PT808158E - Forma de medicamento para o fornecimento de substancias activas a feridas - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO “FORMA DE MEDICAMENTO PARA O FORNECIMENTO DE SUBSTÂNCIAS ACTIVAS A FERIDAS”

No tratamento de feridas devem-se administrar substâncias activas que devem ou têm que estar em contacto directo com a superfície da ferida ou com a base da ferida e são administradas por meio de formas de medicamentos que, por causa da sua consistência, também podem ser aplicados continuamente sobre superfícies muito irregulares. Isto realiza-se usualmente com auxílio de soluções, pós, pó de arroz, “sprays”, composições semi-sólidas como pomadas, cremes e geles. Os inconvenientes destas formas de medicamentos tomam-se especialmente nítidos quando se tem de dosear de maneira exacta e reprodutível substâncias muito activas em pequenas quantidades ou quando para a terapia se pretende uma libertação controlada da forma do medicamento a fim de se manter uma concentração uniforme de substância activa na ferida ao longo de um determinado intervalo de tempo.

Pensos de feridas que por causa da sua constituição ou da sua estrutura estão carregados com substâncias activas e libertam estas de maneira retardada ou controlada são por exemplo descritos na US 5 098 417, na EP 49 177 ou na DE-AS 11 90 608. Estes pensos para feridas possuem o inconveniente de, especialmente no caso de feridas profundas, não estarem em contacto com a base da ferida. A possibilidade de funcionamento desses pensos para feridas é além disso em grande medida dependente da interacção com o líquido segregado pela ferida porque a libertação da substância activa só se pode realizar por difusão para a superfície limite entre o penso da ferida e o líquido da ferida ou por erosão da substância activa do penso da ferida depois da recepção do líquido e inchamento do material de suporte. Visto que as proporções do líquido em feridas variam fortemente de indivíduo para indivíduo assim como em função do tipo da ferida e da fase de cicatrização da ferida, não se podem atingir cinéticas de libertação comparáveis e reprodutíveis com esses pensos para feridas in vivo. A presente invenção tem como objectivo proporcionar uma forma de medicamento que, por um lado, possibilita uma dosagem da substância activa exacta e reprodutível assim como um controlo seguro da libertação da substância activa e que, por outro lado, seja correspondentemente adaptável às formas de medicamentos tradicionais mencionadas acima também em feridas profundas e em superfícies das feridas irregulares e possa ser colocada em contacto com estas. Surpreendentemente, a solução consistiu numa forma de medicamento de dose individual que se caracteriza por ser formada como uma massa coerente plástica previamente dividida em porções colocada sobre o substrato flexível do tipo de película com um teor definido de substância activa em distribuição homogénea e que possui do lado voltado para o substrato uma superfície de contacto compressível na superfície da ferida para uma administração da substância activa contínua através da superfície da ferida contactada.

Outros aperfeiçoamentos da forma de medicamento são previstas correspondendo às características das reivindicações secundárias.

Formas de medicamentos que fornecem a substância activa deformáveis usuais que, depois da aplicação, formam estruturas superficiais na ferida como por exemplo geles, pomadas, cremes ou também sistemas de vários componentes líquidos, que depois da aplicação reagem mutuamente na ferida com solidificação, 3 ?ϋ pertencem de acordo com terminologia técnica às assim chamadas formas de medicamentos de doses múltiplas. Isto quer dizer que num recipiente está contida uma quantidade de forma do medicamento que é prevista para uma multiplicidade de utilizações com correspondentes processos de dosagem. O doseamento propriamente dito é realizado individualmente pelo utente. O utilizador pode apenas fazer afirmações sobre a quantidade doseada de substância activa se pesar a respectiva dose antes da utilização. No caso da utilização repetida, a aplicação reprodutível de uma quantidade de substância activa igual só será possível com o auxílio de um dispositivo de pesagem apropriado. Esta dosagem variável individualmente é apenas possível com base na pequena coerência e fácil divisão destas formas de medicamentos. Por outro lado, a pequena coerência possibilita a vantagem de a forma do medicamento, como se mencionou, ser deformável de qualquer maneira e se ajustar a superfícies irregulares.

Pelo contrário, a forma do medicamento de acordo com a presente invenção é uma forma de dosagem de uma dose única que, de maneira semelhante aos comprimidos ou cápsulas, é coerente e previamente formada e contém uma dose definida de substância activa para uma utilização sob forma homogeneamente distribuída. Esta tem a vantagem de poder ser aplicada uma quantidade pré--determinada de substância activa qualquer muitas vezes e de maneira reprodutível.

