DE102022119473A1

DE102022119473A1 - Faservliesstoff und Verfahren zur Herstellung eines Faservliesstoffes

Info

Publication number: DE102022119473A1
Application number: DE102022119473.6A
Authority: DE
Inventors: Stefan Thomas Oschatz; Michael Teske; Jana Markhoff; Sabine Illner; Ulrike Burmeister; Hermann Lang; Niels Grabow
Original assignee: Univ Rostock Koerperschaft Des Oeffentlichen Rechts; Universitaet Rostock Koerperschaft Des Oeffentlichen Rechts
Current assignee: Univ Rostock Koerperschaft Des Oeffentlichen Rechts; Universitaet Rostock Koerperschaft Des Oeffentlichen Rechts
Priority date: 2022-08-03
Filing date: 2022-08-03
Publication date: 2024-02-08
Also published as: WO2024028241A1

Abstract

Beschrieben werden ein Faservliesstoff (2), ein Implantat (1) mit einem Faservliesstoff (2) sowie ein Verfahren zur Herstellung eines derartigen Faservliesstoffes (2). Der beschriebene Faservliesstoff (2) verfügt über Fasern (3) mit einer Faserstruktur (4), wobei die Fasern (3) zumindest teilweise einen Faserdurchmesser aufweisen, der kleiner als 10 µm ist sowie wenigstens bereichsweise über ein biodegradierbares, insbesondere vom menschlichen Körper resorbierbares, Material und einen antiinfektiven Wirkstoff (16) verfügen.Die beschriebene technische Lösung zeichnet sich dadurch aus, dass auf einer Oberfläche der Fasern (3) zumindest abschnittsweise ein kalziumbindendes Protein (5) über ein durch Funktionalisierung der Oberfläche erzeugtes Verbindungselement (6) an die Oberfläche angekoppelt ist.

Description

Die Erfindung betrifft einen Faservliesstoff und ein Verfahren zur Herstellung eines derartigen Faservliesstoffes. Wesentlich für den beschriebenen Faservliesstoff ist, dass die Fasern eine Faserstruktur bilden und zumindest teilweise einen Faserdurchmesser aufweisen, der kleiner als 10 µm ist sowie wenigstens bereichsweise über ein biodegradierbares, insbesondere vom menschlichen Körper resorbierbares, Material und einen antiinfektiven Wirkstoff verfügt.
Generell sind aus dem Stand der Technik unterschiedliche Vliesstoffe bekannt, die mit speziell ausgewählten biologisch aktiven Substanzen versetzt sind. Derartige Vliesstoffe werden schon seit längerem im Bereich der Medizin, insbesondere bei Produkten für die Wundversorgung eingesetzt, wobei teilweise funktionale Oberflächenschichten, etwa bei Wundkompressen vorgesehen sind. Im Weiteren haben aus Nanofasern hergestellte Vliese ein hohes Potenzial für Anwendungen in der regenerativen Medizin, etwa beim Aufbau defekter Bandscheiben, und können als Gerüste für die Besiedlung patientenspezifischer Zellen dienen.
Generell stellen Hartmatrixdefekte, vor allem in Knochen oder im Dentin eines Zahnes, eine besondere Herausforderung für eine Therapie, insbesondere in der Zahn-, Kiefer- und Gesichtschirurgie sowie bei tumorbedingten Operationen am Skelettsystem, dar. Bislang kommen hier vor allem autogene Implantate sowie entsprechende Knochenersatzmaterialien zur gesteuerten Knochenregeneration zum Einsatz, wobei diese Materialien allerdings nur in begrenztem Umfang zur Verfügung stehen und deren Gewinnung beim Patienten in der Regel mit Entnahmemorbidität verbunden ist. Aus diesem Grund kommen vielfach allogene Knochenspenden, voll- oder teilsynthetische Ersatzmaterialien oder xenogenes Knochenersatzmaterial zum Einsatz. Diese teilweise verwendeten, nicht auf dem Einsatz autogener Materialien basierenden Implantate verfügen allerdings vielfach hinsichtlich Osteokonduktion, Osteoinduktion oder Osteogenese nicht über zufriedenstellende Eigenschaften.
Vor allem bei chirurgischen Therapien in der Mundhöhle, wie etwa der regenerativen Parodontitistherapie, besteht aufgrund der gegenüber dem natürlichen Knochengewebe erhöhten Proliferationsrate die Gefahr, dass das Saumepithel in den Defekt einwächst und diesen mit einer Epithelschicht, ein so genanntes langes Saumepithel, ausfüllt. Dies führt dazu, dass die autologe Knochenregeneration letztendlich nur schwer oder gar nicht möglich ist.
Für solche Therapien wäre es wünschenswert, eine Möglichkeit zu schaffen, bei der die Knochenregeneration auch bei vergleichsweise großen Knochendefekten erfolgen kann, ohne dass die Stabilität des neu gebildeten Hartmatrixgewebes? gegenüber der des ursprünglich vorhandenen Knochenmaterials Nachteile aufweist.
Nach wie vor stellt ein Implantat aus autologem Knochenmaterial die beste Möglichkeit zur Behandlung eines Knochendefektes dar. Autologes Knochenersatzmaterial steht für die Verwendung in Implantaten jedoch nur in geringem Umfang zur Verfügung und zeigt nach erfolgter Implantation oftmals eine vergleichsweise hohe Resorptionsrate.
In diesem Zusammenhang ist aus der DE 10 2007 063 395 A1 ein Vliesstoff bekannt, der über Fasern aus einem biodegradierbaren Material mit einem gezielt eingebrachten Wirkstoff verfügt. Mit Hilfe des beschriebenen Vliesstoffes soll es möglich sein, den an oder in den Fasern befindlichen Wirkstoff an gewünschte Stellen im Körper zu verbringen. Unter anderem ist es möglich, einen, das Knochenwachstum fördernden Wirkstoff auf die Fasern derart aufzubringen, dass die Fasern des Vliesstoffes ein Grundgerüst bilden, in das am Knochenwachstum beteiligte Zellen nach erfolgter Implantation aus der Umgebung des Implantats eindringen können. Dieser Effekt soll vor allem dadurch erreicht werden, dass Kollagen mit einem osteoinduktiven und einem antientzündlichen Wirkstoff vermischt und auf die Oberfläche der Fasern aufgebracht wird.
