KR19990022571A - 글리세롤 모노라우레이트와 라우릴 아세테이트를 포함하는피부 침투 증진제 조성물 - Google Patents

글리세롤 모노라우레이트와 라우릴 아세테이트를 포함하는피부 침투 증진제 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR19990022571A
KR19990022571A KR1019970709052A KR19970709052A KR19990022571A KR 19990022571 A KR19990022571 A KR 19990022571A KR 1019970709052 A KR1019970709052 A KR 1019970709052A KR 19970709052 A KR19970709052 A KR 19970709052A KR 19990022571 A KR19990022571 A KR 19990022571A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
medicament
lauryl acetate
composition
penetration
penetration enhancer
Prior art date
Application number
KR1019970709052A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100524325B1 (ko
Inventor
테리 엘. 버코트
리나 티. 타스코비치
니이베스 마르쟌 크리솔로고
러셀 베스테
리차드 디. 함린
로버트 엠. 게일
이은수
염수일
Original Assignee
에드워드 엘.멘델
앨자 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에드워드 엘.멘델, 앨자 코포레이션 filed Critical 에드워드 엘.멘델
Publication of KR19990022571A publication Critical patent/KR19990022571A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100524325B1 publication Critical patent/KR100524325B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Abstract

본 발명은 라우릴 아세테이트와 모노글리세라이드 바람직하게는 글리세롤 모노라우레이트를 함유하는 신규한 이중 침투 증진제 혼합물을 사용하여 활성 약제를 경피 투여하기 위한 조성물, 장치 및 방법에 관한 것이다. 라우릴 아세테이트를 함유하는 이중 침투 증진제 혼합물은 효능있는 침투 증진제이며 더 쉽게 특징화할 수 있는 안정한 제제를 제공한다.

