Die
Erfindung stellt sich daher die Aufgabe, ein osteoinduktives Material
zur Füllung
von Knochendefekten bereitzustellen, welches im wesentlichen der
natürlichen
Knochenzusammensetzung entspricht. Dieses Material soll im Vergleich
zu den herkömmlichen
Knochenersatzmaterialien auf der Basis von Kollagen deutlich verbesserte
osteokonduktive Eigenschaften aufweisen, also eine verbesserte lasttragende
und/oder volumenstabile (volumenstabilisierende) Funktion beim Wiederaufbau von
körpereigenen
Knochen besitzen.
Diese
Aufgabe wird gelöst
durch ein Material, wie es im Anspruch 1 beschrieben ist. Bevorzugte Ausführungsformen
dieses Materials sind in den abhängigen
Ansprüchen
2 bis 18 ausgeführt.
Formkörper,
die zumindest teilweise aus dem erfindungsgemäßen Material bestehen, sind
in den Ansprüchen
19 bis 21 dargestellt. Die Ansprüche
22 bis 28 beziehen sich auf ein geeignetes Verfahren zur Herstellung
eines solchen Formkörpers
zur Füllung
von Knochendefekten. Durch Bezugnahme wird der Wortlaut sämtlicher
Ansprüche
zum Inhalt der Beschreibung gemacht.
Bei
dem erfindungsgemäßen Material
zur Füllung
von Knochendefekten handelt es sich um ein bioresorbierbares und
mineralisiertes Material, das unter anderem eine Kollagenmatrix
aus zusammengelagerten bzw. aggregierten Kollagenketten bzw. -molekülen aufweist,
wobei im wesentlichen nur die Oberfläche der zusammengelagerten
bzw. der einzelnen sich zusammenlagernden Kollagenketten mineralisiert
ist, d. h. von Kristalliten einer mineralischen Substanz umhüllt ist.
In bevorzugter Weise handelt es sich bei dem Kollagen hauptsächlich um Kollagen
Typ I.
Bei
dem zu mineralisierenden Material kann es sich um eine native Kollagenmatrix
mit tripelhelicalen Kollagenketten (einzelne Kollagenketten sind zu
einer Tripelhelix zusammengelagert) handeln. Dies ist besonders
bevorzugt, da das daraus resultierende Netzwerk aus Kollagenfa sern
und/oder -fibrillen in seinem natürlichen Zustand vorliegt und
nicht in eine künstliche
räumliche
Anordnung gebracht werden muß.
Dies hat zur Folge, daß bereits
die im natürlichen
Zustand belassene organische Matrix aus Kollagen osteokonduktive
bzw. lasttragende und/oder volumenstabile Eigenschaften aufweist. Vorzugsweise
ist die native Kollagenmatrix, insbesondere eine Matrix vom Kollagen
Typ I, sowohl innerhalb der Matrix als auch an ihrer Oberfläche mineralisiert.
Dies trägt
zu einer zusätzlichen
Erhöhung der
osteokonduktiven Eigenschaften der Kollagenmatrix bei.
In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
ist das erfindungsgemäße Material
eine ursprünglich
denaturierte und anschließend
wieder renaturierte Kollagenmatrix, wobei die Kollagenketten zu
einer Überstruktur,
vorzugsweise einer netzähnlichen
Struktur, zusammengelagert sind. Vorteilhafterweise handelt es sich
bei einer solchen Kollagenmatrix um das Material COLLOSS® der
Anmelderin.
Weiterhin
kann es erfindungsgemäß vorgesehen
sein, daß ein
Teil der Kollagenketten in einer tripelhelicalen Struktur vorliegt,
so daß die
renaturierte Kollagenmatrix, insbesondere COLLOSS®, sowohl Bereiche
mit tripelhelicalen Strukturen, als auch mit Überstrukturen, insbesondere
netzähnlichen
Strukturen, aufweist.
