WO2006069741A2 - Gelartiges material zur füllung von knochen- und/oder knorpeldefekten - Google Patents

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Definitions

  • the invention primarily relates to a gel-like material for filling bone and / or cartilage defects.
  • the treatment of bone defects is of considerable importance in medical care, especially in orthopedics, accident surgery, maxillofacial surgery and hand surgery.
  • the natural bone itself has regenerative capabilities that induce bone and / or cartilage regeneration, the so-called osteogenesis, this self-healing process may be naturally limited by the size of a defect and / or functional disorders such as metabolic diseases.
  • the causes for the development of bone defects can be very different, for example, they can be caused by cysts, atrophies, tumors, etc.
  • the treatment focus is therefore increasingly on the reconstruction of the bone defect by suitable filling materials.
  • bioresorbable or bioresorbable filling materials are usually used, which necessarily have a defined spatial shape.
  • These bone replacement materials may be, for example, porous calcium phosphate ceramics, synthetic polymers, preferably polylactides or glycolides, or so-called demineralized fillers.
  • the latter are predominantly natural, in particular animal, preferably equine, porcine or bovine, bone tissue, in which the inorganic or mineral part was almost completely removed except for traces.
  • An example of such a biomatrix is commercially available under the name ® COLLOSS lyophilized collagen extract of bovine bone of the applicant.
  • COLLOSS ® E lyophilized collagen extract of equine bones of the applicant. Due to their structural biocompatibility, COLLOSS ® and COLLOSS ® E support the bone growth and bone regeneration process.
  • the bone replacement material of the prior art may be provided with an osteogenic protein.
  • EP 0 837 701 describes a compulsorily sterilized, implantable bone-forming device which comprises an insoluble carrier material and an osteogenic protein.
  • the device can be applied by adding a suitable binding material as a paste or gel, but the document is to be found overall, in particular the examples that it is a device with a defined spatial shape.
  • the bone-forming protein should be able to induce the developmental cascade of bone regeneration.
  • the problem is that the bone-forming properties are based solely on a single protein. A possible loss of activity of this protein can therefore lead to a loss of the bone-forming properties of the material in question.
  • the invention therefore has the object to provide a new, preferably injectable, osteoinductive or bone and / or cartilage-forming material which essentially corresponds to the natural bone composition, is easy to handle and apply and is also applicable to a large volume to be filled.
  • the material for filling bone and / or cartilage defects according to the invention is a gel-like material which comprises at least one gel-forming component and collagen in at least one liquid dispersion medium, the collagen having an active substance complex.
  • a gel-like material shall be understood to mean any substantially dimensionally stable, easily deformable and liquid-containing disperse system which contains at least one solid, colloid-distributed substance, a so-called gelling agent or thickener, and at least one liquid, a so-called dispersing agent.
  • An active substance complex is to be understood as meaning a combination of different active substances.
  • the collagen is type 1 collagen.
  • the collagen is coherent, ie, it forms in the disc. a spatial network, wherein the individual Kollagenfibrillen adhere to each other by covalent or non-covalent binding forces at different points, so-called adhesion points.
  • the dispersant is water or an aqueous medium and the material of the invention is a so-called hydrogel-like material.
  • the dispersant is an aqueous solution of at least one salt, preferably a physiological saline solution.
  • the dispersion medium is blood, in particular patient blood, for example fresh blood, anticoagulated blood or a PRP (Platelet Rieh Plasma) fraction from blood.
  • the constituents and factors present in the blood or in a blood fraction, in particular platelets and their released substances, can themselves be osteogenic, i. H. bone and / or cartilage-forming, have properties and in particular by interaction with the collagenous drug complex cause induction and / or enhancement of osteogenesis.
  • the gel-forming component is a hydrophilic polymer.
  • a hydrophilic polymer is to be understood as meaning a polymer which by the presence of at least one polar, preferably charged, atomic grouping, for example a carboxylate, sulfate and / or sulfonate function, is capable of penetrating and remaining in water.
  • the term hydrophilic polymer should also subsume a so-called amphiphilic polymer, ie a polymer which has both a hydrophilic and hydrophobic atomic grouping.
  • the polymer is a polysaccharide or derivative.
  • GAG glycosaminoglycan
  • CMC carboxymethylcellulose
  • HEC hydroxyethylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • EHEC ethylhydroxyethylcellulose
  • alternative gelling agents for example, fats, paraffins or waxes may also be used. This may be particularly advantageous when the dispersant is a less polar liquid, preferably a corresponding organic solvent.
  • the concentration of the gel-forming component in particular of the polysaccharide or derivative, preferably of hyaluronic acid or carboxymethylcellulose (CMC), between 0.5 and 25 wt.%, In particular between 1 and 15 wt. preferably between 1 and 10% by weight, based on the total volume of the gelatinous material.
  • the collagen is in its native conformation with triple helical collagen fibrils.
  • the network of collagen fibers and / or fibrils represents an ideal carrier material with osteoconductive or load-bearing and / or volume-stable properties.
  • the native collagenous network offers suitable interstitial spaces for infiltration by bone cells or their progenitor cells, without first having to be artificially brought into a suitable spatial arrangement.
  • the collagen may be denatured, in particular acidic or basic treated. This may be advantageous to increase the solubility of the collagen for its further processing.
  • the collagen may be an originally denatured and then renatured collagen.
  • the osteoinductive character of the gelatinous material is produced or enhanced by modifying the collagen with an osteogenesis activating and / or stimulating active substance complex.
  • the drug complex is a complex of natural origin, i. H. the active substances contained in it are preferably present in their native form.
  • the active substance complex of collagen is characterized by the fact that it contains so-called recruiting factors, in particular chemotactic agents (chemotaxins), for example leukotrienes, which specifically infiltrate the material of the invention with body cells, preferably mesenchymal stem cells, cartilage precursors, fibroblasts and / or platelets induce.
  • the active substance complex has so-called adhesion factors, for example cytotactin, thenascin, laminin and / or fibronectin, for fixing the recruited or immigrated cells.
  • adhesion factors for example cytotactin, thenascin, laminin and / or fibronectin
  • the active substance complex of the gelatinous material also has growth and / or maturation factors for the proliferation and differentiation of the immigrated cells, in particular cytokines.
  • the growth factors are preferably bone growth factors, for example BMP (bovine morphogenetic protein), in particular BMP-2, BMP-7 and / or BMP-4, and IGF (insuline-like growth factor), in particular IGF 1, and to TGF (transforming growth factor), in particular TGF ß1.
  • BMP bovine morphogenetic protein
  • IGF insulin-like growth factor
  • TGF transforming growth factor
  • TGF ß1 transforming growth factor
  • the collagen alternatively or additionally contains FGF (fibroblast growth factor) and PDGF (platelet derived growth factor) as growth factors.
  • the collagen becomes a carrier for osteoinductive information, optimally providing substantially all of the drugs involved in vivo for bone and / or cartilage regeneration.
  • active substances advantageously show overlapping active functions, so that a possible loss of activity of one or more active substances can be taken over or compensated by the other active substances contained in the complex.
  • the application of a native active ingredient complex can be advantageous for the generation of superadditive or synergistic effects in the reconstruction of a bone and / or cartilage defect by the body's own material.
  • EP 0 500 556 With regard to such natural active substance complexes, reference is made to EP 0 500 556.
  • the collagen and drug complex form a native functional entity that is substantially identical in its qualitative composition to the environment present in vivo and capable of bone and / or cartilage regeneration.
  • the active substance complex of the material according to the invention comprises a cytostatic. This is particularly advantageous in the case of cancerous changes in the area of the bone defect and / or the surrounding tissue.
  • the active substance complex comprises an antimicrobial, in particular antibiotic, active substance in order to avoid or suppress possible immune defense reactions in the body.
  • the various active compounds of the complex listed by way of example can also be combined with other active substances, in particular synthetically, preferably recombinantly, prepared active ingredients, in order to achieve particularly advantageous effects, in particular superadditive or synergistic effects.
  • the material according to the invention may additionally comprise at least one preferably structuring filler.
  • the filler provides by its spatial arrangement additional surfaces for cell proliferation and / or differentiation.
  • the filler is present as granules. This is particularly preferred because of the large specific surface of a granulate, since in this way a sufficient surface is provided for ingrowth of body cells, in particular bone and / or cartilage cells or their progenitor cells.
  • the filler is bioresorbable. In this way, a long-lasting whereabouts of foreign materials in the body is avoided.
  • the filler is porous.
  • the filler has an interconnecting porosity, ie, the pore structure is optimized both between the individual particles of the filler and within the particles.
  • the porous structuring of the filler is particularly advantageous for infiltration by body cells, in particular by bone and / or cartilage cells or their progenitor cells.
  • the filler with the active substances described here and / or other, preferably pharmaceutical, active ingredients is expelled on the inner and / or outer surface of the particles. upgraded. In this way, the active ingredients are presented to the body, in particular the body's own cells, in an optimal manner.
  • the pores of the filler preferably have pore diameters of at least 100 .mu.m, in particular pore diameters between 100 and 300 .mu.m, preferably of about 200 .mu.m. This is particularly advantageous for the ingrowth of body cells, in particular bone and / or cartilage cells or their progenitor cells, into the filler. In this way, the integration of the material according to the invention and its degradation or absorption is promoted.