Description

글리세롤 모노라우레이트와 라우릴 아세테이트를 포함하는 피부 침투 증진제 조성물.
용어의 정의
본원에서 사용된 경피(transdermal)이란 용어는 약제가 국부에 바름으로인해 피부나 점액 조직을 통하여 혈액 순환내로 전달되는 것을 뜻한다.
본원에 사용된 치료학적 유효 양 또는 속도란 용어는 요구되는 치료적 결과를 달성하는 데 필요한 약제 또는 활성 약제의 양과 속도를 뜻한다.
본원에서 사용된 사전 선정된 피부 영역이라는 문구는 손상되지 않은 피부 또는 점액 조직의 한정된 영역을 뜻한다. 이 영역은 보통 약 5㎠ 내지 약 100㎠의 범위이다.
본원에서 사용된 모노글리세라이드라는 용어는 지방산의 모노글리세라이드 또는 지방산들의 모노글리세라이드의 혼합물 또는 모노글리세라이드 성분이 적어도 50 중량%를 함유하는 다른 물질을 갖는 이들의 혼합물을 뜻하며 예를 들면 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노올레이트 및 글리세롤 모노리놀레이트를 포함한다.
본원에서 사용된 글리세롤 모노라우레이트라는 용어는 글리세롤 모노라우레이트 자체 또는 글리세롤 모노라우레이트가 가장 많은 양으로 존재하는 글리세라이드의 혼합물을 뜻한다.
본원에서 사용된 글리세롤 모노올레이트라는 용어는 글리세롤 모노올레이트 자체 또는 글리세롤 모노올레이트가 가장 많은 양으로 존재하는 글리세라이드의 혼합물을 뜻한다.
본원에서 사용된 글리세롤 모노리노레이트라는 용어는 글리세롤 모노리노레이트 자체 또는 글리세롤 모노리노레이트가 가장 많은 양으로 존재하는 글리세라이드의 혼합물을 뜻한다.
본원에서 사용된 수 흡수성 폴리머라는 문구는 물을 흡수할 수 있는 친수성 폴리머를 뜻하며 이에 한정되는 것은 아니나 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜 및 폴리아미노아크릴레이트를 포함한다.
약제의 비경구 전달 중 경피적 방법은 여러 가지 이점을 가지며 여러 종류의 약제 또는 다른 유익한 약제의 전달을 위한 경피 제제가 예를 들면 미국 특허 제3,598,122호, 제3,598,123호, 제3,731,683호, 제3,797,494호, 제4,286,592호, 제4,314,557호, 제4,379,454호, 제4,435,180호, 제4,559,222호, 제4,568,343호, 제4,573,999호, 제4,588,580호, 제4,645,502호, 제4,704,282호, 제4,816,258호, 제4,849,226호, 제4,908,027호, 제4,943,027호 및 제5,004,610호에 기재되어 있으며 이들 모두는 본원에서 관련 문헌으로 언급되어 있다. 많은 경우 경피 전달에 이상적일 것으로 보이는 약제들이 손상되지 않은 피부를 통해 매우 낮은 침투도를 가지므로 적당한 크기의 장치를 통해서 치료적으로 유효한 양 만큼 전달될 수 없음을 알게 되었다.
약제가 치료적으로 유효한 속도로 치료적으로 유효한 양이 전달될 수 있도록 피부 침투도를 증가시키기 위한 노력으로 여러 가지의 화학 약품으로 피부를 사전 처리하거나 동시에 침투 증진제의 존재하에서 약제를 전달시키는 방법이 제안되고 있다. 미국 특허 제3,472,931호, 제3,527,864호, 제3,896,238호, 제3,903,256호, 제3,952,099호, 제4,046,886호, 제4,130,643호, 제4,130,667호 제4,299,826호, 제4,335,115호, 제4,343,798호, 제4,379,454호, 제4,405,616호 제4,746,515호, 제4,788,062호, 제4,820,720호, 제4,863,738호, 제4,863,970호, 제5,378,730호 및 영국 특허 제1,011,949호 및 J.Pharm.Sci(1975) 64: 901-924의 이드슨의 경피흡수에 기재된 바와 같이 이를 위해 여러 가지 물질이 제안되고 있다.
상당히 유용하기 위해서는 침투 증진제는 적어도 하나의 약제, 바람직하게는 다양한 약제에 대하여 피부의 침투도를 증진시킬 수 있어야 한다. 더 중요한 것은 침투 증진제가 피부 침투도를 적절한 크기의 제제(바람직히게는 5-50㎠)에서 약제의 전달율이 치료적으로 유효한 수준이 될 수 있도록 증진시킬 수 있어야 한다는 것이다. 게다가, 증진제를 피부 표면에 바를 경우 무독성이고 장기간 노출 및 폐색에도 무자극성이고 반복적인 노출에도 무반응(감각)하여야 한다. 바람직하게는 무취이어야 하고 열이 나거나 욱신거림이 없이 약제를 전달할 수 있어야 한다.
어떤 화합물이 침투 증진제로 작용될 것이고 어떤 침투 증진제가 특정 약제에 작용될 것인가를 예측하기는 종종 어렵다. 특정 약제 전달 분야에서는 하나의 약제 또는 일군의 약제들의 침투도를 증진시키는 화합물이 다른 약제 또는 일군의 약제들의 침투도를 반드시 증진시키는 것은 아니다. 그러므로 침투 증진제로서 특정 화합물의 사용은 신중하게 분석하여야 한다.
미국 특허 제4,954,487호와 유럽 특허 출원 제0,043,738호에는 실질적으로 C1-C4의 디올 화합물과 세포 외피를 약하게 하는 화합물로 구성된 침투 매개체를 포함하는 약학상 조성물을 개시하고 있다.
미국 특허 제5,026,556호에는 C3-C4디올, C3-C6트리디올 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 극성 용매 물질과 지방족 알콜 에스테르, 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 극성 지질 물질을 포함하는 담체내에 다량의 부프레노르핀을 포함하는 부프레노르핀의 경피전달을 위한 조성물이 개시되어 있다. 라우릴 아세테이트는 적합한 극성 지질 물질로 개시되어 있다.
미국 특허 제5,149,538호에는 아편양제제(opioid)의 경피 전달에 관하여 개시하고 있다. 바람직한 침투 증진제는 포화 및 불포화 지방족 알코올, 지방족 알코올 에스테르 또는 탄소수 8 내지 18인 지방산이다. 상기한 특허는 전체내용을 인용 문헌으로 사용하였다.
선행 기술에 침투 증진제를 사용하는 것이 이미 알려져 있지만 본 발명은 도데실 아세테이트(라우릴 아세테이트)와 글리세롤 모노라우레이트(GML)의 신규한 조합을 사용하였고 그 조합의 결과가 GML 또는 라우릴 아세테이트를 단독으로 사용하는 경우보다는 놀라울 정도의 현저한 개선을 보였다.
관련 출원
본 출원은 1995년 6월 7일 출원되고 ALZA 코포레이션에 양도된 출원 번호 제481,549호에 대한 기간의 이익이 주장된 CIP 출원이다.
본 발명은 약제 또는 생물학적 활성 약제의 경피 전달에 관한 것이며, 보다 구체적으로 경피 약제 전달 시스템 또는 장치에 결합되었을 때, 약제 또는 기타 약제들의 경피 흡수를 증진시키기 위한 방법과 조성물에 관한 것이다. 더 구체적으로는 본 발명은 글리세롤 모노라우레이트와 라우릴 아세테이트를 포함하는 신규 이중 침투 증진제를 사용하는 약제의 경피 전달에 관한 것이다.
도1은 본 발명에 의하여 사용될 수 있는 경피 치료상 약제 전달 장치의 하나의 구체예의 횡단면도이다.
도2는 본 발명에 의하여 사용될 수 있는 경피 치료상 약제 전달 장치의 다른 하나의 구체예의 횡단면도이다.
도3은 선행 발명에 의하여 사용될 수 있는 경피 치료상 약제 전달 장치의 하나의 구체예의 횡단면도이다.
도4는 본 발명에 의하여 사용될 수 있는 경피 치료상 약제 전달 장치의 다른 하나의 구체예의 횡단면도이다.
도5는 여러 가지 증진제를 사용하여 제제로부터 35℃에서 인체의 표피를 통한 알프라졸암(alprazolam)의 플럭스의 그래프
도6은 라우릴 아세테이트 또는 라우릴 락테이트와 함께 여러 가지 농도의 GML을 사용하여 제제로부터 35℃에서 인체의 표피를 통한 알프라졸암(alprazolam)의 플럭스의 그래프
도7은 라우릴 아세테이트 또는 라우릴 락테이트와 함께 여러 가지 농도의 GML을 사용하여 제제로부터 35℃에서 인체의 표피를 통한 테스토스테론의 플럭스의 그래프
도8은 GML을 위한 여러 가지의 조용매를 사용하여 인체의 표피를 통한 옥시부티닌의 플럭스의 그래프이다.
도9는 라우릴 아세테이트와 함께 여러 가지 제제의 GML을 사용하여 35℃에서 인체의 표피를 통한 테스토스테론의 플럭스의 그래프
발명 수행을 위한 모드
본 발명에 의하면 GML은 조용매로서 라우릴 아세테이트와 결합하여 개선된 침투 증진제 혼합물을 제공한다. 97 내지 99%의 순도로 얻어질 수 있는 라우릴 아세테이트는 GML을 위한 조용매로 유효하고 피부를 통한 여러 종류의 약제의 침투를 효과적으로 증진시킨다. GML과 라우릴 아세테이트의 결합은 피부에 부작용도 없는 효능있는 침투 증진제 혼합물이며 일관성있는 결과를 제공하며 낮은 순도의 조용매를 사용하는 다른 GML/조용매 혼합물보다 더 쉽게 특징지울 수 있는 제제를 제공한다.
라우릴 아세테이트는 보다 높은 정도의 순도뿐만 아니라 라우릴 락테이트보다 더 큰 안정성을 가지며 더 많은 양의 GML을 용해시킬 수 있으므로 더 많은 양의 GML을 피부에 도달하게 할 수 있다. 바람직한 본 발명의 침투 증진제 조성물은 GML과 함께 순도가 적어도 97 내지 99%인 라우릴 아세테이트를 포함한다. 적어도 97%의 순도를 갖는 라우릴 아세테이트를 적어도 50%의 주요한 모노글리세라이드 성분을 함유하며 적어도 51%의 모노에스테르 함량을 갖는 모노글리세라이드와 함께 사용하는 것이 더 바람직하다.
GML과 라우릴 아세테이트와의 결합이 신체 표면 특히 피부를 통한 약제의 침투를 효과적으로 증진시키는데 사용될 수 있다는 것은 잘 알려져 있다. 특히, 약제의 치료적으로 유효한 양이 적당한 크기의 장치로부터 치료상 유효한 속도로 전달될 수 있을 정도로 GML과 라우릴 아세테이트가 피부의 침투도를 증진시킨다는 것을 알았다.
본 발명의 제제는 바람직하게는 피부 또는 점막을 통해 전달되는 약제 및 증진제를 바를 수 있는 매트릭스를 포함하는 경피 약제 전달장치이다. 이 제제는 인체에 약제와 증진제를 적용시킬 수 있을 정도로 유용한 크기이어야 한다.
GML/라우릴 아세테이트 이중 침투 증진제의 효용성을 아래의 실시예에서 보는 바와 같이 다양한 서로 다른 약제에 대해 나타내었다. 본 발명은 보통 피부를 포함한 신체 표면과 막을 통하여 전달되는 넓은 범위의 약제의 전달과 관련하여 유용성을 보인다고 생각된다. 일반적으로 본 발명은 모든 중요한 부분의 치료상의 약제, 이에 한정되는 것은 아니며, 즉 ACE억제제, adenohypophoeal 호르몬, 아드레날린 효능성 뉴우론 차단제, 부신 피질 스테로이드, 부신 피질 스테로이드의 생합성 억제제, 알파-아드레날린 효능성 아고니스트, 알파-아드레날린 효능성 안타고니스트, 선택성 알파-2-아드레날린 효능성 아고니스트, 진통제, 해열제 및 소염제, 안드로겐, 국부 및 전신 마취제, 중독 억제물질, 안드로겐 억제 물질, 부정맥증 억제제, 천식제, 콜린효능성 억제제, 콜린에스트라제 억제제, 항응고제, 항당뇨제, 지사제, 항이뇨제, 진토제 및 prokinetic agent, 간질 억제제, 에스트로겐 억제제, 항진균제, 혈압강하제, 항미생물제, 항편두통제, 항무스카린 약제, 항종양제, 구충제, 항파키슨제, 항혈소판제, 항프로게스틴, 항티이드제, 진해제, 항비루스제, 비전형 한진정제, 아자스피로데칸디온, 바르비투에이트, 벤조디아제핀, 벤조티아디아자이드, 베타-아드레날린 효능성 아고니스트, 베타-아드레날린 효능성 안타고니스트, 선택성 베타-1-아드레날린 효능성 아고니스트, 선택성 베타-2-아드레날린 효능성 아고니스트, 담즙염, 체액의 조성 및 부피에 영향을 미치는 약제, 부티로페논, 석회화 작용에 영향을 미치는 약제, 칼슘 채널 차단제, 심장 혈관계 약제, 카테콜라민 및 교감 신경 흥분제, 콜린 효능성 아고니스트, 콜린에스트라제 재활성제, 외피용약제, 디페닐부틸피페리딘, 이뇨제, 맥각(ergot) 알카로이드, 에스트로겐, 신경절 차단제, 신경절 자극제, 히단토인, 위산 조절 및 소화성 궤양치료제, 조혈제, 히스타민, 히스타민 안타고니스트, 5-히드록시트립타민 안타고니스트, 과지 단백증 치료제, 수면제 및 진정제, 면역억압제, 설사제, 메틸산틴, 모노아민 옥시다제 억제제, 신경근 차단제, 유기 질산염, 오피오드 마취제 및 안타고니스트, 췌장 효소, 페노티아진, 프로게스틴, 프로스타그란딘, 정신 질환 치료제, 레티노이드, 나트륨 채널 차단제, spasticity 및 급성 근육 경직 치료제, 숙시니마이드, 티오산틴, 혈전 용해제, 갑상선제, 삼환 항진정제, 유기 화합물의 관식 전달 억제제, 자궁 운동에 영향을 미치는 약제, 혈관 확장 신경제, 비타민 등을 포함한다.
