdo
con la presente invención.
La fig. 2 es una vista de sección transversal de
otra forma de realización de un dispositivo de suministro
transdérmico de agente terapéutico que puede utilizarse de acuerdo
con la presente invención.
La fig. 3 es una vista de sección transversal de
todavía otra forma de realización de un dispositivo de suministro
transdérmico de agente terapéutico que puede utilizarse de acuerdo
con la presente invención.
La fig. 4 es una vista de sección transversal de
otra forma de realización de un dispositivo de suministro
transdérmico de agente terapéutico que puede utilizarse de acuerdo
con la presente invención.
La fig. 5 es un gráfico del flujo de alprazolam
a través de la epidermis humana a 35ºC desde sistemas con diversos
potenciadores.
La fig. 6 es un gráfico del flujo de alprazolam
a través de la epidermis humana a 35ºC desde sistemas que utilizan
diversas concentraciones de GML con acetato de laurilo o con lactato
de laurilo.
La fig. 7 es un gráfico del flujo de
testosterona a través de la epidermis humana a 35ºC desde sistemas
que utilizan diversas concentraciones de GML con acetato de laurilo
o con lactato de laurilo.
La fig. 8 es un gráfico del flujo de oxibutinina
a través de la epidermis humana utilizando diversos cosolventes para
GML.
La fig. 9 es un gráfico del flujo de
testosterona a través de la epidermis humana a 35ºC utilizando
diversas formulaciones de GML con acetato de laurilo.
De acuerdo con la invención, se combina GML con
acetato de laurilo como cosolvente para proporcionar una mezcla
mejorada de potenciador de permeación. El acetato de laurilo,
obtenible a una pureza de entre 97% y 99%, resulta efectivo como
cosolvente para el GML y potencia con eficacia la permeación de
diversos agentes a través de la piel. La combinación de acetato de
laurilo y GML es una mezcla potente de potenciador de permeación que
no resulta irritante para la piel, proporciona resultados
consistentes, y proporciona un sistema de caracterización más fácil
que otras mezclas de GML/cosolvente con cosolventes de pureza
inferior.
Además de su grado más elevado de pureza, el
acetato de laurilo presenta asimismo una mayor estabilidad que el
lactato de laurilo y puede solubilizar una cantidad mayor de GML, de
esta manera puede permitir que una cantidad mayor de GML alcance la
piel. Una composición preferida de potenciador de permeación de la
presente invención comprende acetato de laurilo de pureza
comprendida entre 97% y 99% con GML. Resulta adicionalmente
preferido que el acetato de laurilo de pureza mínima del 97% se
utilice en combinación con monolaurato de glicerol que contiene por
lo menos 50% del componente monoglicérido principal y que presente
un contenido de monoéster de por lo menos el 51%.
Ahora se ha descubierto que una combinación de
GML y acetato de laurilo puede utilizarse para potenciar con
eficacia la permeabilidad de agentes a través de superficies
corporales y particularmente a través de la piel. Específicamente,
se ha descubierto que GML y acetato de laurilo potencian la
permeabilidad de la piel, de manera que pueden suministrarse
cantidades terapéuticamente efectivas de un agente desde
dispositivos de tamaño razonable a tasas terapéuticamente
efectivas.
El sistema de la invención preferentemente es un
dispositivo de suministro transdérmico de un agente, que comprende
una matriz adaptada para situarse en relación de transmisión de
agente y de potenciador de permeación a la piel o a una mucosa. El
sistema debe ser de un tamaño que resulte útil para la aplicación
del agente y del potenciador en el cuerpo humano.
La utilidad de un potenciador dual de permeación
GML/acetato de laurilo ha quedado demostrada, tal como puede
apreciarse en los Ejemplos siguientes. El agente de la presente
invención es el alprazolam.
Se ha demostrado en la presente invención que el
acetato de laurilo es un cosolvente adecuado para GML. El acetato de
laurilo puede asimismo utilizarse como cosolvente conjuntamente con
otros monoglicéridos. Típicamente, los monoglicéridos se encuentran
disponibles en forma de mezcla de monoglicéridos de ácidos grasos,
siendo un monoglicérido el componente principal, a partir del cual
la mezcla deriva su nombre. Por ejemplo, un monoglicérido comercial
es el monooleato de glicerol Emerest 2421 (Emery Division, Quantum
Chemical Corp.), que es una mezcla de oleatos de glicerol con un
contenido de monooleato de glicerol del 58% en peso y un contenido
total de monoésteres del 58% en peso.
Otros ejemplos de monoglicéridos comerciales son
el monooleato de glicerol Myverol 1899K (Eastman Chemical Products),
que presenta un contenido de monooleato de glicerol del 61% y un
contenido total de monoésteres del 93%, y el monolinoleato de
glicerol Myverol 1892K, que presenta un contenido de monolinoleato
de glicerol del 68% y un contenido total mínimo de monoésteres del
90%. Los monoésteres se seleccionan de entre los que presentan 10 a
20 átomos de carbono. Los ácidos grasos puede ser saturados o
insaturados y entre ellos se incluyen, por ejemplo, ácido láurico,
ácido mirístico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico y
ácido palmítico. Entre los potenciadores de permeación que son
monoglicéridos se incluyen el monooleato de glicerol, el monolaurato
de glicerol y el monolinoleato de glicerol, por ejemplo.
Los sistemas de suministro transdérmico de
agentes se mantienen típicamente en contacto con la piel utilizando
un adhesivo de contacto "en línea", es decir, una capa de
adhesivo que se sitúa entre el depósito de agente del sistema de
suministro y la piel. El monooleato de glicerol, con un contenido
total de monoésteres inferior a aproximadamente 65% interacciona
adversamente con los materiales adhesivos conocidos en un grado que
impide que el adhesivo funcione manteniendo el dispositivo de
administración sobre la piel. Por lo tanto, cuando se encuentra
presente un adhesivo en-línea como parte de un
dispositivo de administración transdérmica de manera que el
potenciador de permeación debe pasar a través del adhesivo, y cuando
se utiliza el monooleato de glicerol como segundo potenciador de
permeación, el monooleato de glicerol debe presentar un contenido
total de monoésteres de por lo menos el 65%.
La administración del agente alprazolam
comprende administrar el agente a una tasa terapéuticamente eficaz
en un área de una superficie (por ejemplo la piel) corporal o
membrana y administrar simultáneamente GML y acetato de laurilo en
el área de la superficie o membrana corporal a tasas que resultan
suficientes para incrementar sustancialmente la permeabilidad del
área respecto a la formulación de agente.
La mezcla de GML y acetato de laurilo y de
agente que se deben suministrar se sitúan en relación de transmisión
de agente y de potenciador de permeación con la superficie corporal
apropiada, preferentemente en un portador para los mismos, y se
mantienen fijos durante el periodo de tiempo deseado. La mezcla de
agente y de potenciador de permeación típicamente se dispersa dentro
de una matriz o portador fisiológicamente compatibles que pueden
aplicarse directamente sobre la superficie corporal o la piel en
forma de pomada, gel, crema, supositorio o tableta sublingual o
bucal, por ejemplo, pero más preferentemente se administran desde un
dispositivo de administración terapéutica transdérmica, tal como se
describe más completamente después. Cuando se utiliza en la forma de
un líquido, pomada, crema o gel aplicado directamente en la piel,
resulta preferido, aunque no necesario, que ocluya el sitio de
administración. Estas composiciones también pueden contener otros
potenciadores de permeación, estabilizantes, colorantes, diluyentes,
pigmentos, vehículos, rellenos inertes, excipientes, agentes
gelificantes, vasoconstrictores y otros componentes de composiciones
típicas tal como se conocen en la técnica.
