PT95644A - Novo sistema de administracao de medicamentos transdermico de camada multipla - Google Patents

Description

do F*Ljric?-CT.frÍ0yi c-0

Invento U presente invento V1 eτ e)1 e se a un- emp*!estro de camada ftiúitipis para a administração F'er cu tánea d© ©rogas. t.m particular, o invento é útil para a administração da droga albuterol, um agonisia i3.~, adrenérgico, que é útil, entre outras coisas, no tratamento da asma em virtude-da sua acção indutora de broncodi-laiação. A praticabi1 idade da administração de uma dada droga percutaneamente numa base continua depende da concentração da droga no sangue que © necessãi^ia p*ara produzir o efeito farRe.co lógico desejado, do grs.u ©m que a. pele é permeá.vel á oroga. e da. quantidade da área da superfície da. pele que está disponível para a. adm i n i s t r a ç áo. A área da superfície da peie disponível, ainda que sendo teoricamente ilimitada, está, por razSes de ordem prática, conf.macía tipicamente a u.ma gama desde cerca, de cinco centímetros quadrados até cerca de cem centímetros quadrados. :om a >’ ea ϋxspui?.vítí 1 i.onf iHcíUci dento deste intervale*, o assunto τ iça limitado a saber-se se passará suficiente quantidade de droga a través da.que 1 a. P‘orçao *.Je area. pa.rs pn^oouzi r a desejável ferap:is. Se assim for, então é simples administrar eficazmente de modo percutâneo a droga. Se, contudo, a permeabilidade inerente da pele â droga é ião elevada ou tão baixa que uma demasiadamente grande ou demasiadamente pequena quantidade de droga pode passar através daquela área de pele, então a razão de administração da droga â peie deve ser controlada ou a permeabi1 idade da peie à droga deve ser aumentada, como t-aivez seja o caso, para realizar uma administração percutânea. prática.

0 presente invento envolve uma aproximação ao assunto no qual a administração percutânea dos componentes da droga activa é aumentada pela presença de um aumentador de absorção percutânea, também conhecido por aumentador de difusão.

Sistemicamente, as drogas aciivas são convsncionalmente administradas quer oralmente quer por injecção, com o principal objectivo de ambos os modos alcançarem um dado nível sanguíneo de droga em circulação desejado durante um período de tempo. Contudo, estes métodos convencionais anteriores possuem algumas deficiências que têm como resultado o insucesso na obtenção daqueles objectivos. Por exemplo, a via oral é inadequada por várias razões, mesmo apesar de a droga ser administrada em intervalos periódicos de acordo com um horário bem definido. A taxa de absorção da droga através do tracio gastrointestinal é afectada não só pelos conteúdos do iracto mas também pelo tempo de passagem que a droga leva a atravessar o intestino delgado. Por conseguinte, tais variáveis, como a droga ser administrada antes ou depois das refeições, o tipo e quantidade de comida ingerida (por exemplo, alto ou baixo conteúdo de gordura), ou ser admistrada antes ou depois da evacuação intestinal, afecíam- a taxa de absorção da droga que tem lugar no intestino delgado. Adieionalmente, o tempo de passagem da droga através do intestino delgado é afectada pela. taxa. da. coniracção peristáliica, a. que se adi c ionam outras i nceriezas.

Também importante é a taxa de circulação do sangue para o intestino delgado e o facto de que muitas drogas administradas por esta via serem tornadas inactivas pelo ácido gástrico e enzimas digestivas do iracto gastrointestinal ou do fígado, onde a droga pode ser metabolizada para um produto inactivo por aquele órgão. Estes factoras tornam dificii alcançar o intervalo de tempo desejado de concentração da droga no sangue. 0 resultado X * mais inevitável da administração orai de drogas através do tracto gastrointestinal é o de que o nível de droga em circulação aumenta repentinamente até um nível máximo no momento em que a droga é administrada, seguido por um declínio na concentração sanguínea e nos compartimentos do corpo. Desta maneira, um gráfico da droga em circulação após a administração de vários c ompr i mi dos num G Í c?. 0 Γ ck a aparênc ia de uma série de pIC OS} que podem ui trapassa r o 1 i m i a r tóxico da d r oga í & va 1 es ,· qy® podem c a. i r aba i xo do ponto cri tico necessário para. se alcançar o desejado efeito farmacológico ou terapêutico. A adminisiarção de drogas por injecção pode, do mesmo modo, encerrar certas desvantagens. Por exemplo, deve ser mantida uma assepsia, muito restrita de modo a evitar a infecçao do sangue, do sistema vascular ou do coração. A administração da droga por técnica, de injecção intravenosa, pobre pode resultar em injecção per.ivascular quando esta não é pretendida,' o resultado típico da injecção no sangue é uma súbita subida na concentração sanguínea da droga seguida por um incontrolável deelineo. Adicionalmente, a administração de drogas por injecção é inconveniente e dolorosa. Outras formas de dosagem para a administração sistémica de drogas, tais como supositórios rectais e pastilhas sub 1inguais, também produzem níveis não uniformes do agente terapêutico em circulação. Estas formas de dosagem requerem granae cooperação do pscient-e e têm baixa aceitabi.1 idaoe pelo paciente, resultando numa diminuída aquiescência do paciente para com o regime da droga prescrita, o que constitui o fracasso mais comum da terapia da droga.

De modo a evitar os problemas anteriormente descritos, tem-se desenvolvido uma nova família de libertadores de droga, em que as drogas activas são administradas sisx-emicamente através da pele infcacta. As incertezas da administração através do tracto - 5 -

gastrointestinal e as inconveniências da administração por injecção são eliminadas. Visto que uma alta concentração da droga nunca entra no corpo, os problemas com a entrada de pulsos de droga são superados. Apesar destas vantagens da administração sistémica de drogas activas através da pele, e.xitem muitos problemas com os dispositivos da técnica anterior desenhados para es ta f i na 1 i. dade. Mu i tos des ias d i spos i t i vos não propor c i onam uma taxa de libertação continua ou administração continua. Além disso, muitos destes dispositivos têm aplicação limitada a um grupo relativamente pequeno de drogas terapêuticas.