대표적인 약제로는 이에 한정하기 위한 목적은 아니며 예를 들면, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니트레디핀, 베라파밀, 도부타민, 이소프로테레놀, 카르테롤올, 라베탈올, 레보부놀올, 나돌올, 펜부톨올, 핀돌올, 프로프라놀올, 소탈올, 티몰올, 아세부톨올, 아테놀올, 베타솔올, 에스몰올, 메토프롤올, 알부테롤, 비톨텔올, 이소에타린, 메타프로테레놀, 피부테롤, 리토드린, 테르부타린, 알크로메타손, 알도스테론, 암시노나이드, 베크로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 클로베타졸, 클로코트론, 코티솔, 코티손, 코티코스테론, 데소나이드, 데속시메타존, 11-데속시코티코스테론, 11-데속시코티졸, 데사메타존, 디플로라존, 플루드로코티존, 플루니소라이드, 플루오시노론, 플루오시노나이드, 플루오로메토론, 플루란드레노라이드, 할시노나이드, 히드로코티존, 메드리존, 6 알파-메틸프레드니졸론, 모메타존, 파라메타존, 프레드니졸론, 프레드니존, 테트라히드로코티졸, 트리암시놀론, 베녹시네이트, 벤조카인, 부피바카인, 클로로프로카인, 코카인, 디부카인, 디클로닌, 에티도카인, 리도카인, 메피바카인, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파라카인, 테트라카인, 알펜타닐, 클로로포름, 클로니딘, 시클로프로판, 데스플루란, 디에틸 에테르, 드로페리돌, 엔플루란, 에토미데이트, 펜타닐, 할로탄, 이소플루란, 케타민 염산, 머페리딘, 메토헥시탈, 메톡시플루란, 모르핀, 프로포폴, 세보플루란, 수펜타닐, 티아밀랄, 티오펜탈, 아세트아미노펜, 알로푸리놀, 아파존, 아스피린, 아우라노핀, 아우로티오글루코스, 콜치신, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 플루비플로펜, 골드 소오듐 티오말레이트, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 머클로페나메이트, 머페나민산, 머셀아민, 메틸 살리실레이트, 나부메톤, 나프로센, 옥시펜부타존, 펜아세틴, 페닐부타존, 피록시캄, 살리실아마이드, 살리실레이트, 살리실산, 살살레이트, 술파살라진, 술린닥, 톨메틴, 아세토페나진, 클로프로마진, 플루페나진, 메조리다진, 페르페나진, 티오리다진, 트리플루오르페라진, 트리플루프로마진, 디소피라마이드, 엔카이나이드, 플레카이나이드, 인데카이나이드, 멕시레틴, 모리시진, 페니토인, 프로카인아마이드, 프로파페논, 퀴니딘, 토카이나이드, 시스아프라이드, 돔페리돈, 드론아비놀, 할로페리돌, 메토클로프아마이드, 나비론, 프로클로르페라진, 프로메타진, 티에틸페라진, 트리메토벤즈아미드, 부프레노르핀, 부토파놀, 코데인, 데조신, 디펜옥실레이트, 드로코드, 히드로코돈, 히드로모르폰, 레발로핀, 레보르판올, 로페르아미드, 멥타지놀, 메타돈, 날부핀, 날메펜, 날오르핀, 날옥손, 날트렉손, 옥시부티닌, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 프로폭시펜, 이소소르바이드 디나이트레이트, 니트로글리세린, 테오필린, 페닐레프린, 에피드린, 필로카핀, 푸로세마이드, 테트라시클린, 클로르페니르아민, 케토로락, 브로모크립틴, 구아나벤즈, 프라조신, 도사조신 및 플루펜 아민산등을 포함한다.
다른 대표적 약제로는 알프라졸암, 브로티졸암, 클로르디아제폭사이드, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 데모세팜, 디아제팜, 플루마제닐, 프루라제팜, 할라제팜, 이로라제팜, 미다졸암, 니트라제팜, 노르다제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 콰제팜, 테마제팜, 트리아졸암 등과 같은 벤조디아제핀, 아니소트로핀, 아트로핀, 클리디늄, 시클로펜토레이트, 디시클로민, 플라복세이트, 글리코피롤레이트, 헥소시클리움, 호마트로핀, 이프라트로피움, 이소프로파마이드, 메펜졸레이트, 메탄테린, 옥시펜시클리민, 피렌제핀, 프로판테린, 스코폴아민, 텔레제핀, 트리디헥세틸, 트로픽아미드 등과 같은 항무스카린제, 클로로트리아니센, 시에틸스틸베스톨, 메틸 에스투라디올, 에스트론, 에스트론 황산 나트륨, 에스트로피페이트, 메스트라놀, 퀴네스트롤, 소오듐 퀴린 설페이트, 17β-에스트라디올(또는 에스트라디올), 에스트라디올-17β-에난테이트, 에스트라디올-17β-바르레이트, 에스트라디올-3-벤조에이트, 에스트라디올-17β-운데세노에이트, 에스트라디올 16, 17-헤미숙시네이트 또는 에스트라디올-17β-시피오네이트와 같은 천연 에스트로겐의 에스테르 및 에티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올-3-이소프로필술포네이트 등과 같은 17-알킬화 에스트로겐과 같은 세미-합성 에스트로겐 유도체 에스트로겐, 다나졸, 플루옥시메스테론, 메탄드로스테노론, 메틸테스토스테론, 난드로논, 난드로논 데카노에이트, 난드로논 펜프로피오네이트, 옥산드로론, 옥시메토론, 스타노졸올, 테스토락톤, 테스토스테론, 테스토스테론 시피오네이트, 테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 프로피오네이트 등과 같은 안드로겐 또는 에티노디올 디아세테이트, 게스토덴, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 레보노게스트렐, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 노르에티노드렐, 노르게스트렐, 프로게스테론등과 같은 프로게스틴을 들 수 있다.
라우릴 아세테이트는 GML을 위한 적합한 조용매로 여기에 언급되어 있다. 라우릴 아세테이트는 다른 모노글리세라이드들과 함께 조용매로서 사용될 수 있다. 일반적으로 모노글리세라이드는 혼합물의 이름을 유도할 수 있는 조성분에서 주성분으로 될 하나의 모노글리세라이드를 가진 지방산의 모노글리세라이드들의 혼합물로 사용 가능하다. 예를 들면, 시판중인 모노글리세라이드의 하나는 글리세롤 모노올레이트 함량 58 중량%와 전체 모노에스테르 함량 58 중량%를 갖는 글리세롤 올레이트 혼합물인 에머레스트 2421 글리세롤 모노올레이트(Emery Division, Quantum Chemical Corp.)이다.
다른 시판되는 모노글리세라이드로는 글리세롤 모노올레이트 함량 61%와 전체 모노에스테르 함량 93%를 갖는 미베롤(Myverol) 1899K 글리세롤 모노올레이트(Eastman Chemical Products)와 글리세롤 모노올레이트 함량 68%와 최소 전체 모노에스테르 함량 90%를 갖는 미베롤(Myverol) 1892K 글리세롤 모노린올레이트등이다. 모노에스테르는 탄소수 10 내지 20을 갖는 것에서 골랐다. 지방산은 포화 또는 불포화될 수 있고 예를 들면, 라우르산, 미리스트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산 및 팔미트산을 포함한다. 모노글리세라이드 침투 증진제는 예를들면 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 모노라우레이트 및 글리세롤 모노린올레이트를 포함한다.
경피 약제 전달 제제는 일반적으로 인-라인(in-line)접촉 점착성, 즉 전달 제제의 약제 저장실과 피부사이에 위치한 점착층을 이용하여 피부와 접촉상태를 유지한다. 전체 모노에스테르 함량이 약 65%미만인 글리세롤 모노올레이트는 점착제가 피부에서 전달 장치를 유지할 수 없도록 하는 정도로 기존의 점착 물질과 불리하게 상호 작용한다. 따라서, 인라인 점착제가 본 발명의 일부로서 존재하는 경우 침투 증진제는 점착제를 통하여 통과하여야 하며 글리세롤 모노올레이트가 2차 침투 증진제로 사용되는 경우 글리세롤 모노올레이트는 적어도 65%의 전체 모노에스테르 함량을 가져야 한다.
본 발명에 의한 약제의 투여는 신체 표면(예를 들면 피부) 또는 막의 영역으로 치료적으로 유효한 양으로 약제를 투여하는 것과 동시에 약제에 대한 영역의 침투도를 실질적으로 충분히 증대시킬 수 있는 속도로 신체 표면 또는 막의 영역으로 GML과 라우릴 아세테이트를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 의하면, GML과 라우릴 아세테이트 혼합물과 전달되어야 할 약제는 적절한 신체 표면에 대하여 약제와 침투 증진제 전달 관계에 위치하며 바람직하게는 그들을 위한 담체내에 위치하며 요구되는 기간동안 위치하게 된다. 약제와 침투 증진제 혼합물은 일반적으로 예를 들면, 연고제, 겔, 크림, 좌약 또는 설하선 또는 구강 정제의 형태로 신체 표면 또는 피부에 직접 적용할 수 있는 생리학적으로 호환성 있는 매트릭스 또는 담체내로 분산되지만 더 바람직하게는 아래에서 충분히 기술하는 바와 같이 경피 치료적 전달 장치를 통하여 투여된다. 피부에 직접 바르는 액상, 연고, 크림 또는 겔의 형태로 사용하는 경우 반드시 그럴 필요는 없지만 투여되는 부분을 폐색하는 것이 바람직하다. 이와 같은 조성물은 또한 다른 침투 증진제, 안정제, 염료, 희석제, 안료, 전색제, 불활성 충진제, 부형제, 겔화제, 혈관 수축제 및 선행 기술에 이미 알려진 종래 조성물의 다른 화합물을 포함한다.
본 발명의 GML/라우릴 아세테이트 이상 침투 증진제는 피부를 포함하여 일반적으로 신체 표면을 통한 약제의 전달에 있어 침투 촉진 효과를 갖는다. 그러나, 피부는 신체내로 약제의 침투를 가장 방해하는 것으로서 피부 침투에 대한 GML과 라우릴 아세테이트의 효과는 경피 전달에 있어서 가장 유효하다. 본 발명의 구체예의 설명은 피부를 통한 침투에 의한 이들 약제의 체계적인 전달을 향상시키려는 데 주력하였다.
본 발명의 경피 전달 장치의 하나의 구체예를 표1에 설명하였다. 표1에서 장치 1은 그 속에 분산된 약제와 증진제를 함유하는 바람직하게는 매트릭스 형태인 약제 및 침투 증진제 저장실(약제 저장실) 2를 포함한다. 불침투성 이면층 3은 약제 저장실 2의 하나의 표면에 인접하여 위치하게 제공된다. 점착 오버 레이층 4는 피부위에 장치 1을 유지시키며 장치의 다른 요소들과 함께 제조되던가 따로 제공된다. 특정한 제제의 경우 점착 오버레이 층 4는 표3에서 보는 바와 같은 점착층 28과 같은 인 라인 접촉 점착제가 더 바람직하다. 불침투성 이면층 3은 약제 저장실 2보다 조금 클것이 바람직하며 이렇게 하므로써 약제 저장실2의 물질이 오버레이층 4의 점착제와 역으로 반응하는 것을 막을 수 있다. 벗겨지거나 제거될 수 있는 라이너 5가 장치1에 제공되며 피부에 장치 1이 부착되기 바로 직전에 제거한다.
도2는 본 발명의 다른 구체예, 피부 17에 위치한 장치 10을 설명한다. 본 구체예의 경피 약제 전달 장치 10은 적어도 두 개의 구역 12 및 14를 가지고 있는 다적층 약제 제제/증진제 저장실 11을 포함한다. 구역 12는 표1에서 언급한 바와 같은 약제 저장실로 구성되어 있다. 구역 14는 구역 12에서 사용된 실질적으로 동일한 매트릭스로부터 만들어진 침투 증진제 저장실을 포함한다. 구역 14는 그 내부에 전체적으로 분산된 GML과 라우릴 아세테이트를 포함하며 용해되지 않은 약제는 거의 없다. 14 구역에서 12구역으로 GML/라우릴 아세테이트 혼합물의 방출율을 조절하기 위한 방출율 조절 막 13이 두 구역사이에 놓여 있다. 보이지는 않지만 12구역에서 피부로의 증진제의 방출율을 조절하기 위한 방출율 조절 막이 임의적으로 사용될 수 있고 피부17과 12구역 사이에 존재한다.