El potenciador dual de permeación GML/acetato de
laurilo descrito en la presente memoria presenta un efecto
potenciador de la permeación sobre el transporte de alprazolam a
través de tejidos superficies del cuerpo generalmente, además de la
piel. Sin embargo, debido a que la piel es una de las barreras más
efectivas a la permeación del alprazolam en el cuerpo, el efecto de
GML y de acetato de laurilo sobre la permeación de la piel hace que
resulte extremadamente útil en la administración transdérmica. La
descripción siguiente de las formas de realización de la invención
por lo tanto
se dirige principalmente a mejorar la administración sistémica del alprazolam mediante permeación a través de la piel.
se dirige principalmente a mejorar la administración sistémica del alprazolam mediante permeación a través de la piel.
Una forma de realización de un dispositivo de
suministro transdérmico de la presente invención se ilustra en la
fig. 1. En la fig. 1, el dispositivo 1 comprende un depósito que
contiene alprazolam y potenciador de permeación ("depósito de
agente") 2 que se encuentra preferentemente en la forma de una
matriz que contiene alprazolam y el potenciador dispersado en la
misma. Se proporciona una capa de refuerzo impermeable 3
contiguamente a una superficie del depósito de agente 2. Un
recubrimiento adhesivo 4 mantiene el dispositivo 1 sobre la piel y
puede fabricarse conjuntamente, o proporcionarse separadamente, con
los elementos restantes del dispositivo. Con determinadas
formulaciones, el recubrimiento adhesivo 4 puede resultar preferible
a un adhesivo de contacto en-línea, tal como la capa
adhesiva 28, tal como se muestra en la fig. 3. La capa de refuerzo
impermeable 3 preferentemente es ligeramente mayor que el depósito
de agente 2, y de esta manera previene que los materiales en el
depósito de agente 2 interaccionen adversamente con el adhesivo en
el recubrimiento 4. También se proporciona una cubierta rompible o
retirable 5 con el dispositivo 1 y se retira inmediatamente antes de
la aplicación del dispositivo 1 sobre la piel.
La figura 2 ilustra otra forma de realización de
la invención, dispositivo 10, mostrado tras su colocación sobre la
piel 17. En la presente forma de realización, el dispositivo de
suministro transdérmico de agente 10 comprende la formulación de
agente multilaminado/depósito de potenciador 11 que presenta por lo
menos dos zonas 12 y 14. La zona 12 consiste en un depósito de
agente sustancialmente tal como se describe con respecto a la fig.
1. La zona 14 comprende un depósito de potenciador de permeación que
se encuentra preferentemente realizado en sustancialmente la misma
matriz que la utilizada en la zona 12. La zona 14 comprende GML y
acetato de laurilo dispersados en toda la zona y se encuentra
sustancialmente libre de ningún agente no disuelto. Una membrana
controladora de tasa 13 para controlar la tasa de liberación de la
mezcla de GML/acetato de laurilo desde la zona 14 hasta la zona 12
se sitúa entre las dos zonas. También puede utilizarse opcionalmente
una membrana controladora de tasa (no representada) para controlar
la tasa de liberación del potenciador desde la zona 12 hasta la
piel, y se encontraría presente entre la piel 17 y la zona 12.
La membrana controladora de tasa 13 puede
realizarse en materiales permeables, semipermeables o microporosos
que son conocidos en la técnica para el control de la tasa de
agentes hacia el interior y el exterior de dispositivos de
administración y que presentan una permeabilidad para el potenciador
de permeación inferior a la del material de matriz de la zona 12.
Entre los materiales adecuados se incluyen polietileno, acetato de
polivinilo y copolímeros de etileno-acetato de
vinilo.
Una ventaja del dispositivo descrito en la fig.
2 es que la zona cargada de agente 12 se encuentra concentrada en la
superficie de la piel, y no en toda la masa de depósito de agente y
potenciador combinados, tal como el depósito 2 en la fig. 1. Esto
reduce la cantidad de agente en el dispositivo, manteniendo un
abastecimiento adecuado de potenciador de permeación.
Recubriendo el depósito de formulación de
agente/potenciador 11/12 del dispositivo 10 es un fondo impermeable
15 y un recubrimiento adhesivo 16 tal como se ha indicado
anteriormente con respecto a la fig. 1. Además, se proporciona
preferentemente sobre el dispositivo una cubierta rompible (no
representada) previamente a la utilización, tal como se ha indicado
con respecto a la fig. 1, y se retira previamente a la aplicación
del dispositivo 10 sobre la piel 17.
En las formas de realización de las figs. 1 y 2,
el portador o material de matriz presenta suficiente viscosidad para
mantener su forma sin rezumar o fluir. Sin embargo, si la matriz o
portador es un material fluyente de baja viscosidad, la composición
puede encapsularse por completo en una membrana permeable o
microporosa de contacto con la piel, tal como es conocido de la
técnica a partir de la patente US nº 4.379.454 (indicado
anteriormente), por ejemplo.
Otra forma de realización se ilustra en la fig.
3. El dispositivo 20 comprende un depósito de agente 22 que contiene
tanto el agente como el potenciador de permeación GML/acetato de
laurilo. El depósito 22 se encuentra preferentemente en la forma de
una matriz que contiene el agente y el potenciador dispersados en la
misma. El depósito 22 se encuentra interpuesto entre una capa de
refuerzo 24, que preferentemente es impermeable a tanto el agente
como la mezcla de potenciador de permeación, y una capa adhesiva de
contacto en-línea 28. En la fig. 3, el depósito de
agente 22 está formado de un material, tal como un polímero gomoso,
que es suficientemente viscoso para mantener su forma. El
dispositivo 20 se adhiere a la superficie de la piel 17 por medio de
la capa adhesiva de contacto 28. El adhesivo para la capa 28 debe
seleccionarse de manera que resulte compatible y no interaccione con
el agente ni, en particular, con el potenciador de permeación
GML/acetato de laurilo. La capa adhesiva 28 opcionalmente puede
contener potenciador y/o agente. Una cubierta rompible (no
representada) normalmente se proporciona junto con la superficie
expuesta de la capa adhesiva 28 y se retira previamente a la
aplicación del dispositivo 20 sobre la piel 17. En una forma de
realización alternativa, se encuentra presente una membrana
controladora de la tasa (no representada) y el depósito de agente 22
se encuentra interpuesto entre la capa de refuerzo 24 y la membrana
controladora de tasa, encontrándose presente la capa adhesiva 28 en
el lado de la piel de la membrana controladora de tasa.
Son conocidos en la técnica diversos materiales
adecuados para la fabricación de las diversas capas de los
dispositivos transdérmicos de las figs. 1 a 3 o se dan a conocer en
las patentes indicadas anteriormente de dispositivo transdérmico
anteriormente indicado.