Ausgehend von den aus dem Stand der Technik bekannten Lösungen sowie den zuvor geschilderten Problemen liegt der Erfindung die Aufgabe zu Grunde, einen Vliesstoff sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung anzugeben, sodass auf besonders vorteilhafte Weise eine gesteuerte Knochenregeneration auch von vergleichsweise großen Knochendefekten realisierbar ist. Bei Einsatz eines entsprechenden Vliesstoffes im menschlichen Körper sollte es hierbei insbesondere möglich sein, ein Knochenwachstum zu initiieren, sodass der schließlich nachgewachsene Knochen hinsichtlich seiner Stabilität dem ursprünglichen Knochen zumindest nahezu gleichwertig ist. Vor allem sollte der Vliesstoff und ein daraus erzeugtes Implantat ein zügiges und gleichmäßiges Knochenwachstum ermöglichen, sodass ein Knochen erzeugt wird, dessen Dichte zumindest nahezu der Dichte des zu ersetzenden natürlichen Knochens entspricht. Ferner sollte der anzugebende Vliesstoff und ein Verfahren zu seiner Herstellung sicherstellen, dass ein aus dem Vliesstoff hergestelltes Implantat auf möglichst einfache Weise an die Größe und die Form eines Knochendefektes anpassbar ist und gleichzeitig ein sicheres Einwachsen und eine zuverlässige Verbindung mit dem umgebenden Knochen sicherstellt. Mithilfe der erfindungsgemäßen technischen Lösung sollte es weiterhin möglich sein, eine direkte oder indirekte Überkappung einer eröffneten Pulpa im Rahmen einer Kariesexkavation vorzunehmen und hierbei das Risiko des Eindringens von Mikroorganismen, das entweder direkt oder über die Dentintubuli der dünnen Restdentinschicht erfolgen und zu einer schwerwiegenden Infektion führen kann, zu minimieren. Weiterhin soll mithilfe eines erfindungsgemäß ausgeführten Vliesstoffes sowie eines daraus hergestellten Implantats ein möglichst vollständiger Abschluss zwischen dem Vliesstoff oder dem aus dem Vliesstoff hergestellten Implantat und der Pulpa sowie dem Dentin herstellbar sein. Ebenso sollte der anzugebende Vliesstoff und ein daraus hergestelltes Implantat derart ausgeführt und erzeugbar sein, dass bei chirurgischen Therapien in der Mundhöhle, wie etwa der regenerativen Parodontitistherapie, die Gefahr, dass das Saumepithel in den knöchernen Defekt einwächst, ausgeschlossen oder zumindest minimiert wird.
Die zuvor beschriebene Aufgabe wird mit einem Vliesstoff gemäß Anspruch 1 sowie einem Implantat zur Geweberegeneration von Knochen oder Dentin, wie es in Anspruch 10 angegeben ist, gelöst. Ein Verfahren zur Herstellung eines geeigneten Vliesstoffes, durch das die zuvor genannte Aufgabe gelöst wird, ist in Anspruch 13 angegeben. Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind Gegenstand der abhängigen Ansprüche und werden in der folgenden Beschreibung unter teilweiser Bezugnahme auf Figuren näher erläutert.
Die Erfindung betrifft einen Vliesstoff mit Fasern, die eine Faserstruktur bilden und zumindest teilweise einen Faserdurchmesser aufweisen, der kleiner als 10 µm ist, sowie wenigstens bereichsweise über ein biodegradierbares, insbesondere vom menschlichen Körper resorbierbares Material und einen antiinfektiven Wirkstoff verfügen. Gemäß der Erfindung ist der Vliesstoff derart weitergebildet, dass auf einer Oberfläche der Fasern zumindest abschnittsweise ein kalziumbindendes Protein über ein durch Funktionalisierung der Oberfläche erzeugtes Verbindungselement an die Oberfläche angekoppelt ist. Wesentlich für die Erfindung ist somit, dass ein Vliesstoff mit Fasern bereitgestellt wird, die geeignet sind, eine Matrix oder eine Stützstruktur zur Anbindung das Knochenwachstum unterstützender Stoffe zu bilden. Hierbei verfügt der Faservliesstoff bevorzugt über Mikro- und/oder Nanofaserstoffe, deren Fasern zumindest teilweise Faserdurchmesser aufweisen, die kleiner als 1 µm, bevorzugt kleiner als 500 nm und ganz bevorzugt kleiner als 100 nm sind. Im Übrigen ist es von Vorteil, wenn es von den Fasern gebildete Hohlräume aufweist, die geeignet sind, dass Knochenzellen und Knochenmaterial in diese Hohlräume hineinwachsen. Vorzugsweise weist die Faserstruktur ein großes Oberfläche-zu-Volumen-Verhältnis mit den daraus resultierenden Hohlräumen auf.
In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung ist das wenigstens eine kalziumbindende Protein ein Blut-, Serum- oder Glykoprotein, das über ein durch Funktionalisierung der Oberfläche erzeugtes Verbindungselement an die Oberfläche der Fasern angekoppelt ist. Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem wenigstens einen kalziumbindenden Protein um Fetuin A. Fetuin A ist ein Blutprotein, das in der Leber gebildet und ins Blut sezerniert wird. Es gehört zur großen Gruppe der Bindeproteine im Blut, die für den Transport und die Verfügbarkeit von Substanzen verschiedenster Art im Blutkreislauf zuständig ist.
Das jeweils auf der Oberfläche der Fasern immobilisierte kalziumbindende Protein, insbesondere Fetuin A, komplexiert bei Implantation des Vliesstoffes in einen menschlichen Körper Kalziumionen aus der Umgebung. Das derart an ein kalziumbindendes Protein gebundene Kalzium wirkt wiederum als Kristallisationskeim und bewirkt das Wachstum von biomimetischen Hydroxylapatitkristalliten. Da das kalziumbindende Protein, insbesondere Fetuin A, auf der Oberfläche der Fasern des Vliesstoffes bevorzugt gleichmäßig verteilt angekoppelt ist, findet bei einem entsprechend ausgeführten Vliesstoff, der bevorzugt zumindest als Teil eines Implantats zur gesteuerten Knochenregeneration, und damit zur Behandlung von Knochendefekten, eingesetzt wird, eine Apatit-Bildung homogen und flächendeckend verteilt auf der Oberfläche der Fasern des Vliesstoffes statt. Im Gegensatz zur Nutzung von Impfkristallen ist es in diesem Fall möglich, die verwendeten Fasern zumindest nahezu vollständig mit einer Apatitschicht zu versehen und somit einen Faservliesstoff bereitzustellen, der die poröse Struktur des nativen Knochenmaterials imitiert.
Gemäß einer speziellen Weiterbildung weist das Verbindungselement wenigstens teilweise eine durch plasmachemische Aktivierung der Oberfläche erzeugte reaktive chemische Gruppe auf. Besonders bevorzugt handelt es sich bei einer derartigen Gruppe um eine Hydroxyl- oder Aminogruppe, die während der Oberflächenaktivierung erzeugt wird und zumindest zeitweise auf der Oberfläche der Fasern des Vliesstoffes verbleibt. Eine derartige reaktive Gruppe ermöglicht letztendlich die mittelbare Ankopplung eines kalziumbindenden Proteins, insbesondere eines Blutproteins, an die Oberfläche der Fasern des Vliesstoffes.