Sob coerência entende-se a este respeito uma solidez e uma coesão interna da forma do medicamento que, ao contrário das formas de medicamento usuais preparadas, possibilita uma manipulação pelo utente com a qual a quantidade de medicamento administrada e, por consequência, a quantidade de substância activa administrada não é determinada pela manipulação automaticamente, é alterada ou modificada. A forma do medicamento de acordo com a presente invenção diferencia-se de outras formas de medicamentos de uma única dose como por exemplo comprimidos ou cápsulas pelo facto de, na realidade, por um lado possuir a coerência necessária para a manipulação mas por outro lado ser flexível e deformável de modo que se pode adaptar depois da aplicação na ferida às irregularidades da base da ferida e pode ser posta em contacto com esta. E condição prévia para isso que o tamanho da forma plana do medicamento seja menor ou no máximo igual à superfície da ferida a tratar. Semelhantemente às formas de medicamentos sólidos mencionadas, a homogeneidade da distribuição da substância activa é conseguida preparando em primeiro lugar uma massa global dos componentes das substâncias auxiliares na qual se distribui homogeneamente a substância activa. A partir dessa massa prepara--se usualmente no decurso do processo de formação do medicamento uma multiplicidade de formas de medicamento divididas que correspondentemente possuem todas o mesmo teor de substância activa. Tipicamente, no decurso da formação do medicamento, tem lugar uma compactação provocada por meios físicos, por exemplo por acção de pressão ou reacções químicas que conferem à forma de medicamento individual dividida a sua coerência.

Para a preparação de uma forma de medicamento de acordo com a presente invenção em primeiro lugar prepara-se uma massa escoável de pequena viscosidade, por exemplo uma solução, uma dispersão ou uma massa fundida que contém a substância activa sob a forma homogeneamente distribuída. Esta massa é em seguida aplicada de acordo com um processo conhecido pelos especialistas na matéria sobre um substrato plano. Ao contrário das formas de medicamentos sólidas mencionadas, na preparação de uma forma de medicamento de acordo com a presente invenção, o 5 τα processo de aumento da resistência que confere à forma do medicamento individual dividido a sua coerência não tem lugar durante o processo de formação e divisão do medicamento mas sim previamente. O aumento da resistência realiza-se depois da aplicação sobre um substrato plano por eliminação do meio dissolvente ou do meio dispersante por meio de secagem ou por arrefecimento, se se aplicar a partir da massa fundida. A construção das forças de coesão que têm lugar nestas condições depende do tipo e da espessura da composição das substâncias auxiliares. Resulta uma banda sem fim larga com a forma de folha com uma espessura previamente conferida pela formação da camada. O factor limitante para a espessura da banda é, no caso de uma dada formulação, a exigência da flexibilidade e da deformabilidade da forma de medicamento individual dividida para a adaptação à base da ferida depois da compactação numa ferida. A divisão das formas de medicamento individuais com dada superfície realiza-se a partir da banda sem fim de acordo com processos conhecidos como por exemplo estampagem e corte. Porque o recobrimento se realiza com uma massa que contém a substância activa sob uma forma homogeneamente repartida e com a conservação de um peso de revestimento constante, todas as formas de medicamentos individuais divididas contêm a mesma quantidade de substância activa em distribuição homogénea. Desta maneira, possibilita-se ao utente um doseamento exacto e reprodutível.

Porque o teor de substância activa por unidade de superfície e a própria superfície podem variar continuamente dentro de largos limites por meio do processo de preparação, a forma de medicamento de acordo com a presente invenção proporciona a possibilidade também de dosear exactamente e de maneira segura quantidades de substância activa muito pequenas. 6 %r

Além disso, o utilizador pode realizar uma dosagem-da substância activa orientada pelo correspondente problema e as necessidades de terapia. Assim, o utilizador pode por exemplo colocar várias formas do medicamento simultaneamente na ferida e aplicá-las sucessivamente sobre a base da ferida. No entanto, o utilizador pode também retirar pequenas partes de uma determinada superfície da forma do medicamento, se por exemplo a superfície da ferida a tratar for menor do que o tamanho da superfície da forma do medicamento ou se a dose fornecida pela superfície da substância activa da forma do medicamento for demasiadamente grande para um tratamento especial. Assim, a forma do medicamento de acordo com a presente invenção pode ser posta por exemplo à disposição do utilizador em ligação com um substrato inerte de forma superficial do qual a forma do medicamento pode ser facilmente retirada como por exemplo uma folha siliconizada, podendo esta possuir uma subdivisão à escala de cm. Porque o carregamento superficial da forma do medicamento com a substância activa é conhecido, o utilizador pode cortar a superfície a partir de uma forma de medicamento em forma de folha ou em forma de banda enrolada e com ela a quantidade de substância activa que considera necessária do ponto de vista terapêutico.