La matriz que constituye el depósito de
agente/potenciador de permeación de las figuras 1 a 3 puede ser un
gel o un polímero. Los materiales adecuados son compatibles con el
agente, con GML, con acetato de laurilo y con cualquier otro
componente en el sistema. Entre los materiales de matriz que
resultan adecuados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, las
gomas naturales o sintéticas u otro material polimérico, aceite
mineral espesado, o parafina, por ejemplo. Una forma de realización
preferida de acuerdo con la presente invención se realiza a partir
de un copolímero de etileno-acetato de vinilo (EVA),
del tipo descrito en la patente US nº 4.144.317 y preferentemente se
selecciona de entre las EVA con un contenido de acetato de vinilo
(VA) comprendido en el intervalo entre aproximadamente 9% y 60%,
preferentemente entre aproximadamente 28% y 60% de VA. Pueden
obtenerse resultados particularmente buenos utilizando EVA con un
contenido de acetato de vinilo del 40%.
Además de un agente y GML/acetato de laurilo,
que resultan esenciales para la invención, la matriz, si resulta
necesaria, también puede contener estabilizantes, colorantes,
pigmentos, rellenos inertes, agentes promotores de la pegajosidad,
excipientes y otros componentes convencionales de dispositivos de
suministro transdérmico, tales como los conocidos en la técnica.
La figura 4 ilustra otra forma de realización
preferida de la presente invención. El dispositivo 30 incluye una
matriz 31 que presenta un agente y la mezcla de potenciador de
permeación de GML/acetato de laurilo dispersada en dicha matriz, y
adicionalmente puede incluir una capa de refuerzo 32 para contener
el agente y prevenir su pérdida. La matriz 31 también
preferentemente, aunque no necesariamente, contiene un polímero
absorbente de agua para mejorar la resistencia al desgaste del
sistema de matriz. También puede incluirse una cubierta de
liberación (no representada en la figura 4) y retirarse previamente
a la colocación del dispositivo sobre la piel 17.
El material de matriz 31 comprende un adhesivo
hidrofóbico sensible a la presión y comprende preferentemente un
adhesivo polisiloxano. Los polímeros absorbentes de agua útiles con
la presente invención son conocidos en la técnica e incluyen, por
ejemplo, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada,
poliaminoacrilatos y alcohol polivinílico. La polivinilpirrolidona
resulta preferida.
La capa de refuerzo 32 es una hoja o película
elastomérica que es sustancialmente impermeable al agente
seleccionado y a los potenciadores de permeación y presenta un
grosor de aproximadamente 1 micrómetro a 100 micrómetros. Son
conocidos en la técnica materiales de refuerzo adecuados e incluyen,
por ejemplo, polietileno de densidad baja o intermedia,
polipropileno, poliésteres y elastómeros de silicona.
De acuerdo con una forma de realización
preferida del sistema de matriz ilustrado en la figura 4, el
dispositivo 30 se prepara mediante extrusión y calandrado de la
composición de adhesivo entre dos sustratos de liberación
diferencial. Uno de estos sustratos de liberación posteriormente se
retira y el sistema se lamina contra una capa de refuerzo.
El procesamiento de termofusión de la
composición de adhesivo se consigue mediante la adición al adhesivo
polisiloxano, que se encuentra disuelto en un solvente portador, de
excipientes que pueden plastificar el adhesivo polisiloxano. El
solvente portador se elimina a continuación por evaporación,
resultando en un adhesivo sensible a la presión que ya ha sido
plastificado por los excipientes. A continuación, el adhesivo puede
mezclarse con excipientes adicionales, tales como agentes activos y
polímeros absorbentes de agua, utilizando equipos de mezcla
conocidos en la técnica y posteriormente procesarse por termofusión
durante la fabricación.
\newpage
De acuerdo con la presente forma de realización
preferida, los excipientes plastificadores son potenciadores de
permeación capaces de plastificar el adhesivo polisiloxano hasta una
viscosidad compleja mucho menor y de reducir significativamente la
viscosidad en escalas temporales correspondientes a velocidades de
cizalla de proceso típicas de aproximadamente 100 rad/s. Las
viscosidades dinámicas complejas que resultan adecuadas para la
composición adhesiva extrusionable se encuentran comprendidas entre
10^{3} y 10^{7} g/cm\cdots (Poise), dependiendo de la
temperatura de procesado y de la velocidad de cizalla. El
monolaurato de glicerol y el acetato de laurilo son los excipientes
plastificadores preferidos. Las cantidades de agente alprazolam que
se encuentran presentes en los dispositivos terapéuticos ilustrados
en las figuras 1 a 4 requeridas para conseguir un efecto terapéutico
dependen de muchos factores, tales como la dosis necesaria mínima de
agente, la permeabilidad de matriz, capa adhesiva y membrana
controladora de tasa, si se encuentra presente; y el periodo de
tiempo durante el que el dispositivo se encontrará fijo a la piel.
De hecho, no existe ningún límite superior a las cantidades máximas
de agente presentes en el dispositivo. La cantidad mínima de agente
se encuentra determinada por el requisito de que haya una cantidad
suficiente de agente en el dispositivo para mantener la tasa de
liberación deseada a lo largo del periodo dado de aplicación.
El agente se dispersa generalmente en la matriz
a una concentración superior a la de saturación, es decir a
actividad unitaria. La cantidad del exceso se encuentra determinada
por la vida útil pretendida del sistema. Sin embargo, el agente
puede encontrarse presente a niveles iniciales por debajo de la
saturación sin apartarse de la presente invención. De manera
general, el agente puede encontrarse presente a niveles inicialmente
subsaturantes cuando: 1) el flujo de agente en la piel es
suficientemente reducido para que el agotamiento del agente en el
depósito sea lento y reducido; 2) resulte deseable o aceptable la
administración no constante del agente; y/o 3) se consiga la
saturación del depósito durante la utilización debido a la migración
de agua hacia el interior del depósito desde la piel, donde existe
una abundante disponibilidad de agua.
La mezcla de GML y acetato de laurilo se
dispersa en toda la matriz a una concentración suficiente para
proporcionar concentraciones potenciadoras de la permeación del
potenciador en el depósito durante todo el periodo de administración
previsto.
En la presente invención, el agente se
suministra a través de la piel o de otra superficie corporal a una
tasa terapéuticamente efectiva (es decir, una tasa que proporcione
un resultado terapéutico efectivo) y el potenciador dual de
permeación GML/acetato de laurilo es suministrado a una tasa
potenciadora de permeación (es decir, a una tasa que proporciona una
permeabilidad incrementada del sitio de aplicación para el agente)
durante un periodo de tiempo predeterminado.
Una forma de realización preferida de la
presente invención es un dispositivo, tal como el ilustrado en la
fig. 3 (con o sin una membrana controladora de tasa), en el que el
depósito 22 comprende, en peso, 30 a 80% de polímero
(preferentemente EVA con un contenido de acetato de vinilo del 40%),
0,1 a 30% de agente, 1 a 40% de GML, y 1 a 40% de acetato de
laurilo. La capa adhesiva en-línea 28 comprende un
adhesivo que es compatible con el potenciador de permeación. Una
forma de realización particularmente preferida es un dispositivo
tal como el descrito anteriormente, en el que la mezcla potenciadora
de permeación de monolaurato de glicerol y acetato de laurilo
comprende 20% de GML y 12% de acetato de laurilo.