Durch eine geeignete Aktivierung der Oberfläche, insbesondere durch eine plasmachemische Oberflächenaktivierung, wird ein Verbindungselement erzeugt, das zur Ankopplung wenigstens eines Biomoleküls an die Oberfläche der Fasern geeignet ist. In diesem Zusammenhang ist es weiterhin denkbar, dass das Verbindungselement zumindest einen Amin-Amin-Crosslinker, wie etwa BS(PEG)9 (PEGylated bis(sulfosuccinimidyl)suberate), einen vergleichsweise langen (21,7 A und 35,8 A) Crosslinker aus NHS (N-Hydroxysulfosuccinimid)-Estergruppen und PEG (Polyethylenglycol)-Spacerarmen mit 5 bzw. 9 Einheiten zur Verbesserung der Proteinlöslichkeit, und/oder einen Carboxyl-Amin-Crosslinker, wie etwa ein EDC (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid) Carbodiimide Crosslinker, eventuell zur Verbesserung der Kopplungseigenschaften ergänzt um Sulfo-NHS (N-Hydroxysulfosuccinimid), aufweist.
Die Wahl und Ausgestaltung des Verbindungselementes erfolgt bevorzugt derart, dass die Länge des Verbindungselements sowie seine Fähigkeit, oberflächlich angekoppelte Stoffe permanent zu binden oder bedarfsgerecht freizusetzen, direkt eingestellt werden.
Um eine Funktionalisierung zu bewirken, ist es auf vorteilhafte Weise denkbar, die Faser bereits während eines Herstellungsprozesses, etwa während oder nach einem Elektrospinnvorgang auf geeignete Weise zu behandeln. So können die Fasern während oder nach einem Spinnvorgang mit unterschiedlichen Gasen unterschiedlich stark angeregt werden. Je nach Wahl des Gases während des Plasmaprozesses können dabei verschiedene chemische reaktive Gruppen an der Faseroberfläche generiert werden und dies auch in unterschiedlich hohen Mengen. Die Ankopplung der Proteine bzw. Wirkstoffe erfolgt dann, je nach Wahl des Crosslinkers und der vorhandenen chemischen funktionellen Gruppen über hydrolytisch stabile kovalente Amidbindungen oder hytolytisch spaltbare kovalente Esterbindungen.
Um die gezielte Freisetzung von an die Oberfläche der Fasern angekoppelten Stoffen zu ermöglichen, erfolgt vorzugsweise die Funktionalisierung der Oberfläche zumindest bereichsweise derart, dass ein Biomolekül, etwa ein antiinfektiver Wirkstoff, über eine hydrolytisch spaltbare kovalente Bindung mittelbar an die Oberfläche der Fasern angekoppelt ist.
Gemäß einer weiteren speziellen Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass die Oberfläche der Fasern des Vliesstoffes wenigstens bereichsweise zumindest einen knochenwachstumsfördernden Wirkstoff aufweist und/oder zumindest mittelbar mit wenigstens einem das Knochenwachstum fördernden Wirkstoff, beispielsweise über eine hydrolytisch spaltbare kovalente Bindung, verbunden ist. Denkbar ist in diesem Zusammenhang generell, dass die Fasern des Vliesstoffes derart ausgeführt sind, dass zumindest teilweise ein kalziumbindendes Protein an ihre Oberfläche angekoppelt ist, an dem zumindest teilweise Kalzium fixiert ist. Ergänzend ist es denkbar, dass wenigstens bereichsweise bereits eine in-vitro-Besiedelung der Faseroberfläche, des kalziumbindenden Proteins und/oder von an das kalziumbindende Protein angebundenem Kalzium mit Knochenzellen erfolgt ist. Mithilfe dieser technischen Lösung lässt sich sicherstellen, dass ein entsprechend ausgeführter Vliesstoff nach erfolgter Implantation schon nach vergleichsweise kurzer Zeit ein Knochenwachstum initiiert, sodass ein Knochendefekt schnell und sicher behandelbar ist.
Im Weiteren ist es von Vorteil, wenn der antiinfektive Wirkstoff, der in die Fasern inkorporiert ist oder an wenigstens einer der Fasern des Vliesstoffes kovalent angebunden oder adsorptiv angebunden ist, aus einer Wirkstoffgruppe ausgewählt ist, zu der Aminoglykoside, Rifampin, Minocylin, Daptomycin, Cephalosporine, Vancomycin, β-Lactame, Ampicillin, Amoxillin, Dalbavancin, Gentamycin gehören. Durch Vorsehen zumindest eines der zuvor genannten antiinfektiven Wirkstoffe wird ein erfindungsgemäß ausgeführter Vliesstoff derart weitergebildet, dass nach dessen Verwendung, insbesondere für ein Implantat, das im Bereich eines Knochendefektes eingesetzt wird, das Risiko einer postoperativen Infektion zumindest erheblich minimiert wird. Gerade bei Behandlungen in der Mundhöhle, etwa im Zusammenhang mit dem Auffüllen eines Knochendefektes im Bereich des Kieferknochens und/oder den vorbereitenden Maßnahmen zum Setzen eines dentalen Implantates, ist es von besonderer Bedeutung, mögliche Infektionen zuverlässig vermeiden zu können. Der Wirkstoff ist hierbei derart in oder an den Fasern des Faservliesstoffes angeordnet, dass bevorzugt eine Freisetzung des Wirkstoffes über einen längeren Zeitraum erfolgt, sodass der Entstehung von Infektionen im oralen Milieu entsprechend lange entgegengewirkt werden kann.
Gemäß einer speziellen Weiterbildung der Erfindung ist vorgesehen, dass die Fasern wenigstens über ein biodegradierbares Polymer verfügt, dass aus einer Gruppe ausgewählt ist, zu der Polyester, Polyanhydrid, Polyglykol, Polyether, Polycarbonat, Polysaccharid, Polysuccimid, Polyaminosäure gehören. Alternativ oder in Ergänzung ist es denkbar, dass die Fasern wenigstens ein Co-Polymer und/oder einen Blend zumindest eines Polymers aus der zuvor genannten Gruppe aufweisen.
Im Weiteren ist es von besonderem Vorteil, wenn die Fasern wenigstens teilweise einen Faserdurchmesser aufweisen, der kleiner als 1 µm, bevorzugt kleiner als 500 nm und ganz besonders bevorzugt kleiner als 100 nm ist. Auf vorteilhafte Weise werden entsprechende Fasern und somit der erfindungsgemäß ausgeführte Vliesstoff wenigstens teilweise im Wege des sogenannten Elektrospinnens hergestellt. Bei den so dimensionierten und/oder erzeugten Fasern des Faservliesstoffes handelt es sich somit zumindest teilweise um als Mikro- und/oder Nanofasern bezeichnete Fasern, deren Herstellung unter Ausnutzung eines starken elektrischen Feldes erfolgt. Beim Elektrospinnen erfolgt die Ausbringung der gewünschten Polymerlösungen an einer Elektrode, von der das Polymer durch das elektrische Feld abgesaugt und beschleunigt wird. Bei diesem Vorgang wird die Polymerlösung in kleine und kleinste Fasern aufgespalten, die sich schließlich auf der Gegenelektrode in Form eines Vliesstoffes ablagern. Durch Einsatz des Elektrospinnens für die Erzeugung von erfindungsgemäß ausgebildeten Fasern ist es auf vorteilhafte Weise möglich, biomimetische Faservliese zu erzeugen. Hierbei ist es denkbar, im Wege des dualen Elektrospinnens Fasern zu erzeugen, die unterschiedliche oder sogar gegensätzliche Eigenschaften, etwa in Bezug auf ihre mechanische Belastbarkeit, Beladung mit und Freisetzungsmöglichkeit von funktionalen Biomolekülen, insbesondere Wirk- und/oder Botenstoffe, oder ihr Degradationsverhalten aufweisen. Auf diese Weise lassen sich bevorzugt Fasern mit unterschiedlichen Eigenschaften in einem Faservliesstoff kombinieren.