Em qualquer caso, consegue-se que o tamanho superficial da forma do medicamento seja menor ou no máximo igual à superfície da ferida a tratar. Desta maneira, possibilita-se a aplicação à base da ferida e garante-se que a quantidade de substância activa aplicada liberta na ferida. No caso de a aplicação ultrapassar o perímetro da ferida, liberta-se a substância activa do medicamento apenas da parte que recobre a ferida, pelo que se aniquila a vantagem da dosagem exacta. 7

As substâncias activas que são utilizadas nas feridas sob as formas de medicamentos de acordo com a presente invenção, são preferivelmente substâncias hemostáticas, substâncias activas que limpam as feridas como por exemplo enzimas, anti-sépticos, desinfectantes e antibióticos assim como substâncias activas que aceleram a cicatrização das feridas por meio das quais se estimula a granulação, se provoca a nova formação de vasos sanguíneos ou se acelera a epiteliação. Sob as substâncias activas que promovem cicatrização ganham interesse crescente os péptidos e proteínas biologicamente activos que já em muito pequenas concentrações apresentam uma elevada actividade e na sua maior parte são preparados por tecnologias recombinantes. Estas substâncias, para as quais a forma do medicamento de acordo com a presente invenção representa um sistema veicular e de administração especialmente apropriado, pertencem os assim chamados factores de crescimento como factor de crescimento derivado de plaquetas (“Platelet derived growth factor” (PDGF), factor de crescimento epidérmico “Epidermal growth factor” (EDF), factor de crescimento de células endoteliais derivadas de plaquetas “Platelet derived endothelial cell growth factor” (PDECGF), factor de crescimento de fibroblastas acídicos “acidic Fibroblast growth factor” (aFGF), factor de crescimento de fibroblastas básicos “basic Fibroblast growth factor” (bFGF), factor de crescimento de transformação α “Transforming growth factor a” (TGFa), factor de crescimento de transformação β “Transforming growth factor β” (ΤϋΡβ), factor de crescimento de queratinócitos “Keratinocyte growth factor” (KGF), factores de crescimento semelhantes a insulina 1 e 2 “Insulin-like growth factors 1 and 2” (IGF1 IGF2) assim como factor de necrose de tumores “Tumor necrosis factor” (TNF).

Uma outra vantagem da forma de medicamento de acordo com a presente 8 ?si invenção é o facto de a sua substância activa poder ser libertada controladamente. Visto que a forma de medicamento depois da aplicação em cada caso entra em contacto com o líquido da ferida ou com o líquido dos tecidos, a interacção com o líquido tem uma influência enorme sobre a libertação da substância activa o que pode ser utilizado para o controlo da libertação. Assim, a receita da composição da forma de medicamento de acordo com a presente invenção pode ser escolhida de tal modo que a forma de medicamento seja solúvel ou desagregável no líquido da ferida. A cinética de libertação da substância activa depende neste caso da velocidade de dissolução ou da velocidade de desagregação da forma de medicamento. Depois de decorrer o tempo de aplicação, a forma de medicamento dissolvida ou desagregada, de maneira semelhante às pomadas ou aos cremes, deve ser retirada da ferida pelo que a receita é escolhida de tal modo que a forma do medicamento seja completamente desagregável e ressorvível no líquido da ferida até ao nível molecular dos componentes individuais. Pode conseguir-se um retardamento e prolongamento da libertação da substância activa se a composição for escolhida de tal modo que a forma de medicamento pura e simplesmente inche ao ser recebida no líquido da ferida. O líquido da ferida dissolve especialmente a substância activa da forma de medicamento que nestas condições origina uma erosão lenta. Neste caso, a libertação da substância activa depende da capacidade de inchamento e da velocidade de erosão da forma de medicamento.