Otra forma de realización preferida de la
presente invención es un sistema de matriz tal como el ilustrado en
la fig. 4, en la que la matriz comprende, en peso, 40 a 90% de
polímero (preferentemente un adhesivo de polisiloxano), 0,1 a 25% de
polivinilpirrolidona, 0,1 a 30% de agente, 1 a 30% de GML, y 1 a 30%
de acetato de laurilo.
Los dispositivos de la presente invención pueden
diseñarse para suministrar eficazmente agente a lo largo de un
periodo de tiempo prolongado de hasta 7 días o más. Siete días es
generalmente el tiempo límite máximo para la aplicación de un solo
dispositivo debido a que el sitio de la piel se ve afectado
adversamente por un periodo de oclusión superior a 7 días. En el
caso de que se desee el suministro de agente durante más de 7 días
(tal como, por ejemplo, cuando se aplica una hormona para
proporcionar un agente contraceptivo), cuando ha permanecido un
dispositivo sobre la piel durante su periodo de tiempo efectivo, se
sustituye por un nuevo dispositivo, preferentemente en un sitio
diferente de la piel.
Los dispositivos terapéuticos transdérmicos de
la presente invención se preparan de una manera conocida en la
técnica, tal como mediante los procedimientos, por ejemplo,
descritos en las patentes de dispositivo transdérmico indicadas
anteriormente en la presente memoria. Los Ejemplos 1 y 3 siguientes
se ofrecen para ilustrar la práctica de la presente invención.
También se describen ejemplos adicionales que se apartan del alcance
de la presente invención.
Ejemplo
1
Se estudió el efecto de diversas mezclas de
potenciador de la permeación sobre el flujo transdérmico de
alprazolam. Los depósitos de agente/potenciador de permeación se
prepararon mediante la mezcla de etileno-acetato de
vinilo con un contenido de acetato de vinilo del 40 por ciento
("EVA 40", USI Chemicals, Illinois) en un mezclador interno (de
tipo Brabender) hasta la fusión de los pellets de EVA 40. A
continuación, se añadieron alprazolam, GML, monooleato de glicerol
(GMO), acetato de laurilo (Penta International Corp., Livingston,
NJ), lactato de laurilo y lactato de miristilo, tal como se muestra
en la Tabla 1. La mezcla se agitó, se enfrió, y se calandró hasta
formar una película de 5 mil de grosor.
A continuación, se laminó la película contra un
refuerzo Medpar® (3M, St. Paul, Mn) en un lado y un adhesivo de
contacto de acrilato (Acrylic MSP 041991P de 3M) en el lado
contrario. A continuación, el laminado se cortó en círculos de 2,54
cm^{2} utilizando un punzón sacabocados de acero.
Se montaron trozos circulares de epidermis
humana sobre el compartimiento receptor de celdas de permeación
horizontales con el estrato córneo situado enfrente del
compartimiento donante de la celda. La cubierta de liberación del
laminado se retiró y los sistemas se centraron sobre el lado de
estrato córneo de la epidermis. El compartimiento donante se grapó a
continuación al compartimiento receptor. Se equilibró un volumen
conocido de solución de receptor (20 ml, fosfato potásico 0,01 M, pH
6 + alcohol isopropílico al 2%) a 35ºC y se introdujo en el
compartimiento receptor. Se eliminaron las burbujas de aire del
compartimiento receptor, la celda se tapó y se introdujo en un baño
de agua a 35ºC con agitación.
A intervalos de tiempo dados, se extrajo toda la
solución de receptor de las celdas y se sustituyó por un volumen
igual de solución de receptor fresca previamente equilibrada a 35ºC.
Las soluciones de receptor se almacenaron en viales cerrados a 4ºC
hasta su ensayo para el contenido de alprazolam mediante
cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). A partir de la
concentración de agente y el volumen de las soluciones de receptor,
el área de permeación y el intervalo de tiempo, se calculó el flujo
de agente a través de la epidermis de la manera siguiente:
(concentración de agente x volumen de receptor)/(área x tiempo) =
flujo (\mug/cm^{2}\cdoth).
En la figura 5 se muestran los flujos
transdérmicos de los diversos sistemas. Tal como se demuestra en la
figura 5, el sistema que comprende la mezcla de potenciador de
permeación de GML/acetato de laurilo consiguió el flujo más elevado
de alprazolam a través de la piel.
Ejemplo
2
Se determinó el efecto de GML y de diversos
cosolventes sobre el flujo transdérmico de oxibutinina. Se
prepararon depósitos de agente/potenciador de permeación con las
composiciones mostradas en la Tabla 2, mediante el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1.
Los depósitos de agente se laminaron a
continuación contra un refuerzo de poliéster de encaje tejido
Sontara® permeables al vapor de agua (código 80632B, DuPont,
Wilmington, DE) en un lado y una capa película de unión
(polipropileno microporoso) Celgard® (Hoechst Celanese, Charlotte,
NC) de 1 mil de grosor en el otro lado. A continuación, se cortó el
laminado en círculos de 1,98 cm^{2} utilizando un punzón
sacabocados de acero. Después, los sistemas recortados se pesaron y
se introdujeron en un horno a 35ºC para su equilibración.
Se determinaron las tasas de permeación
transdérmica in vitro de oxibutinina a través de la epidermis
humana desde los sistemas descritos anteriores. Los sistemas
sometidos a ensayo se enmascararon de manera que nada del
dispositivo, excepto por la superficie de contacto con la piel,
estuviese expuesto a la solución de receptor. Para cada sistema
sometido a ensayo, se retiró la cubierta de liberación y se centró y
colocó la superficie liberadora de oxibutinina contra el lado de
estrato córneo de un disco de epidermis humana que se había secado
por impregnación sobre un filtro inmediatamente antes de la
utilización. El exceso de epidermis se envolvió en torno al
dispositivo.
A continuación, el conjunto se unió a la cara
plana de un soporte de Teflon® de una barra de tasa de liberación
utilizando alambre y malla de nilón. Se introdujo la barra con el
sistema unido en una probeta de 50 cm^{3} llena con un volumen
conocido de solución de receptor (solución de fosfato 0,05 M, pH
6,0). Se llevó a cabo la agitación vertical constante uniendo la
barra a una barra transversal conectada a un agitador que hacía
oscilar la barra y el sistema verticalmente dentro de la probeta. La
solución de receptor se mantuvo a 35ºC.
A intervalos de tiempo dados, se extrajo la
solución de receptor por completo de la probeta y se sustituyó por
un volumen igual de solución de receptor fresca previamente
equilibrada a 35ºC. Las soluciones de receptor se almacenaron en
viales tapados y se refrigeraron hasta su análisis para el contenido
de oxibutinina mediante HPLC.
En la figura 8 se muestra el flujo transdérmico
de oxibutinina a través de la epidermis humana desde estos sistemas.
Tal como se demuestra en la figura 8, el flujo resultante por la
piel de la formulación de GML/acetato de laurilo era superior que el
de GML solo.