방출율 조절 막13은 구역 12의 매트릭스 물질보다 침투 증진제에 대한 침투도가 낮으며, 전달 장치의 내외로 약제의 전달율을 조절하기 위한 종래에 알려진 침투성, 반침투성 또는 미공성의 물질로부터 제조될 수 있다. 적절한 물질은 이에 한정되는 것은 아니지만 폴리에틸렌, 폴리비닐 아세테이트 및 에틸렌 비닐 아세테이트 중합체등을 포함한다.
도2에 기재된 장치의 이점은 약제가 있는 구역 12는 도1의 저장실2와 같은 약제 및 증진제 결합 저장실의 전체 무게에 퍼져 있는 것과는 달리 피부 표면에 집중되어 있다는 점이다. 이는 침투 증진제의 적절한 공급을 유지하는 동안 장치내의 약제의 양을 줄인다.
장치 10의 약제 제제 11과 증진제 저장실 12 위에 놓인 것은 불침투 이면층15와 도1에서 이미 기술한 점착성 오버레이 16이다. 여기에다, 보이지는 않지만 벅겨지는 라이너가 도1에서 기재된 바와 같이 사용하기 전에 장치에 바람직하게는 제공되며 피부 17에 장치 10이 붙여지기 전에 제거된다.
도1과2의 구체예에서 매트릭스 또는 담체는 누수나 유출없이 그들의 모양을 유지하기에 충분할 정도의 점도를 가진다. 그러나, 만약 매트릭스나 담체가 저 점도의 유동성 물질이면 조성물은 예를 들면 미국 특허 제4,379,454호에서 알려진 바와 같이 침투성 또는 미공성 피부-접촉 막으로 충분히 밀봉할 수 있다.
다른 구체예를 도3에서 설명한다. 장치 20은 약제와 GML/라우릴 아세테이트 침투 증진제를 모두 함유하는 하나의 약제 저장실 22를 포함한다. 저장실 22는 그 내부에 약제와 증진제가 분산되어 있는 매트릭스의 형태이다. 저장실 22는 약제와 침투 증진제 혼합물 모두에 불침투성인 이면층 24와 인라인 접촉 점착층 28사이에 끼여 있다. 도3에서 약제 저장실 22는 그들의 형상을 유지하기에 충분한 점도를 갖는 고무성 폴리머와 같은 물질로 만들어 진다. 장치 20은 접촉 점착층 28에 의하여 피부 17의 표면에 부착한다. 점착층 28을 위한 접착제로는 호환성이 있으며 약제 또는 특히, GML/라우릴 아세테이트 침투 증진제중의 어느 것과도 상호 작용하지 않는 것을 선택하여야 한다. 점착층 28은 임의적으로 증진제 및/또는 약제를 함유할 수 있다. 벗길 수 있는 라이너가 보이지는 않지만 일반적으로 점착층 28의 노출된 표면을 따라 제공되며 장치 20을 피부 17에 적용하기 전에 제거한다. 다른 구체예에서는 보이지 않는 속도 조절 막이 존재하며 약제 저장실 22가 이면층 24와 속도 조절 막사이에 끼여져 있으며 속도 조절막의 피부측면에 점착층 28이 존재한다.
도 1 내지 3의 경피 장치의 여러층의 제조에 적합한 여러 물질들은 당업계에 이미 알려져 있거나 본 발명에서 인용 문헌으로 언급한 이전 경피 전달 장치에 관한 특허에 이미 개시되어 있다.
도 1 내지 3의 약제/침투 증진제 저장실을 이루는 매트릭스는 겔 또는 폴리머일 수 있다. 적절한 물질로는 약제, GML 또는 다른 모노글리세라이드, 라우릴 아세테이트 및 제제에서 다른 성분들과 호환성이 있다. 적절한 매트릭스 물질로는 이에 한정되는 것은 아니며 예르 들면 천연 또는 인공 고무 또는 다른 폴리머 물질, 진한 미네랄 오일 또는 바셀린 등이다. 매트릭스는 바람직한 것은 중합체이며 더 바람직한 것은 무수 중합체이다. 본 발명에 의한 바람직한 구체예는 미국 특허 제4,144,317호에 개시된 형태중 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA) 공중합체로부터 제조되며 약 9 내지 60%, 바람직하게는 28 내지 60% 범위의 비닐 아세테이트(VA) 함량을 가지는 이들 EVA들에서 선택된다. 특히 좋은 결과는 40%의 비닐 아세테이트 함량을 갖는 EVA를 사용하는 경우에 얻어질 수 있다.
매트릭스는 본 발명의 본질적인 요소인 약제 및 GML/라우릴 아세테이트 뿐만 아니라 필요한 경우 안정제, 염료, 안료, 불활성 충진제, 점착제, 부형제 및 당업계에 이미 알려진 경피 전달 장치의 종래의 다른 성분들을 포함할 수 있다.
도4는 본 발명의 다른 바람직한 구체예를 서술하고 있다. 장치30은 그 내부에 분산되어 있는 약제와 GML/라우릴 아세테이트 침투 증진제 혼합물을 갖고 있는 매트릭스를 함유하며 약제를 포함하고 그 손실을 방지하기 위하여 이면층 32를 추가적으로 포함할 수 있다. 매트릭스 31은 반드시 필요한 것은 아니지만 바람직하게는 매트릭스 제제의 장기간 내구성을 향상시키기 위하여 흡수성 폴리머를 함유한다. 도4에서 보이지는 않지만 방출 라이너가 포함될 수 있으며 피부17에 장치가 위치되기 전에 제거된다.
매트릭스 31의 물질은 소수성이며 압력에 민감한 점착제를 포함하며 바람직하게는 폴리실록산 점착제를 포함한다. 본 발명에 유용한 흡수성 폴리머는 당업계에 이미 알려져 있으며 예를 들면 폴리비닐 피롤리돈, 교차 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아미노아크릴레이트 및 폴리비닐 알콜을 포함한다. 폴리비닐 피롤리돈이 바람직하다.
이면층 32는 선택된 약제와 침투 증진제에 실질적으로 불침투성이고 약 1㎛ 내지 100㎛의 두께를 갖는 엘라스토머층 또는 필름이다. 적절한 이면층 재료로는 당업계에 이미 공지된 것으로 예를 들면, 저 또는 중간 밀도의 폴리에틸렌, 폴리프로일렌, 폴리에스테르 및 실리콘 엘라스토머를 포함한다.
도4에 설명된 매트릭스 제제의 바람직한 구체예에 따르면 장치 30은 차이가 있는 두가지의 방출 기질들 사이에 점착성 조성물을 압출하거나 카렌더링(calendering)하므로써 제조된다. 이들 방출 기질들 중에 하나가 연속적으로 제거되어 제제는 이면층으로 라미네이트화된다.
점착제 조성물의 핫 멜트 과정은 운반체 용매에 용해되어 있는 폴리실록산 점착제에 폴리실록산 점착제를 가소성화 할 수 있는 부형제를 첨가함으로써 수행된다. 이는 부형제를 용액속으로 완전히 혼합될 수 있도록 한다. 운반체 용매는 연속적으로 증발하여 결국 부형제에 의하여 이미 가소성화된 압력에 민감한 점착제가 만들어 진다. 점착제는 활성제 및 흡수성 폴리머와 같은 추가적인 부형제로 당업계에서 알려진 혼합장치 및 연속적인 핫 멜트 공정을 사용하여 혼합될 수 있다.
이 바람직한 구체예에 의하면 가소성화 부형제는 폴리실록산 점착제를 상당히 낮은 복합체 점도를 가지며 공정 전단율에 대응되는 시간 단위에서 상당히 낮은 점도를 가질 정도로 가소성화 할 수 있는 침투 증진제이다. 사출 가능한 점착제 조성물을 위한 적절한 복합체 동점도의 범위는 공정 온도와 전단율에 따라 103내지 107포이즈이다. 글리세롤 모노라우레이트 및 라우릴 아세테이트는 바람직한 가소성화 부형제이다.
도 1 내지 4에서 설명한 치료 장치에 존재하는 약제는 특정 약제의 최소 필요량, 매트릭스, 점착제층 및 만약 존재한다면 속도 조절막의 침투도 및 장치가 피부에 부착될 수 있는 지속 시간과 같은 많은 요소에 의존하는 치료 효과를 달성할 수 있을 정도의 양이 필요하다. 실질적으로 장치에 존재해야 할 약제의 최대양에 대한 제한은 없다. 각 약제의 최소량은 주어진 작용 시간동안 방출될 속도의 수준을 유지하기 위해서 충분한 양의 약제가 장치내에 존재하여야 한다는 필요성에 의하여 결정된다.
약제는 과포화 상태의 농도로 매트릭스를 통해 일반적으로 확산된다. 여분의 양은 제제의 사용 목적에 따라 결정된다. 그러나, 약제는 본 발명에서 벗어나지 않는 범위에서 포화보다 낮은 초기 수준으로 존재할 수 있다. 일반적으로 약제는 1) 약제의 피부로의 흐름이 저장실의 약제의 소모가 느리고 작을 정도로 느릴 때, 2) 약제의 일정하지 않은 전달이 요구되거나 가능한 경우 및/또는 3) 물이 충분히 많은 피부에서 저장실로 물을 이동하게 하므로써 저장실의 포화가 달성되었을 때 초기에 덜 포화된 수준으로 존재할 수 있다.
GML과 라우릴 아세테이트 혼합물은 매트릭스에 예상되는 투여 시간동안 저장실에서 증진제의 침투 촉진 농도를 제공하기에 충분한 농도의 상태로 완전히 분산되어 있다.
본 발명에서, 약제는 치료적으로 유효한 속도(즉, 효능있는 치료적 결과를 제공할 수 있는 속도)로 피부나 다른 신체 표면을 통해 전달되며 GML/라우릴 아세테이트 이상 침투 증진제는 사전에 정하여진 기간동안 침투를 촉진시킬 수 있는 속도)즉, 약제가 적용되는 부위의 침투도를 증진시킬 수 있는 속도)로 전달된다.
본 발명의 바람직한 구체예는 저장실 22가 중량비로 30 내지 80%의 폴리머(바람직하게는 40%의 비닐 아세테이트 함량을 가지는 EVA), 0.1 내지 30%의 약제, 1 내지 40%의 GML 및 1 내지 40%의 라우릴 아세테이트를 포함하는 속도 조절막을 가지거나 가지지 않는 도3에 설명한 것과 같은 장치이다. 인라인 점착층 28은 침투 증진제와 호환성이 있는 점착제를 포함한다. 특히 바람직한 구체예는 글리세롤 모노라우레이트 및 라우릴 아세테이트의 침투 증진제 혼합물이 20%의 GML과 12%의 라우릴 아세테이트를 포함하는 상기 서술한 바와 같은 장치이다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예는 매트릭스가 중량비로 40 내지 90%의 폴리머(바람직하게는 폴리옥산 점착제), 0.1 내지 25%의 폴리비닐 피롤리돈, 0.1 내지 30%의 약제, 1 내지 30%의 GML 및 1 내지 30%의 라우릴 아세테이트를 포함하는 도4에서 설명한 바와 같은 매트릭스 제제이다.
본 발명의 장치는 7일까지 또는 더 오랜 기간동안 약제를 효과적으로 전달될 수 있도록 제조될 수 있다. 피부 부위가 7일 보다 길게 폐색되어 있을 경우 부작용을 유발하므로 7일이 일반적으로 단층 장치의 적용을 위한 최대 기간이다. 예를 들면, 호르몬이 피임 작용 효과를 위해 적용되는 경우와 같이 7일 보다 장기간의 약제 전달을 필요로 하는 경우에 있어서 하나의 장치는 피부에 그 유효 기간동안만 위치시키고 바람직하게는 다른 피부 부위에 새로운 장치를 위치시켜야 한다.
본 발명의 경피 치료 장치들은, 예를 들면 본 명세서에서 앞서 기재한 경피 장치 특허들에 기술된 방법과 같은 당업계에 공지된 방식으로 제조된다. 다음의 실시예는 본 발명의 실시를 예시하기 위하여 제공되며, 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
GML은 생체외에서는 약제의 침투는 증진시키나 생체외/생체내의 상관 관계에서는 좋지 않은 결과를 보인다고 알려져 있다. 생체내에서 GML을 사용하여 얻은 결과는 생체외에서의 실험에 의해 얻은 결과와 일치하지 않음을 알 수 있다. 라우릴 락테이트, 에틸 락테이트 및 니리스틸 락테이트와 같은 조용매(cosolvent)들은 모두 GML과 혼합하였을 때 약제의 침투를 효과적으로 증진시킬 수 있는 가능성을 갖는다. 그러나, 조용매들과 GML의 이러한 조합이 결합에 의하여 만들어진 제제에 따라 일관성 있는 결과를 나타내지는 않았다.
이 발명에 의하면 이러한 일관성 없는 결과는 이들 높은 순도의 조용매들을 얻을 수 없다는 사실로부터 기인한다고 생각된다. 예를들면, 실시예에서 사용된 라우릴 락테이트는 두 종류의 다른 혼합물, 즉 세라필 131 또는 좀 더 순수한 라우릴 락테이트의 형태(둘 다 ISP Van Dyk, Belleve, NJ로부터 구입)로 얻어 졌다. 세라필131은 50.6%의 라우릴 락테이트, 19.1%의 미리스틸 락테이트, 8.8%의 라우릴 알콜, 8.3%의 팔미틸 락테이트, 3.7%의 스테아릴 락테이트와 3.5%의 미리스틸 알코올의 혼합물이다. 조금 더 순수한 라우릴 락테이트는 82.8%의 라우릴 락테이트, 11%의 라우릴 락틸락테이트 및 4%의 1-도데카놀의 혼합물로써 사용된다.
일관성없는 결과의 문제뿐 아니라 높은 순도의 조용매를 얻을 수 없다는 사실이 혼합물이 사용될 제제를 특징짓기 어렵게 만든다. 그러므로 세라필 131과 같은 조용매는 조절적인 관찰을 필요로 하는 제품에는 사용될 수 없다.