  • the filler may advantageously be tricalcium phosphate, hydroxyapatite or calcium sulfate. These filler materials are particularly preferred because their ionogenic components are the major constituents of the natural mineral bone substance and therefore constitute a suitable biomimetic material.
  • the filler is sold commercially by the assignee material OSSAPLAST ®, a bioresorbable and granulated ß-tricalcium phosphate with high interkonnektierender porosity and a large specific surface.
  • the light metals are magnesium, titanium or tantalum, which are particularly suitable due to their absorbability, biocompatibility and ease of handling.
  • the material according to the invention is preferably chemically crosslinked.
  • a carbodiimide as chemical crosslinker, in particular N- (dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide (EDC), or glutaraldehyde.
  • EDC N- (dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide
  • glutaraldehyde glutaraldehyde.
  • the material is sterilized or in a sterilized form.
  • the usual methods are suitable.
  • the sterilization of the material according to the invention by radioactive irradiation, preferably by gamma irradiation and / or ethylene oxide gasification.
  • the material according to the invention is aseptically treated and / or prepared, in particular by using sterile-filtered antibiotic solutions, preferably a sterile-filtered gentamycin solution.
  • sterile-filtered antibiotic solutions preferably a sterile-filtered gentamycin solution.
  • additional aseptic treatment may be preferred.
  • the material is in packaged form, in particular in sterile packaged form.
  • the material over a longer period of time, in particular over a period of several months, be stored, without causing an impairment of the mode of action of the material according to the invention, in particular to an impairment of its osteoinductive properties occurs.
  • packaging materials are in particular plastic materials.
  • the packaging materials can be designed as syringes, in particular as single-chamber or two-chamber syringes.
  • the invention also encompasses a shaped body for filling bone and / or cartilage defects which at least partially, preferably completely, consists of the material according to the invention, the dispersion medium being at least partially, preferably completely, is removed.
  • Shaped bodies are to be understood as meaning aggregates of the gel-forming component and of the collagen having an active-substance complex which optionally contain further components, for example binders, salts and / or preferably chemical cross-linkers.
  • these shaped bodies are present as three-dimensional shaped bodies, in particular as beams, rings or cylinders.
  • the shaped bodies can be present as cuboids, slices or the like. It can create moldings of any shape.
  • the shaped body is freeze-dried to remove the dispersing agent.
  • the moldings thus obtained are advantageously convertible into a gel-like material by the addition of liquids, for example water or salt solutions, in particular a physiological saline solution.
  • the shaped bodies can be converted into a gel-like material by adding blood, in particular patient blood. This mutual conversion of shaped body-gel-like material advantageously makes it possible to adapt the dimensional stability of the material or shaped body according to the invention to the respective bone and / or cartilage defect to be treated.
  • a shaped body having a kneading-like consistency is obtained merely by mixing the gel-forming component, which is preferably present in powder form, and the collagen, which is preferably also present in powder form (with active substance complex). By adding a dispersant, the gel-like material according to the invention is formed.
  • the invention comprises a method for producing the material or shaped body according to one of the preceding claims, comprising the steps:
  • the complex containing an active ingredient collagen and / or the gel-forming component are present in a dispersion medium.
  • the mixture is prepared from a suspension of the collagen in the dispersing agent and / or a solution of the gelling component in the dispersing agent.
  • an aqueous collagen suspension and / or an aqueous solution of the gel-forming component are mixed together.
  • the collagen suspension is prepared from freeze-dried collagen (with active substance complex).
  • it is a lyophilisate of the material COLLOSS ® or COLLOSS ® E, preferably COLLOSS ® E, the applicant.
  • the collagen suspension is produced from extracted collagen.
  • the collagen extract is preferably an intermediate in the preparation of the material COLLOSS ® or COLLOSS ® E, preferably COLLOSS ® E, the Applicant.
  • the collagen (with active substance complex) and / or the gel-forming component for Preparation of the gel-like material in solid form, preferably as lyophilisate and / or powder, are present or prepared.
  • the gel-forming component which is preferably sterile, in a suitable vessel (vial) and mixed with a collagen suspension, in particular a collagen suspension according to one of the previously described embodiments of the method according to the invention, which is preferably alskonzenriert and / or sterile, blended, in particular stirred.
  • the stirring process can be done manually or automatically.
  • the vessel may preferably be an open vessel, in particular a shell.
  • the gel-forming component present in this form is made available to the user, for example a doctor, in such a vessel, in particular an open or openable vessel.
  • GAG glycosaminoglycan
  • a cellulose derivative for example carboxymethylcellulose
  • CMC a sterile COLLOSS ® suspension or COLLOSS ® e-suspension preferably COLLOSS ® e-suspension, was added and stirred manually in particular up to the formation of a homogeneous gel-like material.
  • the gel-like material produced in particular according to one of the preceding embodiments or the corresponding components for its production in a corresponding device in particular a syringe, for example a single-chamber or two-chamber syringe, or a Ge vessel, transferred and / or bottled.
  • a syringe for example a single-chamber or two-chamber syringe, or a Ge vessel
  • This device is then provided to the user, for example a physician.
  • a sterile in such embodiments and in particular concentrated COLLOSS ® suspension or COLLOSS ® E-suspension COLLOSS ® E-suspension and a sterile powder, preferably a polysaccharide or polysaccharide derivative, in particular a glycosaminoglycan (GAG) such as hyaluronic acid or heparin or a cellulose derivative, for example of carboxymethylcellulose (CMC).
  • GAG glycosaminoglycan
  • CMC carboxymethylcellulose
  • the transferred gelatinous material which is produced in particular according to one of the preceding embodiments, is lyophilized.
  • the lyophilisate produced in this way can be redissolved with a liquid, for example a physiological saline solution or blood, in particular patient's blood, and in particular converted into a gel-like material.
  • the lyophilisate is pressed prior to the addition of the liquid in order to obtain a more highly concentrated gel-like material after liquid addition with respect to the concentration of the gel-forming component and the collagen containing an active ingredient complex.
  • GAG Glycosaminoglycan
  • CMC carboxymethylcellulose
  • both the collagen having an active substance complex and the gel-forming component are in solid form, in particular ril, present or prepared, wherein the collagen is preferably present as a lyophilisate and the gel-forming component is preferably in the form of a powder or prepared.
  • the collagen (with active substance complex) and the gel-forming component can be initially charged in a suitable vessel and stirred or stirred to a gel-like mixture by the addition of the dispersing agent, preferably patient blood.
  • the vessel for producing the material according to the invention is in particular closable, preferably screwed.
  • the stirring of the mixture after addition of the dispersing agent can be done manually in a simple manner, in particular by a doctor, for example a surgeon. According to the invention it may be provided to incubate the stirred mixture for a certain time, and then stir again. This may be particularly advantageous in order to improve the solubility and homogeneity of the collagen and the gel-forming component as well as other components which may be present in the mixture. Alternatively, the mixture obtained after addition of the dispersing agent may also be incubated immediately and then stirred.
  • the Applicant and as gelling component a polysaccharide or derivative, in particular a glycosaminoglycan (GAG), for example hyaluronic acid or Heparin, or a cellulose derivative, for example carboxymethylcellulose (CMC).
  • GAG glycosaminoglycan
  • CMC carboxymethylcellulose
  • COLLOSS ® or COLLOSS ® E for the preparation of the gel-like material, in particular in a sealable vessel, it may be advantageous, in addition collagen in solid and in particular sterilized form, vorzugswei- as a powder.
  • the osteoconductive properties ie the load-bearing and / or volume-stabilizing properties of the gelatinous material, can be additionally increased.
  • the collagen in solid form is type 1 collagen.
  • COLLOSS ® are - lyophilizate powder of collagen type 1 and powder of a polysaccharide or polysaccharide derivative, in particular a glycosaminoglycan (GAG), for example vats of hyaluronic acid or heparin, or a Cellulosederi-, for example, carboxymethyl cellulose (CMC), presented in a preferably screwed vessel and stirred according to the embodiments described above after addition of the dispersing agent, in particular of patient's blood, optionally by carrying out an incubation to the material according to the invention.
  • GAG glycosaminoglycan
  • CMC carboxymethyl cellulose
  • COLLOSS ® E-lyophilizate powder of collagen type 1 and powder of a polysaccharide or polysaccharide derivative are, in particular of a glycosaminoglycan (GAG) such as hyaluronic acid or heparin, or a CEI lulosederivats, for example, carboxymethyl cellulose ( CMC), presented in a vessel which can preferably be screwed in and, after the addition of the dispersing agent, in particular of patient's blood, if appropriate, while stirring to give an incubation, are stirred into the material according to the invention.
  • GAG glycosaminoglycan
  • CMC carboxymethyl cellulose
  • a preferably chemical crosslinker in particular a carbodiimide, preferably N- (dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide (EDC), or glutaraldehyde, the crosslinking before or after the possible Chen addition of a preferably structuring filler is possible.
  • a preferably chemical crosslinker in particular a carbodiimide, preferably N- (dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide (EDC), or glutaraldehyde
  • the removal of the dispersing agent is preferably carried out by freeze-drying, preferably in a shaping environment.
  • the shaping environment is the mold cavities of a corrugated sheet, in particular a 24 or 96 corrugated sheet, in particular of polystyrene.