Vorzugsweise
enthält
die Kollagenmatrix sowohl natives Kollagen als auch renaturiertes
Kollagen. Bei dem nativen Kollagen handelt es sich bevorzugt um
reines Kollagen, insbesondere um Kollagen vom Typ I, welches beispielsweise
aus Sehnen oder Haut hergestellt ist. Das native Kollagen dient
aufgrund seiner bereits erwähnten
osteokonduktiven Eigenschaften als Stabilisierungskomponente für die Struktur
der renaturierten Kollagenmatrix, vorzugsweise von COLLOSS®.
In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
besitzt das erfindungsgemäße Material osteoinduktive
Eigenschaften. Vorzugsweise weist das erfindungsgemäße Material
selbst durch das Vorliegen einer nativen oder renaturierten Kollagenmatrix
bereits osteoinduktive Eigenschaften auf. Es kann aber auch bevorzugt
sein, eine Osteoinduktivität
des Materials durch Dotierung mit entsprechenden osteoinduktiven
Wirkstoffen zu erzielen.
Bevorzugt
weist das erfindungsgemäße Material
mindestens einen Wirkstoff auf, insbesondere einen die Osteogenese
aktivierenden und/oder stimulierenden Wirkstoff. Dies kann besonders
bevorzugt sein, um die osteoinduktiven Eigenschaften des mineralisierten
Materials zu verstärken.
Vorzugsweise ist der Wirkstoff nativen Ursprungs. Unter einem solchen
Wirkstoff soll ein in seiner natürlichen
Struktur (Konformation) vorliegender bzw. nativer Wirkstoff verstanden
werden, der in einer im wesentlichen nativen oder renaturierten
Kollagenmatrix vorliegt. Erfindungsgemäß ist es vorgesehen, daß der Wirkstoff innerhalb
der Kollagenmatrix und/oder auf deren Oberfläche vorliegen kann. Bei dem
Material COLLOSS® der Anmelderin handelt
es sich um eine Kollagenmatrix, die mindestens einen nativen Wirkstoff, vorzugsweise
mehrere der im folgenden beschriebenen Wirkstoffe, aufweist.
Mit
Vorteil enthält
das erfindungsgemäße Material
sogenannte Rekrutierungsfaktoren, insbesondere Chemotaktika (Chemotaxine),
beispielsweise Leukotriene, welche gezielt Körperzellen, vorzugsweise mesenchymale
Stammzellen, Knorpelvorläuferzellen,
Fibroblasten und/oder Thrombozyten, zu einer Penetration des bioresorbierbaren
und mineralisierten Materials veranlassen.
Es
kann auch bevorzugt sein, daß das
erfindungsgemäße Füllmaterial
sogenannte Adhäsionsfaktoren
zur Immobilisierung der eingewanderten Zellen auf bzw. in dem mineralisierten
Material enthält.
Das erfindungs gemäße Material
zeichnet sich in vorteilhafter Weise dadurch aus, daß es insbesondere
Cytotactin, Tenascin, Laminin und/oder Fibronectin als Adhäsine enthält.
In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung weist das erfindungsgemäße Material Wachstums-und/oder
Maturationsfaktoren zur Proliferation und Differenzierung der eingewanderten
Zellen, insbesondere Cytokine, auf. Vorzugsweise handelt es sich
bei den Wachstumsfaktoren um Knochenwachstumsfaktoren, beispielsweise um
BMP (bovine morphogenetic protein), insbesondere BMP-II, BMP-VII
und/ oder BMP-IV, sowie um IGF (insuline like growth factor), insbesondere
um IGF-I, und um TGF (transforming growth factor), insbesondere
TGF-βI. Vorzugsweise
enthält
das erfindungsgemäße Material
FGF (fibroblast growth factor) und PDG (platelet derived growth
factor) als weitere Wachstumsfaktoren.
