DE102007063395A1

DE102007063395A1 - Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystem in aseptischer Darreichung

Info

Publication number: DE102007063395A1
Application number: DE200710063395
Authority: DE
Inventors: Arne Briest
Original assignee: Ossacur AG
Current assignee: Ossacur AG
Priority date: 2007-12-31
Filing date: 2007-12-31
Publication date: 2009-07-02
Also published as: WO2009083263A2; WO2009083263A3

Abstract

Die Erfindung betrifft ein bioresorbierbares Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystem, das einen Vliesstoff und ein Kollagen aufweist. Es kann zusätzlich ein Arzneimittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe der Schmerzmittel, Antibiotika, Zytostatika und der gerinnungshemmenden Mittel. Außerdem kann es zumindest einen osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoff aufweisen, wie z. B. einen der Differenzierungs- und/oder Wachstumsfaktoren der TGF beta-Superfamilie, insbesondere aus der Gruppe der Bone Morphogenic Proteins (BMP). Der Vliesstoff weist Fasern auf, die ausgewählt sind aus Viskose, Polyester, Polyacrylnitril, gegebenenfalls in Kombination mit einem Superabsorber. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung des Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystems sowie das Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystem als aseptische Darreichung. Dabei befindet sich das System in einem Behälter, der mittels eines Kunststofffolienformteils in Form einer membranartigen Folie als Sterilbarriere abgeschlossen ist. Vorzugsweise ist der Behälter ein Blister. Das Kunststoffmaterial der Folie ist ausgewählt aus HDPE oder PTFE, vorzugsweise aus expandiertem PTFE.

Description

Die Erfindung betrifft ein Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystem, das unter anderem einen Vliesstoff aufweist, dessen Verwendung, ein Verfahren zu seiner Herstellung und eine aseptische Darreichungsform des Mittels.
Biomaterialien in Form von Polymeren als Trägermaterialien für das kontrollierte in vivo-Freisetzen von Arzneimitteln oder anderen Wirkstoffen werden seit geraumer Zeit intensiv erforscht. Solche Systeme bestehen üblicherweise aus im wesentlichen kugelförmigen, polymeren Matrices (Mikropartikeln) als Trägermaterialien, die einen Wirkstoff enthalten, der an einer definierten Stelle im Körper eines Patienten zeitgesteuert freigesetzt werden soll.
Inzwischen ist eine größere Anzahl von geeigneten Biomaterialien zur Verwendung als ein solches Trägermaterial bekannt und wird je nach Art der Verwendung eingesetzt. So werden bevorzugt Polyurethane verwendet, wenn es um Verwendungen geht, bei denen eine möglichst hohe Elastizität gefordert ist, Polysiloxane werden aufgrund ihrer isolierenden bzw. abschirmenden Eigenschaften eingesetzt, Polymethyl(meth)acrylate stehen für Materialfestigkeit und Transparenz, Polyvinylalkohole zeigen eine ausgeprägte hydrophile Eigenschaft und Festigkeit, Polyethylene zeichnen sich für bestimmte Anwendungen durch ihre Belastbarkeit und ihr fehlendes Quellvermögen aus und Polyvinylpyrrolidone werden aufgrund ihrer guten Suspendierbarkeit eingesetzt.
Als bioresorbierbare Materialien für medizinische Anwendung haben in der letzten Zeit vor allen Dingen Trägerstoffe auf der Basis von Polylactiden (PLA), Polyglycoliden (PGA), Polylactid-co-glycoliden (PLGA), Polyanhydriden und Polyorthoestern von sich reden gemacht.
Wirkstoffe, die in Kombination mit solchen bioresorbierbaren Polymeren an bestimmte Stellen in einem Körper transportiert werden sollen, können vielfältiger Natur sein. Dazu gehören z. B. Arzneimittel, wie Schmerzmittel, Antibiotika, Zytostatika und/oder gerinnungshemmende Mittel, um einige Arzneimittelgruppen exemplarisch zu nennen.
Ein weiteres Anwendungsgebiet findet sich im Bereich der osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoffe.
Um durch einen Unfall oder sonstige Einflüsse geschädigten Knochen, Knorpel oder allgemein geschädigte Organe zu heilen, sind im Stand der Technik bereits eine Vielzahl von bioresorbierbaren Knochenersatzmaterialien zusammen mit unterschiedlichen Therapieansätzen bekannt geworden, die in der Regel darauf abzielen, die körpereigenen Heilungsmechanismen zu unterstützen und zu beschleunigen.