Gemäß einer besonders geeigneten Ausgestaltung der Erfindung ist der Vliesstoff derart gestaltet oder ausgeführt, dass durch diesen ein planares Element, also eine Schicht oder ein plattenförmiges Element, und/oder ein dreidimensionaler Formkörper, etwa in Form eines Zylinders oder Hohlzylinders gebildet wird. Von Vorteil ist ferner, wenn ein erfindungsgemäß ausgebildeter Vliesstoff mit wenigstens einem weiteren Element zur Erzeugung eines Kompositelements verwendet wird. In einer speziellen Weiterbildung ist der Faservliesstoff mit den kalziumbindenden Proteinen auf seiner Oberfläche wenigstens mittelbar mit einem Schichtelement, das zumindest bereichsweise, insbesondere auf der Oberfläche, wenigstens einen knochenwachstumfördernden Stoff aufweist und/oder dessen Oberfläche entsprechend funktionalisiert wurde, verbunden und/oder ein Schichtelement, in das in die Fasern während des Hertsellungsprozesses ein Wirkstoff inkorporiert ist. Weiterhin ist es denkbar, dass zwischen dem erfindungsgemäß ausgeführten Vliesstoff und dem Schichtelement, das das Knochenwachstum unterstützt, zumindest eine Stützstruktur angeordnet ist. Ein derartiges Kompositelement kann wiederum schicht- oder plattenförmig oder aber als dreidimensionaler Formkörper, etwa als Zylinder oder Hohlzylinder, ausgeführt sein.
Im Weiteren betrifft die Erfindung auch ein Implantat zur Geweberegeneration von Knochen und/oder Dentin eines Zahns, das einen Faservliesstoff aufweist, der zumindest gemäß einer der zuvor beschriebenen Ausgestaltungen ausgeführt ist und der sich dadurch auszeichnet, dass der Vliesstoff ein planares Formelement und/oder einen dreidimensional geformten Formkörper ausbildet. In diesem Fall wird somit mithilfe des erfindungsgemäßen Faservliesstoffes ein Implantat gebildet, das flächig, beispielsweise in Form einer Schicht oder eines plattenförmigen Gebildes, als Element mit zueinander gefalteten Teilelementen oder als speziell geformter, dreidimensionaler Körper, beispielsweise als Zylinder oder Hohlzylinder, ausgebildet ist. In Abhängigkeit der erforderlichen Behandlung ist es somit denkbar, unter Verwendung eines erfindungsgemäßen Faservliesstoffes ein Implantat auf geeignete Weise zu formen, insbesondere in Abhängigkeit der Größe und Form eines zu behandelnden Knochendefekts, beispielsweise eines Hohlraumes im Kieferknochen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist in diesem Zusammenhang vorgesehen, dass der Vliesstoff des Implantates mit seiner Oberfläche, auf der wenigstens ein kalziumbindendes Protein angeordnet ist, wenigstens mittelbar mit einem Schichtelement, das wenigstens bereichsweise das Knochenwachstum fördernde Eigenschaften hat, verbunden ist. Weiterhin ist es auf vorteilhafte Weise denkbar, dass zwischen den Vliesstoffen und dem Schichtelement, das wenigstens bereichsweise eine knochenwachstumsfördernde Eigenschaft hat, eine Stützstruktur, etwa ebenfalls in Form eines geeigneten Vliesstoffes, angeordnet ist. Die Stützstruktur verbessert in diesem Fall die Formstabilität eines Implantats, was sich vorteilhaft auf die Handhabung des Implantats und die Behandlung eines Knochendefektes auswirkt. Bei einer ganz besonderen Ausgestaltung eines Implantats befindet sich innenliegend ein Vliesstoff, auf dessen Oberfläche sich wenigstens ein kalziumbindendes Protein befindet, während auf wenigstens einer Seite dieses Vliesstoffes ein Stützvlies und darauf eine äußere Schicht, die mit knochenwachstumsfördernden Biomolekülen und/oder Wirkstoffen funktionalisiert ist, angeordnet ist.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Faservliesstoffes, der gemäß zumindest in einer der zuvor beschriebenen Ausführungsformen ausgebildet ist. Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Fasern wenigstens teilweise durch Elektrospinnen erzeugt, eine Funktionalisierung zumindest eines Teils der Oberfläche der Fasern durch plasmachemische Oberflächenbehandlung bewirkt und das kalziumbindende Protein zumindest mittelbar an die funktionalisierte Oberfläche der Fasern angekoppelt. Mithilfe der Funktionalisierung wird somit auf vorteilhafte Weise zumindest ein Verbindungselement auf der Oberfläche der Fasern des elektrogesponnenen Vliesstoffes geschaffen, an dem Biomoleküle, insbesondere Fetuin A, anbinden können und auf diese Weise zumindest mittelbar an die Oberfläche der Fasern gekoppelt werden. Gemäß einer speziellen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist vorgesehen, dass durch die plasmachemische Oberflächenbehandlung wenigstens eine Hydoxyl- und/oder Aminogruppe auf der Oberfläche der Fasern erzeugt wird, die letztendlich die Grundlage für eine spätere Ankopplung des kalziumbindenden Proteins, vorzugsweise eines Fetuin A, bildet.
Weiterhin ist es vorzugsweise denkbar, dass die Ankopplung eines kalziumbindenden Proteins an die Oberfläche der Fasern durch die Funktionalisierung der Oberfläche mittels plasmachemischer Oberflächenbehandlung gefolgt von einer nasschemischen Ankopplung über einen N-Hydroxysuccinimid-Ester bewirkt wird. Mit dem zuvor geschilderten Verfahren zur Funktionalisierung der Faseroberflächen wird auf vorteilhafte Weise ein kalziumbindendes Protein an die Oberflächen der Fasern eines Faservliesstoffes angekoppelt. Der so erzeugte Vliesstoff kann dann auf vorteilhafte Weise in einem Implantat zur gesteuerten Knochenregeneration eingesetzt werden. Weiterhin ist es von Vorteil, wenn die Fasern des Vliesstoffes zumindest teilweise mit wenigstens einem antiinfektiven beschichtet und/oder mit diesem getränkt werden. Darüber hinaus ist es generell denkbar, dass das zuvor beschriebene Verfahren noch dadurch erweitert wird, dass in-vitro Stoffe, welche die Kalziumanbindung begünstigen, Kalzium und/oder Knochenzellen zumindest mittelbar an die Oberfläche der Fasern des Faservliesstoffes anbinden.