Obtém-se ainda um retardamento e o prolongamento maior da libertação da substância activa se a composição da forma do medicamento for escolhida de tal modo que esta é inerte em relação ao líquido da ferida e não interactua com ele. A cinética da libertação da substância activa depende então apenas da velocidade de 9 7S4 difusão da substância activa no interior da forma do medicamento através da superfície limite entre a forma do medicamento e a base da ferida ou o líquido da ferida.

Nos casos mencionados, em que a forma do medicamento não é solúvel nem desagregável, o utente tem a vantagem de poder eliminar sempre completamente esta da ferida sem lavagem ou manipulação semelhante.

Numa outra forma de realização preferida, a forma do medicamento de acordo com a presente invenção é constituída em várias camadas. Assim por exemplo uma camada solúvel ou desagregável em líquido da ferida que pode servir para a libertação rápida da substância activa para assim se atingir o mais depressa possível a concentração de substância activa mínima necessária de modo a obter-se uma forma de laminado com uma camada inchável ou inerte, que serve para uma lenta e uniforme libertação da substância activa e para manter a concentração necessária de substância activa durante um maior intervalo de tempo. As formas de medicamento de várias camadas deste tipo podem ser utilizadas, se por exemplo se realizar a libertação de diferentes substâncias activas em diferentes momentos ou com diferentes taxas de libertação.

Numa forma de realização preferida de uma forma de medicamento de várias camadas, esta abrange um elemento de bloqueio e/ou de controlo que não contém substância activa, como por exemplo uma folha flexível de poliuretano, poliéster ou polipropileno.

Com o auxílio desse elemento de bloqueio ou de controlo, a libertação da substância activa é dirigida numa determinada direcção. Se por exemplo se aplica uma camada deformável que fornece a substância activa à base da ferida, então por 10 75i meio de uma camada de bloqueio laminada pode evitar-se que a substância activa por exemplo no caso de uma ferida que exsuda fortemente seja libertada para o líquido que rodeia ferida, o que possivelmente poderia originar um efeito de diluição indesejadamente intenso. Uma forma de medicamento de acordo com a invenção com elemento de bloqueio demonstra por exemplo ser vantajosa se nas infecções tiverem de ser tratadas com anti-sépticos ou antibióticos colónias de bactérias que assentam na base da ferida rapidamente e com elevada concentração.

Numa outra forma de realização preferida da forma de medicamento de acordo com a presente invenção para o tratamento de feridas esta é porosa, por exemplo do tipo de espuma ou de esfregão. O tamanho dos poros e a estrutura da forma de medicamento são escolhidos de tal maneira que seja possível a eliminação de células como por exemplo fibroblastas para dentro destes e às células seja dada uma orientação estrutural que especialmente é de reconduzir para o tecido de ligação natural com grau de ordenação semelhante da estrutura de esfregão. O crescimento para dentro das células pode por exemplo ser necessária para a degradação da composição ou para a administração ou a formação de camadas de substâncias que por exemplo são necessárias para a nova formação de tecidos ou para a vascularização do tecido que. deve verificar-se no sítio da forma de medicamento de acordo com a presente invenção depois da sua degradação. Neste caso, procuraram--se as condições prévias para a obtenção da porosidade da forma do medicamento no decurso da preparação o que por exemplo é conseguido com distribuição homogénea de substância activa e ar na massa de recobrimento ou depois do recobrimento sejam deixados furos ou poros no trajecto recoberto a partir da solução ou da dispersão por condições externas de secagem do dissolvente ou do meio de dispersão vaporizado. A escolha de materiais e substâncias auxiliares para a preparação das formas de medicamento de acordo com a presente invenção é primeiramente feita pela exigência da sua coerência, flexibilidade e deformabilidade assim como por exigências da cinética de libertação pretendida para a substância activa. Outro factor limitativo é o facto de o espectro de materiais e substâncias auxiliares utilizáveis se reduzir àqueles que possuem uma compatibilidade excelente no contacto com o tecido da ferida. A forma de medicamento preparada a partir de uma combinação de materiais e substâncias auxiliares não deve prejudicar depois da sua aplicação na ferida células como por exemplo queratinócitos, fibroblastas ou células endoteliais na sua função e actividade.