Dabei sind Trägermaterialien von Bedeutung, die am Ort des geschädigten Knochens, Knorpels oder Organs implantiert werden, die das Einwandern von für den Heilungsprozeß benötigten Zellen ermöglichen und gegebenenfalls auch eine Struktur vorgeben, welche die Knochen-, Knorpel- oder Organregenerierung oder den Aufbau derselben erleichtern, und die dann aber nach einer bestimmten Zeit vom Körper abgebaut, d. h. verstoffwechselt werden.
Die Erforschung von Trägermaterialien, einschließlich der Entwicklung neuer Trägerstoffe oder der Verbesserung bestehender Systeme, hat auf diesem Gebiet allgemein unter der Bezeichnung Tissue Engineering Eingang in die Fachwelt gefunden.
Durch die US-A-5,222,987 ist ein Verbundwerkstoff bekannt geworden, der als Trägermaterial für eine Knochenneubildung dienen soll. Dieser Verbundwerkstoff wird als ein flächiges Gebilde bereitgestellt, das zumindest eine Schicht eines faserähnlichen Vlieses oder Gewebes aufweist und zumindest eine weitere Schicht einer Zusammensetzung, die ein Polymer, ein härtbares Harz und einen Initiator für eine Adhäsionspolymerisation aufweist. Das so erhaltene Trägermaterial soll als Ersatz für z. B. metallische Implantate auf der Basis von Tantal, Titan oder Edelstahl dienen.
Prothesenimplantate dieser Art dienen dazu, fehlenden Knochen oder Knochenbereiche zu ersetzen und Bruchstellen zu stabilisieren. Sie sind selbst nicht in der Lage, Knochen zu bilden. Der fehlende oder schadhafte Knochenbereich muß aus eigener Kraft regeneriert werden. Dies erfordert oft eine zu lange Zeitspanne für die Rekonvaleszenz oder die Knochenregeneration ist nur begrenzt möglich.
Die US-A-4,950,483 offenbart eine poröse Kollagenmatrix für die Wundheilung, die aus nicht quervernetzten Kollagenfasern besteht. Diese Wundheilungsmatrix kann außerdem zur Freisetzung einer synergistischen Kombination der Wachstumsfaktoren FGF und TGF-β dienen. Dadurch wird der körpereigene Heilungsprozeß unterstützt und beschleunigt.
Davon ausgehend lag daher der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystem bereitzustellen, das vielfältig anwendbar ist, um Arzneimittel oder sonstige Wirkstoffe in vivo an einen Ort im Organismus zu transportieren, wo sie gezielt freigesetzt werden können, und das andererseits im besonderen in der Lage ist, durch Ergänzung einer gezielten Auswahl eines oder mehrerer Wirkstoff(e) die Knochenbildung in einem Organismus zu fördern und zu induzieren, wobei es eine Struktur vorgibt, die für eine definierte Zeitspanne in den Bereich des Knochendefekts eingesetzt werden kann.
Gelöst wird diese Aufgabe durch ein Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystem, das einen Vliesstoff und ein Kollagen aufweist und das bioresorbierbar ist. Dabei kann der Vliesstoff als Gerüststoff dienen, in den das Kollagen eingebaut und/oder an den das Kollagen angelagert ist.
Auf diese Weise entsteht ein flächiges Gebilde, das ein äußerst effizientes Trägersystem darstellt. Vorzugsweise weist das Trägersystem und damit das erfindungsgemäße Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystem zumindest eine poröse Oberfläche auf. Ein solches System erlaubt das zeitverzögerte Freisetzen von unterschiedlichsten Arzneimittelwirkstoffen genauso, wie es bei einer Anwendung im Bereich der Osteogenese das Eindringen von für das Knochenwachstum benötigten Zellen aus der Umgebung, in die es implantiert worden ist, ermöglicht und somit ein Gerüst für die Knochen(neu)bildung darstellt.
Besonders zu erwähnen ist auch die Eignung des erfindungsgemäßen Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystems als Hämostypticum, z. B. als lokaler Lieferant von Schmerzmittel, aber auch zur Blutstillung und Haut(neu)bildung. Bisher sind als solche Hämostyptica im wesentlichen Kollagen-Vliese verwendet und untersucht worden.