Im Folgenden wird die Erfindung ohne Beschränkung des allgemeinen Erfindungsgedankens anhand von speziellen Ausführungsformen unter Bezugnahme von Figuren näher erläutert. Gleiche Elemente sind hierbei mit gleichen Bezugszeichen versehen. Dabei zeigen:

1: Schematische Darstellung des Mechanismus zur Ankopplung eines kalziumbindenden Proteins an die Oberfläche von Fasern eines Faservliesstoffes;
2: schematische Gegenüberstellung verschiedener Faservliesstoffe, die zum Einsatz bei der gesteuerten Knochenregeneration geeignet sind;
3: REM-Aufnahmen eines unbehandelten polyesterbasierten Nano- und Mikrofaservliesstoffes (PLLA) sowie eines polyesterbasierten Nano- und Mikrofaservliesstoffes (PLLA) mit oberflächlich angekoppeltem Fetuin A nach in-vitro Kalzifizierung;
4: grafische Darstellung der relativen Zellvitalität humaner Osteoblasten (MG-63) nach in-vitro Besiedlung verschiedener funktionalisierter polyesterbasierter Nano- und Mikrofaservliesstoffe (PLLA-co-PEG);
5: REM-Aufnahme eines elektrogesponnenen Faservliesstoffes mit polyester-basierten Nano- und Mikrofasern (PLLA-co-PEG) nach erfindungsgemäßer Funktionalisierung der Oberfläche der Fasern mit Fetuin A sowie in-vitro Kalzifizierung und anschließender in-vitro Besiedelung mit MG-63 Knochenzellen;
6: schematische Darstellung eines Werkzeugs sowie eines damit hergestellten dreidimensionalen Formkörpers, der den erfindungsgemäßen Faservliesstoff aufweist;
7: Gegenüberstellung unterschiedlich geformter Implantate mit einem erfindungsgemäß ausgebildeten Faservliesstoff;
8: Darstellung eines ersten Anwendungsfalls für ein Implantat, das einen erfindungsgemäß ausgeführten Faservliesstoff aufweist;
9: Darstellung eines zweiten Anwendungsfalls für ein Implantat, das einen erfindungsgemäß ausgeführten Faservliesstoff aufweist;
10: Darstellung eines dritten Anwendungsfalls für ein Implantat, das einen erfindungsgemäß ausgeführten Faservliesstoff aufweist sowie
11: Darstellung eines vierten Anwendungsfalls für ein Implantat, das einen erfindungsgemäß ausgeführten Faservliesstoff aufweist;

Ein erfindungsgemäß ausgeführter Faservliesstoff 2, wie er beispielsweise in 2 gezeigt ist, verfügt über Fasern 3, die eine Faserstruktur 4 bilden, zumindest teilweise einen Faserdurchmesser aufweisen, der kleiner als 10 µm ist, sowie wenigstens bereichsweise über ein biodegradierbares Material und einen antiinfektiven Wirkstoff 16 verfügen. Als biodegradierbares Material, das im menschlichen Körper resorbierbar ist, wird bevorzugt ein biodegradierbares Polyester verwendet, wobei es sich bei den Fasern 3, die die Faserstruktur 4 des Faservliesstoffs 2 bilden um sogenannte Mikro- und/oder Nanofasern handelt. Wesentlich für die Erfindung ist, dass auf der Oberfläche 17 der Fasern 3 zumindest abschnittsweise ein kalziumbindendes Protein 5 mithilfe eines durch Funktionalisierung der Oberfläche 17 erzeugten Verbindungselements 6 an die Faseroberfläche 17 angekoppelt ist. Gemäß der in 1 gezeigten Ausführungsform wird als kalziumbindendes Protein 5 das Blut- bzw. Glykoprotein Fetuin A verwendet, das mittels einer geeigneten Funktionalisierung an die Oberfläche 17 der Fasern 3 angekoppelt ist. Dieses Protein komplexiert üblicherweise freie Kalziumionen im Blutplasma und beugt damit der Bildung von Kalkplaques im kardiovaskulären System vor. Vorteilhaft bei der Verwendung von Fetuin A ist, dass das auf der Oberfläche 17 der Fasern 3 mittels einer kovalenten Bindung immobilisierte Fetuin A Kalziumionen aus einer Umgebung, in die es mit dem Faservliesstoff 2 bei einer Implantation eingebracht wird, komplexiert. Wird ein derart ausgeführter Faservliesstoff 2 beispielsweise in einen Knochendefekt 8 im Kiefer eines Menschen eingebracht, so wirkt das nach kurzer Zeit an das Fetuin A gebundene Kalzium wiederum als Kristallisationskeim, sodass aus den Körperfluiden, die den Faservliesstoff 2, der in diesem Fall zumindest einen Teil eines Implantats 1 bildet, umgeben, zumindest teilweise natürliches bzw. körpereigenes Hydroxylapatit auskristallisiert, wie es etwa in den 3 und 5 gezeigt ist. Durch das Einbringen eines derart ausgeführten Implantats 1 in einen bestehenden Knochendefekt 8 wird somit einerseits das Knochenwachstum begünstigt und andererseits aufgrund der von den Fasern 3 gebildeten raumfüllenden Faserstruktur 4 ein Einwachsen von anderen Körperbestandteilen, insbesondere angrenzender Schleimhäute/Epithelien, sowie die Bakterieninfiltration physisch blockiert und damit verhindert oder zumindest erschwert. Ein großer Vorteil besteht in diesem Zusammenhang darin, dass das jeweils an die Faseroberfläche 17 angekoppelte kalziumbindende Protein 5, hier Fetuin A, zumindest nahezu gleichmäßig verteilt auf der Oberfläche 17 angeordnet ist, sodass auch die Apatitbildung homogen und flächendeckend verteilt auf der Faseroberfläche 17 stattfindet. Hierdurch werden im Gegensatz zur Nutzung von Impfkristallen die Fasern 3 zumindest nahezu vollständig mit einer Apatitschicht umgeben und es kann die poröse Struktur des nativen Knochenmaterials imitiert werden.
Gemäß dem hier erläuterten Ausführungsbeispiel erfolgt die Anbindung des kalziumbindenden Proteins 5 nach erfolgter plasmachemischer Oberflächenaktivierung. Mithilfe einer plasmachemischen Oberflächenaktivierung wird zunächst wenigstens eine reaktive Gruppe 18, insbesondere Hydroxyl- oder Aminogruppen, auf der Oberfläche 17 der Fasern 3 erzeugt. Kombiniert mit einer geeigneten weiteren Oberflächenbehandlung, etwa einer nasschemischen Ankopplung, wird dann das gewünschte kalziumbindende Protein 5, insbesondere Fetuin A, über ein geeignetes Verbindungselement 6 an die Oberfläche 17 der Fasern 3 angekoppelt. Als Verbindungselemente 6 zwischen der Oberfläche 17 der Fasern 3 eines Faservliesstoffes 2 und dem jeweils anzukoppelnden kalziumbindenden Protein 5 stehen unterschiedliche Systeme zur Verfügung. Von Vorteil ist die Verwendung von BS, einem Amin-Amin-Crosslinker oder des EDC/NHS-Systems, einem Carboxyl-Amin-Crosslinker. Bei Einsatz derartiger Verbindungselemente 6 ist es möglich, die Länge der Verbindungselemente 6 sowie deren Fähigkeit, oberflächlich angekoppelte Stoffe permanent zu binden oder aber über hydrolytisch spaltbare kovalente Bindungen freizusetzen, direkt zu steuern.
