DE19622902A1

DE19622902A1 - Zusammensetzung zur Steigerung der Permeation der Haut, welche Glycerinmonolaurat und Laurylacetat umfassen

Info

Publication number: DE19622902A1
Application number: DE19622902A
Authority: DE
Inventors: Terry L Burkoth; Lina Taskovich; Nieves Marzan Crisologo; Russell Beste; Richard D Hamlin; Robert M Gale; Eun Soo Lee; Su Il Yum
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 1996-12-12
Anticipated expiration: 2016-06-08
Also published as: KR19990022571A; GB2305122A; ATE333898T1; US5843468A; MX9709492A; CA2221096C; US5785991A; CA2221096A1; GB2305122B; EP0835136B1; DE69636390T2; WO1996040259A3; WO1996040259A2; GB9611563D0; DE69636390D1; DE19622902C2; AU714809B2; EP0835136A2; KR100524325B1; BR9608551A

Description

Technischer Bereich

Die Erfindung betrifft die Zufuhr bzw. Abgabe von Wirkstof fen oder anderen biologisch aktiven Mitteln über die Haut (transdermal) und insbesondere Verfahren und Zusammensetzun gen zur Steigerung der perkutanen Absorption von Wirkstoffen oder anderen Mitteln, wenn sie in Systeme oder Vorrichtungen für die transdermale Zufuhr von Wirkstoffen eingebracht sind. Insbesondere betrifft die Erfindung die Zufuhr von Wirkstoffen über die Haut unter Verwendung eines neuen dualen Permeationsverstärkers, der Glycerinmonolaurat und Laurylacetat umfaßt.

Beschreibung von Begriffen

Wie er hierin verwendet wird, bedeutet der Begriff "durch die Haut bzw. transdermal" eine perkutane Zufuhr bzw. Abgabe eines Wirkstoffes bzw. Mittels durch Haut oder Schleimhaut gewebe in den Kreislauf durch topische bzw. äußerliche Ap plikation.

Wie er hierin verwendet wird, bezieht sich der Begriff "the rapeutisch wirksame" Menge oder Rate, auf die Menge oder Rate von Mittel oder Wirkstoff, welche erforderlich ist, um ein gewünschtes therapeutisches Ergebnis zu erreichen.

Wie er hierin verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "vorbestimmter Hautbereich" auf einen definierten Bereich intakter, unverletzter Haut oder Schleimhautgewebe. Dieser Bereich liegt gewöhnlich in der Größenordnung von etwa 5 cm² bis etwa 100 cm².

Wie er hierin verwendet wird, bezieht sich der Begriff "Mo noglycerid" auf ein Monoglycerid einer Fettsäure oder eine Mischung von Monoglyceriden von Fettsäuren oder Mischungen davon mit anderen Stoffen, in welchen der Monoglyceridbe standteil wenigstens 50 Gew.-% umfaßt und beispielsweise Glycerinmonolaurat, Glycerinmonooleat und Glycerinmonolin oleat beinhaltet.

Wie hierin verwendet, bezieht sich "Glycerinmonolaurat" auf Glycerinmonolaurat selbst oder eine Mischung von Glyceriden, in welcher Glycerinmonolaurat in der größten Menge vorliegt.

Wie hierin verwendet, bezieht sich "Glycerinmonooleat" auf Glycerinmonooleat selbst oder eine Mischung von Glyceriden, in welcher Glycerinmonooleat in der größten Menge vorhanden ist.

Wie hierin verwendet, bezieht sich "Glycerinmonolinoleat" auf Glycerinmonolinoleat selbst oder eine Mischung von Gly ceriden, in welcher Glycerinmonolinoleat in der größten Menge vorhanden ist.

Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Wasser ab sorbierendes Polymer" auf ein hydrophiles Polymer, das dazu fähig ist, Wasser zu absorbieren, und beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf, Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylalkohol und Polyaminoacrylate.

Stand der Technik

Der transdermale (durch die Haut) Weg parenteraler Zufuhr von Arzneistoffen liefert viele Vorteile und die transderma len Systeme zum Zuführen einer breiten Vielfalt von Arznei stoffen oder anderen nützlichen bzw. wohlbringenden Mitteln sind in den US-Patenten 3,598,122; 3,598,123; 3,731,683; 3,797,494; 4,286,592; 4,314,557; 4,379,454; 4,435,180; 4,559,222; 4,568,343; 4,573,999; 4,588,580; 4,645,502; 4,704,282; 4,816,258; 4,849,226; 4,908,027; 4,943,435 und 5,004,610 beispielsweise beschrieben, wovon alle durch Be zugnahme darauf hierin enthalten sind. In vielen Fällen wird für Mittel bzw. Wirkstoffe, welche als ideale Kandidaten für eine transdermale Zufuhr bzw. Abgabe erscheinen mögen, ge funden, daß sie eine derart niedrige Permeabilität durch in takte Haut aufweisen, daß sie aus vernünftig bemessenen Vor richtungen nicht in therapeutisch wirksamen Mengen zugeführt bzw. abgegeben werden können.

Bei einer Bemühung, die Hautpermeabilität zu erhöhen, so daß Mittel bzw. Wirkstoffe in therapeutisch wirksamen Mengen bei therapeutisch wirksamen Raten bzw. Mengen zugeführt werden können, wurde vorgeschlagen, die Haut mit verschiedenen che mischen Stoffen bzw. Chemikalien vorzubehandeln oder das Mittel gleichzeitig in Gegenwart eines Permeationsverstär kers zuzuführen. Verschiedene Stoffe wurden dafür vorge schlagen, wie in den US-Patenten 3,472,931; 3,527,864; 3,896,238; 3,903,256; 3,952,099; 4,046,886; 4,130,643; 4,130,667; 4,229,826; 4,335,115; 4,343,798; 4,379,454; 4,405,616; 4,746,515; 4,788,062; 4,820,720; 4,863,738; 4,863,970 und 5,378,730, dem britischen Patent 1,011,949 und Idson, "Percutaneous Absorption", J. Pharm. Sci. 64 (1975), 901-924 beschrieben.

Um als nützlich betrachtet zu werden, sollte ein Permeati onsverstärker die Fähigkeit besitzen, die Permeabilität der Haut für wenigstens ein und vorzugsweise eine beachtlichen Zahl von Wirkstoffen bzw. Mitteln zu steigern bzw. zu ver stärken. Noch wichtiger sollte er dazu fähig sein, die Haut permeabilität so zu steigern, daß sich die Wirkstoff- bzw. Mittelzufuhrmenge aus einem vernünftig bemessenen System (vorzugsweise 5 bis 50 cm²) bei therapeutischen Niveaus be findet. Zusätzlich sollte der Verstärker bei der Anwendung auf die Hautoberfläche nicht toxisch, bei Langzeitexposition und unter Verschluß nicht reizend und bei wiederholter Expo sition nicht sensibilisierend sein. Vorzugsweise sollte er geruchslos und fähig zum Zuführen bzw. Abgeben von Mitteln sein, ohne brennende oder prickelnde Empfindungen zu erzeu gen.

Häufig ist es schwierig vorherzusagen, welche Verbindungen als Permeationsverstärker wirken werden und welche Permeati onsverstärker für bestimmte Wirkstoffe geeignet sind. Bei systemischen Arzneistoffzufuhrapplikationen kann eine Ver bindung, welche die Permeabilität eines Wirkstoffes oder ei nes Mittels oder einer Familie von Wirkstoffen bzw. Mitteln steigert, nicht notwendigerweise die Permeabilität eines an deren Wirkstoffes bzw. Mittels oder einer anderen Familie von Wirkstoffen bzw. Mitteln verstärken. Daher muß die Ver wendbarkeit einer besonderen Verbindung als Permeationsver stärker gründlich untersucht werden.

Das US-Patent 4,954,487 und die europäische Patentanmel dung 0 043 738 offenbaren pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine penetrierende Trägersubstanz, die im wesentli chen aus einer C₁-C₄-Diolverbindung besteht und eine die Zellhülle störende Verbindung enthalten. Laurylacetat wird als eine geeignete, die Zellhülle störende, Verbindung of fenbart.

Das US-Patent 5,026,556 offenbart eine Zusammensetzung für die transdermale Zufuhr bzw. Abgabe von Buprenophin, welche eine Menge von Buprenophin in einem Träger, der polaren Lö sungsmittelstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C₃-C₄-Diolen, C₃-C₆-Triolen und Mischungen davon besteht, und einem polaren Lipidstoff, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Fettalkoholestern, Fettsäureestern und Mischungen davon besteht, umfaßt. Laurylacetat ist als ein geeigneter polarer Lipidstoff offenbart.

Das US-Patent 5,149,538 beschreibt die transdermale Zufuhr bzw. Abgabe eine Opioids. Bevorzugte Permeationsverstärker sind gesättigte und ungesättigte Fettalkohole, Fettalkohol ester oder Fettsäuren mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen. Alle die vorher genannten Patente sind durch Bezugnahme darauf in vollem Umfang hierin enthalten.