Ejemplo
3
Se compararon sistemas que comprendían mezclas
de potenciador de permeación de GML/acetato de laurilo con sistemas
que comprendían mezclas de GML/lactato de laurilo para observar el
efecto sobre el flujo transdérmico de alprazolam. Los depósitos de
agente/potenciador de permeación, con las composiciones mostradas en
la Tabla 3, se prepararon mediante los procedimientos descritos en
el Ejemplo 1.
A continuación, se utilizaron estas
formulaciones de depósito en estudios de flujo transdérmico
utilizando el mismo aparato y procedimientos descritos en el Ejemplo
1. En la figura 6 se muestra el efecto de la concentración de GML,
del acetato de laurilo y del lactato de laurilo sobre el flujo de
alprazolam a través de la epidermis humana desde monolitos de EVA 40
a 35ºC. Tal como se demuestra en la figura 6, la mezcla de
GML/acetato de laurilo proporcionaba un flujo de alprazolam a través
de la piel superior en hasta tres veces al de la mezcla de
GML/lactato de laurilo. La mezcla 15/25 de GML/acetato de laurilo
fue la que alcanzó el flujo de estado estable con mayor rapidez.
Ejemplo
4
Se prepararon depósitos de agente/potenciador de
permeación mediante el procedimiento del Ejemplo 3, sustituyendo la
testosterona por el alprazolam. En la Tabla 4 se muestra la
composición de los depósitos de agente.
El experimento de flujo por la piel descrito en
el Ejemplo 1 se repitió para estos sistemas, sustituyendo la
solución de receptor por fenol al 0,1%. En la figura 7 se muestra el
efecto de la concentración de GML, de acetato de laurilo, y de
lactato de laurilo sobre el flujo de testosterona a través de la
epidermis humana desde monolitos de EVA 40 a 35ºC.
Ejemplo
5
Se preparó un sistema de tipo matriz de acuerdo
con la figura 4 según el procedimiento siguiente. Se mezclaron GML y
acetato de laurilo en una solución de adhesivo polisiloxano
(XT-4502, Dow Corning). En una etapa separada, se
disolvió polivinilpirrolidona (PVP) (Povidona, ISP Van Dyk,
Bellevue, NJ) en etanol. A continuación, se añadió testosterona a la
solución de etanol/PVP y la solución resultante se mezcló durante
aproximadamente una hora. Después, la solución se añadió a la
solución de GML/acetato de laurilo/polisiloxano. La solución
resultante se calentó hasta aproximadamente 50ºC y se mezcló durante
unas cuantas horas hasta obtener una dispersión blanca fina. A
continuación, la dispersión se moldeó sobre un refuerzo (CoTrans
9720, 3M) hasta un grosor en húmedo de aproximadamente 10 a 17 mils.
Después, la solución se calentó en un horno de secado a 70ºC durante
aproximadamente una hora. El moldeo resultante era de 3 a 5 mils de
grosor y se laminó sobre una cubierta de liberación (FDC/PET,
3M-1022). A continuación, se troquelaron trozos
circulares de 2,5 cm^{2} y se utilizaron en los experimentos in
vitro de flujo por la piel de acuerdo con el Ejemplo 1. En la
Tabla 5 se muestran las composiciones de las formulaciones
preparadas de acuerdo con este procedimiento. Cada una de las
formulaciones contenía testosterona a una concentración en la matriz
superior a la de saturación.
El experimento de flujo por la piel descrito en
el Ejemplo 1 se repitió para estos sistemas, sustituyendo la
solución de receptor por fenol al 0,1%. En la figura 9 se muestra el
efecto de la concentración de GML y de acetato de laurilo sobre el
flujo de testosterona a través de la epidermis humana desde sistemas
de matriz a 35ºC. Tal como puede observarse en la figura 9, las
formulaciones que incluyen GML y acetato de laurilo resultaron en un
incremento de 4 a 10 veces del flujo comparado con el control de EVA
40 sin potenciadores.
Claims (23)
1. Composición de materia para el suministro
transdérmico de alprazolam a una tasa terapéuticamente efectiva
mediante permeación a través de una superficie o membrana corporal,
que comprende, en combinación:
- (a)
- alprazolam, y
- (b)
- un potenciador dual de la permeación que comprende 1 a 40% en peso de acetato de laurilo y un monoglicérido, en el que el agente y el potenciador de permeación se dispersan dentro de un portador.
2. Composición según la reivindicación 1, en
la que el monoglicérido es monolaurato de glicerol, presente en 1 a
40% en peso.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2,
en la que el agente se encuentra presente en una cantidad superior a
su saturación en el portador.
4. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el acetato de laurilo
presenta una pureza de por lo menos 97%.
5. Composición adhesiva sensible a la presión
para la administración transdérmica de alprazolam, que comprende, en
peso:
- (a)
- 0,1 a 30% de alprazolam;
- (b)
- 30 a 90% de un adhesivo sensible a la presión;
- (c)
- 1 a 40% de un potenciador de permeación capaz de plastificar el adhesivo, que comprende acetato de laurilo, un monoglicérido o una mezcla de monoglicéridos de ácidos grasos, o una mezcla de los mismos.
6. Composición según la reivindicación 5, en
la que la composición es un adhesivo sensible a la presión
termofusible.
7. Composición según la reivindicación 6, que
comprende una viscosidad comprendida en el intervalo de 10^{3} a
10^{7} g/cm\cdots (Poise).
8. Composición según la reivindicación 7, que
comprende una viscosidad comprendida en el intervalo de 2x10^{5} a
10^{6} g/cm\cdots (Poise).
9. Composición según la reivindicación 7 u 8,
en la que la composición comprende 1 a 30% de monolaurato de
glicerol y 1 a 30% en peso de acetato de laurilo.
10. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 9, que comprende además 1 a 30% en peso de un
polímero absorbente de agua.
11. Composición según la reivindicación 10, en
la que el polímero absorbente de agua es la
polivinilpirrolidona.
12. Dispositivo para la administración
transdérmica de alprazolam a una tasa terapéuticamente efectiva
mediante permeación a través de una superficie o membrana corporal,
que comprende:
- a)
- un depósito de alprazolam que comprende alprazolam y un potenciador dual de permeación que comprende 1 a 40% en peso de acetato de laurilo y un monoglicérido;
- b)
- un refuerzo detrás de la superficie distal a la piel del depósito de agente; y
- c)
- un medio para mantener el depósito en relación de transmisión de alprazolam y de potenciador de permeación con la superficie o membrana corporal.
13. Dispositivo para la administración
transdérmica de alprazolam a una tasa terapéuticamente efectiva
mediante permeación a través de una superficie o membrana corporal,
que comprende:
- a)
- un primer depósito que comprende alprazolam y un potenciador dual de permeación que comprende 1 a 40% en peso de acetato de laurilo y un monoglicérido;
- b)
- un segundo depósito que comprende una cantidad adicional de la mezcla de potenciador de permeación;
- c)
- una membrana controladora de tasa entre los primer y segundo depósitos;
- d)
- un refuerzo detrás de la superficie distal a la piel del primer depósito; y
- e)
- medios para mantener el depósito en relación de transmisión de alprazolam-potenciador de permeación con la superficie o membrana corporal.
14. Dispositivo según la reivindicación 12 ó
13, en el que el monoglicérido es 1 a 40% en peso de monolaurato de
glicerol.
15. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 14, en el que los medios para mantener el
depósito en relación de transmisión de
alprazolam-potenciador de permeación con la
superficie o membrana corporal son un adhesivo de contacto.