Bezogen auf den zuvor beschriebenen Faservliesstoff 2 zeigt 1 in einer schematischen Darstellung die Ankopplung von Fetuin A als kalziumbindendes Protein 5 an einen Faservliesstoff 2, der durch Elektrospinnen hergestellte Nanofasern, die teilweise Durchmesser, die kleiner als 100 nm sind, aufweist. Die Ankopplung des Fetuin A an die Oberfläche 17 der Fasern 3 erfolgt gemäß dieser Ausführungsform über einen N-Hydroxysuccinimid-Ester.
2 zeigt in den Ansichten a), b) und c) in schematischen Darstellungen unterschiedlich ausgeführte Faservliesstoffe 2, die geeignet sind, um bei der gesteuerten Knochen- oder Dentinregeneration eingesetzt zu werden. Insbesondere durch Einsatz des dualen Elektrospinnens sind Kompositfaservliese, die Fasern 3 aus unterschiedlichen Materialien und/oder verschiedene Wirkstoffe aufweisen, herzustellen. 2a) zeigt schematisch einen Faservliesstoff 2 mit Fasern 3 aus einem biodegradierbaren Polymermaterial, die einen antiinfektiven Wirkstoff 16 sowie ein an die Faseroberfläche 17 angekoppeltes kalziumbindendes Protein 5 aufweisen. Ferner befindet sich auf der Faseroberfläche 17 ein erster, das Knochenwachstum fördernder Wirkstoff 7, etwa GAGs (z.B. Hyaluron, Chondroitin Sulfat), Adiponectin, Biphosphonate, Resistin, RunX2, Selektive Liganden (z.B. αvβ3, α5β1), Psoralen (chinesisches Kräuterderivat), Osthole (chinesisches Kräuterderivat), Fucoidan, Irisin, Carrageenan, Amelogenin, BMP oder Strontiumranelat.
Der in 2b) gezeigte Faservliesstoff 2 unterscheidet sich dadurch, dass sich auf der Faseroberfläche 17 nun zwei unterschiedliche das Knochenwachstum fördernde Wirkstoffe 7 befinden rhFGF-2, rhGDF-5, PRF bzw. PDGF, BMP und Schmelzmatrixproteinen (Emdogain).
2c) zeigt eine weitere spezielle Ausgestaltung eines erfindungsgemäßen Faservliesstoffs 2, der sich dadurch auszeichnet, dass die Fasern 3 des Faservliesstoffes 2 nun zwei unterschiedliche biodegadierbare Polymere mit einem antiinfektiven Wirkstoff 16 sowie einem an die Faseroberfläche 17 angekoppelten kalziumbindenden Protein 5 aufweisen, wobei zusätzlich nur ein das Knochenwachstum fördernder Wirkstoff 7 auf der Oberfläche 17 der Fasern 3 aus unterschiedlichen Polymeren vorgesehen ist.
3 zeigt in den beiden Teilansichten a) und b) REM-Aufnahmen (Rasterelektronenmikroskopaufnahmen) eines Faservliesstoffes 2, der Nano- und Mikrofasern 3 aus einem biodegradierbaren Polyester (PLLA - Polyactic acid; Polymilchsäure) aufweist. In 3a) ist eine REM-Aufnahme eines unbehandelten derartigen Faservliesstoffes 2 gezeigt, während in 3b) die REM-Aufnahme eines Faservliesstoffes 2 mit Fasern 3 aus einem biodegradierbaren Polyester (PLLA), die einen antiinfektiven Wirkstoff 16 sowie ein an die Faseroberfläche 17 angekoppeltes kalziumbindendes Protein 5 aufweisen, gezeigt ist. Als kalziumbindendes Protein 5 wurde wiederum Fetuin A verwendet. Gemäß der in 3b) gezeigten speziellen Ausführungsform wurde die Faseroberfläche 17 ferner einer in-vitro Kalzifizierung 15 unterzogen. Dabei ist deutlich zu erkennen, dass das an die Faseroberfläche 17 angekoppelte Fetuin A homogen und vollflächig verteilt über die Oberfläche 17 der Fasern 3 angeordnet ist.
Im Weiteren enthält 4 eine Grafik, die die relative Zellvitalität humaner Osteoblasten (MG-63) nach in-vitro Besiedlung verschiedener funktionalisierter polyesterbasierter Nano- und Mikrofaservliesstoffe (PLLA-co-PEG) bezogen auf einen nicht funktionalisierten Faserstoff und eine Negativkontrolle zeigt. Die höchste Zellaktivität wird mit einem Faservliesstoff mit Mikro- und Nanofasern aus einem biodegradierbaren Polyester, der einen antiinfektiven Wirkstoff sowie an die Faseroberfläche angekoppeltes Fetuin A aufweist, erreicht, der darüber hinaus in-vitro kalzifiziert wurde.
In 5 ist eine REM-Aufnahme eines elektrogesponnenen Faservliesstoffes 2 mit polyesterbasierten Nano- und Mikrofasern 3 (PLLA-co-PEG) nach erfindungsgemäßer Funktionalisierung der Oberfläche 17 der Fasern 3? mit Fetuin A als kalziumbindendem Protein 5 sowie in-vitro Kalzifizierung 15 und anschließender in-vitro Besiedelung mit MG-63 Knochenzellen 22 zu sehen. Es wird deutlich, dass ein nahezu homogenes und vollflächiges Knochenwachstum erreicht wird, wobei ein Knochenwachstum auch in die aufgrund der Faserstruktur 4 des Faservliesstoffes gebildeten Hohlräume hinein erfolgt.
Im Weiteren zeigt 6 eine schematische Darstellung eines Werkzeugs 19 sowie ein damit hergestelltes Implantat 1, ausgebildet als dreidimensionaler Formkörper, der den erfindungsgemäßen Faservliesstoff 2 aufweist. Die Teilansicht a) zeigt den Formkörper in Form eines Hohlzylinders in einem Zustand, in dem der erfindungsgemäß ausgeführte und durch Elektrospinnen hergestellte Faservliesstoff 2, der gemäß der gezeigten Ausführungsform als Grundmaterial ein biodegradierbares Polyester aufweist, um eine Nadel, die hier das Werkzeug 19 bildet, aufgewickelt ist. Ergänzend zeigt 6b) den hohlzylinderförmigen Formkörper, nachdem dieser von der Nadel abgenommen bzw. die Nadel aus dem Inneren des Hohlzylinders herausgezogen wurde.