  • freeze-drying depending on the shapes of the depressions, different three-dimensional porous moldings, in particular bars, rings, cylinders, disks, cuboids or the like, can be produced.
  • the pore size of the material according to the invention can be influenced in a particularly advantageous manner.
  • the transferred into the mold cavities of a well plate suspension volumes at temperatures between -10 0 C and -60 0 C, especially at -50 0 C, slowly frozen and freeze-dried in an oil pump vacuum.
  • the invention relates to a kit consisting essentially of a container containing an active ingredient complex-containing collagen and a gelling component.
  • the kit according to the invention consists of two containers, one containing an active ingredient complex collagen and the other container containing a gel-forming component.
  • the collagen and / or the gel-forming component are present in a preferably aqueous medium, in particular in a suspension or solution.
  • the kit preferably contains an aqueous collagen suspension and an aqueous solution of the gel-forming component which, after homogeneous mixing, give the material according to the invention. Because of Shelf life, it may be preferred that the collagen and / or the gel-forming component in a solid, preferably in powder form, and optionally also as a mixture of kneading similar nature. In this way, the collagen and the gel-forming component can be stored for a long period of time, for example three years, without affecting their properties.
  • the addition of blood, in particular patient's blood, or of a sterilized, preferably autoclaved, dispersing agent can preferably take place only immediately before the application of the material according to the invention.
  • the kit is further characterized by a collagen and a gel-forming component as described in any one of the preceding embodiments.
  • the container or the two containers of the kit according to the invention are contained in or formed by a syringe cylinder of a single-chamber or two-chamber syringe.
  • the two-chamber syringe has a device for mixing the collagen (with active substance complex) and the gel-forming component, in particular a mixing nozzle, which is preferably attachable to a two-chamber syringe on.
  • a two-chamber syringe preferably includes a container, an aqueous collagen suspension (with active ingredient complex), in particular a COLLOSS ® suspension or COLLOSS ® E- suspension COLLOSS ® E-suspension, and the other container preferably an aqueous solution of the gel-forming component, in particular a Polysaccharide or derivative, in particular a glycosaminoglycan (GAG), for example of hyaluronic acid or heparin, or of a cellulose derivative, for example of carboxymethylcellulose (CMC).
  • GAG glycosaminoglycan
  • CMC carboxymethylcellulose
  • the material according to the invention is outstandingly suitable for the treatment of even large-scale bone and / or cartilage defects due to its osteoconductive and inductive properties, which are distributed over a larger volume due to a dispersing agent and a gel-forming component contained in it.
  • Its adjustable dimensional stability makes it particularly suitable for the treatment of defects with difficult-to-fill cavities to be filled, in particular for the treatment of debris fractures.
  • OSSAPLAST ® product of the applicant, are described in the description of its properties
  • the suspension is frozen at -50 0 C for about 5 hours.
  • Overnight lyophilization gives a mechanically enhanced, optically homogeneous shaped body which, after addition of a liquid, for example water or physiological saline, is converted back into a gel.
  • This approach can be carried out as a starting material with a suspension of COLLOSS ® instead of a lyophilisate.
  • deionized water deionized water
  • 1 ml of deionized water is added by means of a syringe.
  • the pellet is stirred several times during the gel formation within about 20 minutes at room temperature with a spatula. This results in a very knetartiges (putty-like) milk-colored and opaque gel.
  • OSSAPLAST ® product of the Applicant, whose properties in the Description are explained
  • the suspension is frozen at -50 0 C for about 5 hours.
  • Overnight lyophilization gives a mechanically enhanced, optically homogeneous shaped body which, after addition of a liquid, for example water or physiological saline, is converted back into a gel.
  • This approach can be carried out as a starting material with a suspension of COLLOSS ® E instead of a lyophilisate.

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Abstract

Es wird ein gelartiges Material zur Füllung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten bereitgestellt, welches mindestens eine gelbildende Komponente und Kollagen in mindestens einem flüssigen Dispersionsmittel umfaßt, wobei das Kollagen einen Wirkstoffkomplex aufweist. Bevorzugt besitzt das Material osteokonduktive und -induktive Eigenschaften.

Description

Beschreibung Gelartiges Material zur Füllung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein gelartiges Material zur Füllung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten.
Die Behandlung von Knochendefekten ist von erheblicher Bedeutung in der medizinischen Versorgung, vor allem in der Orthopädie, Unfallchirurgie, Kiefer- und Zahnchirurgie sowie der Handchirurgie. Zwar verfügt der natürliche Knochen selbst über regenerative Fähigkeiten, die eine Induktion der Knochen- und/oder Knorpelneubildungg, die sogenannte Osteogenese, bewirken, doch können diesem Selbstheilungsprozeß durch die Größe eines Defektes und/oder funktionelle Störungen, beispielsweise Stoffwechselerkrankungen, natürliche Grenzen gesetzt sein. Die Ursachen für die Entstehung von Knochendefekten können sehr unterschiedlich sein, beispielsweise können sie durch Zysten, Atrophien, Tumore etc. verursacht werden. Der Behandlungsschwerpunkt liegt daher zunehmend auf der Rekonstruktion des Knochendefektes durch geeignete Füllmaterialien.
Zur Füllung von Knochendefekten werden in der Regel entweder schlecht bzw. gar nicht bioresorbierbare oder bioresorbierbare Füllmaterialien verwendet, die zwingend eine definierte räumliche Form aufweisen. Bei diesen Knochenersatzmaterialien kann es sich beispielsweise um poröse Calciumphosphatkeramiken, synthetische Polymere, vorzugsweise Polylaktide oder -glykolide, oder um sogenannte deminerali- sierte Füllstoffe handeln. Bei letzteren handelt es sich überwiegend um natürliches, insbesondere tierisches, vorzugsweise equines, porcines oder bovines, Knochengewebe, bei welchem der anorganische bzw. mineralische Anteil bis auf Spuren nahezu vollständig entfernt wurde. Ein Beispiel für eine derartige Biomatrix ist der unter der Bezeichnung COLLOSS® kommerziell erhältliche lyophilisierte Kollagenextrakt aus bovinem Knochen der Anmelderin. Ein weiteres Bespiel für eine derartige Biomatrix ist der unter der Bezeichnung COLLOSS®E kommerziell erhältliche lyophilisierte Kollagenextrakt aus equinem Knochen der Anmelderin. Durch ihre strukturelle Biokompatibilität unterstützen COLLOSS® und COLLOSS®E den Knochenwachstums- und Knochenneubildungsprozeß.
Bei Knochendefekten mit schwer zugänglichen Kavitäten, insbesondere bei großen Defekten, ist jedoch eine Applikation der erwähnten Füllstoffmaterialien umständlich und bezüglich der Heilungsaussichten problematisch. Dies gilt in besonderem Maße auch für Trümmerfrakturen, bei welchen die auszufüllenden Kavitäten häufig sehr uneinheitlich sind.
In einer Weiterentwicklung kann das Knochenersatzmaterial nach dem Stand der Technik mit einem knochenbildenden Protein ausgestattet sein. So wird in der EP 0 837 701 eine zwingend sterilisierte, implantierbare, knochenbildende Vorrichtung beschrieben, welche ein unlösliches Trägermaterial und ein knochenbildendes Protein umfaßt. Zwar ist in dieser Schrift angedeutet, daß die Vorrichtung durch Zusatz eines geeigneten Bindungsmaterials als Paste oder Gel applizierbar ist, doch ist der Druckschrift insgesamt zu entnehmen, insbesondere den Beispielen, daß es sich um eine Vorrichtung mit einer definierten räumlichen Form handelt. Das knochenbildende Protein soll dort in der Lage sein, die Entwicklungskaskade der Knochenneubildung zu induzieren. Problematisch ist allerdings, daß die knochenbildenden Eigenschaften ausschließlich auf einem einzelnen Protein beruhen. Ein möglicher Aktivitätsverlust dieses Proteins kann daher zu einem Verlust der knochenbildenden Eigenschaften des betreffenden Materials führen. Außerdem stellen derartig modifizierte Implantate häufig ein nur unzureichendes Abbild der in vivo vorherrschenden Verhältnisse der Knochenneubildung dar, die tatsächlich auf einem komplexen Zusammenspiel vieler Wirkstoffe beruht. Die Erfindung stellt sich daher die Aufgabe, ein neues, vorzugsweise injektionsfähiges, osteoinduktives bzw. knochen- und/oder knorpelbildendes Material bereitzustellen, welches im wesentlichen der natürlichen Knochenzusammensetzung entspricht, leicht handhabbar und applizierbar ist und auch auf ein großes auszufüllendes Volumen anwendbar ist.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Material zur Füllung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten, wie es in Anspruch 1 beschrieben ist. Bevorzugte Ausführungsformen dieses Materials sind in den Ansprüchen 2 bis 19 dargestellt. Formkörper, die zumindest teilweise aus dem erfindungsgemäßen Material bestehen, sind in den Ansprüchen 20 und 21 aufgeführt. Die Ansprüche 22 bis 27 betreffen ein geeignetes Verfahren zur Herstellung eines solchen Materials bzw. Formkörpers. Die Ansprüche 28 bis 33 beziehen sich auf einen Kit zur Behandlung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten, der das erfindungsgemäße Material enthält. Durch Bezugnahme wird der Wortlaut sämtlicher Ansprüche zum Inhalt der Beschreibung gemacht.