Mit
Vorteil kann das bioresorbierbare und mineralisierte Material eine
Kombination der oben beschriebenen Wirkstoffe besitzen. Dies kann
besonders bevorzugt sein, um überadditive
bzw. synergistische Effekte bei der Rekonstruktion eines Knochendefektes
durch körpereigenes
Material zu erzielen. Erfindungsgemäß ist es weiterhin vorgesehen,
daß sich
die Wirkstoffe, insbesondere die bereits erwähnten Wirkstoffe, bezüglich ihrer
Funktion und Wirkungsweise teilweise überlappen. Auf diese Weise kann
in vorteilhafter Weise der Ausfall eines oder mehrerer Wirkstoffe
kompensiert werden, ohne daß es
zu einer Beeinträchtigung,
insbesondere zu einer Verringerung ihres Wirkungserfolgs, vorzugsweise der
Osteoinduktivität,
kommt. Bezüglich
der oben beschriebenen Beispiele für native Wirkstoffe wird auf die
EP 0 500 556 B1 verwiesen.
Außerdem kann
es bevorzugt sein, daß das bioresorbierbare
und mineralisierte Material einen antimikrobiotischen Stoff aufweist.
Mit Vorteil handelt es sich bei dem antimikrobiotischen Stoff um
ein Antibiotikum, das mögliche
Immunabwehrreaktionen im Körper
vermeidet bzw. unterdrückt.
Weiterhin
ist es möglich,
daß das
Material mit einem Zytostatikum ausgerüstet ist. Dies ist besonders
bei krebsartigen Veränderungen
im Bereich des Knochendefektes und/oder des umliegenden Gewebes
vorteilhaft. Aber auch der Einsatz von anderen Wirkstoffen, beispielsweise
von Antikörpern, insbesondere
aus therapeutischen Gründen,
kann in diesem Zusammenhang sinnvoll sein. In einer Weiterbildung
der Erfindung können
die verschiedenen beispielhaft aufgeführten Wirkstoffe sowie andere Wirkstoffe
miteinander kombiniert werden, um besonders vorteilhafte Effekte,
insbesondere überadditive
bzw. synergistische Effekte, zu erzielen. Bezüglich der Kompensation eines
Wirkstoffausfalls wird auf das bisher Erwähnte Bezug genommen.
In
einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist
das erfindungsgemäße Material
an der Oberfläche
der zusammengelagerten Kollagenketten mit Calciumphosphat und/oder
Calciumcarbonat und/oder Hydroxylapatit mineralisiert. Calciumphosphat
ist in Form des Hydroxylapatits (Calciumphosphathydroxid) Hauptbestandteil
der mineralischen Knochensubstanz, die 50 % des Knochenvolumens
ausmacht. Zusammen mit Calciumcarbonat bestimmt es im wesentlichen
die Härte
des natürlichen
Knochens. Sowohl Calciumphosphat als auch Calciumcarbonat eignen
sich daher in bevorzugter Weise, um die osteokonduktiven Eigenschaften
bzw. die lasttragenden Eigenschaften einer Kollagenmatrix zu erhöhen. Durch
die oberflächliche
Calciumphosphat- und/oder Calciumcarbonatablagerung auf den zusammengelagerten
Kollagenketten kommt es zu einer nachträglichen Verstärkung der
Kollagenmatrix.
In
einer Weiterbildung der Erfindung weist das erfindungsgemäße Material
Poren, vorzugsweise interkonnektierende Poren, auf. Letzteres be deutet,
daß die
Porenstruktur nicht nur zwischen den einzelnen Partikeln des erfindungsgemäßen Materials, sondern
auch innerhalb der Partikel optimiert ist. Außerdem ist die interkonnektierende
Porösität in besonders
vorteilhafter Weise auch für
Zellen zugänglich.
Weiterhin kann es bevorzugt sein, die hier beschriebenen Wirksubstanzen,
aber auch alle anderen Wirksubstanzen, an der inneren und/oder äußeren Oberfläche des
erfindungsgemäßen Materials
zu präsentieren,
um diese Substanzen für
den Körper, insbesondere
für körpereigene
Zellen, verfügbar
zu machen.
In
einer bevorzugten Ausführungsform
besitzen die Poren des erfindungsgemäßen Materials Porendurchmesser
von mindestens 100 μm,
insbesondere Porendurchmesser zwischen 100 und 300 μm, vorzugsweise
von ca. 200 μm.