Frequentemente, têm de ser desenhados novos sistemas de aplicação para as drogas que são simplesmente incompativeis com os sistemas de aplicação da técnica anterior. 0 presente invento procura superar os problemas anteriores com a razão de libertação e administração continua em geral, e tem-se verificado funcionar particularmente bem com agonistas adrenérgicos e especialment© bem com albuterol, um agonista B._, adrenérgieo selectivo. Outro objectivo deste invento é proporcionar um dispositivo para a administração de albuterol num dispositivo de confiança e de fácil aplicação para administração continua da droga em quantidades controladas através da pele ou mucosa intacias. Outro wr objectivo deste invento é proporcionar para isso um dispositivo que cause pouca, ou mesmo nenhuma, irritação dêrmica. Outro objectivo deste invento é proporcionar um dispositivo que seja especia.1 mente útil e aceitável em pacientes de pediatria e pacientes geriátricos. Um outro objectivo deste invento é proporcionar um dispositivo que não conte com a utilização de um adesivo. Ainda, um outro objectivo deste invento é proporcionar um dispositivo que produza uma dosagem continua para o paciente durante um período de 24 horas. 0 emplastro do presente invento exibe 100 % de foiopra-ticabi1.idade, boa margam de segurança em pacientes pediátricos e geriátricos, facilidade de administração e pequena ou nenhuma i r r i taç ão dérm i ca ou das muc osas. 0 albuterol transdérmico será útil para a aciual terapia da asma, mais propriamente do que para a mera profilaxia. Será útil em grupos de idade pediátrica e em populações geriátricas, ambas os quais requerem regimes de administração simples, que não necessitem nem da responsabi1 idade nem da memória do paciente para este aquiescer com uma administração de dosagem de 2, 3 ou 4 vezes por dia, como é muitas vezes necessário com comprimidos ou cápsulas convencionais. A terapia do albuterol transdérmico deverá ser útil depois do tratamento de um ataque agudo de asma, para prevenir a exacerbação de um tal ataque. CUnicamente, será também útil quer como um substituto para a terapia IV quer como um melhoramento em relação à terapia oral.

Para além de ser conveniente, a terapia do albuterol transdérmico terá uma margem significativa de segurança. Signi-ficativamente, uma terapia continua, por exemplo com formulações orais de libertação sustentada, puderá ser interrompida se o nível médio de plasma for demasiado alto. Uma vez o paciente estabilizado a um nível de plasma mais baixo, o emplastro de albuterol transdérmico seria utilizável para manter níveis de plasma, consistentes a um nível inferior mais desejável.

Adicionalmente, o albuterol pode ser usado como agente tocolítico (obstétrico). As dores de parto de pré-termo ocorrem em aproximadamente 10 % das gravidezes. Normalmente, os agentes B-miméticos são indicados para dores de parto de pré-termo. 0 albuterol é correntemente utilizado para dores de parto de pré-termo, sendo os níveis de plasma necessários para a. relaxação 1/-

uterina de 8 até 33 nanogramas por mililitro. Estes níveis estão dentro da. gama de .1 ibsrtação abrangida pelo presente invento. 0 emplastro de albuterol tem a vantagem potencial da segurança sobre a via IV e tem a vantagem adicional de doseamento mais uniforme em relação a via oral duranx-e o período sensível e crítico durante o qual ocorrem as dores de parto. Esta utiliza·*· ção pode ser feita em associação com o repouso na cama, agentes orais e IV, ou poderá ser a terapia principal como substituição de agent-es 0 m ,1 mè ?.· i c os i n o r a venosos. Adiciona. 1 mente, um emp:las tro de albuterol transdérmico pode mesmo encontrar utilização como ísrapia de emergência para o tratamento de urticár ia.. A utilidade do alDUt.ero.i como 11- r o n c o d i .1 a í· a o o r nac* esta to da ass aa. 0 albuier; ol pode também ser dilatador ΠΟ X· Γ 3 ν<5ίϊ)0ΠÍO - da bronquite, doença rónica ou ou t.· r as ooonç as pu1mona r es obs t ru- t i vas

Des crieão dos Desenhos A Figura 1 é gráfico da transferênc albuterol V0Γ3U3 ί.·0Πΐρ0 y PU0 ffi03T.·Γo COiTlO Vc*.Γ 1 OS Θ.’-30'ΠΙ·0 ad jUVaíltSrS <ST 0C X·3ITi o fluxo de albuterol. Pode verificar~se que

O etanol eficaz em comparação com agentes da técnica anterior, Φ Azonee álcool isopropí 1 ico (IPA) τ 01 X'B. 13

Filo. X "3 como todos A Figura 2 è o mesmo tipo de gráfico, com a excepção de agentes testados serem álcoois de hidrocarbonetos normais. Pode verificar—se que o efeito do agente sobre o fluxo de albuterol aumenta com o comprimento da cadeia do álcool.

Sumá r i o

Invento

0 encorporamento maia preferido deste invento reside num emplastro de camadas múltiplas laminado para a administração trnsdérmica de uma. droga, que compreende pelo menos duas matrizes elastoméricas de espessura e área pré-determinadas; um ingredien- __} te da droga activa completamente disperso em pelo menos uma das matrizes; e um aumentador de difusão completamente disperso em pelo menos uma das matrizes. Adicionalmente, pode conveniente-mente ser adicionado ao emplastro um plasticizador adequado e/ou um agente de solubi1ização-para o ingrediente activo.

J

Os materiais adequados para as matrizes compreendem os segu in tes po1i meros; polietileno, po1i p ropi1eno, te ref ta1ato de po1iet i1eno, fluoreto de poiivinilideno, metacrilato de polimetilo, copolímeros de políuretsno-poliamida, pol i (metac r i .lato de '2-hidroxieti 1 o) , CHEMA-hicirogel), és te r es de a c r i1a to de po i ia1qu i1o < po1íme r o bi oades i vo), J po1i isobut i1eno (po1i me ro bi oades i vo >, polidimetiIsi 1 icone com resina. Cpoiimero bioadesivo) ou e1as tóme ros de si1i c one. 0 emplastro utiliza preferivelmente um elastómero de silicone como matriz(es>. Os elastómeros cie silicone têm, como espinha dorsal, átomos de silício e de oxigénio alternados. As duplas ligaçSes estão ausentes e, por conseguinte, as numerosas formas de estereoisómeros ordinariamente encontradas em borrachas de hidrocarbonetos insaturados nlo têm contrapartida nas borrachas de si1 C-i t* i .1 íè? o ·“' x las t*ofí*i e \

x c ovie. TM

Um r A«aa k.· [•ôrne

Ο —. QS SI1X c O especialmente X7-3058, d xsponi b i1i zado por Dow Corning, inc diente da

No encorporamenio droga activa é c mais preferido do invento, o a3. buterol, ma is preTer xvelmev ingre-te na, forma de base 1i vr

Us aumeniadores oe difusão são sdeguadamenie escolhidos de entre o grupo que compreende! dec x me t i .1 su 1 f óxi o os, hex i1me tiIsu1fâx i do, óxido de trimeti .1 fosf ina, N, iM~**d x me c* i 1 m χ·ο 1 uam i oa, álcool teira-hidrofurfurí 1 ico, d i me t i1ac etam i da, P ropi1eno-g1i co1, n~me til --2-p i r r o 1 i dona, 2-pirrolidona, 3. -e t i 1 -2-p i r r o 1 i dona, f osf a to de 1au r i1o e sôh i o, fosfato de laurilo e irietanolamina,

Po1oxome r 231, éx-er po 1 x ox i e x· i 1 eno—4— x aur ί 1 x cc,

Po1oxomer 132,

Ureia, mirxstato de isopropiio, palmitato de isopropiio, buti rolactona, v an i11na, á1c oo1 es tea r £ 1i co ou os álcoois de hidrocarbonetos normais. 10 10 Λ > sao axcoois 08 2, f' L*!Síís®ih* ui <is Í S em pelo menos uma

Os aumentadores de difusão preferidos í**?.1 d)*i.*ccíri-í.js normaxs, sendo .o aumentadoí preferido o n-dodecanol, completamente disperso em pelo menos uma das ma.ir.izes elasioméricas.