Bei dem erfindungsgemäßen Material zur Füllung von Knochen- und/ oder Knorpeldefekten handelt es sich um ein gelartiges Material, das mindestens eine gelbildende Komponente und Kollagen in mindestens einem flüssigen Dispersionsmittel umfaßt, wobei das Kollagen einen Wirkstoffkomplex aufweist. Unter einem gelartigen Material soll jedes im wesentlichen formbeständige, leicht deformierbare und Flüssigkeiten enthaltende disperse System verstanden werden, das mindestens einen festen, kolloidverteilten Stoff, einen sogenannten Gelbildner bzw. ein Verdickungsmittel, und mindestens eine Flüssigkeit, ein sogenanntes Dispersionsmittel, enthält. Unter einem Wirkstoffkomplex soll eine Kombination von verschiedenen Wirkstoffen verstanden werden.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem Kollagen um Kollagen vom Typ 1. In bevorzugter Weise ist das Kollagen kohärent, d. h. es bildet im Dis- persionsmittel ein räumliches Netzwerk, wobei die einzelnen Kollagenfibrillen durch kovalente oder nicht kovalente Bindungskräfte an verschiedenen Punkten, sogenannten Haftpunkten, aneinander haften.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Dispersionsmittel Wasser oder ein wäßriges Medium und das erfindungsgemäße Material ein sogenanntes hydrogelartiges Material. Vorzugsweise ist das Dispersionsmittel eine wäßrige Lösung mindestens eines Salzes, vorzugsweise eine physiologische Kochsalzlösung. Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Dispersionsmittel um Blut, insbesondere Patientenblut, beispielsweise Frischblut, gerinnungsgehemmtes Blut oder eine PRP (Platelet Rieh Plasma)-Fraktion aus Blut. Die im Blut bzw. in einer Blutfraktion vorhandenen Bestandteile und Faktoren, insbesondere Blutplättchen und deren freigesetzte Stoffe, können selbst osteogene, d. h. knochen- und/oder knorpelbildende, Eigenschaften aufweisen und insbesondere durch Wechselwirkung mit dem kollagenen Wirkstoffkomplex eine Induktion und/oder Verstärkung der Osteogenese bewirken.
Erfindungsgemäß ist es insbesondere vorgesehen, daß die gelbildende Komponente ein hydrophiles Polymer ist. Unter einem hydrophilen Polymer soll ein Polymer verstanden werden, welches durch die Anwesenheit mindestens einer polaren, vorzugsweise geladenen, Atomgruppierung, beispielsweise einer Carboxylat-, Sulfat- und/oder Sulfonatfunk- tion, in der Lage ist, in Wasser einzudringen und darin zu verbleiben. Im erweiterten Sinn soll unter dem Begriff hydrophiles Polymer auch ein sogenanntes amphiphiles Polymer, d. h. ein Polymer, das sowohl eine hydrophile als auch hydrophobe Atomgruppierung aufweist, subsumiert werden. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Materials handelt es sich bei dem Polymer um ein Polysaccharid oder -derivat. Bevorzugt handelt es sich um ein Glykosaminoglykan (GAG), vorzugsweise Hyaluronsäure oder Heparin, oder ein Cellulosederivat, vorzugsweise Carboxymethylcellulose (CMC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypropylcellulose (HPC) oder Ethylhydroxyethylcellulose (EHEC).
In einer anderen Ausführungsform können abhängig von dem verwendeten Dispersionsmittel auch alternative Gelbildner, beispielsweise Fette, Paraffine oder Wachse, verwendet werden. Dies kann besonders vorteilhaft sein, wenn es sich bei dem Dispersionsmittel um eine weniger polare Flüssigkeit, vorzugsweise um ein entsprechendes organisches Lösungsmittel, handelt.
Erfindungsgemäß ist es insbesondere vorgesehen, daß die Konzentration der gelbildenden Komponente, insbesondere des Polysaccharids oder -derivats, vorzugsweise von Hyaluronsäure oder Carboxymethylcellulose (CMC), zwischen 0,5 und 25 Gew.-%, insbesondere zwischen 1 und 15 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 1 und 10 Gew.-%, liegt, bezogen auf das Gesamtvolumen des gelartigen Materials.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt das Kollagen in seiner nativen Konformation mit tripelhelikalen Kollagenfibrillen vor. Dies ist besonders vorteilhaft, da das Netzwerk aus Kollagenfasern und/oder -fibrillen ein ideales Trägermaterial mit osteokonduktiven bzw. lasttragenden und/oder volumenstabilen Eigenschaften darstellt. Gleichzeitig bietet das native kollagene Netzwerk geeignete Interstitialräume für die Infiltration durch Knochenzellen bzw. deren Vorläuferzellen, ohne zunächst künstlich in eine geeignete räumliche Anordnung gebracht werden zu müssen.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann das Kollagen denaturiert, insbesondere sauer oder basisch behandelt, vorliegen. Dies kann vorteilhaft sein, um die Löslichkeit des Kollagens für seine weitere Verarbeitung zu erhöhen. In einer Weiterbildung des erfindungsgemä- ßen Materials kann es sich bei dem Kollagen um ein ursprünglich denaturiertes und anschließend wieder renaturiertes Kollagen handeln.
Erfindungsgemäß ist es vorgesehen, daß der osteoinduktive Charakter des gelartigen Materials durch Modifikation des Kollagens mit einem die Osteogenese aktivierenden und/oder stimulierenden Wirkstoffkomplex erzeugt oder verstärkt wird. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Wirkstoffkomplex um einen Komplex natürlichen Ursprungs, d. h. die in ihm enthaltenen Wirkstoffe liegen vorzugsweise in ihrer nativen Form vor. Der Wirkstoffkomplex des Kollagens zeichnet sich mit Vorteil dadurch aus, daß er sogenannte Rekrutierungsfaktoren, insbesondere Chemo- taktika (Chemotaxine), beispielsweise Leukotriene, enthält, welche gezielt die Infiltration des erfindungsgemäßen Materials mit Körperzellen, vorzugsweise mesenchymale Stammzellen, Knorpelvorläuferzellen, Fibroblasten und/oder Thrombozyten, induzieren.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Wirkstoffkomplex sogenannte Adhäsionsfaktoren, beispielsweise Cytotaktin, Thenascin, Laminin und/oder Fibronektin, zur Fixierung der rekrutierten bzw. eingewanderten Zellen aufweist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist der Wirkstoffkomplex des gelartigen Materials außerdem Wachstums- und/oder Maturationsfaktoren zur Proliferation und Differenzierung der eingewanderten Zellen, insbesondere Cytokine, auf. Vorzugsweise handelt es sich bei den Wachstumsfaktoren um Knochenwachstumsfaktoren, beispielsweise um BMP (bovine morphogenetic protein), insbesondere BMP-2, BMP-7 und/oder BMP-4, sowie um IGF (insuline-like growth factor), insbesondere um IGF 1 , und um TGF (transforming growth factor), insbesondere TGF ß1. Vorzugsweise enthält das Kollagen alternativ oder zusätzlich FGF (fibroblast growth factor) und PDGF (platelet derived growth factor) als Wachstumsfaktoren. Durch die Ausrüstung des Kollagens mit diesem Wirkstoffkomplex wird das Kollagen zu einem Träger für die osteoinduktive Information, der in optimaler Weise im wesentlichen alle mit der in vivo für die Knochen- und/oder Knorpelneubildung involvierten Wirkstoffe bereitstellt. Diese Wirkstoffe zeigen in vorteilhafter Weise überlappende Wirkfunktionen, so daß ein möglicher Aktivitätsverlust eines oder mehrerer Wirkstoffe durch die anderen im Komplex enthaltenen Wirkstoffe übernommen bzw. kompensiert werden kann. Außerdem kann die Applikation eines nativen Wirkstoff komplexes vorteilhaft für die Erzeugung überadditiver bzw. synergistischer Effekte bei der Rekonstruktion eines Knochen- und/oder Knorpeldefektes durch körpereigenes Material sein. Bezüglich derartiger natürlicher Wirkstoffkomplexe wird auf die EP 0 500 556 verwiesen.
In einer besonders bevorzugten Weise handelt es sich bei dem „Informationsträger" bezüglich der Osteoinduktivität um das bereits erwähnte kollagene Material COLLOSS® oder COLLOSS®E, vorzugsweise COLLOSS®E, der Anmelderin, welches, bedingt durch den Herstellungsprozeß, in vorteilhafter Weise bereits einen Wirkstoffkomplex aus den beschriebenen nativen Wirkstoffen enthält. Somit bilden Kollagen und Wirkstoffkomplex eine native funktionale Einheit, die im wesentlichen in ihrer qualitativen Zusammensetzung mit der in vivo vorliegenden und zur Knochen- und/oder Knorpelneubildung befähigten Umgebung übereinstimmt.
Ferner kann es bevorzugt sein, daß der Wirkstoffkomplex des erfindungsgemäßen Materials ein Zytostatikum umfaßt. Dies ist besonders bei krebsartigen Veränderungen im Bereich des Knochendefektes und/ oder des umliegenden Gewebes vorteilhaft. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfaßt der Wirkstoffkomplex einen antimikro- biotischen, insbesondere antibiotischen, Wirkstoff, um mögliche Immunabwehrreaktionen im Körper zu vermeiden bzw. zu unterdrücken. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können die verschiedenen beispielhaft aufgeführten Wirkstoffe des Komplexes auch mit anderen Wirkstoffen, insbesondere synthetisch, vorzugsweise rekombi- nant, hergestellten Wirkstoffen, kombiniert werden, um besonders vorteilhafte Effekte, insbesondere überadditive bzw. synergistische Effekte, zu erzielen.