Dies ist besonders vorteilhaft, da für das Einwachsen von Knochenzellen
in das poröse
erfindungsgemäße Material
Porendurchmesser von mindestens 100 μm erforderlich sind. Dadurch
wird die Integration des erfindungsgemäßen Materials im Körper sowie
dessen Abbau bzw. Resorption gefördert.
In
einer Weiterbildung der Erfindung ist das Material sterilisiert
bzw. liegt in sterilisierter Form vor. Für die Sterilisation des erfindungsgemäßen Materials
kommen eine Vielzahl konventioneller Verfahren in Betracht. Bevorzugt
ist die Sterilisation des bioresorbierbaren und mineralisierten
Materials durch radioaktive Bestrahlung, vorzugsweise durch Gamma-Bestrahlung. Weiterhin
ist es bevorzugt, daß das erfindungsgemäße Material
mit Ethylenoxid begast wird.
In
einer anderen Weiterbildung der Erfindung ist das erfindungsgemäße Material
aseptisch behandelt und/oder hergestellt, beispielsweise durch Verwendung
von sterilfiltrierten Antibiotikalösungen, vorzugsweise einer
sterilfiltrierten Gentamycinlösung. Dies
kann besonders bevorzugt sein, da auf diese Weise die möglichen
Probleme einer Sterilisation, bei spielsweise eine nachteilige Beeinflussung
der zugegebenen Wirkstoffe und/oder der osteoinduktiven Eigenschaften
des Materials, vermieden werden.
Erfindungsgemäß liegt
das Material in verpackter Form, insbesondere in steril verpackter Form,
vor. In einer solchen Verpackung kann das Material über einen
längeren
Zeitraum, insbesondere über
einen Zeitraum von mehreren Monaten, gelagert werden, ohne daß es dabei
zu einer Beeinträchtigung
der Wirkung des bioresorbierbaren und mineralisierten Materials,
insbesondere zu einer Beeinträchtigung
seiner osteoinduktiven Eigenschaften, kommt. Im Falle der Anwendung
kann das Material in einfacher Weise aus der Verpackung entnommen und
eingesetzt werden. Um die Sterilität des erfindungsgemäßen Materials
zu erzielen, kann es auch bevorzugt sein, das Material innerhalb
der Verpackung zu sterilisieren, beispielsweise durch Bestrahlung
oder Ethylenoxidbegasung. Als Verpackungsmaterialien eignen sich
insbesondere Kunststoffmaterialien.
In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung enthält
das Material zusätzlich eine
Mischung aus einer überwiegend
nativen und/oder renaturierten Kollagenmatrix und Hyaluronsäure, wobei
die Mischung im wesentlichen räumlich getrennt
von der mineralisierten Kollagenmatrix vorliegt. Vorzugsweise enthält die Mischung
COLLOSS® als
zusätzliche
Kollagenkomponente. Die Hyaluronsäure ist Bestandteil der sogenannten
Synovialflüssigkeit,
die als „Gelenkschmiere" für die Nährstoffversorgung
des Knorpels durch Diffusion verantwortlich ist. In bevorzugter
Weise eignet sich die Zusammensetzung aus mineralisierter Kollagenmatrix
und der Mischung aus einer überwiegend
nativen Kollagenmatrix und Hyaluronsäure, bevorzugt auch gemeinsam
mineralisiert, zur Behandlung von chondralen Defekten, insbesondere
von osteochondralen Defekten.
Bei
den zuletzt genannten Ausführungsformen
ist es bevorzugt, daß die
räumlich
getrennten Anteile dieser Zusammensetzung physisch miteinander verbunden
sind, insbesondere durch eine chemische Quervernetzung. Vorzugsweise
ist die Zusammensetzung mit einem Carbodiimid, insbesondere mit
N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid (EDC),
quervernetzt. Die chemische Quervernetzung führt zu einer weiteren Stabilisierung
dieses erfindungsgemäßen Materials.