Para a preparação de uma forma de medicamento de acordo com a presente invenção são pelo menos necessárias substâncias auxiliares do grupo dos polímeros e substâncias auxiliares do grupo dos plastificantes. Os polímeros proporcionam a coesão interna e a coerência da forma do medicamento visto que, depois do revestimento e secagem ou arrefecimento, formam redes por meio por exemplo de ligações covalentes, pontes de hidrogénio ou relações de permuta iónica que servem para o fortalecimento e, por consequência, criam a necessária coerência da forma do medicamento. Por meio dos plastificantes regula-se a consistência da forma do medicamento de modo que seja flexível e deformável e, por consequência, adaptável à base da ferida. Agentes plastificantes fisiologicamente apropriados para o tratamento de feridas são preferivelmente álcoois polifuncionais de baixo peso molecular como por exemplo glicerina, sorbitol, polietilenoglicol de baixo peso molecular ou polipropilenoglicol de baixo peso molecular.

Polímeros apropriados.para um dispositivo de libertação rápida que é solúvel 12 7S4 ou pelo menos é desagregado no líquido da ferida, são especialmente polímeros solúveis em água. A eles pertencem preferivelmente colagénio e gelatinas, polissacáridos de origem vegetal como alginatos, pectinas, carraguinanos ou xantano, derivados de celulose como metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxieltilcelulo-se, hidroxipropilmetilcelulose ou sal de sódio de carboximetilcelulose, amido e derivado do amido, galactomanano e derivados de galactomanano, quitosano e derivados de quitosano, glicoproteínas, proteoglicanos, glucosaminoglicanos, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, polímeros mistos de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, polietilenoglicóis de elevado peso molecular e polipropilenoglicóis de elevado peso molecular.

Polímeros apropriados para uma forma de medicamento com libertação prolongada e durante um maior intervalo de tempo que incha no líquido da ferida ou não interactua com o líquido da ferida, são polímeros especialmente incháveis com água ou insolúveis em água. A eles pertencem preferivelmente derivados de celulose como etilcelulose, acetato-fíalato de celulose, ftalato de hidroxipropil-metilcelulose, acetato-succinato de celulose ou succionato de etilcelulose, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, álcool polivinílico, poliacrilatos e polimetacrilatos, polilactidos, poliglicólidos assim como poliaminoácidos.

Como outras substâncias auxiliares o medicamento pode conter: • agentes conservantes como por exemplo p-Cl-m-cresol, álcool feniletílico, álcool fenoxietílico, clorobutanol, 4-hidroxibenzoato de metilo, 4--hidroxibenzoato de propilo, cloreto de benzalcónio, cloreto de cetil-piridínio, diacetato ou digluconato de cloro-hexidina, etanol ou propilenoglicol; 13 7Si • reguladores de pH còmo por exemplo tampão de glicina, tampão de citrato, tampão de borato, tampão de fosfato ou tampão de ácido cítrico-fosfato; • antioxidantes como por exemplo ácido ascorbico, palmitato de ascorbilo, acetato de tocoferol, gaiato de propilo, butil-hidroxianisol ou butil--hidroxitolueno; • agentes auxiliares para a estabilização da actividade biológica de substâncias activas como manitol, glucose, lactose, frutose, sacarose, ciclodextrina ou dextrano; • substâncias auxiliares emulsionáveis como óleos, gorduras e ceras; • estabilizadores de emulsão como por exemplo agentes emulsionantes não ionogénicos, emulsionantes anfotéricos, emulsionantes cationicamente activos e emulsionantes anionicamente activos; • cargas como por exemplo celulose microcristalina, óxido de alumínio, óxido de zinco, dióxido de titânio, talco, dióxido de silício, silicato de magnésio, silicato de magnésio e alumínio, caulino, amido hidrófobo, estearato de cálcio ou fosfato de cálcio; • agentes espumificantes como saponinas, ésteres do ácido algínico, óxidos de amina ou aminóxidos gordos.

Exemplo 1:

Colocam-se num vaso com agitador fechável 34 g de acetona, 6 g de polietilenoglicol 400 e 16 g de acetato de etilo. Na mistura de dissolventes dissolvem-se sucessivamente 33,6 g de um copolímero de polivinilpirrolidona--acetato de polivinilo, 2 g de um copolímero de polioxietileno-polioxipropileno e 3,3 g de hidroxipropilcelulose. 14

Exemplo 2:

Na solução de base de acordo com o Exemplo 1 dissolvem-se sob agitação uniforme 3,3 g de lidocaína. A solução é aplicada por pintura com uma espessura de 300 pm sobre um papel siliconizado e seca-se por convecção num canal de secagem a 50°C e com uma velocidade do ar de cerca de 5 m/s. Depois da secagem, obtém-se uma película flexível, macia, levemente turva que possui um peso superficial unitário de 130 g/m2 e correspondentemente um teor de substância activa igual a 0,8 mg de lidocaína/cm2.