In diesem Zusammenhang zeigt 7, ebenfalls in zwei Teilansichten a) und b), wie sich unter Verwendung des erfindungsgemäß ausgebildeten Faservliesstoffes 2 Implantate 1, die entweder flächige bzw. plattenförmige oder auch dreidimensionale Formkörper, insbesondere in Form von Hohlkörpern, aufweisen, herstellen lassen. 7a) zeigt ein flächiges Implantat 1 mit einem erfindungsgemäß ausgeführten Faservliesstoff 2, wie es als Knochenersatz einsetzbar ist. Bei der Ausführungsform gemäß 7a) befindet sich innenliegend eine Schicht eines Faservliesstoffes 2, der erfindungsgemäß ausgebildet ist und somit auf der Oberfläche 17 ein kalziumbindendes Protein 5 aufweist. Zu beiden Seiten ist auf dieser innenliegenden Vliesschicht eine Stützvliesstruktur 20 angeordnet, auf die wiederum eine äußere Vliesschicht 21 mit wenigstens einem das Knochenwachstum fördernden Wirkstoff 7 aufgebracht ist. Auf diese Weise wird eine flächige Kompositschichtstruktur mit unterschiedlich funktionalisierten Faservliesstoffen 2 geschaffen, wobei die einzelnen Faservliesstoffe 2 und auch die gesamte Kompositstruktur bevorzugt im Wege des Elektrospinnens hergestellt werden. Der Aufbau der einzelnen Faservliesschichten kann dabei beliebig nach Anwendungsfall variiert werden.
Ergänzend zeigt 7b) ein Implantat 1, ausgebildet als dreidimensionaler Formkörper, hier in Form eines Hohlzylinders, dass über den im Zusammenhang mit 7a) beschriebenen Kompositschichtaufbau verfügt. Die Gestaltung eines derartigen Formkörpers, der zur gesteuerten Knochenregeneration geeignet ist, lässt sich auf besonders vorteilhafte Weise an die Größe und Form eines Knochendefekts anpassen.
Im Folgenden werden unterschiedliche Ausführungsbeispiele erläutert, die den abstrakten Erfindungsgedanken nicht einschränken sollen, dafür aber deutlich machen, wie flexibel ein erfindungsgemäß ausgeführter und hergestellter Faservliesstoff 2 im Rahmen unterschiedlicher Anwendungen zur gesteuerten Knochenregeneration einsetzbar ist.
8 zeigt den Zahnhalteapparat mit Defekt im Querschnitt mit einem Implantat 1, das einen erfindungsgemäß ausgeführten Faservliesstoff 2 zur Unterstützung der Knochenneubildung im Bereich des Parodonts, dem Zahnhalteapparat mit den vier wichtigsten Elementen Gingiva 9, Desmodont 11, Wurzelzement 12 und Alveolarknochen 10. Ein derartiges Implantat 1 kann im Rahmen einer Parodontitistherapie eingesetzt werden. Je nach Bedarf verfügt das Implantat 1 über einen flächigen Faservliesstoff 2 oder einen dreidimensionalen Formkörper aus einem Faservliesstoff 2, der durch Falten und/oder Aufrollen eines flächigen Vliesstoffes 2 hergestellt werden kann. Gemäß 8 wurde ein erfindungsgemäß ausgeführter Faservliesstoff 2, an dessen Oberfläche 17 Fetuin A als kalziumbindendes Protein 5 über eine kovalente Bindung angekoppelt ist, als flächiges Implantat 1 oberhalb des Knochendefekts 8 zwischen Gingiva 9, Alveolarknochen 10 und dem oberen Ende des Wurzelzementes 12 in den aufgrund eines Knochendefekts 8 gebildeten Hohlraum eingebracht. Das als kalziumbindendes Protein 5 verwendete Fetuin A übernimmt hierbei die Funktion als Komplexbildner, um oberflächliche biomimetische Impfkristalle zur Anregung der Bildung der Hydroxylapatitmatrix auszubilden.
Die Faserstruktur 4 des Faservliesstoffes 2 imitiert hierbei die extrazelluläre Matrix und bildet das benötigte Gerüst, um die Neubildung des natürlichen Knochens durch Osteoblasten zu unterstützen. Da das Grundmaterial der Fasern 3 ein biodegradierbares, also im menschlichen Körper resorbierbares Material, etwa ein geeigneter Polyester, aufweist, wird es mit der Zeit abgebaut, sodass Raum für eine natürliche Knochenstruktur entsteht.
In 9 wird ein aus einem erfindungsgemäß ausgeführten Faservliesstoff 2 erzeugtes Implantat 1 gezeigt, das zur Unterstützung der Dentinneubildung im Endodont bei der direkten Überkappung der Pulpa 13 zum Einsatz kommt. Durch diese Behandlung soll die Mineralisolationsleistung des verletzten Pulpagewebes erhöht oder unterstützt werden. Ein derartiges Implantat 1 lässt sich auch bei einer indirekten Pulpaüberkappung an den verletzten Odontoblastenfortsätzen der Dentintubuli zur Unterstützung der Erzeugung von Reparaturdentin einsetzen.
Das wiederum flächig ausgeführte Implantat 1 verfügt über einen Faservliesstoff 2, dessen Oberfläche 17 durch Ankopplung von Fetuin A mittels kovalenter Bindungen funktionalisiert ist und wurde gemäß der gezeigten Ausführungsform auf die Pulpa 13 aufgebracht. Das als kalziumbindendes Protein 5 verwendete Fetuin A übernimmt hierbei die Funktion als Komplexbildner, um oberflächliche biomimetische Impfkristalle zur Anregung der Bildung der Hydroxylapatitmatrix auszubilden.
Die Faserstruktur 4 des Faservliesstoffes 2 imitiert hierbei die extrazelluläre Matrix und bildet das benötigte Gerüst, um die Hartsubstanzneubildung durch odontoblastenähnliche Zellen zu unterstützen. Bei einer Pulpaexposition durch bspw. Kariesexcavation gehen die Odontoblasten zugrunde. In diesem Zusammenhang ist es möglich, aus Vorläuferzellen odontoblastenähnliche Zellen zu erzeugen, die dann verkalktes Narbengewebe bilden, wobei es sich bei dem Narbengewebe um atubuläres Hartgewebe, ausgekleidet mit Fibroblasten und Kollagenfibrillen handelt.
Da das Grundmaterial der Fasern 3 ein biodegradierbares, also im menschlichen Körper resorbierbares Material, etwa ein geeigneter Polyester, aufweist, wird es mit der Zeit abgebaut, sodass Raum für eine natürliche Knochenstruktur entsteht.
In 10 ist ein Implantat 1 mit einem erfindungsgemäß ausgeführten Faservliesstoff 2 gezeigt, wie es zum Einsatz bei Totaldefekten im Knochen, insbesondere bei Knochenfrakturen, -resektionen sowie bei der Implantatbettvorbereitung zur Knochenregeneration einsetzbar ist. Der Faservliesstoff 2 des Implantats 1 ist in diesem Fall zu einem dreidimensionalen Formkörper in Form eines Hohlzylinders ausgebildet und in den aufgrund eines Knochendefekts 8 gebildeten Hohlraum eingebracht worden. Das Implantat 1 mit dem erfindungsgemäßen Faservliesstoff 2 befindet sich schließlich im Wesentlichen zwischen dem Alveolarknochen 10 und dem eingeschraubten Zahnimplantatkörper 14.
Das als kalziumbindendes Protein 5 verwendete Fetuin A übernimmt wiederum die Funktion als Komplexbildner, um oberflächliche biomimetische Impfkristalle zur Anregung der Bildung der Hydroxylapatitmatrix auszubilden.