이 발명에 의하면 높은 순도로 얻어지는 조용매인 라우릴 아세테이트는 일관성 없는 것과 특정짓기 어려운 문제점을 줄일 수 있거나 제거할 수 있다고 알려졌다.
따라서, 본원 발명은 몸의 표면 또는 막을 통한 침투로 적어도 하나의 약제를 치료상 유효한 율로 전달하기 위한 적어도 하나의 약제와 침투 촉진을 위한 양의 라우릴 아세테이트와 모노글리세라이드 또는 지방산의 모노글리세라이드들의 혼합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 또한 본 발명은 치료적 유효율의 약제, 피부 침투 촉진을 위한 양의 라우릴 아세테이트 및 모노글리세라이드 또는 지방산의 모노글리세라이드들의 혼합물을 함께 경피 공동 투여하는 방법을 제공한다. 모노글리세라이드는 바람직하게는 글리세롤 모노라우레이트이다.
따라서, 개선된 생체내 효능을 가지며 치료적으로 유효한 율로 약제를 경피적으로 공동 투여할 수 있게 하는 경피 조성물, 방법 및 장치에 사용될 침투 촉진 조성물을 제공하는 것도 본 발명의 측면이다.
모노글리세라이드와 안정하고 높은 순도로 얻을 수 있는 조용매를 포함하는 그로 인해 좀 더 쉽게 특징지을 수 있는 제제를 가질 수 있는 경피 조성물, 방법 및 장치에 사용될 침투 촉진 조성물을 제공하는 것도 본 발명의 다른 측면이다.
경피 조성물, 방법 및 장치에 사용될 서로 다른 제제에 따라 일관성 있는 결과를 제공할 침투 촉진 조성물을 제공하는 것도 본 발명의 또 다른 측면이다.
본원 발명의 이러한 측면 또는 다른 측면 및 이점은 다음의 명세서 및 첨부된 도표에서 쉽게 확인할 수 있을 것이다.
실시예 1
알프라졸람(alprazolam)의 경피 흐름(transdermal flux)에 대한 다양한 침투 증진제 혼합물의 효과가 연구되었다. 약제/침투 증진제 저장실은 40%의 비닐 아세테이트 함량을 갖는 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA 40, USI 케미칼즈, 일리노이)를 EVA 40 펠릿이 융합될 때까지 인터널 믹서(브라벤더 유형) 내에서 혼합함으로써 제조된다. 이어서 알프라졸람, GML, 글리세롤 모노올레이트(GMO), 라우릴 아세테이트(펜타 인터내셔날 코포레이션, 리빙스톤, 뉴저어지), 라우릴 락테이트 및 미리스틸 락테이트를 표 1에 나타난 바와 같이 첨가하였다. 혼합물을 혼화하고, 냉각하여 5밀의 두꺼운 필름으로 칼렌더(calender)하였다.
그 다음, 필름의 한 면에는 메드파(R)(3M, 세인트 폴, 미네소타) 덧대기 재료로, 다른 면에는 아크릴레이트 접촉 접착제(3M 아크릴릭 MSP 041991P)로 필름을 적층시켰다. 그 다음 적층물을 강철 펀치를 사용하여 2.54㎠ 원형으로 절단하였다.
약제/침투 증진제 저장실 조성물(중량%)
제제 중량%
알프라졸람/GML/라우릴아세테이트/EVA 40 15/20/12/53
알프라졸람/GML/라우릴락테이트/EVA 40 15/20/12/53
알프라졸람/GML/라우릴락테이트/EVA 40 15/13/27/45
알프라졸람/GMO/EVA 40 15/30/55
알프라졸람/GMO/라우릴락테이트/EVA 40 15/20/12/53
알프라졸람/GMO/미리스틸락테이트/EVA 40 15/20/12/53
인체 외피의 원형 조각을 세포의 공여체 구획에 면해 있는 각질층을 갖는 수평 침투세포의 수용체 구획상에 얹었다. 적층물의 배출 라이너를 제거하고 제제를 외피의 각질층 면의 중앙에 두었다. 이어서 공여체 구획을 수용체 구획과 함께 집개로 집었다. 기지의 부피의 수용체 용액(20㎖, 0.01M 인산칼륨 pH 6 + 2% 이소프로필 알콜)을 35℃에서 평형화시켜 수용체 구획 내에 두었다. 수용체 구획으로부터 공기 방울을 제거하고, 세포를 뚜껑을 덮어 35℃의 수조진탕기에 두었다.
시간 간격을 두고, 전체 수용체 용액을 세포로부터 제거하고 미리 35℃에서 평형화시킨 같은 부피의 신선한 수용체 용액으로 대체하였다. 알프라졸람 함량을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의하여 정량할 때까지 수용체 용액을 뚜껑 달린 용기에 4℃에서 보관하였다. 약제 농도 및 수용체 용액의 부피, 침투 면적 및 시간 간격으로부터 외피를 통한 약제의 흐름을 다음과 같이 계산하였다:
(약제 농도 X 수용체 부피)/(면적 X 시간) = 흐름 (㎍/㎠·hr)
다양한 제제의 경피 흐름은 도 5에 나타나 있다. 도 5에 나타난 바와 같이, GML/라우릴 아세테이트 침투 증진제 혼합물을 함유하는 제제는 피부를 통한 알프라졸람의 최대의 흐름을 달성하였다.
실시예 1
옥시부티닌(oxybutynin)의 경피 흐름에 대한 GML 및 다양한 조용매의 효과가 결정되었다. 표 2에 나타난 조성을 갖는 약제/침투 증진제 저장실은 실시예 1에서 기술한 방법에 의하여 제조되었다.
약제/침투 증진제 저장실 조성물(중량%)
시약 저장액 중량%
옥시부티닌 주약/GML/EVA 25/20/55
옥시부티닌 주약/GML/세라필 31/EVA 25/20/12/43
옥시부티닌 주약/GML/라우릴락테이트/EVA 25/20/12/43
옥시부티닌 주약/GML/메틸라우레이트/EVA 25/20/12/43
옥시부티닌 주약/GML/라우릴아세테이트/EVA 25/20/12/43
이어서, 한 면에는 수증기 침투가능한 손타라(R)스펀 레이스 폴리에스터 덧대기 재료(코드 80632B, 듀퐁, 윌밍톤 델라웨어)로, 다른 면에는 1밀 두께의 셀가드(R)(훽스트 셀라니즈, 샤롯테, 노쓰 캐롤라이나) 필름 연결막(미세공의 폴리프로필렌)으로 약제 저장실을 적층시켰다. 그 다음, 적층물을 강철 펀치를 사용하여 1.98㎠ 원형으로 절단하였다. 이어서 펀치한 제제를 칭량하고 평형화하기 위하여 35℃ 오븐에 두었다.
인체 외피를 통한 시험관내 경피성 옥시부피딘 침투율은 상기에 기술된 제제들로부터 결정되었다. 시험된 제제를 차폐하여 피부 접촉면을 제외한 어떠한 장치도 수용체 용액에 노출시키지 않았다. 시험된 각 제제에 대하여, 배출 라이너를 제거하고, 사용 직전에 블롯 건조시킨 인체 외피 원판의 각질층 면에 대하여 옥시부티닌-배출 표면이 중앙에 오게 두었다. 남는 외피로 장치 둘레를 감쌌다.
이어서 철사와 나일론 망사를 이용하여 배출율 로드(rod)의 테프론(R)홀더의 편평한 면에 조립체를 부착시켰다. 부착된 제제를 가진 로드를 기지의 부피의 수용체 용액(0.05M 인산 용액, pH 6.0)으로 채운 50cc 시험관 내에 두었다. 시험관 내에서 로드와 제제를 수직으로 왕복 운동시키는 진동기에 연결된 십자봉에 로드를 부착시킴으로써 일정한 수직적 교반을 수행하였다. 수용체 용액은 35℃로 유지되었다.
시간 간격을 두고, 전체 수용체 용액을 시험관으로부터 제거하고 미리 35℃에서 평형화시킨 같은 부피의 신선한 수용체 용액으로 대체하였다. 옥시부티닌 함량을 HPLC에 의하여 정량할 때까지 수용체 용액을 뚜껑 달린 용기에 보관하여 냉장시켰다.
이들 제제로부터의 인체 외피를 통한 옥시부티닌의 경피 흐름은 도 6에 나타나 있다. 도 6에 나타난 바와 같이, GML/라우릴 아세테이트 제제의 결과적인 피부 흐름은 GML만의 경우보다 더 컸다.
실시예 3
알프라졸람의 경피 흐름에 대한 효과를 관찰하기 위하여, GML/라우릴 아세테이트의 침투 증진제 혼합물을 함유하는 제제를 GML/라우릴 락테이트 혼합물을 함유하는 제제와 비교하였다. 표 3에 나타낸 조성물을 갖는 약제/침투 증진제 저장실은 실시예 1에서 기술한 방법에 의하여 제조하였다.
이들 저장실 제제는 이어서 실시예 1에서 기술된 것과 같은 장치 및 방법을 사용하여 경피 침투 흐름 연구에 사용되었다. 35℃에서 EVA 40 단일체로부터의 GML 농도, 라우릴 아세테이트 및 라우릴 락테이트의 인체 외피를 통한 알프라졸람의 흐름에 대한 효과가 도 7에 나타나 있다. 도 7에 나타난 바와 같이, GML/라우릴 아세테이트 혼합물은 GML/라우릴 락테이트 혼합물의 3배까지의 우수한 알프라졸람의 경피 침투 흐름을 제공하였다. GML/라우릴 아세테이트의 15/25 혼합물은 가장 빨리 정지 상태 흐름에 도달하였다.
약제/침투 증진제 저장실 조성물(중량%)
성 분 중량%
알프라졸람/GML/라우릴아세테이트/EVA 40 15/20/12/53
알프라졸람/GML/라우릴아세테이트/EVA 40 15/13/27/45
알프라졸람/GML/라우릴아세테이트/EVA 40 15/15/25/45
알프라졸람/GML/라우릴락테이트/EVA 40 15/20/12/53
알프라졸람/GML/라우릴락테이트/EVA 40 15/13/27/45
알프라졸람/GML/라우릴락테이트/EVA 40 15/15/25/45
알프라졸람/EVA 40 15/85
실시예 4
약제/침투 증진제 저장실을 실시예 3의 방법을 사용하여, 알프라졸람을 테스토스테론(testosterone)으로 치환시켜 제조하였다. 약제 저장실의 조성물을 표 4에 나타내었다.
약제/침투 증진제 저장실 조성물(중량%)
성 분 중량%
테스토스테론/GML/라우릴아세테이트/EVA 40 15/20/12/53
테스토스테론/GML/라우릴아세테이트/EVA 40 15/13/27/45
테스토스테론/GML/라우릴아세테이트/EVA 40 15/15/25/45
테스토스테론/GML/라우릴락테이트/EVA 40 15/20/12/53
테스토스테론/GML/라우릴락테이트/EVA 40 15/13/27/45
테스토스테론/GML/라우릴락테이트/EVA 40 15/15/25/45
테스토스테론/EVA 40 15/85
수용체 용액을 0.1% 페놀로 치환하여, 실시예 1에 기술된 피부 흐름 실험을 이들 제제에 대하여 반복하였다. 35℃에서 EVA 40 단일암체(monolith)로부터의 인간 외피를 통한 테스토스테론의 흐름에 대한 GML, 라우릴 아세테이트 및 라우릴 락테이트의 농도의 효과를 도 8에 나타내었다.
실시예 5
도 4에 따른 매트릭스 유형 제제를 다음의 방법에 따라 제조하였다. GML 및 라우릴 아세테이트를 폴리실록산 접착제 용액(XT-4502, 다우 코닝) 내에 혼합하였다. 별도의 단계로, 폴리비닐 피롤리돈(PVP)(포비돈, ISP 반 다이크, 벨레부, 뉴저어지)을 에탄올에 용해하였다. 이어서, 테스토스테론을 에탄올/PVP 용액에 첨가하여 생성된 용액을 약 1시간 동안 혼합하였다. 그 다음 이 용액을 GML/라우릴 아세테이트/폴리실록산 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 약 50℃까지 가열하여 미세한 백색 분산이 얻어질 때까지 수시간 동안 혼합하였다. 그 다음, 분산을 약 10-17밀의 두꺼운 습지에 대한 덧대기 재료(코트란스 9720, 3M) 상에 대었다. 이어서 용액을 건조 오븐에서 70℃에서 약 1시간 동안 가열하였다. 생성된 캐스트는 3-5밀이었고, 배출 라이너(FDC/PET, 3M-1022)로 적층하였으며, 이어서 2.5㎠ 원형 조각을 절단하여 실시예 1에 따른 시험관내 피부 흐름 실험에 사용하였다. 이 방법에 따라 제조된 제제의 조성은 표 5에 나타내었다. 각 제제는 테스토스테론을 매트릭스 내에서 과포화의 농도로 포함하였다.
매트릭스 조성물(중량%)
제 제 중량%
GML/라우릴아세테이트/테스토스테론/폴리실록산 10/10/2/78
GML/라우릴아세테이트/PVP/테스토스테론/폴리실록산 10/10/10/2/68
GML/라우릴아세테이트/PVP/테스토스테론/폴리실록산 2/10/10/2/76
테스토스테론/EVA 40 2/98
수용체 용액으로서 0.1% 페놀을 치환하여, 실시예 1에 기술된 피부 흐름 실험을 이들 제제에 대하여 반복하였다. 35℃에서 매트릭스 제제로부터의 인간 외피를 통한 테스토스테론의 흐름에 대한 GML 및 라우릴 아세테이트의 농도의 효과를 도 9에 나타내었다. 도 9에서 보는 바와 같이, GML 및 라우릴 아세테이트를 포함하는 제제들은 증진제가 없는 EVA 40 대조구보다 흐름이 4-10배 증가되었다.
본 발명은 그의 바람직한 태양에 대한 특정한 문헌과 함께 상세히 기술되었으나, 본 발명의 범위 및 진의 내에서는 다양화 및 변형될 수 있는 것으로 이해될 것이다.