16. Dispositivo según la reivindicación 12, en
el que el depósito de alprazolam comprende:
- i)
- 1 a 30% en peso de alprazolam,
- ii)
- 5 a 40% en peso de acetato de laurilo,
- iii)
- 5 a 40% en peso de monolaurato de glicerol, y
- iv)
- 30 a 60% en peso de copolímero de etileno-acetato de vinilo.
17. Dispositivo según la reivindicación 16, en
el que el depósito de alprazolam comprende 20% de GML y 12% de
acetato de laurilo.
18. Dispositivo según la reivindicación 12 ó
13, en el que el acetato de laurilo es de una pureza de por lo menos
97%.
19. Dispositivo según la reivindicación 12, en
el que los medios para mantener el depósito en relación de
transmisión de alprazolam-potenciador de permeación
con la superficie o membrana corporal comprenden un adhesivo
sensible a la presión que actúa asimismo como dicho depósito de
alprazolam.
20. Dispositivo según la reivindicación 19, que
comprende además 1 a 30% de un polímero absorbente de agua.
21. Dispositivo según la reivindicación 20, en
el que el polímero absorbente de agua se selecciona de entre
polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico y un
poliaminoacrilato.
22. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 21, en el que el adhesivo sensible a la
presión comprende un adhesivo polisiloxano.
23. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 22, en el que el acetato de laurilo es de una
pureza de por lo menos 97%.
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---|---|---|---|
US481549 | 1995-06-07 | ||
US08/481,549 US5785991A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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Family
ID=23912386
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES96916825T Expired - Lifetime ES2268707T3 (es) | 1995-06-07 | 1996-05-30 | Composiciones potenciadoras de la permeacion de la piel que comprenden monolaurato de glicerol y acetato de laurilo. |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5785991A (es) |
EP (1) | EP0835136B1 (es) |
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Families Citing this family (93)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19527925C2 (de) * | 1995-07-29 | 1997-07-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit einer trennmittelbeschichteten Schutzschicht |
US5731316A (en) * | 1996-01-30 | 1998-03-24 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these derivatives |
US6407118B1 (en) | 1996-01-30 | 2002-06-18 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these derivatives |
US6512010B1 (en) * | 1996-07-15 | 2003-01-28 | Alza Corporation | Formulations for the administration of fluoxetine |
US6203817B1 (en) * | 1997-02-19 | 2001-03-20 | Alza Corporation | Reduction of skin reactions caused by transdermal drug delivery |
US5968547A (en) * | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
RS49982B (sr) * | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
AU1728099A (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-12 | Alza Corporation | Monoglyceride and ethyl palmitate permeation enhancer compositions |
US6699497B1 (en) | 1998-07-24 | 2004-03-02 | Alza Corporation | Formulations for the transdermal administration of fenoldopam |
DE19922662C1 (de) * | 1999-05-18 | 2000-12-28 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Transdermales therapeutisches System (TTS) Tolterodin enthaltend |
US6399093B1 (en) * | 1999-05-19 | 2002-06-04 | Advanced Medical Instruments | Method and composition to treat musculoskeletal disorders |
US6352996B1 (en) | 1999-08-03 | 2002-03-05 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs |
US6436428B1 (en) | 2000-03-21 | 2002-08-20 | Enhance Pharmaceuticals, Inc. | Device and method for treating urinary incontinence in females |
US7179483B2 (en) * | 2000-04-26 | 2007-02-20 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
GB0015617D0 (en) * | 2000-06-26 | 2000-08-16 | Vectura Ltd | Improved preparations for dermal delivery of active substances |
US20070225379A1 (en) * | 2001-08-03 | 2007-09-27 | Carrara Dario Norberto R | Transdermal delivery of systemically active central nervous system drugs |
US7198801B2 (en) * | 2000-08-03 | 2007-04-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulations for transdermal or transmucosal application |
ATE355854T1 (de) * | 2000-08-03 | 2007-03-15 | Antares Pharma Ipl Ag | Neue zusammensetzung zur transdermalen und/oder transmukosalen wirkstoffanwendung mit geeignetem therapeutischen spiegel |
US8980290B2 (en) | 2000-08-03 | 2015-03-17 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions for anticholinergic agents |
US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
CA2422829A1 (en) * | 2000-09-18 | 2002-03-21 | Laboratories Fourner Sa | Patch comprising diclofenac |
US20020119187A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-08-29 | Cantor Adam S. | Composition for the transdermal delivery of fentanyl |
WO2002054996A2 (en) * | 2000-10-23 | 2002-07-18 | Euro Celtique Sa | Terazosin transdermal device and methods |
DE10103262A1 (de) * | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Axel Schmidt-Dossi | Arzneimittel gegen Blasenfunktionsstörung |
US20050208117A1 (en) * | 2001-03-16 | 2005-09-22 | Venkatraman Subramanian S | Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof |
ATE364380T1 (de) * | 2001-03-16 | 2007-07-15 | Alza Corp | Transdermales pflaster zur verabreichung von fentanyl |
RU2004107501A (ru) * | 2001-08-14 | 2005-02-20 | Байотай Терапис Корпорейшн (Fi) | Способ лечения алкоголизма или злоупотребления алкоголем |
US20040033253A1 (en) * | 2002-02-19 | 2004-02-19 | Ihor Shevchuk | Acyl opioid antagonists |
US8440220B2 (en) * | 2002-04-23 | 2013-05-14 | Durect Corporation | Transdermal analgesic systems with reduced abuse potential |
ATE355061T1 (de) * | 2002-06-10 | 2006-03-15 | Euro Celtique Sa | Entsorgungssysteme für transdermale abgabevorrichtungen zur verhinderung des missbrauchs von darin enthaltenen wirkstoffen |
DE10234673B4 (de) | 2002-07-30 | 2007-08-16 | Schwarz Pharma Ag | Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren |
US8211462B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-07-03 | Ucb Pharma Gmbh | Hot-melt TTS for administering rotigotine |
SI1530469T1 (sl) * | 2002-08-20 | 2009-06-30 | Euro Celtique Sa | Transdermalna odmerna oblika, ki obsega aktivno sredstvo in antagonist v obliki soli in v obliki proste baze |
IL166687A0 (en) * | 2002-08-30 | 2006-01-15 | Alza Corp | Embossable and writable multilaminate backing construction |
WO2004098472A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-11-18 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal delivery systems and methods |
KR20060052931A (ko) | 2003-07-28 | 2006-05-19 | 알자 코포레이션 | 경피용 와파린-포함 전달 시스템 |
US20080020028A1 (en) * | 2003-08-20 | 2008-01-24 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent |
BRPI0414551B8 (pt) | 2003-10-10 | 2021-05-25 | Antares Pharma Ipl Ag | formulação farmacêutica transdérmica ou transmucosa e método de protelação ou inibição da cristalização de um agente ativo |
WO2005044243A2 (en) | 2003-10-30 | 2005-05-19 | Alza Corporation | Transdermal analgesic systems having reduced abuse potential |