Descrição Detalhada cio Invento

Oe acordo com este invento; é aqui produzido um emplastro adequado, em virtude dos materiais que controlam as taxas aqui empregues, para a administração controlada pré-determinada . o o um mama fero our ant-0 um período do * do emplastro do invento, 0 *10 0 a.p 1 i c a.do nte O Cj0 V*3 Γ 3 03t 3 Γ 0 fu con tacto firme com uma v0αa. ç Ho 031.· i. c ada.. 0 f i uxo da d rosa. tempc elas de maneira a formar u a partir do emplastro é medido através do material do emplastro de acordo com as leis da difusão, conforme aqui discutido, a uma taxa pre—c/eterminada. Na actuacão, as moléculas da droga sao coniinuamenie removidas do emplastro, migrando através dele para a pele ou mucosa do pac 1 ente, cinde a droga é absorvida e entra na circulação através da rede capilar. A taxa de passagem ou de per meação da droga, através do material oo emp* lastro è oe terminada pelo τ luxo difuso das moléculas da. droga, como é o caso em que o material que controla a taxa é de uma natureza sólida, em que as moléculas da droga, nele se podem dissolver e fluem através dele numa dirseção de potencial químico mais baixo. Para. este mecanismo de transferência da droga, a taxa. de libertação pode ser controlada, de acordo com a Primeira Lei de Ficfc, dependendo do desenho particular pela escolha das variáveis dependentes, tais como a difusibi1 idade e solubilidade da. droga no meio de difusão e pela. espessura do material do emplastro. 0 mecanismo de acção dos aumentadores de oifusão presentes pode ser aumentar a dirusxbxIxdaoe do ingrediente activo através da matriz ou aumentar a absorção percutânea através do tecido da pe 1 e ou da ambas as actividades deverão ser entendidas ao termo "aumentador de difusão" , cofo rme a vjcosa, ou ambos, e >mo estando ligadas πΨ Π í «y ís» »"·!*·“*

Os elastámeros preferidos úteis no fabrico do emplastro são as borrachas de organopolissiloxano, comummente conhecidas como borrachas de si 1 ícone. As borrachas de si licone adequadas são as borrachas de si li cone v u 1 l a n i z z v e i s *. curáveis! pelo c a .1 o r e as borrachas de silicone vulcanizáveis â temperatura ambiente. As borrachas de silicone vulcanizáveis á temperatura ambiente requererão a utilização cie um agente de cura ou cataiizacíor . A borracha de silicone mais especialmente preferida é o f|vf bilastomer X/-yuSfc?, disponibi1izado por Dow Corning, Inc.. Outras borrachas de silicone vulcanizáveis â temperatura ambiente também c orne r c i a1mente d i spo n í v e i s e são conhec i das t· 0 C Π1 ΐ :a. Um c a ta1i zado r t ip i c 0 que curará a borra cha de s i 1 i c á temperatura ambiente é o z et 11 hezoato estanoso, que P*ode estar presente numa gama desde 0,0625 até 0,5 %, sendo a quantidade mais eficiente determinável por processos bem conhecidos haoi x>uais na técnica . EEzempJ.os de patentes que Γ 0 V 0 i «i 01 £s 3 p crP·£' P 5 Ç Ô0*í» de borrachas oe silicone «K *.„· «S S» u.s. Patent Nos 2 541 137, 2 723 966, 2 363 346, 2 390 13 3, 2 927 907, 3 002 951 e 3 035 016. 0 elastòmero pode estar p -rsssnte r*L4ífiíâ quantidade que se situa nun fíS gama desde 25 até 95 %, numa b /¾ & tjjjÍ ponderai. Mais preferivelmente, ele pode estar presente desde 65 até 90 %, numa base ponderai. é utilizado no emplastro do presente invento um aunsn· os aumentado res de difusão mais preferi- arbonetos no rme. 1 s de um até vmíe átomos que aumenta 0 comprimev lio da cadeia do certo ponto e. eficácia do aumentador de

-X difusão. 0 aumentador de difusão mais preferido é o n-dodeeanol. U π dodecanol p*ode estar p*resente numa pua.ntida.de que se situa numa gama desde 2 até 30 %, numa base ponderai. Mais preferivelmente, ele pode estar presente desde 3 até 7 %, numa base ponderai .

Os plasticizadores são úteis no aumento da plasticidade dos polímeros. Num encorporamento preferido do presente invento, é desejável um plasticizador adequado. 0« P1ast i c iaador es preferidos incluem diôis, trióis e outros polióis. 0 plasticisa-dor mais preferido é o glicerol. Quando o albuterol é a droga activa escolhida para o emplastro do presente invento, o albuterol pode sciusr como um autoplasticizador, devido â sua porção amina.

Num enc o rporamento d o p r e s e n t e i nvento :açao para o 3. ng r; 0 f* 0 Γ .1 C3C*1S 1 Ϊ1 c1uem do mais, •sendo o n~hex Dr»j ,4.-.

ifiO agente de soíubi 1 ização mais p,refer.ido i o n hexanoi p:ode actuar também como um plasticizador útil).

U emplastro mais P:referido do presente invent* TM compre ende o Siiastomer' X7-3Q58 da Dow Corning, Inc., 73,55 % numst base ponderai, albuterol, 10,00 % numa base ponderai, n-dodecanol, •3,00 % numa base ponderai, glicerol, 2,3Ό /·, numa base ponderai e hexa.no 1, 0,50 % numa base ponderai, com um catai izador de organo--estanho adequado, 0,50 % numa base ponderai (todas as percenta-gens sa.o expressas como peso oe inprediente em T.*ooas as ca.maoas para peso total de todas as camadas num emplastro de camadas múltiplas). -X χ ί 3

Todos os materiais utilizados no emplastro do presente .invento, estão uni f ormemente dispersos através das matrizes criadas peia utilizado do eiastómero. A quantidade eficaz de agente activo incorporado dentro da camada da matriz para se obter o efeito terapêutico desejado variará, dependendo das dosagens desejadas, do intervalo de tempo em que o emplastro deverá permanecer sobre a pele ou sobre a mucosa do corpo a da área do emplastro. As concentrações de soro podem ser ajustadas, quer variando a concentração de albuteroi no emplastro quer variando as dimensões do emplastro. Uma. vez que o emplastro deste invento está. desenhado para controlar a. administração da droga por um P^eríodo dilatado de tempo, idealmente 24 horas ou ma is, não há criticas sobre o limite superior da. quantidade de agente incorporado no emplastro. 0 limite inferior é determinado pelo facto de que devem manter—se no emplastro o.s quanc-idaoes su f x c x e*n tes para se manx.er a dos agem desejada.