Claims (40)

  1. a) 생물학적 활성 약제, 및 b) 라우릴 아세테이트와 모노글리세라이드를 함유하는 이중 침투 증진제의 침투 증진량이 배합되어 있고, 약제 및 침투 증진제가 담체내에 분산되어 있으며, 신체 표면 또는 막을 통한 침투에 의해 치료학적 유효 속도로 생물학적 활성 약제를 경피 전달하기 위한 물질의 조성물
  2. 제 1항에 있어서, 모노글리세라이드는 글리세롤 모노라우레이트인 조성물
  3. 제 1항에 있어서, 약제는 약제의 포화도를 초과하는 양으로 담체 내에 존재하는 것인 조성물
  4. 제 1항에 있어서, 라우릴 아세테이트는 97% 이상의 순도를 갖는 것인 조성물
  5. a) 생물학적 활성 약제 0.1 내지 30 중량%, b) 폴리실록산 접착제 30 내지 90 중량%, 및 c) 폴리실록산 접착제를 가소화 시킬 수 있는 침투 증진제 1 내지 40 중량%를 포함하는 생물학적 활성 약제를 경피 투여하기 위한 압력에 민감한 접착제 조성물
  6. 제 5항에 있어서, 조성물은 핫 멜트 압력에 민감한 접착제인 조성물
  7. 제 6항에 있어서, 점도는 103내지 107포이즈(Poise) 범위 내인 것인 조성물
  8. 제 7항에 있어서, 점도는 2×105내지 2×106포이즈(Poise) 범위 내인 것인 조성물
  9. 제 5항에 있어서, 침투 증진제는 글리세롤 모노라우레이트, 라우릴 아세테이트 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 조성물
  10. 제 9항에 있어서, 조성물은 글리세롤 모노라우레이트 1 내지 30 중량% 및 라우릴 아세테이트 1 내지 30 중량%를 포함하는 것인 조성물
  11. 제 9항에 있어서, 수 흡수성 폴리머 1 내지 30 중량%를 추가로 포함하는 것인 조성물
  12. 제 11항에 있어서, 수 흡수성 폴리머는 폴리비닐 피롤리돈인 조성물
  13. a) 라우릴 아세테이트와 모노글리세라이드를 함유하는 침투 증진제 혼합물의 침투 증진량 및 약제를 함유하는 약제 저장실, b) 약제 저장실의 피부 말단 표면 뒤 지지체, 및 c) 신체 표면 또는 막에 대해 약제 및 침투 증진제 전달 관계로 저장실을 유지하기 위한 수단을 포함하고, 신체 표면 또는 막을 통한 침투에 의해 치료학적 유효 속도로 약제를 경피 투여하기 위한 장치
  14. 제 13항에 있어서, 모노글리세라이드는 글리세롤 모노라우레이트인 장치
  15. 제 13항에 있어서, 약제는 옥시부티닌인 장치
  16. 제 13항에 있어서, 약제는 테스토스테론인 장치
  17. 제 13항에 있어서, 약제는 난드롤론인 장치
  18. 제 13항에 있어서, 신체 표면 또는 막에 대해 약제 및 침투 증진제 전달 관계로 저장실을 유지하기 위한 수단은 접촉 접착제인 장치
  19. 제 13항에 있어서, 약제 저장실은 i) 약제 1 내지 30 중량%, ii) 라우릴 아세테이트 5 내지 40 중량%, iii) 글리세롤 모노라우레이트 5 내지 40 중량%, 및 iv) 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 30 내지 60 중량%를 함유하는 것인 장치
  20. 제 19항에 있어서, 약제 저장실은 GML 20% 및 라우릴 아세테이트 12%를 함유하는 것인 장치
  21. 제 13항에 있어서, 라우릴 아세테이트는 97%이상의 순도를 갖는 것인 장치
  22. a) 라우릴 아세테이트와 모노글리세라이드를 포함하는 침투 증진제 혼합물의 침투 증진량 및 약제를 함유하는 제1 저장실, b) 침투 증진제 혼합물 추가량을 함유하는 제2 저장실, c) 제1 및 제2 저장실 사이의 속도 조절막, d) 제1 저장실의 피부 말단 표면 뒤 지지체, 및 e) 신체 표면 또는 막에 대하여 약제 및 침투 증진제 전달 관계로 저장실을 유지하기 위한 수단을 포함하고, 신체 표면 또는 막을 통한 침투에 의해 치료적 유효 속도로 약제를 경피 투여하기 위한 장치
  23. 제 22항에 있어서, 모노글리세라이드는 글리세롤 모노라우레이트인 장치
  24. 제 22항에 있어서, 약제는 옥시부티닌인 장치
  25. 제 22항에 있어서, 약제는 테스토스테론인 장치
  26. 제 22항에 있어서, 약제는 난드롤론인 장치
  27. 제 22항에 있어서, 라우릴 아세테이트는 97% 이상의 순도를 갖는 것인 장치
  28. a) 지지층, 및 b)i) 실리콘 접착제 40 내지 90 중량%, ii) 수 흡수성 폴리머 1 내지 30 중량%, iii) 약제 0.1 내지 30 중량%, 및 iv) 모노글리세라이드 1 내지 30 중량%와 라우릴 아세테이트 1 내지 30 중량%를 함유하는 침투 증진제를 포함하는 폴리머성 혼합물의 약제 저장실 매트릭스를 포함하고, 치료적 유효 속도로 생물학적 활성 약제를 경피 투여하기 위한 장치
  29. 제 28항에 있어서, 모노글리세라이드는 글리세롤 모노라우레이트인 장치
  30. 제 29항에 있어서, 수 흡수성 폴리머는 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜 및 폴리아미노아크릴레이트로 이루어진 군에서 선택되는 것인 장치
  31. 제 30항에 있어서, 수 흡수성 폴리머는 폴리비닐 피롤리돈인 장치
  32. 제 30항에 있어서, 실리콘 접착제는 폴리실록산 접착제인 장치
  33. 제 28항에 있어서, 약제는 테스토스테론, 프로게스테론, 난드롤론 및 에스트라디올로 이루어진 군에서 선택되는 것인 장치
  34. 제 33항에 있어서, 약제는 테스토스테론인 장치
  35. 제 34항에 있어서, 저장실 매트릭스는 포화 또는 과포화 상태의 테스토스테론을 포함하는 장치
  36. 제 28항에 있어서, 폴리실록산 접착제 60 내지 90 중량%, 폴리비닐 피롤리돈 5 내지 25 중량%, 테스토스테론 1 내지 15 중량%, 글리세롤 모노라우레이트 1 내지 20 중량% 및 라우릴 아세테이트 1 내지 20 중량%를 포함하는 장치
  37. 제 28항에 있어서, 라우릴 아세테이트는 97% 이상의 순도를 갖는 것인 장치
  38. 신체 표면이나 막으로 라우릴 아세테이트 및 모노글리세라이드를 함유하는 침투 증진제 혼합물의 침투를 증진량과 약제를 동시에 병용 투여하는 것을 포함하는 치료적 유효 속도로 약제를 경피 투여하기 위한 방법
  39. 제 38항에 있어서, 모노글리세라이드는 글리세롤 모노라우레이트인 방법
  40. 제 38항에 있어서, 라우릴 아세테이트는 97% 이상의 순도를 갖는 것인 방법
KR1019970709052A 1995-06-07 1996-05-30 글리세롤모노라우레이트와라우릴아세테이트를포함하는피부침투증진제조성물 KR100524325B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8/481,549 1995-06-07
US08/481,549 US5785991A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate
US08/481,549 1995-06-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990022571A true KR19990022571A (ko) 1999-03-25
KR100524325B1 KR100524325B1 (ko) 2006-01-27