Die
Erfindung umfaßt
außerdem
einen Formkörper
zur Füllung
von Knochendefekten, wobei dieser Formkörper ein erfindungsgemäßes Material
mit den oben beschriebenen Eigenschaften aufweist, vorzugsweise
aus diesem Material besteht. Unter Formkörper sind also Aggregate aus
mineralisierter, im wesentlichen nativer und/oder renaturierter
Kollagenmatrix zu verstehen, die gegebenenfalls eine weitere Komponente,
beispielsweise eine Mischung aus überwiegend nativer und/oder
renaturierter Kollagenmatrix und Hyaluronsäure, enthalten. Vorzugsweise liegen
diese Formkörper
als dreidimensionale Formkörper,
insbesondere als Balken, Ringe oder Zylinder, vorzugsweise als Hohlzylinder,
vor. Es ist aber auch möglich,
daß die
Formkörper
als Quader, Scheiben oder Ähnliches
vorliegen. Es lassen sich Formkörper
beliebiger Formen erstellen.
Gemäß einer
besonders bevorzugten Ausführungsform
handelt es sich bei dem Formkörper um
einen Hohlzylinder, dessen Hohlraum einen nicht mineralisierten
Stoff, insbesondere Kollagen, vorzugsweise Kollagen vom Typ I, aufweist.
Der Hohlraum des Hohlzylinders kann mindestens teilweise, vorzugsweise
vollständig,
mit dem nicht mineralisierten Stoff, insbesondere Kollagen, befällt sein.
Zusätzlich
oder alternativ dazu kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, daß die Innenfläche des
Hohlzylinders mindestens teilweise, vorzugsweise vollständig, mit
dem nicht mineralisierten Stoff, insbesondere Kollagen, beschichtet
ist. Bei dem Kollagen kann es sich insbesondere um ein Kollagen
handeln, wie es in den vorhergehenden Ausführungsformen beschrieben ist,
wobei ein mindestens einen Wirkstoff, vorzugsweise mehrere Wirkstoffe,
aufweisendes Kollagen, insbesondere COLLOSS©,
besonders bevorzugt ist. Bezüglich
der Wirkstoffe wird auf die obige Beschreibung verwiesen, wobei
die Osteogenese aktivierende und/oder stimulierende Wirkstoffe besonders
bevorzugt sind. Der Hohlzylinder kann auf einer oder auf beiden
Seiten offen sein, d. h. eine Öffnung
mit einem bestimmten Durchmesser (Innendurchmesser des Hohlzylinders)
aufweisen. Vorzugsweise ist der Hohlzylinder auf beiden Seiten offen.
Die offene und insbesondere poröse
(siehe bisherige Beschreibung) Struktur des Hohlzylinders erlaubt
den Durchtritt von Körperzellen,
insbesondere von Knochenzellen bzw. deren Vorläuferzellen, in den Hohlraum
des Zylinders.
Der
Hohlzylinder ist insbesondere weiterhin dadurch gekennzeichnet,
daß er
einen Außendurchmesser
von 10 bis 20 mm, vorzugsweise von 10 bis 15 mm, und einen Innendurchmesser
von 3 bis 12 mm aufweist. Der Hohlzylinder kann vorzugsweise eine
Länge von
20 bis 60 mm, insbesondere 30 bis 50 mm, vorzugsweise von ca. 40
mm, aufweisen. Vorzugsweise besitzt der Hohlzylinder einen Außendurchmesser
von 10 bis 15 mm, einen Innendurchmesser von 3 bis 12 mm und eine
Länge von
ca. 40 mm, da das daraus resultierende Gesamtvolumen des Hohlzylinders
(einschließlich
dem Volumen des Hohlraumes) ungefähr dem Volumen bzw. Zwischenraum
zwischen zwei menschlichen Wirbelknochen entspricht. Daher eignet
sich der Hohlzylinder insbesondere zur Stabilisierung von vorzugsweise menschlichen
Wirbelknochen.
In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung sind die Formkörper
durch eine chemische Quervernetzung, insbesondere mit einem Carbodiimid,
vorzugsweise mit N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid (EDC), weiter stabilisiert. Weiterhin
können
die Formkörper
durch Eintrag eines Bindemittels und/oder Salzes stabilisiert sein. Die
so erhaltenen Formkörper
behalten ihre Grundform nach Befeuchten mit Flüssigkeiten. Bevorzugt können sie
nach einer Kompression ihre Ur sprungsform annähernd wiederfinden, d. h. sie
verfügen über elastische
Eigenschaften.