Oe maneira a a-lca.nçar”**se um eveito 'cerapéut.xco com Ibuterol num humano adulto, a concentração de albuteroi no soí deverá situar-se numa gama desde 2 até 33 nsnogranis por mililitv e, mais preferivelmente, desde 4 até 8 nanograma por mililitro São desejáveis de 4 até 8 nanograma por mililitro para o trat« e são desejáveis cerca t utilização do axbucerol agente tocolítico a men to da bronc oc ons t r i c ão nanograma por mililitro para a utilização do albuteroi co de A taxa eficaz de libertação do agente activo para ; pele ou mucosa pode situar-se numa gama desde 0,2 até 2,0 mi li- gra ma. por ce ntime tro qua cí r a do por d x a. Um a garna 0* ais P roí sr ida s x í* ua r **““a $**" , trl. «7. desde 0,3 : at é 0,8 C HM 1 Hf ,u Λ, igrama PO r c en t í m jIÍJs '1* j1 0 qua drado pO Γ dia, A quant i daci 'ο 0 x*a c ta '· J j—·* nderá d !a do *2 d !*~|Cr Γί í des o j a aa. assim com o da c on idi.ÇãO a ser 4* w im í· 1 CA V ada.. Os pe ri tos na téc π i c a. podem p Γ o ntament •Sr de te r mina r a tax a cfs per me ac ar — cn O do i ng r edi ent •e de

através do material As técnicas padrão es O ui combinações de Π1*3. vST ΐ 3. J. >c.U descritas na Ene yC1Opfôdí 3 9, Páginas a.t-c droga. a.ctiva escolhidas. of Polymer Science and fechnology, Volumes S-5 e 795 a tá 807, .1988; e nas referências aqui citadas, a revelação das quais é aqui incorporada. 25 po r cento e, sendo o ma x s ,0 yiL-íffííc5. quant i da de q y r-· S6r 3 i tua numa ba.se p' ondsr al. uti 1 izados no emp 1 astro do de pro tec ção u 0 us i vo s ou „„ ttF — I iSU V tí .13 , As p r1 ij 10 Ões B. O 0 g L-f B. O 3. r? ij albutei-Lil pode esx.ar presenve numa quantxoade que se situa numa gama. desde 2 até 80 porcento, numa oase ponderai. Nais p*referive 1 mente, ele pode estar P*resen'c*e numa quantidaoe que se situa numa gama. desde 5 até presente x nvenz-o incluirão celofane, acetato de celulose, eti1celulose, co-polímeros de acetato de vinilo - cloreto de vinilo, tereftalato de polietileno, nylon, polietileno, polipropileno, cloreto de po 1 i vi si i 1 i deno, pape 1, tec i do ou f o 1 ha de a 1 um i n i o. C*-v I CF. ra ay 3. c*ar A |*^cáSSS30ni d a. d roga para fora da super T ÍCÍ8 expo s ta do 0* mpiastro a ntes da s ua ut ilização, a super ficie pode g<Hf r 3. 1 men te s a r c ooa r c- a com uma. f o 1 ha ou f i 1 me de 1 iber ta ção prot ec to V* ; t a 1 c orno pa pel encera do A1 te r na t i vamente, SLIP er f i — cie pos t 0 Γ i o r exposta do e1emen t O de p r o tec ção ΡΟΟΘ Sfô r r avest i da com uma f ac e de prot ec ç ao de ba x xa adesão. Para aument B V1 B. estafo i1i dada dos comp ostos acti vo s, o emplas tro e normal Π10Π C-0 emba 1 soo ent re filmes de terei ta la to de poliei i 1 ene* he rmetic 3.Γϊ>0Π” te f echa dos.« ou folha ,s oe a 1 um i ni o, numa atmosfera i ner te, tal c orno de azot o gaaoso,

' ^ ί ·3 Ο > . . ... -j π _ ; ê apli cado •act o firme ,So cerrada. tro F*3P3 3 i a. JZ*0 ^ 0 ?~j}“i w : i ©movi das J, %m» 3 3· O «s da rede da pe1e 3 3 P1 i c a ç Μ o t-3.^0nt*0ji O ar d r ogas a lo à mucosa • r a t i vos do en tendidos ÍS exempIos per i tos na ães que a

Para se utilizar ο emplastro do invento, ele é aplicado á pele do paciente. 0 emplastro deverá ficar em contacto firme com a pele, preferivelmente formando com eia uma vedação cerrada. A droga dentro do emplastro migra através do emp pele por difusão. Quando a droga está em contacto com a peie do paciente, as moléculas da droga, que são coniinuame; da superfície exterior do emplastro migram através dele e são absorvidas pela pela, entrando na circulação através da. rede capilar. 0 emplastro pode ser aplicado a qualquer área da pele do paciente, incluindo a íYrUCO sa ora do emplastro ao palato OU à muco· emplastro do invento pode 36? Γ uti 1 i. outra mucosa do corpo, ρ ΟΓ ‘3 xemplo vaginal, ã mu icosa rec tal, etc us seguintes exemplos são mersmente ilu: presente invento e não deverão ser em qualquer cas>: nem utilizados como limitantes do invento, porque este técnica á luz acompanham. i£ xemp1 o

Experiências em célula de Franz ae

Um rato macho rapado de oito semana* sacrificado por deslocamento espinal e urna porção rectangular da í separada, do tecido 0 tecido da pele foi pele abdominal foi cuidadosamente elevada gorduroso aderente e do material visceral. co 1 ocada e firmad« compartimentos dador s recsptc >r ds uma célula de Franz com o epitélio â face do compartimento dador tempe r a tu r a. do f o i mantida ,sm banho âgua

- . « : S ?i 0 ,s X tpâQâ com um foi em seguida i derme do tec ido r emove r f ragmen- dução re ceptora ente. A segu1r >s quadr ad os foi ng, Mid X s nd, Ml) C; Ei © LUTici t»»~ ^ ff | íjj 0 da. pe 10 Nos idas do P orto de íção ret ep tora e externo a 37 6C e a solução do receptor foi agitada com agitador magnético. 0 compartimento receptoi a isto, uma porção na espuma adesiva (Passem, F!ainvi 110; UH/. substituídas pelo volume equivalente de solução salina normal. As amostras foram filtradas e quantifiçadas pelo método de HPLC. As concentrações foram convertidas em quantidades, tomando em conta para o factor de diluição qual foi o volume da solução receptora (7 mi). As quantidades foram em seguida normalizadas ΐτΐ!1 a a área 1.1, 3d cm ) P*ara se calcularem as tax*as de permscíÇão •"2 ~í da peie (mg. cm . d i a ') (Tabela I). bxper iene ias de analise cl o res 1 duo oa almofada A análise do resíduo da almofada foi conduzida simultaneamente com as experiências f armacoc .inéticas em macacos.

Experiéneias de dissoiucão que de

Cortou-se uma almofada de 8 centímetros quadrados foi montada num recipiente do aparelho de teste de dissolução Hansen, expondo 4 centímetros quadrados de área. 0 aparelho teste foi reunido teste foi conduzido utilizando água como

> ϊ' V meio de dissolução a 37 °C. 0 meio de dissolução foi agitado a 50 rpm e foram removidas amostras de cinco mililitros do porto de amostragem a intervalos periódicos. Estas foram em seguida analisadas pelo método de Croraatografia Líquida de Alta Eficiência CHPLC). Os picos cromatográficos foram gusntifiçados utilizando um método de altura do pico para determinação das concentrações. Estas foram em seguida convertidas em quantidades, tomando em conta P*ara o factor de diluição qual foi o voiuitie oo meio de dissolução C3Q0 ml). As quantidades foram normalizadas para a área C4 cm'1"), para se calcularem as taxas de dissolução -2.-1.. 1 mg.cm .dia ) (Tade1a II).