Wenn das erfindungsgemäße Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystem gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform zusätzlich zumindest einen osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoff aufweist, kann es als ein Wirksystem im Sinne eines das Knochen- und/oder Knorpelwachstum fördernden Mittels verwendet werden. Der osteoinduktive oder chondroinduktive Wirkstoff kann dabei ausgewählt sein aus zumindest einem der Differenzierungs- und/oder Wachstumsfaktoren der TGF-β-Superfamilie und besonders bevorzugt ist er ausgewählt aus der Gruppe der Bone Morphogenic Proteins (BMP), wobei hier besonders die Wachstumsfaktoren BMP-7, BMP-2 und BMP-4 hervorzuheben sind. Der oder die ausgewählten osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoffe können dabei vorzugsweise rekombinant hergestellt sein. Ergänzend kann das erfindungsgemäße Mittel weiterhin wahlweise zumindest ein Arzneimittel enthalten, das z. B. ausgewählt sein kann aus der Gruppe der Schmerzmittel, Antibiotika, Zytostatika, der gerinnungshemmenden Mittel oder aus Mischungen davon. Dabei bewährt sich das erfindungsgemäße System als kombiniertes Transport-, Weitergabe- und Wirksystem und erweist sich als besonders effektiv, um eine über ein bestimmtes Zeitintervall verzögerte Wirkstofffreigabe bzw. eine verzögerte Wirkstoff- wie Arzneimittelfreigabe zu gewährleisten.
Das erfindungsgemäße Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystem kann nicht nur zusätzlich zumindest einen osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoff aufweisen, es kann auch vorgesehen sein, eine Vorstufe davon in Form eines genaktiviertes Materials einzusetzen. Dann wird eine intrazelluläre Proteinsythese dadurch in Gang gesetzt, daß lokal ein oder mehrere Gene appliziert werden, wobei hier BMP-2 und BMP-7 codierende Plasmide ausdrücklich erwähnt werden sollen.
Das Kollagen des erfindungsgemäßen Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystems ist vorzugsweise ausgewählt aus Kollagen vom Typ I. Außerdem sind als vorteilhafte Kollagene solche vom Typ II, III, V und XI zu nennen, die alle als sogenannte fibrilläre Kollagene bekannt sind.
Der Vliesstoff des Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystems weist vorzugsweise Fasern auf, die ausgewählt sind aus Viskose, Polyester, Polyacrylnitril, gegebenenfalls in Verbindung mit zumindest einem Superabsorber oder als Kombination von zwei oder mehreren der genannten Komponenten.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Vliesstoff ein Vlies auf der Basis von Viskose- und Polyesterfasern.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der Vliesstoff ein Vlies auf der Basis von Viskose- und Polyacrylnitrilfasern, wahlweise in Kombination mit einem Superabsorber.
Durch die wahlweise Verwendung eines Superabsorbers weist der genannte Vliesstoff auf der Basis von Viskose- und Polyacrylnitrilfasern die Fähigkeit zu einer besonders hohen Flüssigkeitsaufnahme auf, die gemessen in bezug auf Wasser als Flüssigkeit zumindest 5000 g/qm, bevorzugt auch mehr als 5400 g/qm, beträgt.
Besonders bevorzugt ist das erfindungsgemäße Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystem doppelschichtig aufgebaut und weist ganz besonders bevorzugt eine Sandwich-Struktur auf. Die Doppelschichtigkeit erweist sich im Hinblick auf die Knochenhaut als von Bedeutung. Diese äußerste Schicht des Knochens, die hauptsächlich Schutz- und Ernährungsfunktion für den Knochen hat, ist äußerst dünn, dabei gut durchblutet und mit vielen Nervenendungen versorgt. Es ist außerdem bekannt, daß eine Knochenfrakturheilung von dieser Knochenhaut ausgeht. Durch die erfindungsgemäße Doppelschichtigkeit bzw. Sandwichstruktur wird die eine Seite des Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystems, die vorzugsweise aus dem Vlies besteht, dieser Knochenhaut zugewandt, während die andere Seite des doppelschichtigen Systems, nach außen weist und so eine äußere Oberfläche zur Abgrenzung und zum Separieren der verschiedenen Komponenten von der Umgebung einerseits und der Freigabe von dem oder den Wirkstoffen, wie z. B. dem Knochen- oder Knorpel bildenden Mittel andererseits, ermöglicht. Das Vlies der so gebildeten Sandwichstruktur wirkt damit wie eine Membran, als Grenzfläche bzw. teildurchlässige Barriere, die z. B. zur Abschirmung von Weichgewebe-Einwuchs dient.
Die vorzugsweise auf beiden Seiten des flächigen Vliesgebildes poröse und damit zumindest teilweise durchlässige Oberfläche des Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystems dient einerseits dem Transfer von Zellen zu dem Ort, an dem die Knochenneubildung erfolgen soll, und andererseits dient sie einer verzögerten Wirkstofffreigabe, um die Knochenneubildung über einen längeren Zeitraum zu stimulieren. Sie stellt aber auch gleichzeitig eine Barriere zwischen den beiden verschiedenen Geweben, nämlich dem Vliesstoff und dem Knochengewebe dar. Und da der Vliesstoff -wie weiter oben erwähnt- gleichzeitig als Trennschicht wirkt, sichert er einen geschützten Ort für eine ungestörte und damit effiziente Knochenneubildung.
Wie gerade schon beschrieben, betrifft die Erfindung daher auch die Verwendung des Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystems, das zumindest einen osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoff aufweist, als Knochen induzierendes Mittel.
In Gegenwart des zumindest einem osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoff kann die die Knochenbildung stimulierende Wirkung des erfindungsgemäßen Systems gezielt an einem vorherbestimmten Wirkort über eine vorherbestimmte Zeitspanne eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung des genannten Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystems gemäß einer seiner erfindungsgemäßen Ausgestaltungen, bei dem Kollagen aus einem natürlichen Ausgangsmaterial herausgelöst oder eine Lösung oder Suspension eines handelsüblich erhältlichen Kollagens hergestellt, das Kollagen durch Änderung des pH-Werts ausfallen gelassen, auf einem Vliesstoff aufgebracht und mit diesem zur Bildung eines Trägersystems gefriergetrocknet wird, wobei sich dabei eine Kapillaren- oder Porenstruktur in dem Trägersystem ausbildet.
Dabei kann die Qualität der sich ausbildenden Porenstruktur durch die Wahl der Temperatur beim Gefriertrocknen und die Geschwindigkeit beim Herunterkühlen gesteuert werden. Je schneller die Temperatur abfällt und je weiter heruntergekühlt wird, desto gleichmäßigere Poren entstehen. Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, daß zumindest teilweise eine gerichtete Porenstrukturen gebildet wird. Dabei wird die gerichtete Porenstruktur durch Einstellung eines definierten Temperaturgradienten erhalten.
Wenn das Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystem ein Arzneimittel oder einen sonstigen Wirkstoff aufweisen soll, wird dem Kollagen gemäß einer Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens vor dem Ausfallen lassen ein solches Arzneimittel oder ein sonstiger Wirkstoff durch Vermischen zugegeben. Ein Colyophilisieren entfällt dabei.
Der Wirkstoff ist vorzugsweise ausgewählt aus zumindest einem osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoff, einem Arzneimittel oder Mischungen davon.
Eine weitere Variante ist, daß zunächst das Kollagen mit dem zumindest einen osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoff vermischt und aufgebracht und anschließend in einem weiteren Schritt zumindest ein Arzneimittel auf das Trägersystem des Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystems aufgebracht wird. Auf diese Weise kann ein Mehrschichtsystem als Sandwichstruktur erhalten werden. Es kann aber auch gezielt die Oberfläche ausgewählt werden, auf der einerseits das mit dem osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoff vermischte Kollagen aufgebracht wird und andererseits das Arzneimittel, bei dem es sich bevorzugt um ein Antibiotikum handelt.
Des weiteren ist es möglich, daß verschiedenartige Arzneimittel auf den jeweils unterschiedlichen Oberflächen des Trägersystems des Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystems aufgebracht werden. Dann wird eine Arzneimittelspezies bevorzugt mit dem Kollagen und dem osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoff vermischt und die andere Arzneimittelspezies, z. B. das Antibiotikum, auf der anderen Oberfläche aufgebracht. Auf diese Weise kann eine selektive Entfaltung der Wirksamkeit der verschiedenen verwendeten Arzneimittel erreicht werden.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystem, dessen erfindungsgemäße Merkmale weiter oben bereits dargestellt worden sind, in Form einer aseptischen Darreichung. In diesem Fall befindet sich das System bzw. Trägersystem in einem Behälter, der seinerseits mittels eines Kunststofffolienformteils in Form einer membranartigen Folie abgeschlossen ist. Die Folie wirkt dabei als Sterilbarriere, so daß das unter sterilen Bedingungen in den Behälter eingebrachte Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystem vor schädigenden Außeneinflüssen in Form von bakteriellen oder sonstigen Verunreinigungen gesichert ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die genannte Folie, die für den Verschluß des Behälters verwendet wird, dampfdiffusionsoffen.
Damit wird erreicht, daß Feuchtigkeit, z. B. in Form von Wasserdampf, aus dem Behälter nach außen entweichen kann, ohne die Sterilität des Innenraums zu gefährden.
Der Behälter ist vorzugsweise eine Sichtverpackung, die auch als Blister bezeichnet wird. Diese Blister-Verpackung kann mit dem Kunststofffolienformteil in Form einer Verschweißung unter Ausbildung einer Schweißverpackung verbunden sein. Dann wird das Kunststofffolienformteil mit den Kanten der für das Befüllen des Behälters vorgesehenen Öffnung verschweißt.
Vorzugsweise ist das Kunststoffmaterial der membranartigen Folie aus einem Polyolefin, einer Kombination von Polyolefinen oder einer Kombination von einem Polyolefin mit einem anderen Polymer ausgebildet. Als besonders bevorzugtes Kunststoffmaterial ist Polyethylen hoher Dichte (HDPE) oder Polytetrafluorethylen (PTFE), vorzugsweise expandiertes PTFE (ePTFE) zu nennen. PTFE-Membranen sind unter der Bezeichnung „Gore-Tex" bekannt.
Ganz besonders bevorzugt ist das Kunststoffmaterial der membranartigen Folie ausgewählt aus einem PE-Spinnvlies, vorzugsweise aus einem HDPE-Spinnvlies. Membranfolien aus HDPE sind im Fachhandel in verschiedener Ausführung unter der Marke „Tyvek" erhältlich. Tyvek-Folien sind reißfest, durchstoßfest und von einer hohen Abrasions- sowie Chemikalienbeständigkeit. Sie werden aus sehr feinen verwobenen Fasern gebildet, die unter Wärme und Druck verschweißt werden. Allgemein zeichnen sie sich durch eine leichte Verarbeitbarkeit aus, was dem vorliegenden Verwendungszweck sehr entgegenkommt. Gegenüber PTFE-Membranen hat die HDPE-Folie den Vorteil, daß sie leichter verschweißbar ist. Die Wasserdampffusion der aus PTFE hergestellten Membranen ist jedoch ausgezeichnet.
Bevorzugt enthält das Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystem bei der aseptischen Darreichung zusätzlich ein Arzneimittel und/oder einen osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoff.
Im folgenden soll die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
1. Herstellung einer Kollagen-Lösung bzw. -Suspension
Vorzugsweise wird für die Kollagen-Suspension als Hauptbestandteil Kollagen I verwendet, das ausgehend von Sehnen gewonnen wird, da diese einen besonders hohen Anteil von Kollagen I aufweisen. Ersatzweise kann auch Haut als Ausgangsmaterial für die Kollagengewinnung verwendet werden.
Ausgehend von den Sehnen, (ersatzweise der Haut) eines jungen Rindes werden die Sehnen (oder wird dessen Hautschicht) gereinigt und gegebenenfalls von epidermalen Anteilen befreit. Das Ausgangsmaterial wird dann mit Chloroform/Methanol 1:1 entfettet, in flüssigem Stickstoff tiefgefroren und in einer Gefriermühle bis zu einer Partikelgröße von 400–1000 μm gemahlen.
Als weitere Alternative werden Rinderknochen für die Herstellung der Kollagen-Suspension verwendet. Dann wird entsprechend vorgegangen, wie für die Rindersehnen bzw. -haut beschrieben. Es folgt allerdings noch ein Demineralisierungsschritt durch Behandlung mit ca. 0,1 N Salzsäure.
Die Sehnen bzw. die Haut- oder Knochenpartikel werden dann im Hochvakuum bei etwa 0,05 Torr unter Kühlung getrocknet, in einer 4 M wäßrigen Lösung von Guanidiniumchlorid suspendiert und etwa 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Der danach erhaltene lösliche Anteil enthält das gewünschte Kollagen, das in einem weiteren Schritt mit den gewünschten Wirkstoffen versetzt und dann in geeigneter Weise ausgefällt wird.
Als weitere Alternative kann auch ein im Handel erhältliches Kollagen eingesetzt werden, wie es z. B. unter der Bezeichnung „Vitrogen 100" vertrieben wird.
Grundsätzlich wurden alle weiter unten beschriebenen Versuche mit drei Kollagenvarianten durchgeführt, dem Kollagen tierischen Ursprungs, das wie gerade beschrieben erhalten worden ist, aus humanem Kollagen und rekombinant erhaltenem Kollagen.
2. Herstellung eines Knochenwachstum induzierenden Mittels
Die so hergestellte Kollagen-Lösung wird nun mit einem rekombinant hergestellten osteoinduktiven Wirkstoff versetzt und als ein solcher osteoinduktiver Wirkstoff wird BMP-7 verwendet. Des weiteren wird der Lösung ein Antibiotikum zugesetzt. Die so erhaltene Lösung bzw. Suspension wird nun auf einen in geeigneter Größe vorbereiteten Vliesstoff aufgebracht, dessen Fasern aus Viskose und Polyester bestehen und das als Trockenvlies unter der Bezeichnung „Vilmed M1550 Basis" von der Freudenberg Vliesstoffe KG in Weinheim, Deutschland, erhältlich ist. Der Vliesstoff weist eine Dicke von etwa 2,9 mm und ein Gewicht von etwa 150 g/qm auf.
Die Menge an aufgetragener Lösung bzw. Suspension von Kollagen mit Wirkstoffen wird gerade so gewählt, daß sich nach der anschließenden Gefriertrocknung eine Anlagerung des mit den Wirkstoffen versetzten Kollagens ergibt, die zur Ausbildung einer Beschichtung des Vlieses führt. Bei der Gefriertrocknung entstehen außerdem Poren, deren Größe und Struktur durch eine gezielte Temperatureinstellung bei der Gefriertrocknung variiert und eingestellt werden kann. Vorliegend werden ungerichtete, ungleiche Poren bevorzugt. Die Gefriertrocknung wird deshalb durch gezielte Einstellung eines Temperaturgradienten bis hin zu –30°C durchgeführt.
Grundsätzlich wurden Versuche in einem Intervall von –20°C bis –50°C durchgeführt.
Zusätzlich oder alternativ wird der Kollagenlösung ein osteoinduktiver Wirkstoff in Form von rekombinant hergestelltem BMP-2 durch Vermischen mit dem Kollagen zugesetzt.
Nach der Gefriertrocknung weist das Vlies eine poröse Struktur mit einer Beschichtung aus Kollagen, BMP-7 und/oder BMP-2 auf.
In einer anderen Versuchsführung wird eine Doppelschicht als ein Sandwich hergestellt, indem zunächst das Vlies mit der Kollagenlösung oder -Suspension, die BMP-7 und/oder BMP-2 aufweist, versetzt und dann gefriergetrocknet wird. Anschließend wird als weitere Oberfläche ebenfalls aseptisch ein Antibiotikum aufgebracht.
Ein weiteres Experiment wurde entsprechend durchgeführt, wie oben geschildert. Es wurde jedoch als Vliesstoff ein Fasersystem aus Viskose, Polyacrylnitril und einem Superabsorber gewählt. Dabei handelt es sich auch um ein Trockenvlies, das unter der Bezeichnung „Vilmed M66/031" ebenfalls von der Freudenberg Vliesstoffe KG in Weinheim, Deutschland, erhältlich ist. Dieses Vlies zeichnet sich durch eine besonders hohe Wasseraufnahmekapazität von mehr als 5400 g/qm aus. Seine Dicke beträgt etwa 1,2 mm und das Gewicht 270 g/qm. Die besonders hohe Wasseraufnahmekapazität ist in der hier vorgesehenen Anwendung besonders bevorzugt.
Die vor genannten Experimente wurden wie geschildert durchgeführt, doch an Stelle des osteoinduktiven Wirkstoffes BMP-7 ein für die Knorpelbildung verwendeter Wirkstoff in Form von BMP-2 eingesetzt.
Die vor genannten Experimente wurden des weiteren wie geschildert durchgeführt, doch an Stelle des osteoinduktiven Wirkstoffes BMP-7 ein Arzneimittel in Form der Antibiotika Talcoplanin und Gentamicin eingesetzt. Dabei wurden ausgehend jeweils von zumindest 10 Gew.-% des Antibiotikums diverse Feldversuche durchgeführt, von denen die besten Ergebnisse in der untenstehenden Tabelle angegeben sind.
Aseptische Darreichung in einer Blisterverpackung
Das gemäß einer der zuvor beschriebenen Varianten hergestellte Knochen- bzw.