Zusätzlich zu den bereits beschriebenen Ausführungsformen kann das erfindungsgemäße Material zusätzlich mindestens einen vorzugsweise strukturgebenden Füllstoff aufweisen. Vorteilhafterweise bietet der Füllstoff durch seine räumliche Anordnung zusätzliche Oberflächen für die Zeilproliferation und/oder -differenzierung. Erfindungsgemäß kann es vorgesehen sein, daß der Füllstoff als Granulat vorliegt. Dies ist aufgrund der großen spezifischen Oberfläche eines Granulats besonders bevorzugt, da auf diese Weise eine ausreichende Oberfläche für ein Einwachsen von Körperzellen, insbesondere Knochen- und/oder Knorpelzellen bzw. deren Vorläuferzellen, zur Verfügung gestellt wird. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der Füllstoff bioresor- bierbar. Auf diese Weise wird ein langandauernder Verbleib von Fremdmaterialien im Körper vermieden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Materials ist der Füllstoff porös. Vorzugsweise weist der Füllstoff eine interkonnektierende Porosität auf, d. h. die Porenstruktur ist sowohl zwischen den einzelnen Partikeln des Füllstoffes als auch innerhalb der Partikel optimiert. Die poröse Strukturierung des Füllstoffs ist besonders vorteilhaft für die Infiltration durch Körperzellen, insbesondere durch Knochen- und/oder Knorpelzellen bzw. deren Vorläuferzellen. In einer Weiterbildung der Erfindung ist der Füllstoff mit den hier beschriebenen Wirkstoffen und/oder weiteren, vorzugsweise pharmazeutischen, Wirkstoffen an der inneren und/oder äußeren Oberfläche der Partikel ausge- rüstet. Auf diese Weise werden die Wirkstoffe dem Körper, insbesondere den körpereigenen Zellen, in optimaler Weise präsentiert.
Die Poren des Füllstoffes besitzen vorzugsweise Porendurchmesser von mindestens 100 μm, insbesondere Porendurchmesser zwischen 100 und 300 μm, vorzugsweise von ca. 200 μm. Dies ist besonders vorteilhaft für das Einwachsen von Körperzellen, insbesondere Knochen- und/ oder Knorpelzellen bzw. deren Vorläuferzellen, in den Füllstoff. Auf diese Weise wird die Integration des erfindungsgemäßen Materials sowie dessen Abbau bzw. Resorption gefördert. Bei dem Füllstoff kann es sich in vorteilhafter Weise um Tricalciumphosphat, Hydroxylapatit oder Calci- umsulfat handeln. Diese Füllstoffmaterialien sind besonders bevorzugt, da ihre ionogenen Komponenten die hauptsächlichen Bestandteile der natürlichen mineralischen Knochensubstanz bilden und daher ein geeignetes biomimetisches Material darstellen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Füllstoff um das von der Anmelderin kommerziell vertriebene Material OSSAPLAST®, ein bioresorbierbares und granuliertes ß-Tricalcium- phosphat mit hoher interkonnektierender Porosität und großer spezifischer Oberfläche.
Ferner ist es möglich, daß Leichtmetalle als Füllstoffe verwendet werden. Vorzugsweise handelt es sich bei den Leichtmetallen um Magnesium, Titan oder Tantal, welche sich aufgrund ihrer Resorbierbarkeit, Biokompatibilität und leichten Handhabbarkeit besonders eignen.
In einer weiteren Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Material vorzugsweise chemisch quervernetzt. Besonders bevorzugt ist ein Car- bodiimid als chemischer Quervernetzer, insbesondere N-(Dimethylami- nopropyl)-N -ethylcarbodiimid (EDC), oder Glutaraldehyd. Erfindungsgemäß kann es außerdem vorgesehen sein, daß das Material sterilisiert bzw. in sterilisierter Form vorliegt. Für die Sterilisation eignen sich die üblichen Verfahren. Bevorzugt ist die Sterilisation des erfindungsgemäßen Materials durch radioaktive Bestrahlung, vorzugsweise durch Gammabestrahlung und/oder Ethylenoxidbegasung.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist das erfindungsgemäße Material aseptisch behandelt und/oder hergestellt, insbesondere durch Verwendung von steril filtrierten Antibiotikalösungen, vorzugsweise einer steril filtrierten Gentamycinlösung. Dies kann besonders bevorzugt sein, da auf diese Weise eine mögliche nachteilige Beeinflussung der enthaltenen Wirkstoffe und/oder der osteoinduktiven Eigenschaften des erfindungsgemäßen Materials vermieden wird. Ferner kann bei einer schwächeren, insbesondere die Osteoinduktivität des erfindungsgemäßen Materials nicht beeinträchtigenden, Sterilisation eine zusätzliche aseptische Behandlung bevorzugt sein.
Erfindungsgemäß liegt das Material in verpackter Form, insbesondere in steril verpackter Form, vor. In einer solchen Verpackung kann das Material über einen längeren Zeitraum, insbesondere über einen Zeitraum von mehreren Monaten, gelagert werden, ohne daß es dabei zu einer Beeinträchtigung der Wirkweise des erfindungsgemäßen Materials, insbesondere zu einer Beeinträchtigung seiner osteoinduktiven Eigenschaften, kommt. Als Verpackungsmaterialien eignen sich insbesondere Kunststoff materialien. Die Verpackungsmaterialien können als Spritzen, insbesondere als Einkammer- oder Zweikammerspritzen, ausgebildet sein.
Die Erfindung umfaßt außerdem einen Formkörper zur Füllung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten, der mindestens teilweise, vorzugsweise vollständig, aus dem erfindungsgemäßen Material besteht, wobei das Dispersionsmittel mindestens teilweise, vorzugsweise vollständig, ent- fernt ist. Unter Formkörper sind Aggregate aus der gelbildenden Komponente und des einen Wirkstoffkomplex aufweisenden Kollagens zu verstehen, die gegebenenfalls weitere Komponenten, beispielsweise Bindemittel, Salze und/oder vorzugsweise chemische Quervernetzer, enthalten. Bevorzugt liegen diese Formkörper als dreidimensionale Formkörper, insbesondere als Balken, Ringe oder Zylinder, vor. Ferner ist es möglich, daß die Formkörper als Quader, Scheiben oder Ähnliches vorliegen. Es lassen sich Formkörper beliebiger Formen erstellen. Vorzugsweise ist der Formkörper zur Entfernung des Dispersionsmittels gefriergetrocknet. Die so erhaltenen Formkörper sind mit Vorteil durch Zugabe von Flüssigkeiten, beispielsweise Wasser oder Salzlösungen, insbesondere eine physiologische Kochsalzlösung, in ein gelartiges Material konvertierbar. Erfindungsgemäß ist es besonders bevorzugt, daß die Formkörper durch Zugabe von Blut, insbesondere Patientenblut, in ein gelartiges Material konvertierbar sind. Diese wechselseitige Konvertierung Formkörper - gelartiges Material ermöglicht in vorteilhafter Weise eine Anpassung der Formbeständigkeit des erfindungsgemäßen Materials bzw. Formkörpers an den jeweils zu behandelnden Knochen- und/ oder Knorpeldefekt.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird ein Formkörper mit knetähnlicher Konsistenz bzw. Beschaffenheit durch bloßes Vermischen der vorzugsweise in Pulverform vorliegenden gelbildenden Komponente und des ebenfalls vorzugsweise in Pulverform vorliegenden Kollagens (mit Wirkstoffkomplex) erhalten. Durch Zugabe eines Dispersionsmittels bildet sich das erfindungsgemäße gelartige Material.
Ferner umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des Materials bzw. Formkörpers nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend die Schritte:
- Herstellung einer Mischung aus einem einen Wirkstoffkomplex enthaltenden Kollagen, einer gelbildenden Korn- ponente und mindestens einem flüssigen Dispersionsmittel,
- gegebenenfalls Zugabe eines vorzugsweise strukturgebenden Füllstoffes, zur Bereitstellung des gelartigen Materials, und gegebenenfalls, zur Bereitstellung des Formkörpers,
- Entfernung des Dispersionsmittels aus dem gelartigen Material, vorzugsweise in einer formgebenden Umgebung.
Erfindungsgemäß kann es vorgesehen sein, daß bei der Herstellung der Mischung das einen Wirkstoff komplex enthaltende Kollagen und/oder die gelbildende Komponente in einem Dispersionsmittel vorliegen. Vorzugsweise ist die Mischung aus einer Suspension des Kollagens in dem Dispersionsmittel und/oder einer Lösung der gelbildenden Komponente in dem Dispersionsmittel hergestellt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden eine wäßrige Kollagensuspension und/oder eine wäßrige Lösung der gelbildenden Komponente miteinander vermischt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Kollagensuspension aus gefriergetrocknetem Kollagen (mit Wirkstoffkomplex) hergestellt. In vorteilhafter Weise handelt es sich um ein Lyophilisat des Materials COLLOSS® oder COLLOSS®E, vorzugsweise COLLOSS®E, der Anmelderin. In einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Kollagensuspension aus extrahiertem Kollagen hergestellt. Bei dem Kollagenextrakt handelt es sich bevorzugt um eine Zwischenstufe bei der Herstellung des Materials COLLOSS® oder COLLOSS®E , vorzugsweise COLLOSS®E, der Anmelderin.