Apôs jejum durante a noite, prenderam—se macacos a cadeiras e as araas oo córax* foram tosquiaoas para se remover o P*e.ío. A superf xcxe oa P*ele foi em seguida .limp‘s com soiucao de álcool isopropílico. Uma porção de quatro centímetros quadrados da almofada foi em seguida cortada e colada no centro do sup*orte adesivo. 0 sistema de libertação e entrega que contém estes dois c omp onentes f o i em ?a « spliçado sol a per tando sua. ve m ente para uma adesão i qua t ro horas, o s i s t oma c! 0 1 iibertação f o i dos macacos B CX JL mofada foi ScpB. r s. dai - cont eúdo inic i a 1 de albuter ol foi est imai ? a área do peito, almofada, da uniformidade do conteúdo e da carga percentual. 0 conteúdo residual na almofada, foi determinado extraindo-o da almofada com acetona. Os extractos foram analisados pelo método cie HPLC para se determinar o albuterol residual na almofada. A partir do conteúdo inicial e final de albuterol na almofada, foram calculadas as suas perda e, consequentemente, a ,1. i be r ta ç ão i n v i t r

Cmg.cm .dia

Estão listadas na laoela τ r τ 4. 4. 4. . 1, θ.· jfpo:

Perfis temporais da concentração no soro depois da administrac ão i n t r a venosa '.Juat-ro fêmeas de ms.ca,cos rhssusj :!;r-338, 1, e para se par ar O sor o e Stií a r aaaas a “*20 °C a 7.0 se se. Est •a am i“*íd2 *1* ra de sor o f o i uti 1 x sa L'd pa r a se fs e F-adr õa ‘S . A segui r a isto os mac a c o s je juar am e e for a rfi : se nta dos e P V* 85 os em cade X r a s a nt 03 ue. ,veno sa. 0 albute rol foi disso 1 vi d· o em s oluc a *^5 #430, foram utilizadas num piano de cruzamento para experiências de bioadequabi1 idade da almofada e IV. Foram removidas de cada macaca amostras de sangue de 7 mi no dia anterior à experiência, cenfcrifugadí fazer a an« f a ze r e m b r a v dura ri te a noite injecção intrav salina normal (cloreto de sódio a 0,9 %) de uma maneira tal que a dose foi de 50 /jg/kg para 1 mi/kg em injecção. As soiuçóes de aíbuteroí foram em seguida injectadas na veia safena. Foram colhidas amostrais de sangue de cinco mililitros às 0,00, 0,08, Π ·-' / 2,00, 3,00, 4,00 e 5,00 horas a 'kg. 0 soro foi separado do sangue ' via -20 °C até ser analisado. da concentração no sor o depois da almofada iransdérmica

Pavf ;

Apôs jejum durante a noite, no dia da experiência prenderam~"se os macacos em cadeiras e as áreas do tórax foram tosquiadas para se remover o pelo, evitando qualquer lesão do tec id peie. A superfície da peie foi esfregada com uma mecha embebida em álcool isopropíiico e, em seguida, uma porção de 4 centímetros quadrados da almofada foi aplicada â -área do tórax durante 24 horas e foi removida conforme anteriormente se descreveu. A seguir á aplicação da almofada, foram colhidas amostras de sangue ès 0,00, 0,5, i,00, 1,50, 3,00, 5,00, 7,00, 12,00, 1 α 1 α X.· >* V>*Vv- , 31,00 e 48,00 horas, e estas foram C C- ín X T Lá c/. O <3. 3 ar o soro e guardadas a -20 °C até serem anaIisadas. para

Anal ise cias amostras Q6 boro 0 albuterol do soro e o sulfato de bametano padrão interno foram ext>rac tados para clorofórmio. para. se removerem as substâncias de interferência polar e reextractados para a. fase aquosa para se eliminarem os materiais não polares. Os extractos uo rescência.

aquosos foram analisados por um método de HPLC

Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados por métodos farmacocinéticos convencionais bem conhecidos dos peritos habitua i s na téc n i c a.

Resu1tados A seguir á injecção IV de dose de albuterol de £0 ;jg/kg as meias vioas iniciais obtidas lorsni oe 6, O minutos. Semel.han temente, as meias vioas terminais foram de 1 ..1**5jb minutos.

vo 1 ume do compartimento c en t· ra1 foi de 362,46 ml/kg de 50 jg/kg. As concent et ··. .« | t ões da dr oga no soro .pôs sagem iV de 5o .íig/kg Sã o listadas na fabe1a IV em ng/ml.

Os dados temporais da concentração no soro e os parâmetros farmacocinéticos de albuterol obtidos apôs aplicação da u almofada iransdérmica são mostrados nas Tabelas V s VI. decurso do tempo do albuterol transdérmico mostrou uma diminuição constante até ás .12 horas (t__) a seguir à aplicação da almofada 3*3 e 430 de camada dupla. Depos disso, as concentrações em regime constante foram mantidas atê a almofada, ser removida às 24· horas. Contudo, nos macacos 43 e 4-30 as concentrações foram mais altas -%

X ès 24 horas do que Í2 horas . Uma vês; que não τ oram c o1nx oas amostras de § {jjj |") !M.j y tí 0Π t Γ0 0 5 t· 0 & intervalos de tempo, foi difícil es tabe1ec e r o tsnipc t na cessário para se alcançar o regime constan™ te <t ). No entanto, em todos os macacos as concentrações da ss droga d.im.i.nC‘firam raρ.1 qaíííeπte depois da axmofada ter sxdo removi da, sem permanecer nenhuma concentração mensurável ás 48 horas. A comparaçã o das taxas de 1x be r ta ç ão ' xn vi iro , obtidas a par t i r da anâ1i se do resíduo da almofada, com as t a. x a* c? 1“'· absorção iπ vivo, .K^, c a1cuXadas a partir dos ρ a r a r» e t ν' o s farmaco- cinéticos, é feita na *·*. ιπτ 1 raDfer Ata v a .l , A compa. ração entre os pai râmetros xn vi iro - in vivo das a j. ΠϊΟ f a.oa,s do a.ou ierol é dada na fabela VIU, , As c onc τ? r a. ç d0s> de soro hxpovéixces Toram calculadas a partivfc do e do desxmpe 01 mento 101) nos macacos e, em seguida, exc·rapoladas para um humano de 7*0 kg {Tabela .1 λ ).