Währenddessen es im Stand der Technik bekannt ist, Permeati onsverstärker zu kombinieren, verwendet diese Erfindung eine neue Kombination von Dodecylacetat (Laurylacetat) und Glyce rinmonolaurat (GML) und die kombinierte Wirkung ist eine be achtliche und überraschende Verbesserung über die Verwendung von GML oder Laurylacetat allein.

Offenbarung der Erfindung

Es wurde gefunden, daß GML, das dafür bekannt ist, die Wirk stoffpermeation in vitro zu steigern, keine gute in vitro/in vivo-Korrelation zeigt. Ergebnisse, welche aus in vivo-Un tersuchungen unter Verwendung von GML als Permeationsver stärker abgeleitet sind, haben sich nicht so konsistent er wiesen, wie die Ergebnisse aus in vitro-Tests. Verschnitt mittel bzw. zusätzliche Lösungsmittel, wie Lauryllactat, Ethyllactat und Myristyllactat, besitzen alle die Fähigkeit, eine Wirkstoffpermeation wirksam zu verstärken, wenn sie mit GML kombiniert werden. Jedoch zeigen diese Kombinationen von Verschnittmitteln mit GML eine einer Partie von Formulierun gen zur anderen inkonsistente Leistung.

Gemäß dieser Erfindung nehmen wir an, daß diese inkonsi stente Leistung der Tatsache zugeschrieben werden kann, daß diese Verschnittmittel nicht in einem hohen Reinheitsgrad erhältlich sind. Beispielsweise wurde das Laurylacetat, das in den folgenden Beispielen verwendet wurde, in Form von zwei verschiedenen Mischungen erhalten: Ceraphyl 31 oder ein reineres Lauryllactat (beide von ISP Van Dyk, Bellevue, NJ). Ceraphyl 31 ist eine Mischung aus 50,6% Lauryllactat, 19,1% Myristyllactat, 8,8% Laurylalkohol, 8,3% Palmityllactat, 3,7% Stearyllactat und 3,5% Myristylalkohol. Das reinere Lauryllactat ist als Mischung aus 82,8% Lauryllactat, 11% Lauryllactyllactat und 4% 1-Dodecanol erhältlich.

Zusätzlich zu dem Problem der inkonsistenten Leistung macht es der Mangel, ein Verschnittmittel mit hohem Reinheitsgrad zu erhalten, auch schwierig, das System, in welchem die Mi schung verwendet wird, zu charakterisieren. Daher können Verschnittmittel, wie Ceraphyl 31, in Produkten, welche einer behördlichen Aufsicht unterliegen, nicht verwendet werden.

Gemäß dieser Erfindung wurde für Laurylacetat, ein Ver schnittmittel, das in hohem Reinheitsgrad erhältlich ist, gefunden, daß es die Probleme der Inkonsistenz und Charakte risierung vermindert oder beseitigt.

Dementsprechend liefert die vorliegende Erfindung eine Stoffzusammensetzung zur Applikation auf eine Körperoberflä che oder Membran, um wenigstens einen Wirkstoff in einer therapeutisch wirksamen Menge durch Permeation durch die Körperoberfläche oder Membran zu liefern bzw. abzugeben, welche wenigstens einen Wirkstoff und eine die Permeation steigernde Menge von Laurylacetat und einem Monoglycerid oder einer Mischung von Monoglyceriden einer Fettsäure um faßt. Die Erfindung liefert des weiteren ein Verfahren zur transdermalen Koverabreichung eines Wirkstoffes in einer therapeutisch wirksamen Menge, zusammen mit einer die Haut permeation verstärkenden Menge von Laurylacetat und einem Monoglycerid oder einer Mischung von Monoglyceriden einer Fettsäure. Das Monoglycerid ist vorzugsweise Glycerinmono laurat.

Dementsprechend ist es ein Aspekt dieser Erfindung, eine Zu sammensetzung zur Steigerung der Permeation zur Verwendung in transdermalen Zusammensetzungen, Verfahren und Vorrich tungen zu liefern, welche für die transdermale Koverabrei chung eines Wirkstoffes in einer therapeutisch wirksamen Menge mit verbesserter in vivo-Wirksamkeit Sorge tragen.

Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist es, eine die Per meation verstärkende Zusammensetzung zur Verwendung in transdermalen Zusammensetzungen, Verfahren und Vorrichtungen zu liefern, welche eine Monoglycerid oder ein Verschnittmit tel umfassen, wobei das Verschnittmittel stabil und in einem hohen Reinheitsgrad erhältlich ist, wodurch sich Systeme er geben, welche einfacher charakterisierbar sind.

Ein noch weiterer Aspekt dieser Erfindung ist es, eine die Permeation steigernde Zusammensetzung zur Verwendung in transdermalen Zusammensetzungen, Verfahren und Vorrichtungen zu liefern, welche konsistente Ergebnisse von einer Partie der Formulierungen zur anderen liefern.

Diese und weitere Aspekte und Vorteile dieser Erfindung wer den aus der folgenden Beschreibung unter Bezugnahme auf die begleitenden Zeichnungen einfach verstanden werden.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 ist eine Querschnittsansicht einer Ausführungsform einer einen therapeutischen Wirkstoff zuführenden bzw. abgebenden Vorrichtung, die in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann,

Fig. 2 ist eine Querschnittsansicht einer weiteren Ausfüh rungsform einer einen therapeutischen Wirkstoff zu führenden bzw. abgebenden Vorrichtung, die in Über einstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann,

Fig. 3 ist eine Querschnittsansicht einer noch weiteren Ausführungsform einer einen therapeutischen Wirk stoff zuführenden bzw. abgebenden Vorrichtung, die in Übereinstimmung mit dieser Erfindung verwendet werden kann,

Fig. 4 ist eine Querschnitt einer weiteren Ausführungsform einer einen therapeutischen Wirkstoff zuführenden bzw. abgebenden Vorrichtung, die in Übereinstimmung mit dieser Erfindung verwendet werden kann,

Fig. 5 ist ein Diagramm des Flusses von Alprazolam durch Humanepidermis bei 35°C aus Systemen unter Verwen dung verschiedener Verstärker,

Fig. 6 ist ein Diagramm eines Flusses von Alprazolam durch Humanepidermis bei 35°C aus Systemen unter Verwen dung verschiedener Konzentrationen von GML mit Lau rylacetat oder Lauryllactat,

Fig. 7 ist ein Diagramm des Flusses von Testosteron durch Humanepidermis bei 35°C aus Systemen unter Verwen dung verschiedener Konzentrationen von GML mit Lau rylacetat oder Lauryllactat,

Fig. 8 ist ein Diagramm des Flusses von Oxybutynin durch Humanepidermis unter Verwendung verschiedener Ver schnittmittel für GML,

Fig. 9 ist ein Diagramm des Flusses von Testosteron durch Humanepidermis bei 35°C unter Verwendung verschiede ner Formulierungen von GML mit Laurylacetat.

Verfahren zur Durchführung der Erfindung

Gemäß der Erfindung wird GML mit Laurylacetat als ein Ver schnittmittel bzw. Kolösungsmittel kombiniert, um eine ver besserte Permeationsverstärkermischung zu liefern. Lauryl acetat, das in 97 bis 99% Reinheit erhältlich ist, ist als Verschnittmittel für GML wirksam und verstärkt wirksam die Permeation verschiedener Wirkstoffe bzw. Mittel durch die Haut. Die Kombination aus Laurylacetat und GML ist eine po tente Permeationsverstärkermischung, die auf die Haut nicht reizend ist, konsistente Ergebnisse liefert und ein System zur Verfügung stellt, das leichter als andere GML/Verschnittmittel-Mischungen, welche Verschnittmittel bzw. Kolösungsmittel geringerer Reinheit verwenden, charak terisiert wird.

Zusätzlich zu seinem höheren Reinheitsgrad besitzt Lauryl acetat eine größere Stabilität als Lauryllactat und kann eine größere Menge von GML auflösen, wodurch es ermöglicht, daß eine größere Menge an GML die Haut erreicht. Eine bevor zugte Permeationsverstärkerzusammensetzung dieser Erfindung umfaßt Laurylacetat von etwa 97 bis 99% Reinheit zusammen mit GML. Es ist des weiteren vorzuziehen, daß das Laurylace tat von wenigstens 97% Reinheit in Verbindung mit einem Mo noglycerid verwendet wird, das wenigstens 50% des Hauptmono glyceridbestandteiles enthält und einen Monoestergehalt von wenigstens 51% besitzt.

Es wurde nun gefunden, daß die Kombination von GML und Lau rylacetat verwendet werden kann, um wirksam die Permeabili tät von Wirkstoffen bzw. Mitteln durch die Körperoberfläche und insbesondere durch die Haut zu steigern. Insbesondere wurde gefunden, daß GML und Laurylacetat die Permeabilität der Haut so steigert, daß therapeutisch wirksame Mittel eines Wirkstoffes bzw. eines Mittels aus vernünftig bemesse nen Vorrichtungen bei therapeutisch wirksamen Mengen zuge führt bzw. abgegeben werden können.

Das System der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise eine Vorrichtung zur transdermalen Zufuhr bzw. Abgabe eines Wirk stoffes, welche eine Matrix umfaßt, die daran angepaßt ist, in einer Wirkstoff- und Permeationsverstärker-Übertragungs relation mit der Haut oder Schleimhaut angeordnet zu werden. Dieses System muß eine Größe aufweisen, die zur Applikation des Wirkstoffes und des Verstärkers auf einen menschlichen Körper geeignet ist.

Die Brauchbarkeit eines dualen GML/Laurylacetat-Permeations verstärkers wurde für eine Vielzahl verschiedener Wirkstoff gezeigt, wie das aus den folgenden Beispielen hervorgeht. Es wird angenommen, daß diese Erfindung eine Verwendung in Ver bindung mit der Zufuhr bzw. Abgabe von Wirkstoffen innerhalb der breiten Klasse, normalerweise durch Körperoberflächen und Membranen, einschließlich Haut, zugeführten bzw. abgege benen Wirkstoffe, findet. Im allgemeinen beinhaltet dies therapeutische Mittel in allen der Hauptanwendungsgebiete, einschließlich, aber nicht eingeschränkt auf, ACE-Inhibito ren, Hypophysenvorderlappenhormone, adrenerge Neuronen blocker, Nebennierenrindensteroide, Inhibitoren für die Bio synthese von Nebennierenrindensteroiden, α-adrenergen Agoni sten, α-adrenergen Antagonisten, selektiven α-1-adrenergen Agonisten, Analgetika, Antipyretika und entzündungswidrigen Mitteln, Androgenen, lokalen und allgemeinen Anästhetika, Antisuchtmitteln, antiandrogenen, Mittel gegen Herzrhythmus störungen, Antiasthmamittel, anticholinergische Mittel, Mit tel gegen Cholinesterase, Antikoagulationsmittel, antidiabe tische Mittel, Durchfall verhütende Mittel, antidiuretische, antiemetische und prokinetische Mittel, antiepileptische Mittel, Gegenöstrogene, Fungizide, Antihypertonika, antimi krobielle Mittel, Mittel gegen Migräne, Antimuskarinmittel, Antitumormittel, antiparasitische Mittel, Antiparkinsonmit tel, antithrombozyte Mittel, Antiprogesterone, Thyreosta tika, Antihustenmittel, antivirale Mittel, atypische Antide pressiva, Azaspirodecandione, Barbiturate, Benzodiazipine, Benzothiadiazide, β-adrenerge Agonisten, β-adrenerge Antago nisten, selektive β-1-adrenerge Antagonisten, selektive β-2- adrenerge Agonisten, Gallensalze, Mittel, welche das Volumen und die Zusammensetzung der Körperflüssigkeit beeinflussen, Butyrophenone, Mittel, welche die Verkalkung bzw. die Kalk bildung beeinflussen, Calciumkanalblocker, Herz-Gefäßarznei mittel, Catecholamine und sympathomimetische Arzneistoffe, cholinerge Agonisten, Cholinesterase-Reaktivatoren, dermato logische Mittel, Diphenylbutylpiperidine, Diuretika, Mutter kornalkaloide, Östrogene, Ganglienblocker, Ganglien stimu lierende Mittel, Hydantoine, Mittel zur Regelung der Magen säure und Behandlung von peptischen Ulci, blutbildende Mit tel, Histamine, Histaminantagonisten, 5-Hydroxytryptamin- Antagonisten, Arzneistoffe zur Behandlung von Hyperlipopro teinämie, Hypnotika und Sedativa, immunitätshemmende Mittel, Laxativa, Methylxanthine, Monoaminoxidase-Inhibitoren, Ner venmuskelblocker, organische Nitrate, opioide Analgetika und Antagonisten, Pankreasenzyme, Phenothiazine, Progestine, Prostaglandine, Mittel zur Behandlung von psychiatrischen bzw. psychischen Störungen, Retinoide, Natriumkanalblocker, Mittel zur Tonuserhöhung der Muskulatur (Spastizität) und akuter Muskelspasmen, Succinimide, Thioxanthine, thromboly tische Mittel, Schilddrüsenmittel, tricyclische Antidepres siva, Inhibitoren für den tubulären Transport organischer Verbindungen, Arzneistoffe, welche die Unterusmotilität be einflussen, Vasodilatoren, Vitamine und dergleichen.

Repräsentative Mittel beinhalten beispielsweise und nicht zum Zwecke der Beschränkung Bepridil, Diltiazem, Felodipin, Isradipin, Nicardipin, Nifedipin, Nimodipin, Nitredipin, Verapamil, Dobutamin, Isoproterenol, Carterolol, Labetalol, Levobunolol, Nadolol, Penbutolol, Pindolol, Propranolol, So talol, Timolol, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Esmolol, Metoprolol, Albuterol, Bitolterol, Isoetharin, Metaprotere nol, Pirbuterol, Ritodrin, Terbutalin, Alclometason, Aldo steron, Amcinonid, Beclomethasondipropionat, Betamethason, Clobetasol, Clocortolon, Cortisol, Cortison, Corticosteron, Desonid, Desoximetason, 11-Desoxycorticosteron, 11-Desoxy cortisol, Dexamethason, Diflorason, Fludrocortison, Flunisolid, Fluocinolon, Fluocinonid, Fluormetholon, Flurandrenolid, Halcinonid, Hydrocortison, Medryson, 6α-Me thylprednisolon, Mometason, Paramethason, Prednisolon, Prednison, Tetrahydrocortisol, Triamcinolon, Benoxinat, Benzocain, Bupivacain, Chlorprocain, Cocain, Dibucain, Dyclonin, Etidocain, Lidocain, Mepivacain, Pramoxin, Prilocain, Procain, Proparacain, Tetracain, Alfentanil, Chloroform, Clonidin, Cyclopropan, Desfluran, Diethylether, Droperidol, Enfluran, Etomidat, Fentanyl, Halothan, Isofluran, Ketaminhydrochlorid, Meperidin, Methohexital, Methoxyfluran, Morphin, Propofol, Sevofluran, Sufentanil, Thiamylal, Thiopental, Acetaminophen, Allopurinol, Apazon, Aspirin, Auranofin, Aurothioglucose, Colchicin, Diclofenac, Diflunisal, Etodolac, Fenoprofen, Flurbiprofen, Goldnatrium thiomalat, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Meclofen amat, Mefenaminsäure, Meselamin, Methylsalicylat, Nabumeton, Naproxen, Oxyphenbutazon, Phenacetin, Phenylbutazon, Piroxicam, Salicylamid, Salicylat, Salicylsäure, Salsalat, Sulfasalazin, Sulindac, Tolmetin, Acetophenazin, Chlorpromazin, Fluphenazin, Mesoridazin, Perphenazin, Thio ridazin, Trifluorperazin, Triflupromazin, Disopyramid, Encainid, Flecainid, Indecainid, Mexiletin, Moricizin, Phenytoin, Procainamid, Propafenon, Chinidin, Tocainid, Cisaprid, Domperidon, Dronabinol, Haloperidol, Metoclopramid, Nabilon, Prochlorperazin, Promethazin, Thiethylperaz in, Trimethobenzamid, Buprenorphin, Butorphanol, Codein, Dezocin, Diphenoxylat, Drocod, Hydrocodon, Hydromorphon, Leval lorphan, Levorphanol, Loperamid, Meptazinol, Methadon, Nalbuphin, Nalmefen, Nalorphin, Naloxon, Naltrexon, Oxybutynin, Oxycodon, Oxymorphon, Pentazocin, Propoxyphen, Isosorbiddinitrat, Ni troglycerin, Theophyllin, Phenylephrin, Ephidrin, Pilocarpin, Furosemid, Tetracyclin, Chlorpheniramin, Ketorolac, Bromcriptin, Guanabenz, Prazosin, Doxazosin und Flufenaminsäure.

Weitere repräsentative Mittel beinhalten Benzodiazepine, wie Alprazolam, Brotizolam, Chlordiazepoxid, Clobazam, Clonazepam, Clorazepat, Demoxepam, Diazepam, Flumazenil, Flurazepam, Halazepam, Lorazepam, Midazolam, Nitrazepam, Nordazepam, Oxazepam, Prazepam, Quazepam, Temazepam, Triazolam und dergleichen; ein Antimuscarinmittel, wie Anisotropin, Atropin, Clidinium, Cyclopentolat, Dicyclomin, Flavoxat, Glycopyrrolat, Hexocyclium, Homatropin, Ipratropium, Isopropamid, Mepenzolat, Methanthelin, Oxyphencyclimin, Pirenzepin, Propanthelin, Scopolamin, Telenzepin, Tridihexethyl, Tropicamid und dergleichen; ein Östrogen, wie Chlorotrianisen, Siethylstilböstrol, Methyl östradiol, Östron, Östronnatriumsulfat, Östropipat, Mestranol, Quinestrol, Natriumequilinsulfat, 17β-Östradiol (oder Östradiol), semi-synthetische Östrogenderivate, wie Ester von natürlichen Östrogenen, wie Östradiol-17β- enanthat, Östradiol-17β-valerat, Östradiol-3-benzoat, Östradiol-17β-undecenoat, Östradiol 16, 17-hemisuccinat oder Östradiol-17β-cypionat und die 17-alkylierten Östrogene, wie Ethinylöstradiol, Ethinylöstradiol-3-isopropylsulphonat und dergleichen; ein Androgen, wie Danazol, Fluoxymesteron, Methandrostenolon, Methyltestosteron, Nandrolon, Nandrolondecanoat, Nandrolonphenpropionat, Oxandrolon, Oxy metholon, Stanozolol, Testolacton, Testosteron, Testosteron cypionat, Testosteronenanthat, Testosteronpropionat und der gleichen; oder ein Progestin, wie Etynodioldiacetat, Gestoden, Hydroxyprogesteroncaproat, Levonorgestrel, Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Norethindron, Norethindronacetat, Noretynodrel, Norgestrel, Progesteron und dergleichen.

Laurylacetat wurde hier als ein geeignetes Verschnittmittel für GML veranschaulicht. Laurylacetat kann auch als Ver schnittmittel zusammen mit anderen Monoglyceriden verwendet werden. Typischerweise waren Monoglyceride als Mischung von Monoglyceriden von Fettsäuren erhältlich, wobei ein Monogly cerid der Hauptbestandteil war, von welchem Bestandteil die Mischung ihren Namen ableitet. Beispielsweise ist ein kom merzielles Monoglycerid Emerest 2421-Glycerinmonooleat (Emery Division, Quantum Chemical Corp.), das eine Mischung aus Glycerinoleaten mit einem Glycerinmonooleatgehalt von 58 Gew.-% und einem Gesamtmonoestergehalt von 58 Gew.-% ist.

Weitere Beispiele kommerzieller Monoglyceride sind Myverol 1899K-Glycerinmonooleat (Eastman Chemical Products), das einen Glycerinmonooleatgehalt von 61% und einen Gesamtmono estergehalt von 93% besitzt, und Myverol 1892K-Glycerinmono linoleat, das einen Glycerinmonolinoleatgehalt von 68% und einen Mindestgesamtmonoestergehalt von 90% besitzt. Die Mo noester werden aus denen mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen ausgewählt. Die Fettsäuren können gesättigt oder ungesättigt sein und beinhalten beispielsweise Laurinsäure, Myristin säure, Stearinsäure, Oleinsäure, Linolsäure und Palmitin säure. Monoglycerid-Permeationsverstärker beinhalten bei spielsweise Glycerinmonooleat, Glycerinmonolaurat und Glyce rinmonolinolat.

Systeme zur transdermalen Wirkstoffzufuhr bzw. -abgabe wer den typischerweise in Kontakt mit der Haut gehalten unter Verwendung eines "in-line"-Kontaktklebers, d. h. einer Schicht von Klebstoff, die zwischen dem Wirkstoffbehälter des Zufuhrsystemes und der Haut angeordnet ist. Glycerinmo nooleat mit einem Gesamtmonoestergehalt von weniger als etwa 65% steht mit bekannten Klebstoffmaterialien in einem sol chen Ausmaß in gegenteiliger Wechselwirkung, daß der Kleb stoff nicht dahin wirken kann, eine Zufuhrvorrichtung auf der Haut zu halten. Daher muß, wenn ein in-line-Klebstoff als Teil der Vorrichtung der Erfindung so vorhanden ist, daß ein Permeationsverstärker durch den Klebstoff hindurchtreten muß, und wenn Glycerinmonooleat als der zweite Permeations verstärker verwendet wird, das Glycerinmonooleat einen Ge samtmonoestergehalt von wenigstens 65% besitzen.

Ein Verabreichen des Wirkstoffes gemäß der Erfindung umfaßt ein Verabreichen des Wirkstoffes in einer therapeutisch wirksamen Menge auf einen Bereich einer Körperoberfläche (z. B. Haut) oder Membran und gleichzeitiges Verabreichen von GML und Laurylacetat auf den Bereich der Körperoberfläche oder Membran in Mengen, welche ausreichend sind, um die Per meabilität des Bereiches für die Wirkstofformulierung we sentlich zu steigern.

Gemäß der Erfindung werden die GML- und Laurylacetat-Mischung und der zuzuführende Wirkstoff in eine Wirkstoff- und Per meationsverstärker-Übertragungsbeziehung zur geeigneten Kör peroberfläche gebracht, vorzugsweise in einem Träger dafür, und für den gewünschten Zeitraum in der Position belassen. Die Mischung aus Wirkstoff und Permeationsverstärker wird typischerweise in einer physiologisch kompatiblen Matrix oder einem solchen Träger dispergiert, die bzw. der direkt auf die Körperoberfläche oder Haut beispielsweise als Salbe, Gel, Creme, Suppositorium (Zäpfchen) oder Sublingual- oder Buccaltablette angewendet werden kann, die aber bevorzugter aus einer transdermalen therapeutischen Zufuhrvorrichtung verabreicht werden, wie das unten genauer beschrieben wird. Bei Verwendung in Form von direkt auf die Haut aufgetragener Flüssigkeit, Salbe, Creme oder Gel wird es bevorzugt, obwohl nicht erforderlich, die Stelle der Verabreichung abzuschlie ßen. Solche Zusammensetzungen können auch weitere Permeati onsverstärker, Stabilisatoren, Farbstoffe, Verdünnungsmit tel, Pigmente, Trägersubstanzen, inerte Füllstoffe, Exzipi enten, Geliermittel, Vasokonstriktoren und weitere Bestand teile typischer Zusammensetzungen, die im Stand der Technik bekannt sind, enthalten.

Der duale Permeationsverstärker GML/Laurylacetat dieser Er findung weist eine permeationsverstärkende Wirkung auf den Transport von Wirkstoffen durch Körperoberflächengewebe im allgemeinen, zusätzlich zur Haut, auf. Da jedoch Haut eine der wirksamsten Schranken für die Permeation von Wirkstoffen in den Körper ist, macht sie die Wirkung von GML und Lauryl acetat auf die Hautpermeation äußerst nützlich bei einer transdermalen Zufuhr bzw. Abgabe. Die folgende Beschreibung von Ausführungsformen der Erfindung ist daher hauptsächlich darauf gerichtet, eine systemische Zufuhr bzw. Abgabe dieser Wirkstoffe durch Permeation durch die Haut zu verbessern.

Eine Ausführungsform einer Zufuhr- bzw. Abgabevorrichtung über die Haut (transdermal) der vorliegenden Erfindung ist in Fig. 1 veranschaulicht. In Fig. 1 besteht eine Vorrich tung 1 aus einem Wirkstoff und Permeationsverstärker enthal tenden Reservoir bzw. Speicher (im folgenden "Speicher" ge nannt) ("Wirkstoffspeicher") 2, der vorzugsweise in Form einer Matrix vorliegt, welche den Wirkstoff und den Verstär ker darin dispergiert enthält. Eine undurchlässige Grund- bzw. Trägerschicht 3 ist angrenzend an eine Oberfläche des Wirkstoffspeichers 2 vorgesehen. Eine Klebstoffauflage 4 hält die Vorrichtung 1 auf der Haut und kann zusammen mit oder getrennt von den restlichen Bestandteilen der Vorrich tung hergestellt werden. Bei bestimmten Formulierungen kann die Klebstoffauflage 4 vorzugsweise auf einen zwischenge schalteten bzw. in-line-Kontaktklebstoff aufgebracht sein, wie einer in Fig. 3 gezeigten Klebstoffschicht 28. Die un durchlässige Grund- bzw. Trägerschicht 3 ist vorzugsweise gering größer als der Wirkstoffspeicher 2 und verhindert auf diese Weise, daß die Stoffe im Wirkstoffbehälter 2 in nach teiliger Weise mit dem Klebstoff in der Auflage 4 wechsel wirken. Eine abziehbare oder entfernbare Abdeckung 5 ist bei der Vorrichtung 1 ebenfalls vorgesehen und wird kurz vor dem Einsatz der Vorrichtung 1 auf der Haut entfernt.

Fig. 2 veranschaulicht eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung, wobei eine Vorrichtung 10 im Einsatz auf der Haut 17 gezeigt ist. Bei dieser Ausführungsform umfaßt die Vor richtung 10 zur transdermalen Wirkstoffzufuhr bzw. -abgabe einen Speicher 11 für Wirkstofformulierung/Verstärker aus Mehrfachlaminat mit wenigstens zwei Zonen 12 und 14. Zone 12 besteht aus einem im wesentlichen wie bezüglich Fig. 1 be schriebenen Wirkstoffspeicher. Zone 14 umfaßt einen Permea tionsverstärkerspeicher, der vorzugsweise aus im wesentli chen der gleichen Matrix hergestellt ist, die für Zone 12 verwendet wird. Zone 14 umfaßt vollständig dispergiertes GML und Laurylacetat und ist im wesentlichen frei von jeglichem ungelösten Mittel. Eine Mengen-Regelmembran 13 zur Regelung der Freisetzungs- bzw. Abgabemenge der GML/Laurylacetat-Mi schung aus Zone 14 in Zone 12 ist zwischen den zwei Zonen angeordnet. Eine (nicht gezeigte) Mengen-Regelmembran zur Regelung der Abgabemenge des Verstärkers aus Zone 12 in die Haut kann ebenfalls wahlweise verwendet werden und wäre zwi schen der Haut 17 und Zone 12 vorgesehen.

Die Mengen-Regelmembran 13 kann aus durchlässigen, halb durchlässigen oder mikroporösen Materialien gefertigt sein, welche im Stand der Technik zur Regelung bzw. Kontrolle der Menge von Wirkstoffen in und aus Zufuhr- bzw. Abgabevorrich tungen bekannt sind und eine Permeabilität zum Permeabili tätsverstärker besitzen, die niedriger ist als die des Ma trixmaterials von Zone 12. Geeignete Materialien beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf, Polyethylen, Polyvinylacetat und Ethylenvinylacetat-Copolymere.

Ein Vorteil der in Fig. 2 beschriebenen Vorrichtung ist, daß die mit Wirkstoff gefüllte Zone 12 an der Hautoberfläche konzentriert ist, anstelle eines kombinierten Wirkstoff- und Verstärkerspeichers, wie Speicher 2 in Fig. 1. Dies verrin gert die Menge an Wirkstoff in der Vorrichtung, wobei eine geeignete Versorgung von Permeationsverstärker aufrechter halten wird.

Über dem Wirkstofformulierung/Verstärker-Speicher 11, 12 von Vorrichtung 10 ist wie oben bezüglich Fig. 1 beschrieben eine undurchlässige Grund- bzw. Trägerschicht 15 und eine Klebstoffauflage 16 vorgesehen. Des weiteren würde vorzugs weise vor der Verwendung eine (nicht gezeigte) abziehbare Abdeckung auf der Vorrichtung wie bezüglich Fig. 1 beschrie ben vorgesehen und vor dem Einsatz der Vorrichtung 10 auf der Haut 17 entfernt werden.

In den Ausführungsformen der Fig. 1 und 2 weist das Träger- oder Matrixmaterial eine ausreichende Viskosität auf, um seine Form ohne Durchsickern bzw. Entweichen oder Fließen beizubehalten. Wenn jedoch die Matrix oder der Träger ein fließfähiges Material niedriger Viskosität ist, kann die Zu sammensetzung vollständig in einer durchlässigen oder mikro porösen, die Haut kontaktierenden Membran eingeschlossen sein, wie das aus dem Stand der Technik beispielsweise aus der US-PS 4,379,454 (oben angegeben) bekannt ist.

Eine weitere Ausführungsform ist in Fig. 3 veranschaulicht. Vorrichtung 20 umfaßt einen Wirkstoffspeicher 22, der sowohl den Wirkstoff als auch den GML/Laurylacetat-Permeationsver stärker enthält. Der Speicher 22 liegt vorzugsweise in Form einer Matrix vor, welche den Wirkstoff und den Verstärker dispergiert darin enthält. Der Speicher 22 ist zwischen eine Grund- bzw. Trägerschicht 24, welche vorzugsweise undurch lässig für sowohl den Wirkstoff als auch die Permeationsver stärkermischung ist, und eine zwischengeschaltete bzw. in line-Kontaktklebstoffschicht 28 gelegt. In Fig. 3 ist der Wirkstoffspeicher 22 aus einem Material, wie einem gummi bzw. kautschukartigen Polymer, erzeugt, das zur Beibehaltung seiner Form ausreichend viskos ist. Die Vorrichtung 20 haf tet auf der Oberfläche der Haut 17 mittels der Kontaktkleb stoffschicht 28. Der Klebstoff für die Schicht 28 sollte so ausgesucht werden, daß er kompatibel ist und nicht mit ir gendeinem Wirkstoff oder insbesondere dem GML/Laurylacetat- Permeationsverstärker wechselwirkt. Die Klebstoffschicht 28 kann wahlweise Verstärker und/oder Wirkstoff enthalten. Eine (nicht gezeigte) abziehbare Abdeckung ist normalerweise ent lang der exponierten Oberfläche der Klebstoffschicht 28 vor gesehen und wird vor dem Einsatz der Vorrichtung auf der Haut 17 entfernt. Bei einer alternativen Ausführungsform ist eine Mengen-Regulierungsmembran (nicht gezeigt) vorhanden und der Wirkstoffspeicher 22 liegt zwischen Grund- bzw. Trä gerschicht 24 und der Mengen-Regulierungsmembran, wobei die Klebstoffschicht 28 auf der der Haut zugewandten Seite der Mengen-Regulierungsmembran vorliegt.

Verschiedene für die Herstellung der verschiedenen Schichten der transdermalen Vorrichtungen von Fig. 1 bis 3 geeigneten Materialien sind im Stand der Technik bekannt oder in den vorher erwähnten Patenten zu transdermalen Vorrichtungen of fenbart, die vorher unter Bezugnahme darauf zum Gegenstand der vorliegenden Beschreibung gemacht worden sind.

Die den Wirkstoff/Permeationsverstärker-Speicher der Fig. 1 bis 3 bildende Matrix kann ein Gel oder ein Polymer sein. Geeignete Materialien sind mit dem Wirkstoff, GML oder wei terem Monoglycerid, Laurylacetat und allen weiteren Bestand teilen bzw. Komponenten in dem System kompatibel. Geeignete Matrixmaterialien beinhalten ohne Beschränkung beispiels weise natürliche und synthetische Gummi oder anderes poly meres Material, verdicktes Mineralöl oder Rohvaselin. Die Matrix ist vorzugsweise polymer und vorzugsweise ein wasser freies Polymer. Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung ist aus Ethylenvinylacetat (EVA)-Copolymer vom in der US-PS 4,144,317 beschriebenen Typ hergestellt, und wird vorzugsweise aus denjenigen EVA-Materialien mit einem Vi nylacetat (VA)-Gehalt im Bereich von etwa 9 bis 60%, vor zugsweise etwa 28 bis 60% VA ausgewählt. Besonders gute Er gebnisse können unter Verwendung von EVA mit 40% Vinylace tat-Gehalt erhalten werden.

Zusätzlich zu einem Wirkstoff und GML/Laurylacetat, welche für die Erfindung wesentlich sind, kann die Matrix gegebe nenfalls Stabilisatoren, Farbstoffe, Pigmente, inerte Füll stoffe, Klebrigmacher, Exzipienten und andere herkömmliche Bestandteile von Vorrichtungen zur transdermalen Zufuhr bzw. Abgabe, wie sie im Stand der Technik bekannt sind, enthal ten.

Fig. 4 zeigt eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Die Vorrichtung 30 beinhaltet eine Matrix 31, in welcher der Wirkstoff und die GML/Laurylacetat-Permeationsverstärkermischung dispergiert sind, und kann zusätzlich eine Grund- bzw. Trägerschicht 32 beinhalten, um den Wirkstoff darin zu enthalten und dessen Verlust zu verhindern. Die Matrix 31 enthält vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise, ein Wasser absorbierendes Poly mer, um die Langzeit-Gebrauchsfähigkeit des Matrixsystemes zu verbessern. Eine Abdeckung zur Freisetzung (in Fig. 4 nicht gezeigt) kann ebenfalls beinhaltet sein und wird vor dem Anbringen der Vorrichtung auf die Haut 17 entfernt.

Das Matrixmaterial umfaßt einen hydrophoben druckempfindli chen bzw. selbsthaftenden Klebstoff und umfaßt vorzugsweise einen Polysiloxan-Klebstoff. Die bei der vorliegenden Erfin dung nützlichen Wasser absorbierenden Polymere sind im Stand der Technik bekannt und beinhalten beispielsweise Polyvinyl pyrrolidon, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Polyaminacrylat und Polyvinylalkohol. Polyvinylpyrrolidon wird bevorzugt.

Die Grund- bzw. Trägerschicht 32 ist eine gummiartige bzw. elastomere dünne Lage oder ein solcher Film, die bzw. der im wesentlichen für den ausgewählten Wirkstoff und Permeations verstärker undurchlässig ist und eine Dicke von etwa 1 µm bis 100 µm aufweist. Geeignete Grund- bzw. Trägermaterialien sind im Stand der Technik bekannt und beinhalten beispiels weise Polyethylen, Polypropylen, Polyester und Siliconela stomere mit niedriger bis mittlerer Dichte.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des in Fig. 4 ge zeigten Matrixsystemes ist die Vorrichtung 30 durch Extru dieren und Kalandrieren der Klebstoffzusammensetzung zwi schen zwei unterschiedliche Freisetzungssubstrate herge stellt. Eines dieser Freisetzungssubstrate wird nachfolgend entfernt und das System wird auf eine Grund- bzw. Träger schicht laminiert.

Die Hot-Melt- bzw. Heißschmelzverarbeitung der Klebstoffzu sammensetzung wird durch den Zusatz von Exzipienten zu dem in einem Trägerlösungsmittel gelösten Polysiloxanklebstoff erreicht, welche den Polysiloxanklebstoff plastifizieren können. Das ermöglicht, daß die Exzipienten in dem Lösungs mittel fein verteilt werden. Das Trägerlösungsmittel wird nachfolgend abgedampft, was in einem druckempfindlichen bzw. selbsthaftenden Klebstoff resultiert, der durch die Exzipi enten bereits plastifiziert ist. Der Klebstoff kann dann mit zusätzlichen Exzipienten, wie Wirkstoffen und Wasser absor bierenden Polymeren, unter Verwendung von im Stand der Tech nik bekannten Mischeinrichtungen vermischt werden und nach folgend bei der Herstellung heißschmelzverarbeitet werden.

Gemäß dieser bevorzugten Ausführungsform sind die plastifi zierenden Exzipienten Permeationsverstärker, die dazu fähig sind, den Polysiloxankleber auf eine viel niedrigere kom plexe Viskosität zu plastifizieren und die Viskosität in Zeiteinheiten, entsprechend Verfahrensschergefällen, typi scherweise von etwa 100 rad/s beachtlich zu senken. Geeigne te komplexe absolute bzw. dynamische Viskositäten für die extrudierbare Klebstoffzusammensetzung liegen im Bereich von 10³-10⁷ Poise, abhängig von der Verarbeitungstemperatur und dem Schergefälle bzw. Geschwindigkeitsgefälle. Glycerinmono laurat und Laurylacetat sind die bevorzugten plastifizieren den Exzipienten.

Die Mengen an Wirkstoff, welche in den in den Fig. 1 bis 4 gezeigten therapeutischen Vorrichtungen vorliegen, die er forderlich sind, um eine therapeutische Wirkung zu errei chen, hängen von vielen Faktoren ab, wie der minimal erfor derlichen Dosis des bestimmten Wirkstoffes, der Permeabili tät der Matrix, der Klebstoffschicht und der Mengen-Regulie rungsmembran, wenn vorhanden, und dem Zeitraum, für welchen die Vorrichtung an der Haut befestigt sein wird. In der Tat besteht keine obere Grenze für die maximalen Mengen an in der Vorrichtung vorhandenem Wirkstoff. Die minimale Menge jedes Wirkstoffes ist durch das Erfordernis bestimmt, daß ausreichende Mengen an Wirkstoff in der Vorrichtung vorhan den sein müssen, um die gewünschte Freisetzungsmenge über den gegebenen Zeitraum der Verwendung aufrechtzuerhalten.

Der Wirkstoff ist im allgemeinen in der Matrix in einer Kon zentration im Überschuß der Sättigung dispergiert, d. h. in Einheit-Aktivität. Die Menge an Überschuß ist durch die be absichtigte vorteilhafte Lebensdauer des Systemes bestimmt. Der Wirkstoff kann jedoch in ursprünglichen Mengen unter der Sättigung vorliegen, ohne von dieser Erfindung abzuweichen. Im allgemeinen kann der Wirkstoff in ursprünglich unter der Sättigung liegenden Mengen vorhanden sein, wenn: 1) der Haut fluß des Wirkstoffes ausreichend niedrig ist, so daß die Entleerung des Wirkstoffes aus dem Speicher langsam und klein ist; 2) nicht konstante Zufuhr bzw. Abgabe des Wirk stoffes erwünscht und annehmbar ist und/oder 3) Sättigung des Speichers bei der Verwendung erreicht wird, infolge der Wanderung von Wasser aus der Haut in den Speicher, wo Wasser reichlich verfügbar ist.

Die GML- und Laurylacetat-Mischung ist durch die gesamte Ma trix dispergiert, vorzugsweise in einer Konzentration, die ausreicht, um permeationsverstärkende Konzentrationen von Verstärker in dem Speicher während des gesamten erwarteten Verabreichungszeitraums zu liefern.

Bei der vorliegenden Erfindung wird der Wirkstoff durch die Haut oder eine andere Körperoberfläche in einer therapeu tisch wirksamen Menge (d. h. einer Menge, die ein wirksames therapeutisches Ergebnis liefert) zugeführt und der duale GML/Laurylacetat-Permeationsverstärker wird in einer permea tionsverstärkenden Menge (d. h. einer Menge, welche eine er höhte Permeabilität der Applikationsstelle auf den Wirkstoff liefert) während eines vorbestimmten Zeitraumes zugeführt.

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Vorrichtung, wie die, die in Fig. 3 veranschaulicht ist (mit oder ohne einer Mengen-Regulierungsmembran), worin der Speicher 22 30 bis 80 Gew.-% Polymer (vorzugsweise EVA mit einem Vinylacetatgehalt von 40%), 0,1 bis 30 Gew.-% Wirkstoff, 1 bis 40 Gew.-% GML und 1 bis 40 Gew.-% Lauryl acetat umfaßt. Die zwischengeschaltete bzw. in-line-Kleb stoffschicht 28 umfaßt einen Klebstoff, welcher mit dem Per meationsverstärker kompatibel ist. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist eine wie oben beschriebene Vorrichtung, in welcher die Permeationsverstärkermischung aus Glycerinmo nolaurat und Laurylacetat 20% GML und 12% Laurylacetat um faßt.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Er findung ist ein Matrixsystem, wie das, das in Fig. 4 veran schaulicht ist, worin die Matrix 40 bis 90 Gew.-% Polymer (vorzugsweise ein Polysiloxanklebstoff) 0,1 bis 25 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon, 0,1 bis 30 Gew.-% Wirkstoff, 1 bis 30 Gew.-% GML und 1 bis 30 Gew.-% Laurylacetat umfaßt.

Die Vorrichtungen dieser Erfindung können zur wirksamen Ab gabe bzw. Zufuhr eines Wirkstoffes über einen verlängerten Zeitraum von bis zu 7 Tagen oder länger ausgestaltet sein. 7 Tage sind im allgemeinen das maximale Zeitlimit für einen Einsatz einer einzigen Vorrichtung, da die Hautstelle durch eine Verschlußdauer von mehr als 7 Tagen nachteilig beein flußt wird. Wenn es erforderlich ist, eine Wirkstoffzufuhr von mehr als 7 Tagen zu erhalten (beispielsweise wenn ein Hormon zur Empfängnis verhütenden Wirkung angewendet wird), wird, wenn eine Vorrichtung für ihre wirksame Zeitdauer auf der Haut angebracht war, diese durch eine frische Vorrich tung ersetzt, vorzugsweise auf einer anderen Hautstelle.

Die transdermalen therapeutischen Vorrichtungen der vorlie genden Erfindung werden durch eine im Stand der Technik be kannte Weise hergestellt, wie jenen Verfahrensweisen, die beispielsweise in den Patenten zu transdermalen Vorrichtun gen, die vorangehend aufgelistet sind, beschrieben sind. Die folgenden Beispiele werden angegeben, um die Durchführung der vorliegenden Erfindung zu veranschaulichen und sind nicht dazu gedacht, die Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken.

Beispiel 1

Die Wirkung von verschiedenen Permeationsverstärkermischun gen auf den transdermalen Fluß von Alprazolam wurde unter sucht. Die Wirkstoff/Permeationsverstärker-Speicher wurden durch Vermischen von Ethylenvinylacetat mit einem Vinylace tatgehalt von 40% ("EVA 40", USI Chemicals, Illinois) in einem Innenmischer (Typ Brabender) bis zum Schmelzen EVA-40- Pellets hergestellt. Alprazolam, GML, Glycerinmonooleat (GMO), Laurylacetat (Penta International Corp., Livingston, NJ), Lauryllactat und Myristyllactat wurden wie in Tabelle 1 gezeigt zugegeben. Das Gemisch wurde vermischt, abgekühlt und zu einem 0,127 mm (5 mil) dicken Film kalandriert.

Der Film wurde dann auf einen Medpar®-Träger (3M, St. Paul, Mn) auf eine Seite auflaminiert und ein Acrylat-Kontaktkleb stoff (3M Acrylic MSP 041991P) auf die andere Seite. Das La minat wurde dann unter Verwendung eines Stahllochers bzw. einer Stahlstanze zu 2,54 cm² großen Kreisflächen geschnit ten.

Tabelle 1

Wirkstoff/Permeationsverstärker-Speicherzusammensetzung (Gew.-%)

Kreisförmige Stücke von Humanepidermis wurden auf das Rezep torfeld von horizontalen Permeationszellen befestigt, wobei die Hornschicht (Stratum corneum) zum Donorfeld der Zelle gerichtet ist. Die Freigabeabdeckung des Laminates wurde entfernt und die Systeme wurden über der Seite der Horn schicht der Epidermis zentriert. Das Donorfeld wurde dann mit dem Rezeptorfeld zusammengeklemmt. Ein bekanntes Volumen von Rezeptorlösung (20 ml, 0,01 M Kaliumphosphat, pH 6 + 2% Isopropylalkohol) wurde bei 35°C äquilibriert und in das Re zeptorfeld eingebracht. Luftblasen wurden aus dem Rezeptor feld entfernt, die Zelle wurde verschlossen in einen Wasser bad-Schüttler bei 35°C gestellt.

Bei vorgegebenen Zeitintervallen wurde die gesamte Rezeptor lösung aus den Zellen entfernt und durch ein gleiches Volu men einer vorher bei 35°C äquilibrierten frischen Rezeptor lösung ersetzt. Die Rezeptorlösungen werden in verschlosse nen Gefäßen bei 4°C bis zur Untersuchung auf den Alprazolam gehalt durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) aufbewahrt. Aus der Wirkstoffkonzentration und dem Volumen der Rezeptorlösungen, dem Bereich der Permeation und dem Zeitintervall wurde der Fluß des Wirkstoffes durch die Epi dermis wie folgt berechnet: (Wirkstoffkonzentration × Rezep torvolumen)/(Bereich x Zeit) = Fluß (µg/cm² · h). Die trans dermalen Flüsse bzw. Flüsse durch die Haut von verschiedenen Systemen sind in Fig. 5 gezeigt. Wie in der Fig. 5 gezeigt ist, erreichte das System, das die GML/Laurylacetat-Permea tionsverstärkermischung umfaßt, den größten Fluß von Alprazolam durch Haut.

Beispiel 2

Die Wirkung von GML und verschiedenen Verschnittmitteln auf den transdermalen Fluß von Oxybutynin wurde bestimmt. Die Wirkstoff/Permeationsverstärker-Speicher mit den in Tabelle 2 gezeigten Zusammensetzungen wurden durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren hergestellt.

Tabelle 2

Wirkstoff/Permeationsverstärker- Speicherzusammensetzung (Gew.-%)

Die Wirkstoffbehälter wurden auf einen wasserdampfdurchläs sigen spunlaced Sontara®-Polyesterträger (Code 80632B, DuPont, Wilmington, DE) auf einer Seite und eine 0,0254 mm (1 mil) dicke Celgard®-Filmbandschicht (Hoechst Celanese, Charlotte, NC) (mikroporöses Polypropylen) auf die andere Seite laminiert. Das Laminat wurde dann unter Verwendung einer Stahlstanze in 1,98 cm² große Kreisflächen geschnit ten. Die ausgestanzten Systeme wurden dann gewogen und zum Äquilibrieren in einen Ofen bei 35°C gebracht.

Die transdermalen Permeationsgeschwindigkeiten von Oxybuty nin durch Humanepidermis im in vitro-Test von den oben be schriebenen Systemen wurden bestimmt. Die untersuchten Sy steme wurden abgedeckt, so daß nichts von der Vorrichtung, mit Ausnahme der die Haut kontaktierenden Oberfläche, der Rezeptorlösung ausgesetzt war. Für jedes untersuchte System wurde die Freigabeabdeckung entfernt und die Freigabeober fläche für Oxybutynin wurde auf der Seite der Hornschicht (Stratum corneum) einer Scheibe von Humanepidermis zentriert und angeordnet, die eben vor der Verwendung trocken und sau ber abgezogen worden ist. Die überschüssige Epidermis wurde um die Vorrichtung gewickelt.

Die Anordnung wurde dann auf die flache Seite eines Teflon®- Halters eines Freigabemengestabes unter Verwendung eines Draht- und Nylongitters angebracht. Der Stab mit dem ange brachten bzw. befestigten System wurde in ein 50 cm³ Teströhrchen, das mit einem bekannten Volumen Rezeptorlösung gefüllt war (0,05 M Phosphatlösung, pH 6,0), eingebracht. Ein konstantes senkrechtes Rühren wurde erreicht, indem der Stab an einen Querstab angebracht wurde, der mit einem Rüh rer verbunden ist, der den Stab und das System senkrecht in dem Testrohr pendelt bzw. hin- und herbewegt. Die Rezeptor lösung wurde bei 35°C gehalten.

Zu gegebenen Zeitintervallen wurde die gesamte Rezeptorlö sung aus dem Testrohr entfernt und durch ein gleiches Volu men vorher bei 35°C äquilibrierter frischer Rezeptorlösung ersetzt. Die Rezeptorlösungen wurden in verschlossenen Ge fäßen aufbewahrt und bis zur Untersuchung auf den Oxybuty nin-Gehalt durch HPLC eingefroren.

Der transdermale Fluß von Oxybutynin durch Humanepidermis von diesen Systemen ist in Fig. 6 gezeigt. Wie in Fig. 6 dargestellt ist, war der sich ergebende Hautfluß der GML/Laurylacetat-Formulierung größer als der von GML al leine.

Beispiel 3

Systeme, welche Permeationsverstärkermischungen von GML/Laurylacetat umfassen, wurden mit Systemen verglichen, welche Mischungen von GML/Lauryllactat umfassen, um die Wir kung auf den transdermalen Fluß von Alprazolam zu beobach ten. Wirkstoff/Permeationsverstärker-Speicher mit in Tabelle 3 gezeigten Zusammensetzungen wurden durch die in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Die Speicherformulierungen wurden dann zu Untersuchungen des transdermalen Flusses unter Verwendung der gleichen Vorrich tung und in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren verwendet. Die Wirkung der Konzentration von GML, Laurylacetat und Lau ryllactat auf den Fluß von Alprazolam durch Humanepidermis von EVA 40-Monolithen bei 35°C ist in Fig. 7 gezeigt. Wie in Fig. 7 dargestellt, lieferte die GML/Laurylacetat-Mischung einen überlegenen Fluß von Alprazolam durch Haut von bis zum Dreifachen desjenigen einer GML/Lauryllactat-Mischung. Die 15/25-Mischung von GML/Laurylacetat erreichte den Fluß mit stabilem Zustand (Steady-State-Fluß) am schnellsten.

Tabelle 3

Wirkstoff/Permeationsverstärker- Speicherzusammensetzung (Gew.-%)

Beispiel 4

Wirkstoff/Permeationsverstärker-Speicher wurden unter Ver wendung des Verfahrens von Beispiel 3 hergestellt, wobei Alprazolam durch Testosteron ersetzt wurde. Die Zusammenset zung der Wirkstoffspeicher ist in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4

Wirkstoff/Permeationsverstärker-Speicherzusammensetzung (Gew.-%)

Das im Beispiel 1 beschriebene Hautfluß-Experiment wurde für diese Systeme wiederholt, wobei als Rezeptorlösung 0,1% Phe nol eingesetzt wurde. Die Wirkung der Konzentration von GML, Laurylacetat und Lauryllactat auf den Fluß von Testosteron durch Humanepidermis von EVA 40-Monolithen bei 35°C ist in Fig. 8 gezeigt.

Beispiel 5

Ein matrixartiges System gemäß Fig. 4 wurde nach dem folgen den Verfahren hergestellt. GML und Laurylacetat wurden in einer Polysiloxanklebstoff-Lösung (XT-4502, Dow Corning) vermischt. In einem getrennten Schritt wurde Polyvinylpyrro lidon (PVP) (Povidone, ISP Van Dyk, Bellevue, NJ) in Ethanol aufgelöst. Testosteron wurde dann der Ethanol/PVP-Lösung zu gegeben und die resultierende Lösung wurde etwa 1 Stunde vermischt. Diese Lösung wurde dann zu der GML/Laurylacetat/Polysiloxan-Lösung zugegeben. Die resultie rende Lösung wurde auf etwa 50°C erwärmt und für einige Stunden vermischt, bis eine feine weiße Dispersion erhalten wurde. Die Dispersion wurde dann auf einen Träger (CoTrans 9720, 3M) auf eine Naßdicke von etwa 0,254-0,4378 mm (10-17 mols) gegossen. Die Lösung wurde dann in einem Trockenofen bei 70°C für etwa 1 Stunde erwärmt. Der resultierende Guß war 0,0762-0,127 mm (3-5 mils) dick und wurde auf eine Frei setzungsabdeckung (FDC/PET, 3M-1022) laminiert, 2,5 cm² große kreisförmige Stücke wurden dann abgestanzt und bei den in vitro-Hautfluß-Experimenten gemäß Beispiel 1 verwendet. Die Zusammensetzungen der nach diesem Verfahren hergestell ten Formulierungen sind in Tabelle 5 gezeigt. Jede der For mulierungen enthielt Testosteron in einer die Sättigung überschießenden Konzentration in der Matrix.