Schließlich umfaßt die Erfindung
ein Verfahren zur Herstellung eines Formkörpers aus einem flüssigen Medium,
vorzugsweise zur Füllung
von Knochendefekten, d. h. im wesentlichen aus einem Material mit
den oben beschriebenen Eigenschaften, umfassend die Schritte
- – Abscheidung
einer mineralischen Substanz, vorzugsweise aus ihren gelösten ionogenen
Komponenten, auf eine Kollagenmatrix,
- – Ausfällung der
mineralisierten Kollagenmatrix,
- – Abtrennung
der mineralisierten Kollagenmatrix,
- – Überführung der
mineralisierten Kollagenmatrix in eine Suspension,
- – Überführung der
Suspension in eine den Formkörper
definierende Form,
- – Gefriertrocknung
der Suspension in der Form.
Bevorzugt
werden Lösungen,
insbesondere wäßrige Lösungen,
der ionogenen Komponenten, die die abzuscheidende mineralische Substanz
bilden, zu einer Kollagensuspension hinzugegeben. Bevorzugt enthält die Suspension
natives oder renaturiertes Kollagen, vorzugsweise COLLOSS®.
Weiterhin ist es möglich,
daß die
Mineralien ein Abfallprodukt des COLLOSS®-Herstellungsprozesses
sind und wieder zu einer COLLOSS® Suspension
hinzugegeben werden.
In
besonders bevorzugter Weise wird die Abscheidung der mineralischen
Substanz im wesentlichen nur auf der Oberfläche der Kollagenmatrix, vorzugsweise
auf der Oberfläche
der zusammengelagerten Kollagenketten, vorgenommen. Die Abscheidung
der mineralischen Substanz wird in einem neutralen pH-Bereich, insbesondere
in einem pH-Bereich
zwischen 6 und 8, vorzugsweise bei einem pH-Wert von 7, durchgeführt, um
die selektive oberflächliche
Abscheidung auf der Kollagenmatrix zu erzielen.
Vorzugsweise
wird die Ausfällung
der mineralisierten Kollagenmatrix durch Überschreitung des Löslichkeitsprodukts
der mineralischen Substanz in Lösung
erzielt. Dies ist äußerlich
an der Bildung eines Niederschlags, der im wesentlichen mineralisiertes
Kollagen enthält,
erkennbar. Dabei müssen
die Versuchsparameter, insbesondere die Konzentration der mineralischen
Substanz und der pH-Wert, so eingestellt werden, daß eine synchrone
Assemblierung des Kollagens und der mineralischen Substanz stattfindet.
Vorteilhafterweise
wird die Ausfällung
der Kollagenmatrix mit Calciumphosphat und/oder Calciumcarbonat
und/oder Hydroxylapatit als mineralischer Substanz durchgeführt.
Erfindungsgemäß kann es
bevorzugt sein, daß vor
Ausfällung
der mineralisierten Kollagenmatrix, vorzugsweise vor Abscheidung
der mineralischen Substanz auf der Kollagenmatrix, natives reines
Kollagen, insbesondere Kollagen vom Typ I, hinzugegeben wird. Vorteilhafterweise
wird das native reine Kollagen in Form einer Suspension hinzugegeben.
Das hinzugegebene Kollagen dient, wie bereits erwähnt, als
Stabilisierungskomponente und führt
zu einer Verstärkung
der Struktur, insbesondere zu einer Erhöhung der osteokonduktiven Eigenschaften,
der Kollagenmatrix, vorzugsweise von COLLOSS©.
Eine anschließend
durchgeführte
Mineralisierung (Abscheidung der mineralischen Substanz auf der
Kollagenmatrix und Ausfällung
der mineralisierten Kollagenmatrix) führt dazu, daß die zu
stabilisierende Kollagenmatrix, vorzugsweise COLLOSS®, und
das native reine Kollagen gemeinsam von einer Schicht der mineralischen
Substanz bedeckt sind.