As relações dose versus área sob a curva que se seguei» à aplicação transdármica e intravenosa de albufcerol é dada na Tabela X.

j

I

rftBELA CONSTANTES DA TAXA DE PERMEAÇÃQ DA PELE (mg.cm

DO RA TO RAPADO .dia 1)

Almofada de Camada Dual Γ) ’-)Pi 0; 43, 0140 A Λ *-* 'J } *·{··-.* y A A * 050 0,47, 0 ; 50 MéDIA! 0,45 D.P.! 0,05

TABELA II

CONS

DA r i

AXA i. mg DE DISSOLUÇÃO DA ALMOFADA cm . dia ) AImoíada dο oamada Dual :· 07 - í ·«* '

MéDIA r\ p t a oc 49

TABELA_III

ANÁLISE DA ALMOFADA RESIDUAL APÔS APLICAÇÃO Â PELE DE MACACO

Parámeir»: A1 mo f sdads Camada. Pua. 1

Quani i dade inicial (mg. c m ) •5,56 C1,30) "r'

Quant i dade rss i dua. 1 <mg.cm ^) O CA /* Λ Ο Ο \ ; WV v. Í /

Taxa de libertação in vitro C mg. c m "".dia. * ) 1,36 (0,461 CS) 0 número entre parêntesis é o desvio padrão d; me i o.

TABELA IV DADOS TEMPORAIS DA CONCENTRAÇaO 00 SORO A SEGUIR À INJECCÃ0 INTRAVENOSA DE : 50 jug/kg DE ALBUTEROL EM MhCAOUS RHESUS (ng/ml ) Macaco Macaco Macaco Macaco Média D. P. MO o O ΊΤ #391 #423 #430 0 ; 00 0,00 0,00 0,00 102,00 73.60 84,30 73,00 57 77 38,83 4 O ; 7 \) 56,90 46,80 45,00 47,35 ©, 40 23,70 39,70 29, 10 31,60 31,02 6,65 13,20 .17,90 13,60 16,60 i íT O·**.» Λ w ; O.C. 2,71 10,60 18,70 14,30 13,80 14,35 :-í tt :-r-í 8,00 12,50 14,60 11,20 11,58 2,76 8,74 11,50 •i O ‘7 A 4. .-4- í ff V 3,66 10,65 1 “70 l í í* o 5,63 7 Pifí 12,30 8,32 81 45 O O A F, , ΔΡ, C OO 7,84 6,04 6,41 i . {V“‘ •Ιφ ^ » φϊ—φ 4. .53 “7 CQ ·' ; ·-' 4,13 5,77 1,70 u

00 SORO A SEGUIR CAMADA DUAL DE Aí. ; RHESUS

À APLICAÇÃO BUTEROL

DADOS TEMPORAIS DA CONCENTRAÇÃO TRANSDéRM1CA DA ALMOFADA DE

EM MACACOS

Macaco Macaco Ma c a c o Mécí :i a D. P. #388 #391 *ír4.iiíC' — — 0, OOO 0,287 0, OOO 0 , OOO 0, OOO 0, OOO 0, OOO o, OOO 0, OOO 0, OOO 0, OOO 0,779 0,26 0,45 1,270 2,270 8,790 4,11 4,08 24,200 14,900 25,100 *£ 11 40 5,64 44,700 22,200 33,200 ZyZt O Çt 15,91 jro P,C>Cí 42,900 53,400 51,60 59,300 68,100 65,600 64,33 4,53 10,900 26·, 900 33,300 *”i Ο 7Λ ώ.·-.» ; í V 11,54 0, OOO 0, OOO 0, OOO 0,00 0,00

TABELA VI MÉDIA E DESVIO PADRÃO DOS PARÂMETROS FARMACOCINéTICOS OBTIDOS DEPOIS DA APLICAÇÃO TRANSDÉRMICA DAS ALMOFADAS DE CAMADA DUAL DE ALBUTEROL EM MACACOS RHESUS Cn=4>

Pa r eimeiro Héal a.

DP O; 20 1SOO,80 1Qi Λ *7 4. m? A } /

AUC ,-Í , . i. ng . m 1 . n} C (í 2-24 h) ss ,7 # cifj •í j. ò <ng.m1 (mg. . d i a 1 _ . C Γπ * AUC = Ár sa So h y ί__.ί Γ \/ j"l c = Co ncsn X.· ração no Soro n Rí0 g i. γπ® Constante SS i..·· 0 Π 0 0 vn ·ί· »·η j í «jj *„» <f5* f 1 is da Taxa de Absorção I n Vivo

TABELA VII

COMPARAÇÃO DOS PARÂMETROS IN VI TRO - IN VIVO OBTIDOS A SECiUIE Ã ANALISE DO RESÍDUO DA ALMOFADA COM AS TAXAS DE ABSORÇÃO IN VIVO DAS ALMOFADAS DE CAMADA DUAL DE ALBUTEROL. EM MACACOS

Taxa de I .ibertaçêo in vit-ro í. mg. c m .di.

Zf (mg. cm ‘‘".dia (Camada) Macaco #423 1,04 (Dual ) Macaco #430 0,36 O, 1 A } 03 •1. 3? \

TABELA VIII COMPARAÇÃO DOS PARÂMETROS IN VI í"RO DE ALMOFADAS DE AL8UΓΕΡΟΙ.

Camada Pus 1

Parâmetro (mg. cm "".dia )

Heo í s D.P. 0 · 25 0,05

Constante da taxa de dissolução o n S t a n t e d a taxa de permeaçêío peie de rat-o rapadc contante da

[Λ O© per Ç ctO pele de fi’íS CSC O

TABELA IX

J CONCENTRAÇÕES NO SORO HIPOTÉTICAS APÓS A APLICAÇÃO DE ALMOFADAS DE ALBUTEROL NUM HUMANO DE 70 kg

J í A.1 híof cícís \ cr» j Concentração no Soro Camada DuaI 4,0 3-S 8,0 6"" í 0 6,0 J. .ώ. -J. , V- ·\ ,·

X' - $ ί' Ο V

ΓΑΒΕΕΑ X

SOB A CURVA APÔS A APLICAÇÃO ALBUTERQL EM MACACOS RHESUS

COMPARAÇÃO DA DOSE COM A ÁREA INTRAVENOSA E TRANSDéRMICA DE 1 de π t- i f i c a. ç^o d o s M a. c a. c o s

Parâmetro #388

44-00 4 τγ*~» -/ X #423 #430

Dose Int-r <mg.Kg I nt-r a venosa i.

Dose fransdér mi (mg. kg ) AUC Arss sob a. curv <Sí cíj*~*!i?£5 iraç nt (ng. ml . h AUC Área. sob a curv a. ap ós traç ctO t. ra.· / ι·η,*η *. i ,g . <| 1 ml .h 0 j 05 0,05 0.05 0,05 0,3í 0,77 Λ 70 , f .c. 70 · 59 73,35 711>Si 1534=52 -i 259; 2’ 3

•N. N 0 -

Exemplo 2

Pode ser feita ume. formulacèío em camaoa dupla gue x-em duas camadas de dodecanol s albuterol oiscrex-as e sspârsoss. A mistura da camada de albuterol, de 100 g, foi prepa~ rada com 74,00 g de Dow XT-30S8 Si lastomer'20 g de albuterol, •5,0 g de giicerol, i ,0 g de nexsnol e catai izador. A camada de oodecanol, oe 100 g, roi preparada com y0,0 g dor.

TN de Dow X Γ-3058 Si 1 as tome r' , 10 g de dodecanol e caializa~-

Para cada uma das camadas, o c a ta. .1. ,i xacio foi misturado com o Silastomer num almofariz limpo de acordo com métodos bem conhecioos dos peritos babituais ns x.écnica.