Die Faserstruktur 4 des Faservliesstoffes 2 imitiert hierbei die extrazelluläre Matrix und bildet das benötigte Gerüst, um die Neubildung des natürlichen Knochens durch Osteoblasten zu unterstützen. Da das Grundmaterial der Fasern 3 ein biodegradierbares, also im menschlichen Körper resorbierbares Material, etwa ein geeigneter Polyester, aufweist, wird es mit der Zeit abgebaut, sodass Raum für eine natürliche Knochenstruktur entsteht.
In 11 ist schließlich die Verwendung eines Implantats 1 mit einem erfindungsgemäß ausgeführten und hergestellten Faservliesstoff 2 dargestellt. In diesem Fall wurde bedarfsgerecht durch Falten eines flächigen Faservliesstoffs 2 ein Formkörper hergestellt, der zum Auffüllen eines großvolumigen Knochendefektes 8, der etwa aufgrund einer Knochenresektion oder eines vollständigen Zahnverlusts entstanden ist, verwendet wird.
Die Regeneration von Knochendefekten 8, insbesondere im Mund-Kiefer-Gesichtsbereich, sowie von den Dentindefekten in der Endodontologie ist ohne das Einbringen einer Stützmatrix kaum möglich. Gängige Implantate 1 zur Unterstützung der Gewebeneubildung basieren vielfach auf anorganischen Zementen oder aber auf Faservliesstoffen 2 mit einzelnen Impfkristallen. Der erfindungsgemäß vorgesehene Einsatz eines mit einem kalziumbindenden Protein 5, beispielsweise mit Fetuin A, funktionalisierten Faservliesstoff 2 stellt einen vollkommen neuen Ansatz dar und macht es möglich, aus den körpereigenen Fluiden Hydroxylapatit als anorganischen Bestandteil der Knochen- bzw. den Dentinmatrix gleichmäßig auf dem Faservliesstoff 2 aufzubauen. Der erfindungsgemäß ausgeführte Faservliesstoff 2 sowie daraus hergestellte Implantate 1 ermöglichen darüber hinaus, die Infiltration knochen- oder dentinbildender Zellen und erhöhen die Zellprofileration von Knochen- und Dentalzellen im Vergleich zu unmodifizierten Faservliesstoffen.
Bezugszeichenliste

1: Implantat
2: Faservliesstoff
3: Faser
4: Faserstruktur
5: kalziumbindendes Protein
6: Verbindungselement
7: das Knochenwachstum fördernder Wirkstoff
8: Knochendefekt
9: Gingiva / Saumepithel
10: Alveolarknochen
11: Desmodont
12: Wurzelzement
13: Pulpa
14: Zahnimplantatkörper
15: Kalzifizierung
16: antiinfektiver Wirkstoff
17: Oberfläche der Faser
18: reaktive Gruppe
19: Werkzeug
20: Stützvliesstruktur
21: äußere Vliesschicht
22: in-vitro-Besiedelung mit Knochenzellen

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

DE 102007063395 A1 [0007]

Claims

Vliesstoff (2) mit Fasern (3), die eine Faserstruktur (4) bilden und zumindest teilweise einen Faserdurchmesser aufweisen, der kleiner als 10 µm ist, sowie wenigstens bereichsweise über ein biodegradierbares Material und einen antiinfektiven Wirkstoff (16) verfügen, dadurch gekennzeichnet, dass auf einer Oberfläche (17) der Fasern (3) zumindest abschnittsweise ein kalziumbindendes Protein (5) über ein durch Funktionalisierung der Oberfläche erzeugtes Verbindungselement (6) an die Oberfläche angekoppelt ist.
Vliesstoff nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine kalziumbindende Protein (5) ein Blutprotein ist.
Vliesstoff nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine kalziumbindende Protein (5) Fetuin A ist.
Vliesstoff nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Verbindungselement (6) wenigstens teilweise eine durch plasmachemische Aktivierung der Oberfläche (17) erzeugte reaktive Gruppe (18) aufweist.
Vliesstoff nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Verbindungselement (6) zumindest einen Amin-Amin-Crosslinker und/oder einen Carboxyl-Amin-Crosslinker aufweist.
Vliesstoff nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche (17) der Fasern (3) wenigstens bereichsweise zumindest einen knochenwachstumsfördernden Wirkstoff (7) aufweist und/oder mittelbar mit zumindest einem knochenwachstumsfördernden Wirkstoff (7) verbunden ist.
Vliesstoff nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der antiinfektive Wirkstoff (16) aus einer Wirkstoffgruppe ausgewählt ist, zu der Aminoglykoside, Rifampin, Minocylin, Daptomycin, Cephalosporine, Vancomycin, β-Lactame, Ampicillin, Amoxillin, Dalbavancin, Gentamycin gehören.
Vliesstoff nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Fasern (3) wenigstens über ein Polymer verfügen, das aus einer Gruppe ausgewählt ist, zu der Polyester, Polyanhydrid, Polyglykol, Polyether, Polycarbonat, Polysaccharid, Polysuccimid, Polyaminosäure gehören, und/oder das ein Co-Polymer und/oder einen Blend zumindest eines Polymers aus dieser Gruppe aufweist.
Vliesstoff nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Fasern (3) wenigstens teilweise einen Faserdurchmesser aufweisen, der kleiner als 1 µm, bevorzugt kleiner als 500 nm und ganz besonders bevorzugt kleiner als 100 nm ist.
Implantat (1) zur Geweberegeneration von Knochen und/oder Dentin mit einem Vliesstoff (2) nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Vliesstoff (2) ein planares Formelement und/oder einen dreidimensional geformten Formkörper bildet.
Implantat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Vliesstoff (2) wenigstens mittelbar mit einem Schichtelement, das kalziumbindende Eigenschaften hat, verbunden ist.
Implantat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen dem Vliesstoff und dem Schichtelement, das kalziumbindende Eigenschaften hat, eine Stützstruktur (20) angeordnet ist.
Verfahren zur Herstellung eines Vliesstoffes (2) nach einem der Ansprüche 1 bis 10, bei dem die Fasern (3) wenigstens teilweise durch Elektrospinnen erzeugt werden, durch plasmachemische Oberflächenbehandlung eine Funktionalisierung zumindest eines Teils der Oberfläche (17) der Fasern (3) bewirkt wird und das kalziumbindende Protein (5) zumindest mittelbar an die funktionalisierte Oberfläche (17) der Fasern (3) angekoppelt wird.
Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass durch die plasmachemische Oberflächenbehandlung wenigstens eine Carboxyl-, Hydroxyl- und/oder Aminogruppe auf der Oberfläche (17) der Fasern (3) erzeugt wird.
Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Ankopplung eines kalziumbindenden Proteins (5) an die Oberfläche (17) der Fasern (3) durch die Funktionalisierung der Oberfläche (17) mittels plasmachemischer Oberflächenbehandlung gefolgt von einer nasschemischen Ankopplung über einen N-Hydroxysuccinimid-Ester bewirkt wird.