Knorpelwachstum fordernde Mittel wurde für den Gebrauch unter sterilen Bedingungen in eine Blisterverpackung eingebracht und dann die Öffnung des Blisters mit einer membranartigen Folie bedeckt, wobei die Kanten bzw. Ränder des Blisters mit der Folie verschweißt wurden. Als membranartige Folie wurde zum einen eine HDPE-Folie verwendet, die unter dem Markennamen Tyvek erhältlich ist und zum anderen eine aus PTFE bestehende Folie in Form einer Gore-Tex Membran.
Damit eine sterile Zusammensetzung erhalten wird, muß das gesamte Herstellungsverfahren unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden, wobei die einzelnen zugesetzten Bestandteile, soweit möglich, vorab steril gefiltert werden.

In der beschriebenen Weise werden erfindungsgemäße Zusammensetzungen aus den folgenden Bestandteilen erhalten: Tabelle 1

Nr.	Kollagenmatrix	Zusatz	weitere Zusätze
1	5 mg Kollagen, aus Rindersehnen	2 mg Teicoplanin	0,01 mg rekombinantes BMP-7
2	5 mg Kollagen, aus Rindersehnen	10 Gew.-% Gentamycin, bezogen auf Kollagen	2 mg rekombinantes BMP-7
3	5 mg Kollagen, recomb. hergestellt	2 mg Teicoplanin
4	5 mg Kollagen, aus Rindersehnen	2 mg Teicoplanin
5	5 mg Kollagen, humanen Ursprungs	2 mg Teicoplanin
4	5 mg Kollagen, humanen Ursprungs	2 mg Teicoplanin	0,01 mg rekombinantes BMP-7
6	100 mg Kollagen, aus Rindersehnen	10 Gew.-% Gentamycin, bezogen auf Kollagen
7	100 mg Kollagen, aus Rindersehnen	10 Gew.-% Gentamycin, bezogen auf Kollagen	0,01 mg rekombinantes BMP-7
6	100 mg Kollagen, humanen Ursprungs	40 mg Teicoplanin
7	100 mg Kollagen, recombinant hergestellt	10 Gew.-% Gentamycin, bezogen auf Kollagen	2 mg rekombinantes BMP-7 und BMP-2
8	100 mg Kollagen, recombinant hergestellt	10 Gew.-% Gentamycin, bezogen auf Kollagen	0,01 mg rekombinantes BMP-7
9	100 mg Kollagen, recombinant hergestellt	40 mg Teicoplanin
10	100 mg Kollagen, aus Rindersehnen	40 mg Teicoplanin
11	100 mg Kollagen, aus Rindersehnen	40 mg Teicoplanin	0,01 mg humanes BMP-2
12	100 mg Kollagen, recombinant hergestellt	40 mg Teicoplanin	2 mg humanes BMP-2

In Tierversuchen hat sich bei allen Proben unter Verwendung der rekombinant hergestellten Wachstumsfaktoren BMP-7 und BMP-2 sowie bei den Wachstumsfaktoren humanen Ursprungs nach ca. 5 Tagen eine deutlich sichtbare Osteogenese mit erster Vaskularisation gezeigt.
Durch die Verwendung der beiden Antibiotika Teicoplanin und Gentamycin konnte eine deutliche Reduktion Implantat-assoziierter Infektionen erreicht werden, ob mit oder ohne zusätzlicher Verwendung von Wachstumsfaktoren.
Dabei wurden nach ca. 6 Wochen in bezug auf das Bakterienwachstum Kontrolluntersuchungen durchgeführt, die das positive Ergebnis der ersten Tage bestätigten.
Das erfindungsgemäße Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystem eignet sich zur Applikation für alle Arten von Wunden, d. h. sowohl solchen, die operativ erzeugt worden sind, als auch solchen, die durch eine Erkrankung bedingt sind. Als Beispiele für bevorzugte Anwendungen sollen hier noch der diabetische Fuß und offene Wunden aller Art, die durch Mangeldurchblutung entstehen, genannt werden.
Das erfindungsgemäße Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystem kann z. B. auch auf blutenden Leberwunden verwendet werden und ist durch das erfindungsgemäß vorgesehene Vlies, z. B. in Kombination mit einem Superabsorber, für diese Applikation besonders geeignet.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- US 5222987 A [0010]
- US 4950483 A [0012]

Claims

Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystem, das einen Vliesstoff und ein Kollagen aufweist, und das bioresorbierbar ist.
System nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch den Vliesstoff als Gerüststoff, in den das Kollagen eingebaut und/oder an den das Kollagen angelagert ist.
System nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch zumindest eine im wesentlichen poröse Oberfläche.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich ein Arzneimittel enthält.
System nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ausgewählt ist aus der Gruppe der Schmerzmittel, Antibiotika, Zytostatika, der gerinnungshemmenden Mittel oder aus Mischungen davon.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich zumindest einen osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoff aufweist.
System nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt ist aus zumindest einem der Differenzierungs- und/oder Wachstumsfaktoren der TGF β-Superfamilie.
System nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der zumindest eine Differenzierungs- und/oder Wachstumsfaktor ausgewählt ist aus der Gruppe der Bone Morphogenic Proteins (BMP).
System nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen ausgewählt ist aus Kollagen vom Typ I.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Vliesstoff Fasern aufweist, die ausgewählt sind aus Viskose, Polyester, Polyacrylnitril, einem Superabsorber, oder Kombinationen davon.
System nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch ein Vlies auf der Basis von Viskose- und Polyesterfasern.
System nach Anspruch 11, gekennzeichnet durch ein Vlies auf der Basis von Viskose- und Polyacrylnitrilfasern, vorzugsweise in Kombination mit zumindest einem Superabsorber.
System nach einem der Ansprüche 1–12, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen an den Gerüststoff angelagert ist und beide zusammen eine Sandwichstruktur aufweisen.
Verwendung des Transport- Weitergabe- und/oder Wirksystem nach einem der Ansprüche 6–13 als Knochen induzierendes Mittel.
Verfahren zur Herstellung Transport- Weitergabe- und/oder Wirksystems nach einem der Ansprüche 1–13, bei dem Kollagen aus einem natürlichen Ausgangsmaterial herausgelöst oder eine Lösung oder Suspension eines handelsüblich erhältlichen Kollagens hergestellt, das Kollagen durch Änderung des pH-Werts ausfallen gelassen, auf einem Vliesstoff aufgebracht und mit diesem zur Bildung eines Trägersystems gefriergetrocknet wird, wobei sich dabei eine Kapillaren- oder Porenstruktur in dem Trägersystem ausbildet.
Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur bei der Gefriertrocknung so herabgesenkt wird, daß sich zumindest teilweise gerichtete Poren ausbilden.
Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur bei der Gefriertrocknung über einen ausgewählten Temperaturgradienten auf zwischen –20°C bis –50°C, vorzugsweise auf etwa –30°C herabgesenkt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß dem Kollagen vor dem Ausfallen lassen ein Wirkstoff durch Vermischen zugegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt ist aus zumindest einem osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoff, einem Arzneimittel oder Mischungen davon.
Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß zunächst das Kollagen mit dem zumindest einen osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoff vermischt und aufgebracht und anschließend in einem weiteren Schritt zumindest ein Arzneimittel auf das Trägersystem aufgebracht wird.
Transport-Weitergabe- und/oder Wirksystem nach einem der Ansprüche 1 bis 14 als aseptische Darreichung, gekennzeichnet durch einen Behälter, der das System aufweist, und der mittels eines Kunststofffolienformteils in Form einer membranartigen Folie als Sterilbarriere abgeschlossen ist.
Aseptische Darreichung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Folie dampfdiffusionsoffen ist.
Aseptische Darreichung nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß der Behälter eine Sichtverpackung (Blister) ist.
Aseptische Darreichung nach einem der Ansprüche 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Behälter mit dem Kunststofffolienformteil als Schweißverpackung ausgebildet ist.
Aseptische Darreichung nach einem der Ansprüche 21 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial der membranartigen Folie ausgewählt ist aus einem Polyolefin, einer Kombination von Polyolefinen oder einer Kombination von einem Polyolefin mit einem anderen Polymer.
Aseptische Darreichung nach einem der Ansprüche 21 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial der membranartigen Folie ausgewählt ist aus HDPE oder PTFE, vorzugsweise aus expandiertem PTFE.
Aseptische Darreichung nach einem der Ansprüche 21 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial der membranartigen Folie ausgewählt ist aus einem PE-Spinnvlies, vorzugsweise aus einem HDPE-Spinnvlies.
Aseptische Darreichung nach einem der Ansprüche 21 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß das System zusätzlich ein Arzneimittel enthält.
Aseptische Darreichung nach einem der Ansprüche 21 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß das System zusätzlich zumindest einen osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoff aufweist.