Num almofariz limpo foi feita uma fina pasta de albute- rol, hex íHi ΠΟ í ír glic e rol Uma por c Sb da P )* imei ra mist ur a 08 s i 1 a s iôm ΘΓΟ-Cât a 1i zado r é c omp1e tamen te fn X & tur ada co m a pa s ta O0 a 1 bu itero í . A r— egu i r a isto, as duas PO Γ çôe 3 PL?0 r es ta ram Ηλ pr im ie i r a mistur a de si 1 a. s tôme r o™ c a ta1i z ador s a. o mist ; ε :ada UHfS por SUS V92 c om a pa sta de albuier ol. A c amada de dodecs ή Π O X f o i prep arada m istura ndo o dodecanol com a outra mist ura de s11as tômero c a ta1i zado r ul t ante s da. s c ai ma das d0 a .1 bu te r ol 0 ias sep aradamente como 30 segue. Cada í de um mo i nho .-1.-. Líct tr ipi O t a.mbor par a 30 léna a. Cada uma das mis turas fo i 0!Vi [, fo lhas de f ilme p I tico Nyl ar 0 massas passadas através de dois tambores de alumínio de um aparelho de 4

moldagem de filme. Cada um dos conjuntos é em seguida curado num forno a 100 °C durante 10 minutos.

Os filmes das camadas de albuterol e dodecanol curados foram cortados em partes, medindo cada peca quatro centímetros quadrados. A camada de dodecanol foi colocada por cima da camada de albuterol. 0 lado da camada de dodecanol que não está em contacto com a camada de albuterol foi colada a um emplastro de quatro centímetros quadrados de folha de alumínio. A superfície da folhei que não está em contacto com a camada de dodecanol foi em seguida aderida a. um emplastro de espuma impregnada de adesivo. j^xemplo__3

Foi preparada uma formulação da almofada de albuterol ΓΜ de 100 g com 71,30 g de Dow XT-3058 Silastomer , 16 g de albute rol, 10 g de n-dodecanol, 1,75 g de glicerol, 0,35 g de hexanol s catalisador X7-3075 disponibi1izado por Dow Corning.

Num almofariz limpo o cataiizador foi misturado com silastámero numa diluição geométrica de acordo com métodos bem conhecidos dos peritos habituais na técnica.

Num almofariz limpo foi feita uma fina pasta de albuterol, dodecanol, hexanol e glicerol. Uma. porção da mistura de silastómero-catalizador foi completamente misturada com a pasta de albuterol. A seguir a isto, as duas porções que restaram da. mistura de silastômero-catalizador foram misturadas, cada uma por sua vez, com a pasta de albuterol. A massa resultante foi passada através de um moinho de triplo tambor para se obter uma mistura homogénea. A mistura foi em seguida colocada entre duas folhas de filme plástico Mylar e i

passada através de tambores de alumínio gémeos de um aparelho de moldagem de filme bem conhecido dos peritos habituais na técnica. M espessura do conjunx*o pooe ser ajustada manipulanoo a aberx-ura entre os dois tambores. 0 conjunto resultante foi em seguida curado num forno a 100 °C durante 10 minutos. U filme curado foi cortaoo em peças de quatro centime tros quadrados e cada peça foi grudada a um emplastro de quatro centímetros quadrados de foina de axuminio. h superfície oa folha que não está em contacto com a almofadei foi em seguida grudada, a um emplastro de espuma impregnada de adesivo.

Pode ser feito um qualquer número destas camadas de a 1 bu x-e r o 1 / dode c a no 1 integradas que são laminadas num emplasx.ro colocando simplesmente as camadas por cima umas das outras peio método do Exemplo 2.

Os agentes terapeuticamente activos que produzem uma at11vida.de sxsx*emica e que podem ser 1 xberx*a.dos e enx.regues pelo presente invento são, por exemplo, e sem limitação, anti-infec-ciosos, por exemplo lomefloxacina e pent-amidina, antibióticos, por exemplo, metronidizole, hormonas, antipiréticos, antidiafoéti-cos, agentes de dilatação das coronárias, glicõsídeos, espasmolí" ticos, anti-hipertensores, por exemplo, verapamil ou os seus enantiómeros ou betaxolol, agentes psicoactivos, por exemplo, 20lpidem, ciclosserina ou milacemida, corticosterôides, analgésicos, contraceptivos, drogas anti-inf lama.tórias não esteróides, por exemplo, oxaprozsn, anticolinérgicos, simpatolíticos, simpa-tomiméticos, agentes vasodi1atadores, anticoagulantes, antiai— rítmicos, por exemplo, disopiramida ou d.isobutamida, ou prosta-glandinas que têm várias actividades farmacológicas, por exemplo, m i sopros to1 ou eni soprost.

Ainda que o invento r e f e r ê n c .1 a a a 1 gu n s tenha sido descrito s ilustrado com ?us en c o r ρo r amεn tos p1 reparados , os F:er xx*os na técnica apreciarão que várias mudanças, modificações e substituições podem ser aqui feitas sem se afastarem do espírito, alcance e âmbito do invento. Do mesmo modo, as respostas farma acordo com e cológicas especificas observadas podem variar dependendo dos compostos activos particulares escolhidos. Pretende-se, por conseguinte, que o invento seja apenas limitado pelo âmbito e alcance das· reivindicações que o acompanham s que estas reivindicações sejam interpretadas tio amplamente quanto seja razoável.

Claims (5)