Erfindungsgemäß kann es insbesondere vorgesehen sein, daß das Kollagen (mit Wirkstoffkomplex) und/oder die gelbildende Komponente zur Herstellung des gelartigen Materials in fester Form, vorzugsweise als Lyophilisat und/oder Pulver, vorliegen oder hergestellt sind. Erfindungsgemäß ist es besonders bevorzugt, wenn nur die gelbildende Komponente in fester Form, vorzugsweise als Pulver, vorliegt oder hergestellt ist. Mit Vorteil wird die gelbildende Komponente, die vorzugsweise steril ist, in einem geeigneten Gefäß (Vial) vorgelegt und mit einer Kollagensuspension, insbesondere einer Kollagensuspension gemäß einem der bisher beschriebenen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens, die vorzugsweise aufkonzenriert und/oder steril ist, vermengt, insbesondere verrührt. Der Rührvorgang kann manuell oder automatisiert erfolgen. Bei dem Gefäß kann es sich bevorzugt um ein offenes Gefäß, insbesondere eine Schale, handeln. Erfindungsgemäß kann es vorgesehen sein, daß die in dieser Form vorliegende gelbildende Komponente in einem solchen Gefäß, insbesondere einem offenen oder zu öffnenden Gefäß, für den Anwender, beispielsweise einen Arzt, zur Verfügung gestellt wird. Je nach gewünschter Viskosität des herzustellenden gelartigen Materials kann die Bereitstellung in unterschiedlichen Mengen erfolgen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird zu einem in einem offenen Gefäß, insbesondere in einer Schale, vorgelegten sterilen Pulver eines Polysaccharids oder -derivats, insbesondere eines Glykosaminoglykans (GAG), beispielsweise von Hyaluronsäure oder Heparin, oder eines Cellulosederivats, beispielsweise von Carbo- xymethylcellulose (CMC), eine sterile COLLOSS®-Suspension oder COLLOSS®E-Suspension, vorzugsweise COLLOSS®E-Suspension, hinzugegeben und insbesondere bis zur Entstehung eines homogenen gelartigen Materials manuell verrührt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden das insbesondere nach einem der vorhergehenden Ausführungsformen hergestellte gelartige Material oder die entsprechenden Komponenten zu seiner Herstellung in eine entsprechende Vorrichtung, insbesondere eine Spritze, beispielsweise eine Einkammer- oder Zweikammerspritze, oder ein Ge- fäß, überführt und/oder abgefüllt. Diese Vorrichtung wird dann für den Anwender, beispielsweise einen Arzt, bereitgestellt. Vorzugsweise werden bei solchen Ausführungen eine sterile und insbesondere aufkonzentrierte COLLOSS®-Suspension oder COLLOSS®E-Suspension, vorzugsweise COLLOSS®E-Suspension, und ein steriles Pulver eines Polysaccharids oder -derivats, insbesondere eines Glykosaminoglykans (GAG), beispielsweise von Hyaluronsäure oder Heparin, oder eines CeI- lulosederivats, beispielsweise von Carboxymethylcellulose (CMC), verwendet.
Erfindungsgemäß kann es auch bevorzugt sein, daß das überführte gelartige Material, das insbesondere nach einem der vorhergehenden Ausführungsformen hergestellt ist, lyophilisiert wird. Das auf diese Weise entstandene Lyophilisat kann mit einer Flüssigkeit, beispielsweise einer physiologischen Kochsalzlösung oder Blut, insbesondere Patientenblut, wieder aufgelöst und insbesondere in ein gelartiges Material konvertiert werden. Vorteilhaft wird das Lyophilisat vor der Zugabe der Flüssigkeit gepreßt, um nach Flüssigkeitszugabe ein höher konzentriertes gelartiges Material bezüglich der Konzentration der gelbildenden Komponente und des einen Wirkstoff komplex enthaltenden Kollagens zu erhalten. Vorzugsweise ist das auf diese Weise hergestellte Lyophilisat und/oder höher konzentrierte Gel aus einer sterilen und insbesondere aufkonzentrierten COLLOSS®-Suspension oder COLLOSS®E-Suspension, vorzugsweise COLLOSS®E-Suspension, und einem sterilen Pulver eines Polysaccharids oder -derivats, insbesondere eines Glykosaminoglykans (GAG), beispielsweise von Hyaluronsäure oder Heparin, oder eines CeI- lulosederivats, beispielsweise von Carboxymethylcellulose (CMC), hergestellt.
Entsprechend einer anderen Ausführungsform ist es insbesondere bevorzugt, wenn sowohl das einen Wirkstoffkomplex aufweisende Kollagen als auch die gelbildende Komponente in fester Form, insbesondere ste- ril, vorliegen oder hergestellt sind, wobei das Kollagen vorzugsweise als Lyophilisat und die gelbildende Komponente vorzugsweise als Pulver vorliegt oder hergestellt ist. Zur Herstellung des erfindungsgemäßen Materials können das Kollagen (mit Wirkstoffkomplex) und die gelbildende Komponente in einem geeigneten Gefäß vorgelegt und durch die Zugabe des Dispersionsmittels, vorzugsweise Patientenblut, zu einer gelartigen Mischung umgerührt bzw. verrührt werden. Das Gefäß zur Herstellung des erfindungsgemäßen Materials ist insbesondere verschließbar, vorzugsweise zuschraubbar. Das Umrühren der Mischung nach Zugabe des Dispersionsmittels kann in einfacher Weise manuell, insbesondere durch einen Arzt, beispielsweise einen Chirurgen, erfolgen. Erfindungsgemäß kann es vorgesehen sein, die umgerührte Mischung für eine gewisse Zeit zu inkubieren, und anschließend erneut umzurühren. Dies kann besonders vorteilhaft sein, um die Löslichkeit und Homogenität des Kollagens und der gelbildenden Komponente sowie von weiteren gege- benenenfalls in der Mischung vorhandenen Komponenten zu verbessern. Alternativ dazu kann die nach Zugabe des Dispersionsmittels erhaltene Mischung auch unmittelbar inkubiert und anschließend umgerührt werden.
Vorzugsweise wird bei der soeben beschriebenen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens als Wirkstoffkomplex enthaltendes Kollagen das Material COLLOSS® oder COLLOSS®E, vorzugsweise COLLOSS®E, der Anmelderin und als gelbildende Komponente ein Polysaccharid oder -derivat, insbesondere ein Glykosaminoglykan (GAG), beispielsweise Hyaluronsäure oder Heparin, oder ein Cellulosederivat, beispielsweise Carboxymethylcellulose (CMC), verwendet.
Im Falle der Verwendung von COLLOSS® oder COLLOSS®E, vorzugsweise COLLOSS®E, zur Herstellung des gelartigen Materials, insbesondere in einem verschließbaren Gefäß, kann es vorteilhaft sein, zusätzlich Kollagen in fester und insbesondere sterilisierter Form, vorzugswei- se als Pulver, bereitzustellen. Auf diese Weise können die osteokonduk- tiven Eigenschaften, d. h. die lasttragenden und/oder volumenstabilisierenden Eigenschaften des gelartigen Materials zusätzlich erhöht werden. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Kollagen in fester Form um Kollagen vom Typ 1.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden COLLOSS®- Lyophilisat, Pulver vom Kollagen Typ 1 und Pulver eines Polysaccharids oder -derivats, insbesondere eines Glykosaminoglykans (GAG), beispielsweise von Hyaluronsäure oder Heparin, oder eines Cellulosederi- vats, beispielsweise von Carboxymethylcellulose (CMC), in einem vorzugsweise zuschraubbaren Gefäß vorgelegt und entsprechend den oben beschriebenen Ausführungsformen nach Zugabe des Dispersionsmittels, insbesondere von Patientenblut, gegebenenfalls unter Durchführung einer Inkubation zu dem erfindungsgemäßen Material verrührt.
In einer weiteren, besonders bevorzugten Ausführungsform werden COLLOSS®E-Lyophilisat, Pulver vom Kollagen Typ 1 und Pulver eines Polysaccharids oder -derivats, insbesondere eines Glykosaminoglykans (GAG), beispielsweise von Hyaluronsäure oder Heparin, oder eines CeI- lulosederivats, beispielsweise von Carboxymethylcellulose (CMC), in einem vorzugsweise zuschraubbaren Gefäß vorgelegt und entsprechend den oben beschriebenen Ausführungsformen nach Zugabe des Dispersionsmittels, insbesondere von Patientenblut, gegebenenfalls unter Durchführung einer Inkubation zu dem erfindungsgemäßen Material verrührt.
Zur weiteren Stabilisierung des erfindungsgemäßen Materials bzw. Formkörpers kann es bevorzugt sein, zusätzlich einen vorzugsweise chemischen Quervernetzer, insbesondere ein Carbodiimid, vorzugsweise N-(Dimethylaminopropyl)-N -ethylcarbodiimid (EDC), oder Glutaralde- hyd hinzuzugeben, wobei die Quervernetzung vor oder nach der mögli- chen Zugabe eines vorzugsweise strukturgebenden Füllstoffes möglich ist.
Für die Bereitstellung eines Formkörpers erfolgt das Entfernen des Dispersionsmittels vorzugsweise durch Gefriertrocknung, vorzugsweise in einer formgebenden Umgebung. Mit Vorteil handelt es sich bei der formgebenden Umgebung um die Formvertiefungen einer Wellplatte, insbesondere einer 24er oder 96er Wellplatte, insbesondere aus Polystyrol. Durch die Gefriertrocknung können, abhängig von den Formen der Vertiefungen, unterschiedliche dreidimensionale poröse Formkörper, insbesondere Balken, Ringe, Zylinder, Scheiben, Quader oder Ähnliches, hergestellt werden. Durch die Wahl der Geschwindigkeit und der Temperatur des Gefriertrocknungsprozesses kann die Porengröße des erfindungsgemäßen Materials in besonders vorteilhafter Weise beeinflußt werden. Bevorzugt werden die in die Formvertiefungen einer Wellplatte überführten Suspensionsvolumina bei Temperaturen zwischen -10 0C und -60 0C, insbesondere bei -50 0C, langsam eingefroren und in einem ölpumpenvakuum gefriergetrocknet.
Außerdem betrifft die Erfindung einen Kit, der im wesentlichen aus einem Behältnis besteht, das ein Wirkstoffkomplex enthaltendes Kollagen und eine gelbildende Komponente enthält. In einer anderen Ausführungsform besteht der erfindungsgemäße Kit aus zwei Behältnissen, wobei das eine Behältnis ein Wirkstoffkomplex enthaltendes Kollagen und das andere Behältnis eine gelbildende Komponente enthält.
Erfindungsgemäß kann es vorgesehen sein, daß das Kollagen und/oder die gelbildende Komponente in einem vorzugsweise wäßrigen Medium, insbesondere in einer Suspension oder Lösung, vorliegen. Vorzugsweise enthält der Kit eine wäßrige Kollagensuspension und eine wäßrige Lösung der gelbildenden Komponente, die nach einer homogenen Vermischung das erfindungsgemäße Material ergeben. Aus Gründen der Lagerfähigkeit kann es bevorzugt sein, daß das Kollagen und/oder die gelbildende Komponente in einer festen, vorzugsweise pulverförmigen, Form und gegebenenfalls auch als Mischung mit knetähnlicher Beschaffenheit vorliegen. Auf diese Weise können das Kollagen und die gelbildende Komponente über einen längeren Zeitraum, beispielsweise drei Jahre, ohne Beeinträchtigung ihrer Eigenschaften gelagert werden. Die Zugabe von Blut, insbesondere Patientenblut, oder eines sterilisierten, vorzugsweise autoklavierten, Dispersionsmittels kann in bevorzugter Weise erst unmittelbar vor der Applikation des erfindungsgemäßen Materials erfolgen.
Vorzugsweise ist der Kit weiter gekennzeichnet durch ein Kollagen und eine gelbildende Komponente, wie sie in einer der vorhergehenden Ausführungsformen beschrieben sind.
Erfindungsgemäß kann es ferner vorzugsweise vorgesehen sein, daß das Behältnis oder die beiden Behältnisse des erfindungsgemäßen Kits in einem Spritzenzylinder einer Einkammer- oder Zweikammerspritze enthalten sind bzw. von diesem gebildet werden. Bevorzugt weist die Zweikammerspritze eine Einrichtung zum Vermischen des Kollagens (mit Wirkstoffkomplex) und der gelbildenden Komponente, insbesondere eine Mischdüse, die vorzugsweise auf eine Zweikammerspritze aufsteckbar ist, auf. Vorzugsweise enthält im Fall einer Zweikammerspritze das eine Behältnis eine wäßrige Kollagensuspension (mit Wirkstoffkomplex), insbesondere eine COLLOSS®-Suspension oder COLLOSS®E- Suspension, vorzugsweise COLLOSS®E-Suspension, und das andere Behältnis eine wäßrige Lösung der gelbildenden Komponente, insbesondere eines Polysaccharids oder -derivats, insbesondere eines GIy- kosaminoglykans (GAG), beispielsweise von Hyaluronsäure oder Heparin, oder eines Cellulosederivats, beispielsweise von Carboxymethylcel- lulose (CMC). Durch den bestimmungsgemäßem Gebrauch der Zweikammerspritze kommt es zu einer Vermischung der Suspension und der Lösung, und das entstehende erfindungsgemäße Material kann direkt in den zu behandelnden Knochen- und/oder Knorpeldefekt injiziert werden.
Das erfindungsgemäße Material eignet sich aufgrund seiner osteokon- duktiven und -induktiven Eigenschaften, die sich aufgrund eines in ihm enthaltenen Dispersionsmittels und einer gelbildenden Komponente auf ein größeres Volumen verteilen, in hervorragender Weise zur Behandlung von auch großräumigen Knochen- und/oder Knorpeldefekten. Durch seine einstellbare Formbeständigkeit eignet es sich insbesondere zur Behandlung von Defekten mit schwer zugänglichen auszufüllenden Kavitäten, insbesondere zur Behandlung von Trümmerfrakturen. Diese Vorteile werden durch eine einfache und sichere Handhabbarkeit des erfindungsgemäßen Materials für den Anwender, insbesondere den Chirurgen, ergänzt.
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsform anhand von Beispielen in Verbindung mit den Unteransprüchen. Hierbei können die einzelnen Merkmale jeweils für sich allein oder zu mehreren in Kombination miteinander verwirklicht sein.
Beispiel 1
Es werden 20 mg eines Lyophilisats aus COLLOSS® (Produkt der Anmelderin, dessen Eigenschaften in der Beschreibung erläutert sind) in 1 ml Natriumchlorid (0,9 %) resuspendiert. Es entsteht eine milchige Lösung mit kleinen Flocken, welche auf nicht lösliche Kollagenaggregate zurückzuführen sind. Zu dieser Suspension werden anschließend 1 ml einer 3 %igen autoklavierten CMC-Lösung gegeben und weitgehend homogen vermischt. Auf diese Weise kommt es in 2 ml Gesamtvolumen zu einer 1 ,5 % CMC/COLLOSS®-Suspension (10 mg/ml COLLOSS®). Gegebenenfalls können unterschiedliche Mengen OSSAPLAST® (Produkt der Anmelderin, dessen Eigenschaften in der Beschreibung erläutert sind) als Füllstoff hinzugegeben und ebenfalls homogen vermischt werden. Anschließend wird die Suspension bei -50 0C für ca. 5 Stunden eingefroren. Eine Lyophilisation über Nacht ergibt einen mechanisch verstärkten, optisch homogenen Formkörper, welcher sich nach Zugabe einer Flüssigkeit, beispielsweise Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung, in ein Gel zurückverwandelt. Dieser Ansatz kann auch mit einer Suspension aus COLLOSS® anstelle eines Lyophilisats als Ausgangsmaterial durchgeführt werden.
Beispiel 2
In einer Schale werden 200 mg eines durch Gamma-Bestrahlung sterilisierten CMC-Pulvers vorgelegt. Anschließend werden 2 ml einer konzentrierten sterilen COLLOSS®-Suspension mit einem TS-Wert (Trockensubstanz-Wert) von ca. 12 mg/g hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wird während mehrerer Minuten mit einem sterilen Laborspatel bis zur Entstehung einer homogenen Gelmasse verrührt.
Beispiel 3
Es werden 2 % w/v CMC-Pulver zu einer aufkonzentrierten COLLOSS®- Suspension mit einem TS-Wert (Trockensubstanz-Wert) von ca. 12 mg/g hinzugegeben. Anschließend wird mit einem sterilen Spatel bis zur Entstehung eines Gels homogen vermischt. Danach werden 5 ml des Gels in eine Spritze überführt und lyophilisiert. Die lyophilisierten COLLOSS®-CMC-Gele werden anschließend von 5 ml auf ca. 1 ml zusammengepreßt (Konzentrierungsfaktor: 5x). Die Spritze wird am Kopf mit einem Skalpell aufgeschnitten und das so erhaltene Press-Pellet in ein Glasfläschchen überführt. Anschließend werden 1 ml VE-Wasser (vollentsalztes Wasser) mittels einer Spritze zugegeben. Das Pellet wird während der Gelbildung innerhalb von ca. 20 min bei Raumtemperatur mehrmals mit einem Spatel gerührt. Dabei entsteht ein sehr knetartiges (putty-like) milchfarbenes und undurchsichtiges Gel.
Beispiel 4
Es werden 200 mg steriles CMC-Pulver und 100 mg steriles Kollagen Typ 1 -Pulver (Hersteller: PONETI) in einem zuschraubbaren Gefäß (Vi- al) steril vorgelegt und 20 mg steriles COLLOSS®-Lyophilisat aus einem anderen Gefäß (Vial) hinzugegeben. Anschließend werden 2 ml Patientenblut hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wird während 2 bis 3 Minuten umgerührt. Gegebenenfalls wird die Mischung während 30 Minuten in dem geschlossenen Gefäß inkubiert und anschließend noch einmal umgerührt. Es entsteht ein knetartiges, durch Blut gefärbtes und undurchsichtiges Gel.