US7105263B2 (en) * | 2003-12-30 | 2006-09-12 | Samsung Electronics Company | Dry toner comprising encapsulated pigment, methods and uses |
US20050196348A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-08 | Constantine Georgiades | Stabilized peroxide compositions |
US20070190125A1 (en) * | 2004-03-03 | 2007-08-16 | Constantine Georgiades | Positioning feature for aiding use of film or strip product |
US20070269519A1 (en) * | 2004-03-03 | 2007-11-22 | Constantine Georgiades | Whitening products |
US20050196355A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-08 | Constantine Georgiades | Film products having controlled disintegration properties |
US20050196354A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-08 | Andre Soshinsky | Film compositions |
US20080003248A1 (en) * | 2004-03-03 | 2008-01-03 | Constantine Georgiades | Whitening products |
US7425340B2 (en) * | 2004-05-07 | 2008-09-16 | Antares Pharma Ipl Ag | Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents |
US20060004094A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-01-05 | Agisim Gary R | Composition and method for treating hemorrhoids and/or anorectal disorders |
US20060008432A1 (en) * | 2004-07-07 | 2006-01-12 | Sebastiano Scarampi | Gilsonite derived pharmaceutical delivery compositions and methods: nail applications |
US20070082039A1 (en) * | 2004-10-18 | 2007-04-12 | Jones Gerald S Jr | Synthesis of fatty alcohol esters of alpha-hydroxy carboxylic acids, the use of the same as percutaneous permeation enhancers, and topical gels for the transdermal delivery of steroids |
US8246977B2 (en) | 2004-10-21 | 2012-08-21 | Durect Corporation | Transdermal delivery systems |
US8252319B2 (en) | 2004-10-21 | 2012-08-28 | Durect Corporation | Transdermal delivery system for sufentanil |
PL1895994T3 (pl) * | 2005-05-13 | 2011-02-28 | Alza Corp | Wielowarstwowy system podawania leków z barierą zabezpieczającą przed wypływaniem materiału ze zbiornika |
WO2006125642A1 (en) | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone |
WO2007011763A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | 3M Innovative Properties Company | Adhesive sheet and methods of use thereof |
WO2007035941A2 (en) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Alza Corporation | Transdermal galantamine delivery system |
WO2007035942A2 (en) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Alza Corporation | Transdermal risperidone delivery system |
US20070098772A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-05-03 | Westcott Tyler D | Transdermal norelgestromin delivery system |
EP2308480B1 (en) | 2005-09-23 | 2014-08-13 | ALZA Corporation | High Enhancer-Loading Polyacrylate Formulation for Transdermal Applications |
GEP20125432B (en) | 2005-10-12 | 2012-03-26 | Unimed Pharmaceuticals Llc | Improved testosterone gel and use thereof |
US20070087055A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-19 | David Jan | Directly compressible extended release alprazolam formulation |
EP1951186A4 (en) | 2005-10-19 | 2009-11-04 | Menni Menashe Zinger | METHODS FOR TREATING HYPERHIDROSIS |
US7955677B2 (en) * | 2005-12-07 | 2011-06-07 | Mylan Technologies, Inc. | Two-sided non-stick release film |
CN101426475A (zh) | 2006-04-21 | 2009-05-06 | 安塔雷斯制药Ipl股份公司 | 使用用于经皮或经粘膜应用的制剂治疗热潮红的方法 |
US20070278289A1 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Toshiba Tec Kabushiki Kaisha | Payment adjusting apparatus and program therefor |
US20080057090A1 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Mcentire Edward Enns | Wrinkle masking film composition for skin |
US7879942B2 (en) | 2006-10-05 | 2011-02-01 | Eastman Chemical Company | Switchable adhesive article for attachment to skin and method of using the same |
WO2008067991A2 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-12 | Antares Pharma Ipl Ag | Skin-friendly drug complexes for transdermal administration |
CN104398496B (zh) * | 2007-10-15 | 2018-03-20 | 阿尔扎公司 | 芬太尼的一天更换一次透皮施用 |
CN102405044A (zh) | 2009-02-06 | 2012-04-04 | 南加利福尼亚大学 | 含有单萜的治疗组合物 |
CN102892289B (zh) | 2010-03-03 | 2015-03-25 | 尼昂克技术公司 | 包含单萜的药物组合物 |
US10028858B2 (en) | 2011-07-11 | 2018-07-24 | Medicines360 | Intrauterine systems, IUD insertion devices, and related methods and kits therefor |
HRP20211377T1 (hr) | 2011-11-23 | 2022-01-07 | Therapeuticsmd, Inc. | Prirodne kombinirane hormonske supstitucijske formulacije i terapije |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
CN111620830A (zh) | 2014-03-14 | 2020-09-04 | 北卡罗来纳大学教堂山分校 | 用于抑制雄性生育力的小分子 |
CA2947767A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
MX2018008190A (es) | 2015-12-30 | 2018-11-12 | Corium Int Inc | Sistemas y metodos para la administracion transdermica a largo plazo. |
JP2019513709A (ja) | 2016-04-01 | 2019-05-30 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドTherapeuticsmd, Inc. | ステロイドホルモン薬学的組成物 |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
JP7174632B2 (ja) | 2016-06-23 | 2022-11-17 | コリウム, インコーポレイテッド | 親水性ドメインおよび疎水性ドメインならびに処置剤との接着剤マトリックス |
WO2019157195A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Neonc Technologies, Inc | Methods of permeabilizing the blood brain barrier |
US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1001949B (de) * | 1953-03-13 | 1957-01-31 | Escher Wyss Gmbh | Einrichtung zur Verhinderung von Kavitationserscheinungen an der Laufradnabe von Kaplanturbinen |
US3527864A (en) * | 1966-11-18 | 1970-09-08 | Procter & Gamble | Compositions for topical application to animal tissue and method of enhancing penetration thereof |
US3472931A (en) * | 1969-01-17 | 1969-10-14 | Foster Milburn Co | Percutaneous absorption with lower alkyl amides |
US3598123A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3797494A (en) * | 1969-04-01 | 1974-03-19 | Alza Corp | Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials |
US3598122A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3731683A (en) * | 1971-06-04 | 1973-05-08 | Alza Corp | Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin |
US3903256A (en) * | 1972-02-07 | 1975-09-02 | Procter & Gamble | Compositions for topical application of animal tissue and method of enhancing penetration thereof |
US3896238A (en) * | 1972-04-05 | 1975-07-22 | Procter & Gamble | Dermatological compositions |
US3952099A (en) * | 1973-03-13 | 1976-04-20 | The Procter & Gamble Company | Dermatological compositions |
US4046886A (en) * | 1975-01-17 | 1977-09-06 | The Procter & Gamble Company | Dermatological compositions |
US4144317A (en) * | 1975-05-30 | 1979-03-13 | Alza Corporation | Device consisting of copolymer having acetoxy groups for delivering drugs |
US4405616A (en) * | 1975-06-19 | 1983-09-20 | Nelson Research & Development Company | Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents |
US4130667A (en) * | 1976-01-12 | 1978-12-19 | The Procter & Gamble Company | Dermatological compositions |
US4335115A (en) * | 1976-11-01 | 1982-06-15 | The Procter & Gamble Company | Anti-acne composition |
US4954487A (en) * | 1979-01-08 | 1990-09-04 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions |
US4299826A (en) * | 1979-10-12 | 1981-11-10 | The Procter & Gamble Company | Anti-acne composition |
US4286592A (en) * | 1980-02-04 | 1981-09-01 | Alza Corporation | Therapeutic system for administering drugs to the skin |
US4314557A (en) * | 1980-05-19 | 1982-02-09 | Alza Corporation | Dissolution controlled active agent dispenser |
CA1165240A (en) * | 1980-07-09 | 1984-04-10 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions |
US4379454A (en) * | 1981-02-17 | 1983-04-12 | Alza Corporation | Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer |
US4343798A (en) * | 1981-06-23 | 1982-08-10 | The Procter & Gamble Company | Topical antimicrobial anti-inflammatory compositions |
US4849226A (en) * | 1981-06-29 | 1989-07-18 | Alza Corporation | Method for increasing oxygen supply by administering vasodilator |
US4435180A (en) * | 1982-05-25 | 1984-03-06 | Alza Corporation | Elastomeric active agent delivery system and method of use |
US4559222A (en) * | 1983-05-04 | 1985-12-17 | Alza Corporation | Matrix composition for transdermal therapeutic system |
US4704282A (en) * | 1984-06-29 | 1987-11-03 | Alza Corporation | Transdermal therapeutic system having improved delivery characteristics |
US4588580B2 (en) * | 1984-07-23 | 1999-02-16 | Alaz Corp | Transdermal administration of fentanyl and device therefor |
US4568343A (en) * | 1984-10-09 | 1986-02-04 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions |
US4573995A (en) * | 1984-10-09 | 1986-03-04 | Alza Corporation | Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine |
US4818540A (en) * | 1985-02-25 | 1989-04-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal fertility control system and process |
US4806341A (en) * | 1985-02-25 | 1989-02-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration |
US4645502A (en) * | 1985-05-03 | 1987-02-24 | Alza Corporation | Transdermal delivery of highly ionized fat insoluble drugs |
US4690683A (en) * | 1985-07-02 | 1987-09-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal varapamil delivery device |
CA1288698C (en) * | 1985-08-30 | 1991-09-10 | Yie W. Chien | Transdermal anti-anginal pharmaceutical dosage |
US4908027A (en) * | 1986-09-12 | 1990-03-13 | Alza Corporation | Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics |
US4863970A (en) * | 1986-11-14 | 1989-09-05 | Theratech, Inc. | Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols |
AU601528B2 (en) * | 1986-12-22 | 1990-09-13 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Resilient transdermal drug-delivery device and compositions and devices employing fatty acid esters/ethers of alkanediols and percutaneous absorption enhancers |
AU607172B2 (en) * | 1986-12-22 | 1991-02-28 | Cygnus, Inc. | Diffusion matrix for transdermal drug administration |
US4746515A (en) * | 1987-02-26 | 1988-05-24 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using glycerol monolaurate |
US4788062A (en) * | 1987-02-26 | 1988-11-29 | Alza Corporation | Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof |
US4816258A (en) * | 1987-02-26 | 1989-03-28 | Alza Corporation | Transdermal contraceptive formulations |
US4788052A (en) * | 1987-04-17 | 1988-11-29 | Colgate-Palmolive Company | Stable hydrogen peroxide dental gel containing fumed silicas |
US5186939A (en) * | 1987-04-23 | 1993-02-16 | Cygnus Therapeutic Systems | Laminated composite for transdermal administration of fentanyl |
US4764379A (en) * | 1987-08-24 | 1988-08-16 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device with dual permeation enhancers |
US4820720A (en) * | 1987-08-24 | 1989-04-11 | Alza Corporation | Transdermal drug composition with dual permeation enhancers |
US4814173A (en) * | 1987-09-08 | 1989-03-21 | Warner-Lambert Company | Silicone elastomer transdermal matrix system |
US4943435A (en) * | 1987-10-05 | 1990-07-24 | Pharmetrix Corporation | Prolonged activity nicotine patch |
US4863738A (en) * | 1987-11-23 | 1989-09-05 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using glycerol monooleate |
ATE109357T1 (de) * | 1988-02-26 | 1994-08-15 | Riker Laboratories Inc | Transdermales estradiol als therapeutisches sytem. |
US5474783A (en) * | 1988-03-04 | 1995-12-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
US5378730A (en) * | 1988-06-09 | 1995-01-03 | Alza Corporation | Permeation enhancer comprising ethanol and monoglycerides |
US5004610A (en) * | 1988-06-14 | 1991-04-02 | Alza Corporation | Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system |
DE3823070A1 (de) * | 1988-07-07 | 1990-02-22 | Kettelhack Riker Pharma Gmbh | Selbstklebendes heftpflaster |
US5026556A (en) * | 1988-11-10 | 1991-06-25 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives |
PT95644A (pt) * | 1989-10-23 | 1991-09-13 | Searle & Co | Novo sistema de administracao de medicamentos transdermico de camada multipla |
US5020556A (en) * | 1990-01-18 | 1991-06-04 | 501 Peerless Pump Company | Vehicle wash apparatus with spinning nozzles |
US5162410A (en) * | 1990-04-13 | 1992-11-10 | Dow Corning Corporation | Hot-melt silicon pressure sensitive adhesives with phenyl-containing siloxane fluid additive and related methods and articles |
FR2664815B1 (fr) * | 1990-07-23 | 1994-11-04 | Adir | Systeme matriciel autoadhesif pour la liberation prolongee du piribedil par voie transcutanee. |
US5122382A (en) * | 1990-10-29 | 1992-06-16 | Alza Corporation | Transdermal contraceptive formulations, methods and devices |
MX9101787A (es) * | 1990-10-29 | 1992-06-05 | Alza Corp | Formulaciones,metodos y dispositivos anticonceptivos transdermicos |
US5314694A (en) * | 1990-10-29 | 1994-05-24 | Alza Corporation | Transdermal formulations, methods and devices |
US5198223A (en) * | 1990-10-29 | 1993-03-30 | Alza Corporation | Transdermal formulations, methods and devices |
US5320850A (en) * | 1990-10-29 | 1994-06-14 | Alza Corporation | Transdermal delivery of the gestogen ST-1435 and devices therefor |
PT100502A (pt) * | 1991-05-20 | 1993-08-31 | Alza Corp | Composicoes farmaceuticas para aumentar a capacidade de permeacao na pele utilizando monolinoleato de glicerol |
US5149538A (en) * | 1991-06-14 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Misuse-resistive transdermal opioid dosage form |
US5232702A (en) * | 1991-07-22 | 1993-08-03 | Dow Corning Corporation | Silicone pressure sensitive adhesive compositons for transdermal drug delivery devices and related medical devices |
US5300299A (en) * | 1991-07-22 | 1994-04-05 | Dow Corning Corporation | Silicone pressure sensitive adhesive containing alkylmethylsiloxane wax and related methods and devices |
US5352456A (en) * | 1991-10-10 | 1994-10-04 | Cygnus Therapeutic Systems | Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug |
NZ275615A (en) * | 1993-09-29 | 1996-11-26 | Alza Corp | Oxybutynin composition containing monoglyceride and lactate ester as permeability enhancers; device for transdermal administration of oxybutynin |
US5601839A (en) * | 1995-04-26 | 1997-02-11 | Theratech, Inc. | Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/481,549 patent/US5785991A/en not_active Expired - Lifetime
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