1. -% . Re i v i nd i c a ç Ses a dm i n i s t r a. ç .¾ c 1 â. Emplastro de camada múltipla para. iransdérmica de urna. drogai que compreende.1 pe lo m enos d uas matrize s de elas tóm 0 V' o de* área 0 es pOSS u r a pr# —de ί e r m i n a d a 1 zn } um i ng r ed i ent ο de droga ac t i va c omp let amen i© d i sper ao em pe 1 o me ‘nos Ume. das mat Γ X SÍ©S : & um cíL-ím enta do r de di fusão c o melei ;-amen te disperso em pelo me nos uma oas ma t r i. zes. CX U £ .41·. Emp last.ro de a c o r d o com a. r e i v 1 π d x c a c .¾ o .1, csrsc· terizado por, adie i.ona.1 mente, compreender um plastic izador . d.™·, .omp lastro de acordo com a reivindicação .4 ,· carac-terizado por o plasticizador compreender glicerol. rizado p»:
2. 41·. E m pias t r o d e , adi c i ona1men te, acordo com a reivindicação 1 c omp reende r um so1ufo i1i zador car ts- C.;i terizado por o Emp1ast r r e f e r .i. do i de acordo com a reivindicação solutoi1izador compreender n-he. 4, carac-:anoi . Emplastro de acordo com a reiviπ d I C ÃS Ç í:xU 1 ; C ttí rac terizado por, ad i c i ona 1 men te, c omp r ssit der um catai is ado r de C U Γ para o referid o elastómero. Emplastro de acordo com a reivin dicaç So i ; C i5 rac terizado por o gj·. ϋ j-j.-.j aumentador de d i fusão ser um álcool d: h i d r o car bo ne t o normal. - . > - 35 -· Pa Emplastr o de acordo com a. r ei v i nd i Λ »** ão 7, carac- ter i zado por o referido álc ool ser n-do itíec ano ·< Λ . ga. Emp .1 as t r o de acordo com a r ei v indi cac So í, carac- ter i zaao por o referi dó ingrediente de .«j y» oga a.c t i Yà se r um ago nista do re ceptor l3._, .Cm adr enérgico. 1 Osi. Emplastr o de acordo com a. r 0 1 V i nd i c a. ç 0*>. ·{ O. L.· X ; c a r a c — ter i zado por o referi do ingrediente de dr oga 8.C t Í V3. ser um bro ncodi1 atado r. lii. Emplastr o de acordo com a r 0 X V indi c aç ÍCÍ ·..* .1 ; carac- ter i zado pó r o referido i í 13 redlente de dr o a e.c t x v a 30 Γ a 1 fou te- roi • •1 Oc* .!. .Cm .CJ . Emplastr o de camada, mu.it 1 P í a pi a r a a a d Ffi X π x s t r a *.r a o tra nsdériv ! i. c. a. a 0 u m a. o v o sa, c a r a c te r i zado p or C Ofnp ree nder 1 A pelo menos du as m a t V' i 0 “í cí8 êr .í. cá stô mero de sili cone de 3.1η03 0 03Ρ0Ηίϊ3ϋί r3. Ρ r cr "*** Ο 0 ί· 0rΓΠ £ μ3.Ο8.ίΒ J ÍíÍíTÍcí ’~(LA 3; i f £ d 8. d 8 f a. ΡΓίίδ C 01 0^1 C ί&ίΤτ0Γϊ Τ·0 S-L-íf X C X 8Γ?Τ*0 Q 0 3. .1 fcJ “' terol , c omp 1 e c-amen c-e oispersa em peio menos uma >dss rei sr xdas ma irises,' e n-dodecanol como um aumentador de difusSo para o referido aibuterol, compleiamenie disperso em pelo menos uma das referidas matrizes. 13sâ. Emplastro de 5>.cordo com ?. caracterizado por o referido elastómero estar presente numa quantidade que se situa numa. gama desde cerca, de 45 até cerca de 95 por cento, numa base ponderai. *

   Í4â. Emplastro de acordo com a. reivindicação 13, cara c te r .i zado po r o referi do e1as tóme r o estar presente numa qua n t i. dade que se situa numa gama. desde cerc a de 65· até cerca de SQ por cento, numa base ponderai. 1SÈ. Emplastro de acordo c om a re i vi nd icação 12, carac ter izado por o referido albuterol estar presente numa quantidade que se situa numa gama desde eer ca de 2 até cerca de 30 por cento, numa. base ponoeral. l&ã. Emplastro de acordo com a r e i v i nd i c a ç ão 1 Π ... , c a r a c te r i zado por o referido albuterol es ca. r p r esen te W-rfííia quant i dade que se si tua numa gama oesde cer c a de 5 a té c e rc a de 25 por cento, numa base ponderai. carac te r i. z quan t· i dade 17Ê. Emp lastro de a £ 01 'do com a r eiv indicaç ão 16, ado por o refer i do ΐ albuterol esi :-ar presen te numa se s .1 tua numa s^3.ííiS. cie s de cerca de 6 a té c erc a de 16 por cento, numa base ponderai. 18.i. Emplastro de acordo :om re i v i ndi cação c a r ac ter i zado ρο ί ο referido albuterol estar presente 17, numa quantidade de cerca de 10 por cento, numa base ponderai . j c a r a cte r izado quantidade que 30 por cento, Emplastro Emplastro de acordo por o referido n-dode 1 se situa numa gama de· numa base ponderai. C OITi 3. Γ8Γ vindicação 12, canol estar presente i numa sde cerca de Z até cerca de . »___1 ‘__- „ CV _ •1 l"l cara quan por cterizado por o referido n—dode vioade que se situa numa gama cíes cento, numa base ponderai. acordo C ΟΓϊ’ϊ a rei v i nd i ca cão •i O A ; canol es ; ta r p resente numa de cer ca de 3 até cerca ..4.-. "7 O cr /

   numa
3. 211. Emplastro de acordo com a reivindicação caracterizado por o referido n-dodecanol estar presente quantidade de cerca, de 5 por cento, numa base ponderai. 22S. Emplastro de acordo com a reivindicação 12; caracterizado por estar capacitado para a libertação do referido ingrediente de droga activa numa razão de libertação que se situa numa gama desde cerca de 0,2 até cerca de 2 miligramas por cent xmetro quadrado de ares de emplastro por dxa .
4. 231. Emplastro de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por estar capacitado para a libertação do referido ingrediente de droga activa numa razão de libertação que se situa numa gama desde cerca de 0,3 até cerca de 0,85 miligramas por centímetro quadrado de área de emplastro por oia. 24§. Método de administração de uma droga simpatomimé™ tica a um mamífero com necessxda.de dele, caracterxzaoo por cumprsendsr o passo de administração ã p*s.1s ou aress de mucosas do referido mamífero de um emplastro de administração fcransdéi— obter-se m x c a como o de a c o r S o com a r e i v x nd i c a ç á o 1, de /V? o d o a uma concentração de ingrediente activo no soro na gama cie ent-v cer ca de 2 até c e r ca d !e 3 3 na.nog r a mas PO r m i 1 i 1 itro. 2S1. Mé t odo de f t*l tv- í atament o d e c ons t- r i c ção br onquea1 num r?’íctO'í i f V» i~| cr i U com πθ ces s i da :de tí !e 1 e, c a rac te r X ÕXcíd o por compreender o p Λ S· se de a ρ 1 x c a vão á pe 1 e ou áreas de muc o sas cie-ss e animal do ©mp la s t r o i da re i vi ndic a c èi 0 .1, de m odo a »-· *:r |Ί — ."· u >"i i a concentra ç a o de 2. π grec! iienie ac i 2. VO no s ioro na ga ni a de e nir e cer ca de 2 até cer ca 33 nan ogr aiviass ; po r m il.il it ro. Mét Odo de ^ 4. • rasar a q r ont rac ς Se s uier i nas prema tu- ras numa mamífera grávida com necessidade dele. caracteriz a d o P! o r * 5$5t'

   - *«o c o m p r e e π d e r mamífera do mucosas dessa tj j~> 10 r ™* s e u ma de entre cerca o passo de sp 1 i c! aç ao o. pa 10 ou á. r a a. a da emplastro da reivindicação 1; de modo a concentração de ingrediente act-ivo no soro na gama até cerca de nanogramas por mililitro.
5. 271. Método de tratamento de urticâria num mamífero com necessidade dele, caracterizado por compreender o passo de aplicação à pele ou áreas de mucosas desse mamífero do emplastro da reivindicação í, de modo a ‘obter-se uma concentração de ingrediente activo no soro na gama de entre cerca de 2 até cerca de 33 nanogramas por mililitro. 1 sboa j de Outubro de 1330

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