Beispiel 5
Es werden 20 mg eines Lyophilisats aus COLLOSS®E (Produkt der Anmelderin, dessen Eigenschaften in der Beschreibung erläutert sind) in 1 ml Natriumchlorid (0,9 %) resuspendiert. Es entsteht eine milchige Lösung mit kleinen Flocken, welche auf nicht lösliche Kollagenaggregate zurückzuführen sind. Zu dieser Suspension werden anschließend 1 ml einer 3 %igen autoklavierten CMC-Lösung gegeben und weitgehend homogen vermischt. Auf diese Weise kommt es in 2 ml Gesamtvolumen zu einer 1 ,5 % CMC/COLLOSS®E-Suspension (10 mg/ml COLLOSS®E). Gegebenenfalls können unterschiedliche Mengen OSSAPLAST® (Produkt der Anmelderin, dessen Eigenschaften in der Beschreibung erläutert sind) als Füllstoff hinzugegeben und ebenfalls homogen vermischt werden. Anschließend wird die Suspension bei -50 0C für ca. 5 Stunden eingefroren. Eine Lyophilisation über Nacht ergibt einen mechanisch verstärkten, optisch homogenen Formkörper, welcher sich nach Zugabe einer Flüssigkeit, beispielsweise Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung, in ein Gel zurückverwandelt. Dieser Ansatz kann auch mit einer Suspension aus COLLOSS®E anstelle eines Lyophilisats als Ausgangsmaterial durchgeführt werden.
Beispiel 6
In einer Schale werden 200 mg eines durch Gamma-Bestrahlung sterilisierten CMC-Pulvers vorgelegt. Anschließend werden 2 ml einer konzentrierten sterilen COLLOSS®E-Suspension mit einem TS-Wert (Trockensubstanz-Wert) von ca. 12 mg/g hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wird während mehrerer Minuten mit einem sterilen Laborspatel bis zur Entstehung einer homogenen Gelmasse verrührt.
Beispiel 7
Es werden 2 % w/v CMC-Pulver zu einer aufkonzentrierten COLLOSS®E-Suspension mit einem TS-Wert (Trockensubstanz-Wert) von ca. 12 mg/g hinzugegeben. Anschließend wird mit einem sterilen Spatel bis zur Entstehung eines Gels homogen vermischt. Danach werden 5 ml des Gels in eine Spritze überführt und lyophilisiert. Die lyophilisierten COLLOSS®E-CMC-Gele werden anschließend von 5 ml auf ca. 1 ml zusammengepreßt (Konzentrierungsfaktor: 5x). Die Spritze wird am Kopf mit einem Skalpell aufgeschnitten und das so erhaltene Press- Pellet in ein Glasfläschchen überführt. Anschließend werden 1 ml VE- Wasser (vollentsalztes Wasser) mittels einer Spritze zugegeben. Das Pellet wird während der Gelbildung innerhalb von ca. 20 min bei Raumtemperatur mehrmals mit einem Spatel gerührt. Dabei entsteht ein sehr knetartiges (putty-like) milchfarbenes und undurchsichtiges Gel.
Beispiel 8
Es werden 200 mg steriles CMC-Pulver und 100 mg steriles Kollagen Typ 1 -Pulver (Hersteller: PONETI) in einem zuschraubbaren Gefäß (Vi- al) steril vorgelegt und 20 mg steriles COLLOSS®E-Lyophilisat aus einem anderen Gefäß (Vial) hinzugegeben. Anschließend werden 2 ml Patientenblut hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wird während 2 bis 3 Minuten umgerührt. Gegebenenfalls wird die Mischung während 30 Minuten in dem geschlossenen Gefäß inkubiert und anschließend noch einmal umgerührt. Es entsteht ein knetartiges, durch Blut gefärbtes und undurchsichtiges Gel.

Claims

Patentansprüche
1. Gelartiges Material zur Füllung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten, umfassend mindestens eine gelbildende Komponente und Kollagen in mindestens einem flüssigen Dispersionsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen einen Wirkstoff komplex aufweist.
2. Material nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das Dispersionsmittel Wasser oder ein wäßriges Medium, insbesondere eine physiologische Kochsalzlösung oder Blut, ist.
3. Material nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die gelbildende Komponente ein hydrophiles Polymer ist.
4. Material nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer ein Polysaccharid oder -derivat, insbesondere ein Glykosa- minoglykan (GAG), vorzugsweise Hyaluronsäure oder Heparin, oder ein Cellulosederivat, vorzugsweise Carboxymethylcellulose (CMC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypropylcellulose (HPC) oder Ethylhydroxyethylcellulose (EHEC) ist.
5. Material nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der gelbildenden Komponente, insbesondere des Polysaccharids oder -derivats, vorzugsweise von Hyaluronsäure oder Carboxymethylcellulose (CMC), zwischen 0,5 und 25 Gew.-%, insbesondere zwischen 1 und 15 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 1 und 10 Gew.-%, liegt, bezogen auf das Gesamtvolumen des gelartigen Materials.
6. Material nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen in seiner nativen Konformation vorliegt.
7. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen denaturiert, insbesondere sauer oder basisch behandelt, vorliegt.
8. Material nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoffkomplex natürlichen Ursprungs ist.
9. Material nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff komplex osteoinduktive Eigenschaften besitzt.
10. Material nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoffkomplex mindestens einen Rekrutierungs- und/oder Adhäsions- und/oder Wachstums- und/oder Maturationsfaktor enthält.
11. Material nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoffkomplex ein Zytostatikum und/ o- der einen antimikrobiotischen, insbesondere antibiotischen, Wirkstoff umfaßt.
12. Material nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich mindestens einen vorzugsweise strukturgebenden Füllstoff aufweist.
13. Material nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Füllstoff als Granulat vorliegt.
14. Material nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Füllstoff bioresorbierbar ist.
15. Material nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Füllstoff porös ist.
16. Material nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Füllstoff Tricalciumphosphat, Hydroxylapatit (HA) oder ein Leichtmetall ist.
17. Material nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es vorzugsweise chemisch quervernetzt ist, insbesondere mit einem Carbodiimid, insbesondere mit N-(Dime- thylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid (EDC), oder mit Glutaralde- hyd.
18. Material nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sterilisiert, vorzugsweise durch Gamma-Be- strahlung und/oder Ethylenoxidbegasung, und/oder aseptisch behandelt und/oder hergestellt ist.
19. Material nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es in verpackter Form, insbesondere in steril verpackter Form, vorliegt.
20. Formkörper zur Füllung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten, dadurch gekennzeichnet, daß er mindestens teilweise, vorzugsweise vollständig aus dem Material nach einem der vorhergehenden Ansprüche besteht, wobei das Dispersionsmittel mindestens teilweise, vorzugsweise vollständig, entfernt ist.
21. Formkörper nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß er zur Entfernung des Dispersionsmittels gefriergetrocknet ist.
22. Verfahren zur Herstellung des Materials bzw. Formkörpers nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend die Schritte:
- Herstellung einer Mischung aus einem einen Wirkstoffkomplex enthaltenden Kollagen, einer gelbildenden Komponente und mindestens einem Dispersionsmittel,
- gegebenenfalls Zugabe eines vorzugsweise strukturgebenden Füllstoffes, zur Bereitstellung des gelartigen Materials, und gegebenenfalls, zur Bereitstellung des Formkörpers,
- Entfernung des Dispersionsmittels aus dem gelartigen Material, vorzugsweise in einer formgebenden Umgebung.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung aus einer Suspension des Kollagens in dem Dispersionsmittel und/oder einer Lösung der gelbildenden Komponente in dem Dispersionsmittel hergestellt ist.
24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Suspension aus gefriergetrocknetem Kollagen hergestellt ist.
25. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Suspension aus extrahiertem Kollagen hergestellt ist.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen und/oder die gelbildende Komponente in fester Form, vorzugsweise als Lyophilisat und/oder Pulver, vorliegen oder hergestellt sind.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Entfernen des Dispersionsmittels durch Gefriertrocknung erfolgt.
28. Kit, bestehend im wesentlichen aus einem Behältnis, dadurch gekennzeichnet, daß das Behältnis ein Wirkstoff komplex enthaltendes Kollagen und eine gelbildende Komponente enthält.
29. Kit, bestehend im wesentlichen aus zwei Behältnissen, dadurch gekennzeichnet, daß das eine Behältnis ein Wirkstoffkomplex enthaltendes Kollagen und das andere Behältnis eine gelbildende Komponente enthält.
30. Kit nach Anspruch 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen und/oder die gelbildende Komponente in einem vorzugsweise wäßrigen Medium, insbesondere in einer Suspension oder Lösung, vorliegen.
31. Kit nach einem der Ansprüche 28 bis 30, weiter gekennzeichnet durch ein Kollagen und eine gelbildende Komponente, wie sie in den Ansprüchen 1 bis 18 definiert sind.
32. Kit nach einem der Ansprüche 28 bis 31 , dadurch gekennzeichnet, daß das Behältnis oder die beiden Behältnisse in einem Spritzenzylinder einer Einkammer- oder Zweikammerspritze enthalten sind bzw. von diesem gebildet werden.
33. Kit nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß die Zweikammerspritze eine Einrichtung zum Vermischen des Kollagens und der gelbildenden Komponente, insbesondere eine Mischdüse, die vorzugsweise auf die Zweikammerspritze aufsteckbar ist, aufweist.
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