Da película cortam-se formas de medicamento circulares com uma superfície de 5 cm2 e correspondentemente corta-se uma quantidade de substância activa de 4 mg de lidocaína. As formas de medicamento são respectivamente adicionadas a um aparelho de disco e pá superior e agita-se em 500 ml de água desmineralizada a 32°C com 50 rotações/minuto. Depois de 30 minutos, 1, 2, 4 e 24 horas colhem-se respectivamente 10 mililitros do meio de libertação. Determina-se a quantidade de substância activa libertada por meio de HPLC. Resultado:

Momento de colheita da amostra Quantidade de substância activa libertada (em mg; acumulada) 30 minutos 3,1865 1 hora 3,4828 2 horas 3,7978 4 horas 3,8807 24 horas 4,1102

Depois de 30 minutos a forma do medicamento, é desintegrada em várias pequenas partes; neste momento já estão libertados quase 80% e depois de 4 horas 97% da substância activa da forma do medicamento. São satisfeitas as exigências pretendidas de libertação da substância activa rápida neste tipo de forma de 15 7% medicamento de libertação rápida de substâncias activas para se conseguir uma rápida atenuação das dores e uma utilização o mais possível completa da substância activa aplicada.

Exemplo 3:

Na solução de armazenagem de acordo com o Exemplo 1 dissolvem-se sob agitação uniforme 5,2 g de hidrocloreto de cloro-hexidina. A solução é pintada sobre um papel siliconizado sob as mesmas condições que no Exemplo 2. A película macia deformável resultante possui um peso superficial unitário de 130 g/m2 e correspondentemente um teor de substância activa igual a 1,2 mg de hidrocloreto de cloro-hexidina/cm2. A partir da película cortam-se formas de medicamento redondas com uma superfície de 5 cm2 e correspondentemente um teor de substância activa de 6 mg de hidrocloreto de cloro-hexidina. As formas do medicamento são respectivamente colocadas no aparelho com um disco sobre pá e agita-se em 500 ml de água desmineralizada a 32°C com 50 rotações/minuto. Depois de 30 minutos e de 1 hora colhem-se respectivamente 10 ml do meio de libertação. A quantidade de substância activa libertada é determinada por meio de HPLC. Resultado.

Momento de colheita de amostra Quantidade de substância activa libertada (em mg; acumulada) 30 minutos 6,1400 1 hora 6,1963

Depois de 30 minutos a forma do medicamento está completamente desintegrada e estão libertados 100% da quantidade de substância activa aplicada. Na utilização, empregou-se a actividade anti-séptica do hidrocloreto-hexidina muito rapidamente e com elevada concentração, o que é necessário também no caso das infecções. A utilização da substância activa aplicada é óptima. 16 7Si

Exemplo 4:

Colocam-se 34 g de acetona, 16 g de acetato de etilo e 6 g de polietilenoglicol 400 no vaso com agitação fechável. Na mistura de dissolventes dissolvem-se sob agitação uniforme sucessivamente 6 g de etilcelulose, 11 g de um copolímero de polivinilpirrolidonã-acetato de polivinilo, 5,5 g de hidroxipropilcelulose, 1 g de copolímero de polioxietileno-polioxipropileno e 0,9 g de estradiol. A solução é pintada sobre um papel siliconizado com uma espessura da camada de 400 pm e seca por convexão num canal de secagem a 50°C e uma velocidade do ar igual a cerca de 5 m/s. Depois de secar obtém-se uma película macia deformável que possui um peso unitário superficial de 130 g/m2 e correspondentemente um teor de substância activa de 0,385 mg de estradiol/cm2. Esta película diferencia-se das descritas nos Exemplos 2 e 3 pelo facto de não ser necessária para se obter uma acção de activação da cicatrização da ferida por aplicação de estradiol e pelo facto de se dosear de maneira mais baixa esta substância activa de maneira óptima depois da libertação de uma dose inicial de maneira contínua e controlada durante o intervalo de tempo maior tendo de se libertar uma dose de manutenção.

Para ensaiar a cinética da libertação, cortam-se da película formas de medicamento redondas com uma superfície de 5 cm2 e um teor de substância activa de 1,924 mg de estradiol. Os dispositivos são colocados respectivamente no aparelho de disco sobre pá e agitados em 500 ml de água desmineralizada a 32°C com 50 rotações/minuto. Depois de 30 minutos assim como de 2, 6 e 24 horas, recolhem-se respectivamente 10 ml do meio de libertação. A qualidade de 17 substância activa libertada é determinada por meio de HPLC. Resultado:

Momento de colheita da amostra Quantidade de substância activa libertada (em mg; acumulada) 30 minutos 0,9957 2 horas 1,0943 6 horas 1,1814 24 horas 1,3079

Depois de 30 minutos, a forma do medicamento é moderadamente inchada; está libertada cerca de metade da quantidade de substância activa aplicada. Os resultados mostram que posteriormente a libertação de substância activa é nitidamente reduzida e proporciona uma dose de manutenção de cerca de 10 - 20 pg de estradiol por hora. Depois de 24 horas estão libertados 68% da quantidade de substância activa aplicada. O reservatório de substância activa da forma do medicamento que também está desagregada depois de várias horas, tem assim um valor suficiente para que seja possível, numa utilização de vários dias, uma libertação contínua e de pequenas doses de estradiol.

Lisboa, 18 de Maio de 2000

J (jl O Agente Oficial da Propriedade Industrial

Α.Ο.Ρ.Ϊ.

Rua do Salitre, 195, r/c-Drt.

1250 LKBOA

Claims (14)

1

REIVINDICAÇÕES 1. Forma de medicamento de dose de administração de uma vez para o fornecimento de substâncias activas a uma superfície de uma ferida, caracterizada pelo facto de ser formada como uma massa plástica coerente colocada sobre um substrato flexível do tipo de película com um teor definido de substância activa em distribuição homogénea e o lado voltado para o substrato possuir uma superfície de contacto aplicável sob pressão na superfície da ferida para uma administração contínua à superfície da ferida contactada.

2. Forma de medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de ser constituída por várias partes e poder ser aplicada na ferida em várias partes pequenas.

3. Forma de medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de ser constituída por uma única parte e, antes da aplicação, na ferida poder ser cortada sobre a superfície da respectiva ferida para possibilitar a colocação individual.

4. Forma de medicamento de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo facto de ser formada com meios para a libertação controlável da substância activa.

5. Forma de medicamento de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo facto de ser solúvel no líquido da ferida ou ser desagregável no líquido da ferida, em que a cinética da libertação da substância activa depende da velocidade de dissolução ou de desagregação.

6. Forma de medicamento de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo facto de ser desagregável no líquido da ferida e ser 2 75i ressorvível.

7. Forma de medicamento de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo facto de ser inchável no líquido da ferida, em que a emética da libertação da substância activa depende da velocidade de erosão da forma do medicamento.

8. Forma de medicamento de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo facto de ser inerte em relação ao líquido da ferida e a cinética de libertação da substância activa depender apenas da velocidade de difusão da substância activa.

9. Forma de medicamento de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo facto de possuir uma construção de várias camadas.

10. Forma de medicamento de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo facto de, para dirigir a libertação da substância activa numa determinada direcção, possuir pelo menos um elemento de bloqueio e/ou de controlo.

11. Forma de medicamento de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo facto de conter pelo menos uma substância auxiliar do grupo dos polímeros que influenciam a velocidade de libertação e substâncias auxiliares do grupo dos plastificantes.

12. Forma de medicamento de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo facto de conter polímeros solúveis em água.

13. Forma de medicamento de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo facto de conter polímeros incháveis com água e/ou solúveis em água. Τ 3

14. Processo para a preparação de uma forma de medicamento de acordo com a reivindicação 1 para a libertação de uma substância activa em feridas, caracterizado pelo facto de, em primeiro lugar, se preparar uma massa escoável de pequena viscosidade, uma solução, uma dispersão ou uma massa fundida que contém as substâncias activas sob uma forma homogeneamente dividida e se aplicar como camada sobre um substrato plano, depois do que se realiza um fortalecimento da massa por eliminação do meio dissolvente ou dispersante por meio de secagem ou no caso de massa fundida se realizar por meio de arrefecimento, de que resulta um material plano com a forma de folha com uma espessura pré-determinada pela espessura da camada, de que por fim se separa um número de formas de medicamentos com a mesma forma e o mesmo peso por estampagem ou corte. Lisboa, 18 de Maio de 2000

/ 0 Agente Oficial da Propriedade industriai

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