Tabelle 5

Matrixzusammensetzung (Gew.-%)

Das in Beispiel 1 beschriebene Hautfluß-Experiment wurde für diese Systeme wiederholt, indem die Rezeptorlösung durch 0,1% Phenol ersetzt wurde. Die Wirkung der Konzentration von GML und Laurylacetat auf den Fluß von Testosteron durch Hu manepidermis aus Matrixsystemen bei 35°C ist in Fig. 9 ge zeigt. Wie aus Fig. 9 gesehen wird, resultierten Formulie rungen, welche GML und Laurylacetat beinhalten, in einer 4- bis 10fachen Steigerung des Flusses im Vergleich zur EVA 40- Kontrolle ohne Verstärker.

Die Erfindung wurde genau mit besonderer Bezugnahme auf be stimmte bevorzugte Ausführungsformen davon beschrieben, es wird aber festgestellt werden, das Abwandlungen und Modifi kationen innerhalb des Umfanges und des Sinnes der Erfindung bewirkt werden können.

Claims

1. Eine Stoffzusammensetzung zur transdermalen Zufuhr eines biologisch aktiven Mittels in einer therapeutisch wirksamen Menge durch Permeation durch eine Körperober fläche oder Membran, welche in Kombination

(a) einen biologisch aktiven Wirkstoff und
(b) eine permeationsverstärkende Menge eines dualen Permeationsverstärkers umfaßt, der Laurylacetat und ein Monoglycerid umfaßt, wobei der Wirkstoff und der Permeationsverstärker in einem Träger disper giert sind.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Monoglycerid Glycerinmonolaurat ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Wirkstoff in einer seiner Sättigung überschüssigen Menge im Träger vorliegt.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Laurylacetat eine Reinheit von wenigstens 97% besitzt.

5. Selbsthaftende Klebstoffzusammensetzung zur transderma len Verabreichung eines biologisch aktiven Wirkstoffes, welche in Gew.-%

(a) 0,1 bis 30% eines biologisch aktiven Wirkstoffes,
(b) 30 bis 90% eines Polysiloxanklebstoffes,
(c) 1 bis 40% eines Permeationsverstärkers umfaßt, der zur Plastifizierung des Polysiloxanklebstoffes fä hig ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin die Zusammenset zung ein selbsthaftender Hot-Melt-Klebstoff ist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, mit einer Viskosität im Bereich von 10³ bis 10⁷ Poise.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, mit einer Viskosität im Bereich von 2 × 10⁵ bis 10⁶ Poise.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin der Permeations verstärker Glycerinmonolaurat, Laurylacetat oder eine Mischung davon umfaßt.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin die Zusammenset zung 1 bis 30 Gew.-% Glycerinmonolaurat und 1 bis 30 Gew.-% Laurylacetat umfaßt.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 9, welche des weiteren 1 bis 30 Gew.-% eines Wasser absorbierenden Polymeres um faßt.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin das Wasser ab sorbierende Polymer Polyvinylpyrrolidon ist.

13. Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung eines Wirk stoffes in einer therapeutisch wirksamen Menge durch Permeation durch eine Körperoberfläche oder Membran, welche

a) einen Wirkstoffspeicher, der einen Wirkstoff und eine permeationsverstärkende Menge einer Permeati onsverstärkermischung umfaßt, die Laurylacetat und ein Monoglycerid beinhaltet,
b) eine Trägerschicht hinter der hautabgewandten Ober fläche des Wirkstoffspeichers,
c) Mittel zum Halten des Speichers in einer Wirkstoff und Permeationsverstärker-Übertragungsbeziehung zur Körperoberfläche oder Membran umfaßt.

14. Vorrichtung nach Anspruch 13, worin das Monoglycerid Glycerinmonolaurat ist.

15. Vorrichtung nach Anspruch 13, worin der Wirkstoff Oxy butynin ist.

16. Vorrichtung nach Anspruch 13, worin der Wirkstoff Testosteron ist.

17. Vorrichtung nach Anspruch 13, worin der Wirkstoff Nan drolon ist.

18. Vorrichtung nach Anspruch 13, worin das Mittel zum Hal ten des Speichers in einer Wirkstoff- und Permeations verstärker-Übertragungsbeziehung zur Körperoberfläche oder Membran ein Konaktklebstoff ist.

19. Vorrichtung nach Anspruch 13, worin der Wirkstoffspei cher

i) 1 bis 30 Gew.-% eines Wirkstoffes,
ii) 5 bis 40 Gew.-% Laurylacetat,
iii) 5 bis 40 Gew.-% Glycerinmonolaurat und
iv) 30 bis 60 Gew.-% Ethylenvinylacetat-Copolymer umfaßt.

20. Vorrichtung nach Anspruch 19 worin der Wirkstoffspei cher 20% GML und 12% Laurylacetat umfaßt.

21. Vorrichtung nach Anspruch 13, worin das Laurylacetat eine Reinheit von wenigstens 97% besitzt.

22. Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung eines Wirk stoffs in einer therapeutisch wirksamen Menge durch Permeation durch eine Körperoberfläche oder Membran welche

a) einen ersten Speicher, der einen Wirkstoff und eine permeationsverstärkende Menge einer Permeationsver stärkermischung umfaßt, welche Laurylacetat und ein Monoglycerid beinhaltet,
b) einen zweiten Speicher, der eine zusätzliche Menge der Permeationsverstärkermischung umfaßt,
c) eine Mengen-Reguliermembran zwischen dem ersten und zweiten Speicher,
d) eine Trägerschicht hinter der der Haut abgewandten Oberfläche des ersten Speichers und
e) Mittel zum Halten des Speichers in einer Wirkstoff- und Permeationsverstärker-Übertragungsbeziehung zur Körperoberfläche oder Membran umfaßt.

23. Vorrichtung nach Anspruch 22, worin das Monoglycerid Glycerinmonolaurat ist.

24. Vorrichtung nach Anspruch 22, worin der Wirkstoff Oxy butynin ist.

25. Vorrichtung nach Anspruch 22, worin der Wirkstoff Testosteron ist.

26. Vorrichtung nach Anspruch 22, worin der Wirkstoff Nan drolon ist.

27. Vorrichtung nach Anspruch 22, worin das Laurylacetat eine Reinheit von wenigstens 97% besitzt.

28. Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung eines bio logisch wirksamen Wirkstoffes in einer therapeutisch wirksamen Menge, welche

(a) eine Trägerschicht und
(b) eine Wirkstoffspeichermatrix, die eine polymere Mi schung umfaßt, die in Gew.-%
- (i) 40 bis 90% eines Siliconklebstoffes,
- (ii) 1 bis 30% eines Wasser absorbierenden Poly meres,
- (iii) 0,1 bis 30% Wirkstoff,
- (iv) einen 1 bis 30% eines Monoglycerids und 1 bis 30% Laurylacetat umfassenden Permeationsver stärker

umfaßt.

29. Vorrichtung nach Anspruch 28, worin das Monoglycerid Glycerinmonolaurat ist.

30. Vorrichtung nach Anspruch 29, worin das Wasser absor bierende Polymer aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und Polyamin acrylaten besteht.

31. Vorrichtung nach Anspruch 30, worin das Wasser absor bierende Polymer Polyvinylpyrrolidon ist.

32. Vorrichtung nach Anspruch 30, worin der Siliconkleb stoff ein Polysiloxanklebstoff ist.

33. Vorrichtung nach Anspruch 28, worin der Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Testosteron, Proge steron, Nandrolon und Östradiol besteht.

34. Vorrichtung nach Anspruch 33, worin der Wirkstoff Testosteron ist.

35. Vorrichtung nach Anspruch 34, worin die Speichermatrix Testosteron bei oder über der Sättigung umfaßt.

36. Vorrichtung nach Anspruch 28, welche 60 bis 90% Polysi loxan-Klebstoff, 5 bis 25% Polyvinylpyrrolidon, 1 bis 15% Testosteron, 1 bis 20% Glycerinmonolaurat und 1 bis 20% Laurylacetat umfaßt.

37. Vorrichtung nach Anspruch 28, worin das Laurylacetat eine Reinheit von 97% besitzt.

38. Verfahren zur transdermalen Verabreichung eines Wirk stoffes in einer therapeutisch wirksamen Menge, das die gleichzeitige Co-Verabreichung eines Wirkstoffes und einer permeationsverstärkenden Menge einer Laurylacetat und Monoglycerid umfassenden Permeationsverstärkermi schung an eine Körperoberfläche oder Membran umfaßt.

39. Verfahren nach Anspruch 38, worin das Monoglycerid Gly cerinmonolaurat ist.

40. Verfahren nach Anspruch 38, worin das Laurylacetat eine Reinheit von wenigstens 97% besitzt.