In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung wird die Mineralisierung der Kollagenmatrix, vorzugsweise
von COLLOSS®,
und des nativen reinen Kollagens, insbesondere des Kollagens vom
Typ I, getrennt durchgeführt.
Die daraus resultierenden Suspensionen aus mi neralisierter Kollagenmatrix
und mineralisiertem nativen reinen Kollagen werden gemischt und
insbesondere nach einem der folgenden Schritte weiterverarbeitet.
In
einer Weiterbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das mineralisierte
Kollagen nach Ausfällung
beispielsweise durch Zentrifugation von der Lösung abgetrennt.
Das
von der Lösung
abgetrennte mineralisierte Kollagen wird erfindungsgemäß in eine
vorzugsweise gießbare
und homogene Suspension überführt. Diese
Suspension kann in entsprechende Formvertiefungen, insbesondere
in die Vertiefungen einer sogenannten Wellplatte, beispielsweise
einer 24er oder 96er Wellplatte, insbesondere aus Polystyrol, gegossen
werden. Durch eine Gefriertrocknung können, abhängig von den Formen der Vertiefungen, unterschiedliche
dreidimensionale, vorzugsweise poröse Formkörper, insbesondere Balken,
Ringe, Zylinder, vorzugsweise Hohlzylinder, Scheiben, Quader oder Ähnliches,
hergestellt werden, wobei die Herstellung von Hohlzylindern besonders
bevorzugt ist. Durch Wahl der Geschwindigkeit und der Temperatur des
Gefriertrocknungsprozesses kann die Porengröße in besonders vorteilhafter
Weise beeinflußt
werden. Bevorzugt werden die in die Formvertiefungen einer Wellplatte überführten Suspensionsvolumina bei
Temperaturen zwischen –10 °C und –40 °C langsam
eingefroren und in einem Ölpumpenvakuum
gefriergetrocknet.
Vorzugsweise
werden die so erhaltenen Formkörper
durch eine chemische Quervernetzung, insbesondere mit einem Carbodiimid,
vorzugsweise mit N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid (EDC), quervernetzt.
In vorteilhafter Weise behalten die so hergestellten Formkörper nach
Befeuchten mit Flüssigkeiten
ihre Grundform und finden außerdem nach
Kompressionen ihre Ursprungsform annähernd wieder.
In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung kann ein aus nativem reinen Kollagen, insbesondere
aus Kollagen vom Typ I, bestehender Formkörper mit der Kollagenmatrix,
vorzugsweise COLLOSS©, dotiert bzw. modifiziert
werden. Die Kollagenmatrix, vorzugsweise COLLOSS©,
kann in Form einer Suspension oder eines Gels auf den Formkörper, insbesondere
einen Kollagenschwamm, aufgebracht und vorzugsweise durch Gefriertrocknung
mit diesem verbunden werden.
Bei
dem vorliegenden erfindungsgemäßen Material
zur Füllung
von Knochendefekten handelt es sich um ein Knochenersatzmaterial,
das in besonders vorteilhafter Weise osteoinduktive mit osteokonduktiven
Eigenschaften kombiniert. Dies geschieht vorzugsweise durch die
nachträgliche
Verstärkung der
Kollagenmatrix durch die Ablagerung einer mineralischen Substanz
auf der Oberfläche
der Kollagenfibrillen. Die mechanische Verstärkung der im wesentlichen nativen
oder renaturierten Kollagenmatrix bedingt den Erhalt von osteoinduktiven
Eigenschaften des Materials, welche gezielt durch die Zugabe weiterer
die Induktion der Osteogenese stimulierender Stoffe verstärkt werden
kann. Das erfindungsgemäße Material
eignet sich daher in ganz besonderer Weise zur Behandlung großer und
komplizierter Knochendefekte, bei denen eine ausreichende Stabilität des Knochenersatzmaterials
und ein raschen Einwachsen von Knochenzellen in das Knochenersatzmaterial
erforderlich ist.