Family

ID=23912386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970709052A KR100524325B1 (ko) 1995-06-07 1996-05-30 글리세롤모노라우레이트와라우릴아세테이트를포함하는피부침투증진제조성물

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5785991A (ko)
EP (1) EP0835136B1 (ko)
JP (1) JP3916664B2 (ko)
KR (1) KR100524325B1 (ko)
AT (1) ATE333898T1 (ko)
AU (1) AU714809B2 (ko)
BR (1) BR9608551A (ko)
CA (1) CA2221096C (ko)
DE (2) DE69636390T2 (ko)
ES (1) ES2268707T3 (ko)
GB (1) GB2305122B (ko)
MX (1) MX9709492A (ko)
WO (1) WO1996040259A2 (ko)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19527925C2 (de) * 1995-07-29 1997-07-03 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einer trennmittelbeschichteten Schutzschicht
US5731316A (en) * 1996-01-30 1998-03-24 The Stehlin Foundation For Cancer Research Derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these derivatives
US6407118B1 (en) 1996-01-30 2002-06-18 The Stehlin Foundation For Cancer Research Derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these derivatives
US6512010B1 (en) * 1996-07-15 2003-01-28 Alza Corporation Formulations for the administration of fluoxetine
US6203817B1 (en) * 1997-02-19 2001-03-20 Alza Corporation Reduction of skin reactions caused by transdermal drug delivery
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
AU1728099A (en) 1997-12-22 1999-07-12 Alza Corporation Monoglyceride and ethyl palmitate permeation enhancer compositions
US6699497B1 (en) 1998-07-24 2004-03-02 Alza Corporation Formulations for the transdermal administration of fenoldopam
DE19922662C1 (de) * 1999-05-18 2000-12-28 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Transdermales therapeutisches System (TTS) Tolterodin enthaltend
US6399093B1 (en) * 1999-05-19 2002-06-04 Advanced Medical Instruments Method and composition to treat musculoskeletal disorders
US6352996B1 (en) 1999-08-03 2002-03-05 The Stehlin Foundation For Cancer Research Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs
US6436428B1 (en) 2000-03-21 2002-08-20 Enhance Pharmaceuticals, Inc. Device and method for treating urinary incontinence in females
US7179483B2 (en) * 2000-04-26 2007-02-20 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
GB0015617D0 (en) * 2000-06-26 2000-08-16 Vectura Ltd Improved preparations for dermal delivery of active substances
US20070225379A1 (en) * 2001-08-03 2007-09-27 Carrara Dario Norberto R Transdermal delivery of systemically active central nervous system drugs
DE60143360D1 (de) * 2000-08-03 2010-12-09 Antares Pharma Ipl Ag Zusammensetzung zur transdermalen und/oder transmukosalen Verabreichung von Wirkstoffen, die ausreichende therapeutische Spiegel garantiert
US7198801B2 (en) * 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
US8980290B2 (en) 2000-08-03 2015-03-17 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions for anticholinergic agents
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
PL360999A1 (en) * 2000-09-18 2004-09-20 Laboratoires Fournier Sa Patch comprising diclofenac
US20020119187A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-29 Cantor Adam S. Composition for the transdermal delivery of fentanyl
US20020198215A1 (en) * 2000-10-23 2002-12-26 Lino Tavares Terazosin transdermal device and methods
DE10103262A1 (de) * 2001-01-25 2002-08-01 Axel Schmidt-Dossi Arzneimittel gegen Blasenfunktionsstörung
CZ307857B6 (cs) * 2001-03-16 2019-07-03 Alza Corporation Transdermální náplast pro podávání fentanylu nebo jeho analogu
US20050208117A1 (en) * 2001-03-16 2005-09-22 Venkatraman Subramanian S Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof
JP2005508888A (ja) * 2001-08-14 2005-04-07 バイオティ セラピーズ コーポレイション アルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法
US20040033253A1 (en) * 2002-02-19 2004-02-19 Ihor Shevchuk Acyl opioid antagonists
TW200404581A (en) 2002-04-23 2004-04-01 Alza Corp Transdermal analgesic systems with reduced abuse potential
EP1513532B1 (en) * 2002-06-10 2007-02-28 Euro-Celtique S.A. Disposal systems of transdermal delivery devices to prevent misuse of the active agents contained therein
DE10234673B4 (de) 2002-07-30 2007-08-16 Schwarz Pharma Ag Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren
US8211462B2 (en) 2002-07-30 2012-07-03 Ucb Pharma Gmbh Hot-melt TTS for administering rotigotine
JP4642467B2 (ja) * 2002-08-20 2011-03-02 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 活性剤及び塩並びに副作用物質の遊離塩基形を含む経皮剤形
WO2004098472A1 (en) * 2002-08-30 2004-11-18 Watson Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery systems and methods
WO2004020189A1 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Alza Corporation Embossable and writable multilaminate backing construction
US7323191B2 (en) 2003-07-28 2008-01-29 Alza Corporation Transdermal warfarin system
US20080020028A1 (en) * 2003-08-20 2008-01-24 Euro-Celtique S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent
EP1670433B1 (en) 2003-10-10 2011-11-23 Antares Pharma IPL AG Transdermal pharmaceutical formulation for minimizing skin residues
EP1677771A2 (en) * 2003-10-30 2006-07-12 Alza Corporation Transdermal analgesic systems having reduced abuse potential
US7105263B2 (en) * 2003-12-30 2006-09-12 Samsung Electronics Company Dry toner comprising encapsulated pigment, methods and uses
US20050196348A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-08 Constantine Georgiades Stabilized peroxide compositions
US20070190125A1 (en) * 2004-03-03 2007-08-16 Constantine Georgiades Positioning feature for aiding use of film or strip product
US20070269519A1 (en) * 2004-03-03 2007-11-22 Constantine Georgiades Whitening products
US20050196354A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-08 Andre Soshinsky Film compositions
US20080003248A1 (en) * 2004-03-03 2008-01-03 Constantine Georgiades Whitening products
US20050196355A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-08 Constantine Georgiades Film products having controlled disintegration properties
US7425340B2 (en) * 2004-05-07 2008-09-16 Antares Pharma Ipl Ag Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents
US20060004094A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-05 Agisim Gary R Composition and method for treating hemorrhoids and/or anorectal disorders
US20060008432A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-12 Sebastiano Scarampi Gilsonite derived pharmaceutical delivery compositions and methods: nail applications
US20070082039A1 (en) * 2004-10-18 2007-04-12 Jones Gerald S Jr Synthesis of fatty alcohol esters of alpha-hydroxy carboxylic acids, the use of the same as percutaneous permeation enhancers, and topical gels for the transdermal delivery of steroids
DK1814531T3 (da) 2004-10-21 2010-10-11 Durect Corp Transdermale leveringssystemer
US8252320B2 (en) 2004-10-21 2012-08-28 Durect Corporation Transdermal delivery system for sufentanil
WO2007124250A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Antares Pharma Ipl Ag Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application
PL1895994T3 (pl) * 2005-05-13 2011-02-28 Alza Corp Wielowarstwowy system podawania leków z barierą zabezpieczającą przed wypływaniem materiału ze zbiornika
WO2006125642A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Antares Pharma Ipl Ag Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
WO2007011763A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 3M Innovative Properties Company Adhesive sheet and methods of use thereof
EP1948142B1 (en) 2005-09-23 2014-04-09 ALZA Corporation High enhancer-loading polyacrylate formulation for transdermal applications
WO2007035942A2 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Alza Corporation Transdermal risperidone delivery system
EP1937226A2 (en) * 2005-09-23 2008-07-02 Alza Corporation Transdermal galantamine delivery system
WO2007035940A2 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Alza Corporation Transdermal norelgestromin delivery system
SI1937276T1 (sl) 2005-10-12 2013-04-30 Unimed Pharmaceuticals, Llc C/O Abbott Laboratoires 100 Abbott Park Road Izboljšani testosteronski gel in postopek uporabe
US20070087055A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 David Jan Directly compressible extended release alprazolam formulation
WO2007046102A2 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Menni Menashe Zinger Methods for the treatment of hyperhidrosis
US7955677B2 (en) * 2005-12-07 2011-06-07 Mylan Technologies, Inc. Two-sided non-stick release film
US20070278289A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Toshiba Tec Kabushiki Kaisha Payment adjusting apparatus and program therefor
US20080057090A1 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Mcentire Edward Enns Wrinkle masking film composition for skin
US7879942B2 (en) 2006-10-05 2011-02-01 Eastman Chemical Company Switchable adhesive article for attachment to skin and method of using the same
WO2008067991A2 (en) * 2006-12-08 2008-06-12 Antares Pharma Ipl Ag Skin-friendly drug complexes for transdermal administration
US20090258061A1 (en) * 2007-10-15 2009-10-15 Johnson & Johnson Once-a-day replacement transdermal administration of fentanyl
WO2010091198A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 University Of Southern California Therapeutic compositions comprising monoterpenes
EP2542082B8 (en) 2010-03-03 2020-06-17 Neonc Technologies Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING (S)-perillyl alcohol
US10028858B2 (en) 2011-07-11 2018-07-24 Medicines360 Intrauterine systems, IUD insertion devices, and related methods and kits therefor
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
JP6285866B2 (ja) 2011-11-23 2018-02-28 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然複合ホルモン補充製剤および療法
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
CA2942078C (en) 2014-03-14 2023-03-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Small molecules for inhibiting male fertility
AU2015264003A1 (en) 2014-05-22 2016-11-17 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10966936B2 (en) 2015-12-30 2021-04-06 Corium, Inc. Systems comprising a composite backing and methods for long term transdermal administration
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
BR112018070199A2 (pt) 2016-04-01 2019-01-29 Therapeuticsmd Inc composição farmacêutica de hormônio esteroide
CN109922796B (zh) 2016-06-23 2023-04-07 考里安有限责任公司 具有亲水和疏水域的粘合剂基质和治疗剂
US20210228498A1 (en) 2018-02-08 2021-07-29 Neonc Technologies, Inc. Methods of permeabilizing the blood brain barrier
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1001949B (de) * 1953-03-13 1957-01-31 Escher Wyss Gmbh Einrichtung zur Verhinderung von Kavitationserscheinungen an der Laufradnabe von Kaplanturbinen
US3527864A (en) * 1966-11-18 1970-09-08 Procter & Gamble Compositions for topical application to animal tissue and method of enhancing penetration thereof
US3472931A (en) * 1969-01-17 1969-10-14 Foster Milburn Co Percutaneous absorption with lower alkyl amides
US3598123A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3598122A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3731683A (en) * 1971-06-04 1973-05-08 Alza Corp Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin
US3903256A (en) * 1972-02-07 1975-09-02 Procter & Gamble Compositions for topical application of animal tissue and method of enhancing penetration thereof
US3896238A (en) * 1972-04-05 1975-07-22 Procter & Gamble Dermatological compositions
US3952099A (en) * 1973-03-13 1976-04-20 The Procter & Gamble Company Dermatological compositions
US4046886A (en) * 1975-01-17 1977-09-06 The Procter & Gamble Company Dermatological compositions
US4144317A (en) * 1975-05-30 1979-03-13 Alza Corporation Device consisting of copolymer having acetoxy groups for delivering drugs
US4405616A (en) * 1975-06-19 1983-09-20 Nelson Research & Development Company Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents
US4130643A (en) * 1976-01-12 1978-12-19 The Procter & Gamble Company Dermatological compositions
US4335115A (en) * 1976-11-01 1982-06-15 The Procter & Gamble Company Anti-acne composition
US4954487A (en) * 1979-01-08 1990-09-04 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
US4299826A (en) * 1979-10-12 1981-11-10 The Procter & Gamble Company Anti-acne composition
US4286592A (en) * 1980-02-04 1981-09-01 Alza Corporation Therapeutic system for administering drugs to the skin
US4314557A (en) * 1980-05-19 1982-02-09 Alza Corporation Dissolution controlled active agent dispenser
CA1165240A (en) * 1980-07-09 1984-04-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
US4379454A (en) * 1981-02-17 1983-04-12 Alza Corporation Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
US4343798A (en) * 1981-06-23 1982-08-10 The Procter & Gamble Company Topical antimicrobial anti-inflammatory compositions
US4849226A (en) * 1981-06-29 1989-07-18 Alza Corporation Method for increasing oxygen supply by administering vasodilator
US4435180A (en) * 1982-05-25 1984-03-06 Alza Corporation Elastomeric active agent delivery system and method of use
US4559222A (en) * 1983-05-04 1985-12-17 Alza Corporation Matrix composition for transdermal therapeutic system
US4704282A (en) * 1984-06-29 1987-11-03 Alza Corporation Transdermal therapeutic system having improved delivery characteristics
US4588580B2 (en) * 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US4568343A (en) * 1984-10-09 1986-02-04 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions
US4573995A (en) * 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
US4806341A (en) * 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
US4818540A (en) * 1985-02-25 1989-04-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal fertility control system and process
US4645502A (en) * 1985-05-03 1987-02-24 Alza Corporation Transdermal delivery of highly ionized fat insoluble drugs
US4690683A (en) * 1985-07-02 1987-09-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal varapamil delivery device
CA1288698C (en) * 1985-08-30 1991-09-10 Yie W. Chien Transdermal anti-anginal pharmaceutical dosage
US4908027A (en) * 1986-09-12 1990-03-13 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US4863970A (en) * 1986-11-14 1989-09-05 Theratech, Inc. Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols
AU607172B2 (en) * 1986-12-22 1991-02-28 Cygnus, Inc. Diffusion matrix for transdermal drug administration
AU601528B2 (en) * 1986-12-22 1990-09-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Resilient transdermal drug-delivery device and compositions and devices employing fatty acid esters/ethers of alkanediols and percutaneous absorption enhancers
US4816258A (en) * 1987-02-26 1989-03-28 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations
US4746515A (en) * 1987-02-26 1988-05-24 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using glycerol monolaurate
US4788062A (en) * 1987-02-26 1988-11-29 Alza Corporation Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof
US4788052A (en) * 1987-04-17 1988-11-29 Colgate-Palmolive Company Stable hydrogen peroxide dental gel containing fumed silicas
US5186939A (en) * 1987-04-23 1993-02-16 Cygnus Therapeutic Systems Laminated composite for transdermal administration of fentanyl
US4820720A (en) * 1987-08-24 1989-04-11 Alza Corporation Transdermal drug composition with dual permeation enhancers
US4764379A (en) * 1987-08-24 1988-08-16 Alza Corporation Transdermal drug delivery device with dual permeation enhancers
US4814173A (en) * 1987-09-08 1989-03-21 Warner-Lambert Company Silicone elastomer transdermal matrix system
US4943435A (en) * 1987-10-05 1990-07-24 Pharmetrix Corporation Prolonged activity nicotine patch
US4863738A (en) * 1987-11-23 1989-09-05 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using glycerol monooleate
WO1989007951A1 (en) * 1988-02-26 1989-09-08 Riker Laboratories, Incorporated Transdermal estradiol delivery system
US5474783A (en) * 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5378730A (en) * 1988-06-09 1995-01-03 Alza Corporation Permeation enhancer comprising ethanol and monoglycerides
US5004610A (en) * 1988-06-14 1991-04-02 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
DE3823070A1 (de) * 1988-07-07 1990-02-22 Kettelhack Riker Pharma Gmbh Selbstklebendes heftpflaster
US5026556A (en) * 1988-11-10 1991-06-25 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives
PT95644A (pt) * 1989-10-23 1991-09-13 Searle & Co Novo sistema de administracao de medicamentos transdermico de camada multipla
US5020556A (en) * 1990-01-18 1991-06-04 501 Peerless Pump Company Vehicle wash apparatus with spinning nozzles
US5162410A (en) * 1990-04-13 1992-11-10 Dow Corning Corporation Hot-melt silicon pressure sensitive adhesives with phenyl-containing siloxane fluid additive and related methods and articles
FR2664815B1 (fr) * 1990-07-23 1994-11-04 Adir Systeme matriciel autoadhesif pour la liberation prolongee du piribedil par voie transcutanee.
US5320850A (en) * 1990-10-29 1994-06-14 Alza Corporation Transdermal delivery of the gestogen ST-1435 and devices therefor
MX9101787A (es) * 1990-10-29 1992-06-05 Alza Corp Formulaciones,metodos y dispositivos anticonceptivos transdermicos
US5314694A (en) * 1990-10-29 1994-05-24 Alza Corporation Transdermal formulations, methods and devices
US5122382A (en) * 1990-10-29 1992-06-16 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations, methods and devices
US5198223A (en) * 1990-10-29 1993-03-30 Alza Corporation Transdermal formulations, methods and devices
PT100502A (pt) * 1991-05-20 1993-08-31 Alza Corp Composicoes farmaceuticas para aumentar a capacidade de permeacao na pele utilizando monolinoleato de glicerol
US5149538A (en) * 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
US5300299A (en) * 1991-07-22 1994-04-05 Dow Corning Corporation Silicone pressure sensitive adhesive containing alkylmethylsiloxane wax and related methods and devices
US5232702A (en) * 1991-07-22 1993-08-03 Dow Corning Corporation Silicone pressure sensitive adhesive compositons for transdermal drug delivery devices and related medical devices
US5352456A (en) * 1991-10-10 1994-10-04 Cygnus Therapeutic Systems Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug
DE69420419T2 (de) * 1993-09-29 1999-12-23 Alza Corp Hautpermeabilitaetserhöher bestehend aus monoglycerid/laktat estern
US5601839A (en) * 1995-04-26 1997-02-11 Theratech, Inc. Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug

Also Published As

Publication number Publication date
DE19622902C2 (de) 2001-05-23
US5843468A (en) 1998-12-01
EP0835136A2 (en) 1998-04-15
US5785991A (en) 1998-07-28
ATE333898T1 (de) 2006-08-15
JP3916664B2 (ja) 2007-05-16
BR9608551A (pt) 1999-07-06
AU5957296A (en) 1996-12-30
EP0835136B1 (en) 2006-07-26
GB2305122A (en) 1997-04-02
KR100524325B1 (ko) 2006-01-27
AU714809B2 (en) 2000-01-13
DE69636390D1 (de) 2006-09-07
DE69636390T2 (de) 2007-09-20
GB9611563D0 (en) 1996-08-07
WO1996040259A3 (en) 1997-02-27
WO1996040259A2 (en) 1996-12-19
DE19622902A1 (de) 1996-12-12
CA2221096A1 (en) 1996-12-19
ES2268707T3 (es) 2007-03-16
CA2221096C (en) 2008-09-30
GB2305122B (en) 1999-06-16
MX9709492A (es) 1998-02-28
JPH11512073A (ja) 1999-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100524325B1 (ko) 글리세롤모노라우레이트와라우릴아세테이트를포함하는피부침투증진제조성물
JP4086897B2 (ja) アシルラクチレート化合物を使用する皮膚透過増進剤組成物
US6267984B1 (en) Skin permeation enhancer compositions comprising a monoglyceride and ethyl palmitate
JP3688293B2 (ja) モノグリセリド／乳酸エステル透過促進剤
EP0644746B1 (en) The use of glycerin in moderating transdermal drug delivery
EP0783341B1 (en) Improved transdermal device having decreased delamination
CN100374161C (zh) 透皮促进剂甘油三醋酸酯
US5376377A (en) Transdermal contraceptive formulations, methods and devices
US8440222B2 (en) Reservoir system with closed membrane
KR19980701730A (ko) 경피 투여용 제제
TW201223528A (en) Transdermal absorption preparation
JP3023387B2 (ja) 薬物投与用粘着剤
FR2735027A1 (fr) Compositions de renforcateurs de permeation d'agents a travers la peau, comprenant de l'acetate de lauryle et un monoglyceride

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
B90T Transfer of trial file for re-examination
B601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20040716

Effective date: 20050729

S901 Examination by remand of revocation
GRNO Decision to grant (after opposition)
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20081010

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee