Die
Erfindung stellt sich daher die Aufgabe, ein Material zur Füllung von
Knochendefekten bereitzustellen, welches im wesentlichen der natürlichen Knochenzusammensetzung
entspricht, aber dennoch gut und mit relativ großer Geschwindigkeit abbaubar
ist. Dieses Material soll osteokonduktive Eigenschaften aufweisen,
also eine Stützstruktur
für den
Wiederaufbau von körpereigenen
Knochen bereitstellen. Darüber
hinaus soll auch die Möglichkeit bestehen,
dieses Füllmaterial
mit osteoinduktiven Eigenschaften zu versehen, also mit Eigenschaften, die
die Bildung von körpereigenem
Knochen- oder Knorpelgewebe in besonderer Weise fördern und
unterstützen
oder mit Eigenschaften, die in sonstiger Weise vorteilhaft sind.
Diese
Aufgabe wird durch eine Verwendung gelöst, wie sie im Anspruch 1 beschrieben
ist. Bevorzugte Ausführungsformen
dieser Verwendung sind in den abhängigen Ansprüchen ausgeführt. Durch
Bezugnahme wird der Wortlaut sämtlicher
Ansprüche zum
Inhalt der Beschreibung gemacht.
Erfindungsgemäß ist es
vorgesehen, daß ein demineralisiertes
xenogenes Knochenmaterial als bioresorbierbares Material zur Füllung von
Knochendefekten verwendet wird. Bei einem solchen demineralisierten
Knochenmaterial handelt es sich um eine sogenannte Knochenmatrix,
aus der der anorganische Anteil (Mineralien) bis auf Spuren nahezu
vollständig
entfernt ist. Man spricht daher auch von demineralisierter Knochenmatrix,
abgekürzt
DBM. Das erfindungsgemäß verwendete
Knochenmaterial besteht daher im wesentlichen nur noch aus der organischen
Matrix, die aber weitgehend der natürlichen Zusammensetzung des
Knochens entspricht.
Allgemein
besteht ein natürlicher
Knochen zu etwa 70 % aus anorganischen Komponenten, hauptsächlich aus
Hydroxyapatit. Neben etwa 10 % Wasseranteil werden die übrigen 20
% von organischen Bestandteilen gebildet, wobei es sich hierbei hauptsächlich um
Collagen handelt. Zu einem geringen Anteil sind nicht-collagene
Proteine, insbesondere Osteocalcin, Osteonectin und Osteopontin,
Cytokine, Wachstumsfaktoren, Proteoglycane sowie Fette vorhanden.
Das erfindungsgemäß verwendete
demineralisierte Knochenmaterial stellt also im wesentlichen eine
Mischung verschiedener Proteine (Eiweiße) dar, deren Hauptbestandteil
Collagen ist. Vorteilhafterweise handelt es sich hierbei hauptsächlich um Collagen-Typ
I. Herkömmlicherweise
bereits verwendete Collagenschwämme
werden in der Regel aus Haut oder Sehnen hergestellt. Auch sie bestehen
zumindest zum Teil aus Collagen-Typ I, welches im nativen Zustand
vorliegen kann. Bei diesen Produkten ist jedoch die „natürliche Umgebung" zerstört. Im Gegensatz
hierzu befinden sich die Proteine des erfindungsgemäß verwendeten
demineralisierten Knochenmaterials in natürlichem Zustand. Umgebung und
Zusammensetzung der Proteine des erfindungsgemäß verwendeten Knochenmaterials sind
nicht künstlich
in eine neue Form gebracht. Das natürliche Netzwerk aus Collagenfasern
und/oder -fibrillen ist also nach wie vor erhalten. Dies bewirkt,
daß das
erfindungsgemäß verwendete
demineralisierte Knochenmaterial in seiner Zusammensetzung und Struktur
natürlichem
Knochen sehr nahe kommt und damit ideale osteokonduktive Eigenschaften
besitzt. Dieses Material ist daher besonders vorteilhaft für die Auffüllung von
Knochendefekten geeignet. Hinzu kommt, daß das erfindungsgemäß verwendete
demineralisierte Knochenmaterial als organische Matrix im Körper schnell
abgebaut wird und damit die Bildung von körpereigenem Knochenmaterial
in besonderer Weise ermöglicht
und fördert.
Bei
dem erfindungsgemäß verwendeten
demineralisierten Knochenmaterial handelt es sich um xenogenes Material,
d. h. um Knochenmaterial artfremder Herkunft. Bei der Füllung von
Knochendefekten im Menschen wird als Ausgangsmaterial für die Herstellung
des bioresorbierbaren Materials also kein humaner Knochen (allogenes
Material) eingesetzt. Dies hat den Vorteil, daß das Risiko übertragbarer
(transmissibler) Krankheitserreger deutlich gesenkt wird. Knochenmaterial
xenogenen Ursprungs weist im allgemeinen keine oder nur wenige Krankheitserreger
auf, die für
den Menschen gefährlich sein
könnten.
Xenogenes Material ist also weniger risikoreich als allogenes Material,
da humanpathogene Erreger in xenogenem Material relativ selten sind. Nichtsdestotrotz
ist es vorteilhaft, eine Inaktivierung möglicher Erreger durchzuführen, da
im allgemeinen nicht auszuschließen ist, daß bisher unbekannte Erreger
im Material auftreten können
oder bekannte Erreger die Artengrenzen überspringen. Allerdings kann
durch die Verwendung von xenogenem Ursprungsmaterial eine Inaktivierung
verschiedener möglicher übertragbarer
Krankheitserreger auf ein Mindestmaß reduziert werden. Im allgemeinen
ist eine Entfettung und Demineralisierung des Materials zur Inaktivierung übertragbarer
Krankheitserreger ausreichend. Neben dem Vorteil der Vereinfachung des
Herstellungsprozesses hat dies weiterhin den Vorteil, daß materialimmanente
positive Eigenschaften des erfindungsgemäß verwendeten demineralisierten
Knochenmaterials nicht durch zusätzliche
Behandlungen beeinträchtigt
werden.
In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
der erfindungsgemäßen Verwendung
ist das verwendete Knochenmaterial entfettet. Hierbei kann der Fettanteil
der natürlichen
Knochenzusammensetzung reduziert oder nahezu vollständig entfernt
werden. Eine derartige Entfettung kann vor oder nach der Demineralisierung
des Knochenmaterials durchgeführt
werden. Durch die Prozesse der Demineralisierung und der Entfettung
werden auch die möglicherweise
in dem xenogenen Ursprungsmaterial enthaltenen transmissiblen Krankheitserreger
effektiv inaktiviert.
In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
der erfindungsgemäßen Verwendung
ist das Material durch Mahlen von Knochen, Demineralisieren insbesondere
mit Säure,
Extrahieren mit Guanidin und weiterem Aufarbeiten des unlöslichen
Anteils des demineralisierten Materials zur Einstellung eines gewebeverträglichen
Milieus herstellbar. Weiterhin kann das Material zu einem beliebigen
Zeitpunkt vor der weiteren Aufarbeitung zur Einstellung des gewebeverträglichen
Milieus mit vorzugsweise organischem Lösungsmittel entfettet werden.
Vorteilhafterweise erfolgt dieser Entfettungsschritt vor oder nach
dem Demineralisieren mit Säure.
Das Mahlen des Knochens zu Knochenmehl erfolgt nach dem Fachmann
geläufigen
Methoden. Besonders vorteilhaft ist es, daß das resultierende Knochenmehl
einen Korngrößenbereich
von etwa 30 bis etwa 3.000 μm, vorzugsweise
etwa 100 bis etwa 2.000 μm,
aufweist. Um eine geeignete Korngröße einzustellen, kann der Knochen
entsprechend gemahlen und/oder gesiebt werden. Die Entfettung erfolgt
vorzugsweise mit Hilfe von Ethanol und/oder Aceton. Für die Demineralisierung
(Entkalkung) wird vorzugsweise Salzsäure verwendet.
Vor
einer weiteren Aufarbeitung des Materials wird eine Extraktion mit
Guanidin, insbesondere mit Guanidiniumhydrochlorid, durchgeführt. Durch die
Extraktion mit Guanidin wird ein Teil der ansonsten unlöslichen
Knochenmatrix gelöst,
vornehmlich ein Teil des Collagens und niedermolekulare Proteine.
Der unlösliche
Anteil wird in diesem Fall gemäß der obigen
Beschreibung weiter aufgearbeitet. Durch diese Extraktion wird die
Osteoinduktivität
des resultierenden Materials vermindert, was je nach gewünschter
Anwendung vorteilhaft sein kann. Es entstehen hierbei also Materialien,
deren osteokonduktive Eigenschaften im Vordergrund stehen. Diese
Materialien können
gezielt durch Zusatz weiterer Substanzen in ihren Eigenschaften
verändert
werden. Durch den Extraktionsschritt können vorteilhafterweise möglicherweise
vorhandene transmissible Krankheitserreger entfernt bzw. inaktiviert
werden.
Die
weitere Aufarbeitung des Materials ist vorteilhaft, um ein gewebefreundliches
Produkt bereitstellen zu können,
das vom Patienten gut vertragen wird. Bei dieser sogenannten Konditionierung werden
vor allem Prozeßchemikalien
entfernt. Dies kann vorteilhafterweise so vorgenommen werden, daß die anfallenden
Partikel mit Wasser, salzhaltigem Wasser und/oder Puffer chemikalienfrei
und neutral gewaschen werden. Das anfallende feuchte Material kann
im Trockensubstanzgehalt eingestellt werden. Es kann feucht oder
trocken zur Anwendung kommen.
Als
Quelle für
das xenogene Knochenmaterial kommen im Prinzip alle Tiere mit Skelettsystem
in Frage. Besonders bevorzugt sind hierbei Rind, Pferd oder Schwein,
also bovines, equines oder porcines Ausgangsmaterial. Es können im
Prinzip alle Arten von Knochen des Skelettes verwendet werden, insbesondere
Röhrenknochen,
vor allem die Kortikalis der Röhrenknochen.
In
einer bevorzugten Ausführungsform
der erfindungsgemäßen Verwendung
liegt das bioresorbierbare Material als Pulver für die Anwendung vor. Unter
Pulver ist hierbei ein Material zu verstehen, bei welchem die Knochenmehlteilchen
im wesentlichen einzeln nebeneinander vorliegen. Besonders bevorzugt
sind Pulver mit einer Korngröße zwischen
etwa 30 und etwa 3.000 μm,
insbesondere zwischen etwa 100 und etwa 2.000 μm. Die Korngröße kann
entweder durch geeignete Durchführung
des Knochenmahlprozesses und/oder durch Sieben der resultierenden
Partikel eingestellt werden.
In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
der erfindungsgemäßen Verwendung
liegt das bioresorbierbare Material als Granulat für die Anwendung
vor. Im Sinne der Erfindung besteht ein Granulat aus Granulatkörnern. Ein
solches Granulatkorn entsteht, indem mehrere Knochenmehlpartikel
zu einer übergeordneten
Struktur zusammengelagert werden. Hierbei kann es sich beispielsweise
um kugelige Formen handeln. Ein Granulatkorn ist also im Prinzip
ein kleiner Formkörper,
der rund oder abgerundet sein kann. Granulate sind beispielsweise durch
thermische und/oder Preßdruckbehandlung aus
Knochenmehl, also aus einem Pulver, herstellbar. Unter Preßdruck ist
hierbei ein Druck zu verstehen, der innerhalb einer Presse aufgebaut
wird. Die Partikelgröße des Knochenmehls
bzw. des Pulvers oder des Granulats kann auf einen definierten Größenbereich
eingestellt werden. Die Partikelgrößenverteilung kann hierbei
für verschiedene
Anwendungen unterschiedlich gewählt
werden.
In
einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung
liegt das Material als Formkörper
vor. Unter Formkörpern
sind Aggregate aus Knochenmehlpartikeln mit definierter Form, beispielsweise
Blöcke, Quader,
Scheiben oder Ähnliches,
zu verstehen. Es lassen sich Formkörper beliebiger Formen erstellen. Die
Formkörper
können
durch mechanische Bearbeitung vom Anwender an die auszufüllenden
Defekte angepaßt
werden („shapen"). Granulat und Formkörper unterscheiden
sich im wesentlichen nur durch die Größe.
Auch
ein Formkörper
kann durch thermische und/oder Preßdruckbehandlung aus Pulver
oder Granulat hergestellt werden.
Die
Verwendung des bioresorbierbaren Materials als Pulver, als Granulat
oder als Formkörper hängt im wesentlichen
von der jeweiligen Anwendung, der Behandlungsmethode und der zu
fordernden Stabilität
ab. Für
die Füllung
von kleinen Knochendefekten eignen sich vor allem Pulver oder auch Granulat.
Bei größeren Defekten
kann es vorteilhaft sein, einen Formkörper einzusetzen, der gegebenenfalls
vom Anwender entsprechend angepaßt wird.
Ein
besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verwendung des bioresorbierbaren
Materials liegt in dessen Porosität. Durch die Ausprägung der Porosität wird die
Angreifbarkeit durch körpereigene Faktoren,
insbesondere durch Zellen, beeinflußt. Hierdurch wird also die
Abbaubarkeit im Körper
beeinflußt.
Vorteilhafterweise liegt ein Großteil der Poren des Materials
im Größenbereich über 100 μm. Diese
Poren sind damit optimal zum Einwachsen von Zellen geeignet. Hierdurch
wird die Integration des Füllmaterials
im Körper
sowie deren Abbau bzw. Resorption gefördert. Besonders vorteilhaft
sind interkonnektierende, also im wesentlichen durchgängige, Poren.
Die Poren in den Materialien werden im wesentlichen durch die Korngrößenverteilung
des Knochenmehls erzeugt. Sie unterscheiden sich in der Schüttung, also
im Pulver oder im Granulat, und in solchen Formkörpern, die mit minimalem Preßdruck erzeugt
sind, nur unwesentlich. Die Porosität des Granulats wird darüber hinaus
auch durch die Behandlungsbedingungen zur Herstellung des Granulats,
vor allem Temperatur und Zeit, mitbestimmt. In einer Schüttung aus
Granulat entstehen neben den im Granulatkorn selbst vorhandenen
Poren auch Zwischenräume
zwischen den einzelnen Granulatkörnern,
welche sich durch die Form der Granulatpartikel variieren lassen.
Die Porosität
von Formkörpern
wird zum einen durch die Korngröße des Ausgangsmaterials
und zum anderen durch den Preßdruck
und die übrigen
Herstellungsbedingungen des Formkörpers, vor allem Temperatur
und Zeit, bestimmt. Durch das Einstellen der verschiedenen Bedingungen,
die auf die Porosität
und insbesondere auf die Porengröße einen
Einfluß ausüben, kann
die Porosität
definiert und den jeweiligen Anwendungsbedingungen angepaßt werden.
Wie bereits erwähnt, sind
Porengrößen in der
Größe von etwa
100 um und größer besonders
vorteilhaft.
Die
Stabilität
vor allem der Granulate und Formkörper läßt sich ebenfalls durch die
Herstellungsbedingungen beeinflussen. Wichtige Faktoren sind hierbei
die Korngröße des Ausgangsmaterials, der
Preßdruck
insbesondere bei der Herstellung von Formkörpern sowie die übrigen Herstellungsbedingungen,
vor allem Temperatur und Zeit.
In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
der erfindungsgemäßen Verwendung
des bioresorbierbaren Materials ist das Material getrocknet bzw.
liegt in trockener Form vor, insbesondere wenn es als Formkörper vorliegt.
Bei Pulver und Granulat kann sowohl eine trockene als auch eine
feuchte Lieferform bevorzugt sein. Mit besonderem Vorteil wird das
letztendlich zur Anwendung gelangende Material getrocknet bzw. liegt
in trockener Form vor. Das Vorliegen in trockener Form ist insbesondere
im Hinblick auf Stabilität
und Haltbarkeit vorteilhaft, da die Produktfeuchte im allgemeinen
die Stabilität
und Haltbarkeit unvorteilhaft beeinflußt. Während der Herstellung des Materials,
z.B. beim Pressen eines Formkörpers,
liegt das Material vorzugsweise als feuchte Masse vor. Hierdurch
wird eine Agglomeration und somit eine im wesentlichen stabile Zwischenform
erzielt, die durch weitere Behandlung weiter stabilisiert werden
kann.
Eine
Trocknung kann beispielsweise durch Lyophilisation und/oder durch
Lufttrocknung erfolgen. Die Trocknung kann durch Temperaturanwendung und/oder
Vakuum unterstützt
werden. Die Trocknung kann in weiten Temperaturbereichen erfolgen.
Hierbei ist zu berücksichtigen,
daß Trocknungsart
und -bedingungen die Eigenschaften des bioresorbierbaren Materials
beeinflussen können.
In einer schonenden Form der Trocknung wird beispielsweise ein demineralisiertes
und entfettetes Knochenmaterial bei niedrigen Temperaturen unter
Vakuum hergestellt. Durch entsprechendes Ausbreiten von Partikeln
vor und/oder leichte mechanische Kräfte nach der Trocknung läßt sich
ein rieselfähiges
Pulver erzeugen. Mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung, beispielsweise
einem Granulierteller, mit anschließender Trocknung läßt sich
ein Granulat mit verschiedenen Korngrößen bereitstellen. Durch Verpressen
vor der Trocknung lassen sich beliebige Formkörper herstellen.
In
dem Fall der Trocknung des bioresorbierbaren Materials ist es oftmals
vorteilhaft, geeignete Rekonstitutionsmittel einzusetzen, damit
sich eine Rückbefeuchtung
des Materials nicht nachteilig auf die Eigenschaften des Materials
auswirkt.
Die
Eigenschaften eines lyophilisierten Materials unterscheiden sich
oftmals von den Eigenschaften eines temperaturbehandelten Materials. Beispielsweise
weist ein Formkörper,
der aus lyophilisiertem Material erzeugt ist, eine verhältnismäßig geringe
Stabilität
auf, so daß der
Zusatz von Bindemitteln für
die Herstellung des Formkörpers
vorteilhaft sein kann.
In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
der erfindungsgemäßen Verwendung
ist das Material sterilisiert bzw. liegt in sterilisierter Form
vor. Für
eine Sterilisierung kommen übliche
Verfahren in Frage. Beispielsweise kann das bioresorbierbare Material
bestrahlt, insbesondere mit radioaktiven Strahlen, und/oder begast
werden, insbesondere mit Ethylenoxid. Ist das bioresorbierbare Material
mit Zusatzstoffen, Wirkstoffen und/oder Extrakten versehen (siehe
unten), ist im allgemeinen zu berücksichtigen, daß die Sterilisation
die Wirksamkeit der eingesetzten Substanzen beeinflussen kann. Beispielsweise ist
es bei Verwendung des Antibiotikums Gentamycin im bioresorbierbaren
Material vorteilhaft, wenn eine Sterilisation durch Begasung mit
Ethylenoxid vorgenommen wird. Weiterhin ist eine aseptische Herstellung
des bioresorbierbaren Materials vorteilhaft, da hierdurch Probleme
bei der Sterilisation vermieden werden können.
Weiterhin
ist es bevorzugt, wenn das bioresorbierbare Material in verpackter
Form vorliegt. Besonders bevorzugt ist es, wenn das Material steril verpackt
ist. Innerhalb einer solchen Verpackung kann das Material verschickt
und/oder gelagert werden. Während
der eigentlichen Anwendung kann das Material in einfacher Weise
der Verpackung entnommen und eingesetzt werden. Um eine Sterilität zu erreichen,
kann es beispielsweise vorgesehen sein, daß der Körper vor dem Verpacken oder
auch innerhalb der Verpackung sterilisiert wird, beispielsweise durch
Bestrahlen. Als Verpackungsmaterial eignen sich verschiedene Materialien,
beispielsweise Plastikumhüllungen
oder Ähnliches.
Als Verpackung eignen sich u. a. auch spezielle Spritzen, bei denen
der Kolben nicht oder nur in einer geringfügigen Verjüngung endet. In derartige Spritzen
kann beispielsweise das feuchte bioresorbierbare Material, welches auf
einen definierten Trockensubstanzgehalt eingestellt sein kann, abgefüllt werden
und so für
den Anwender in praktischer Weise bereitgestellt werden. Zur Einstellung
des feuchten Materials auf eine optimale Anwendungskonsistenz können Zusatzstoffe und/oder
Wirkstoffe vor der eigentlichen Abfüllung in die Spritzen zugesetzt
werden.
In
einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung
ist das Material mit mindestens einem Zusatzstoff, Wirkstoff und/oder
Extrakt versehen. Aufgrund seiner Struktur eignet sich das erfindungsgemäß verwendete
bioresorbierbare Material in besonders vorteilhafter Weise als Träger für derartige
Zusatzstoffe, Wirkstoffe, Extrakte oder beispielsweise auch für Zellen,
die ebenfalls hierunter zu verstehen sind. Allgemein können durch
derartige Substanzen die Eigenschaften des erfindungsgemäß verwendeten
Materials definiert und eingestellt werden, um so das erfindungsgemäße Material
an die jeweiligen Anwendungen anzupassen. Als Zusatzstoffe, Wirkstoffe
oder Extrakte kommen eine Vielzahl von Substanzen in Frage. Besonders
bevorzugt sind jedoch biologisch aktive Zusatzstoffe und/oder Wirkstoffe
bzw. biologische Extrakte. Derartige Substanzen können für den Produktschutz
vorteilhaft sein, indem sie z. B. einen mikrobiellen Abbau verhindern.
Weiterhin können Substanzen
eingesetzt werden, die aus therapeutischen Gründen (drug delivery system)
und/oder bei der Unterstützung
der Knochenheilung und Knochenregeneration vorteilhaft sind. Weiterhin
lassen sich auch physikalische Eigenschaften des erfindungsgemäß verwendeten
bioresorbierbaren Materials durch Zusatzstoffe gezielt modulieren.
Auch die Freisetzung von Wirkstoffen aus dem Material kann durch
weitere Zusatzstoffe beeinflußt
werden.
Als
Wirkstoffe, insbesondere als biologisch aktive Wirkstoffe, kommen
vor allem solche Stoffe in Frage, die lokal wirksam sind und in
der unmittelbaren Nähe
des Knochendefektes ihren Effekt bewirken. Andererseits können auch
systemisch wirksame Substanzen durch das bioresorbierbare Material
in den Körper
eingebracht werden. Dies hängt
vom jeweiligen Anwendungsfall und dem zu behandelnden Defekt ab.
Als
Zusatzstoff bzw. als Wirkstoff kann vorteilhafterweise ein Bindemittel
und/oder ein Vernetzungsmittel eingesetzt werden, wodurch die Modifikationsmöglichkeiten
des bioresorbierbaren Materials in weiten Bereichen erhöht werden.
Hierdurch können
beispielsweise die Stabilität
und/oder die Porosität
des Materials beeinflußt
werden. Vor allem der Zusatz von Bindemitteln beeinflusst die Porosität. Wenn
Partikel beispielsweise lediglich mit dem Bindemittel verrührt werden,
wird die Porosität
in der Regel stark verringert. Sollte dies, abhängig vom Anwendungsfall, nicht
gewünscht
sein, ist eine oberflächliche
Konditionierung der Einzelparti kel vorteilhaft, d. h. also eine
oberflächliche
Behandlung der Einzelpartikel mit Bindemittel. Durch den Zusatz
von amphoteren Mitteln und/oder Salzen kann die Hydrophilie des
bioresorbierbaren Materials beeinflußt werden. Als amphotere Mittel
sind insbesondere biologische Stoffe bevorzugt. Weiterhin kann als
Zusatzstoff ein Rekonstitutionsmittel vorgesehen sein. Dies ist insbesondere
dann vorteilhaft, wenn das bioresorbierbare Material in getrockneter
Form vorliegt und vor der Anwendung rückbefeuchtet wird. Die Rückbefeuchtung
getrockneter Biopolymere kann problematisch sein, da die Biopolymere
bzw. das bioresorbierbare Material nach der Rückbefeuchtung unter Umständen nicht
mehr die gewünschten
Eigenschaften aufweist. In diesem Fall ist es vorteilhaft, wenn vor
der Trocknung Stoffe zugesetzt werden, die bei der Rekonstitution
vorteilhaft sind und die nach Zugabe von beispielsweise Wasser oder
physiologischer Kochsalzlösung
die gewünschte
Konsistenz und die gewünschten
Eigenschaften des bioresorbierbaren Materials ergeben. Weiterhin
können
als Zusatzstoffe Stoffe eingesetzt werden, die allgemein die Konsistenz
des bioresorbierbaren Materials beeinflussen. Hierfür kommen
in erster Linie Stoffe in Frage, mit denen sich die Viskosität definiert
einstellen läßt. Beispielsweise
sind Salze geeignet, insbesondere Salze von anionischen oder kationischen
Polymeren und/oder Biopolymeren.
Als
Zusatzstoff bzw. als Wirkstoff, insbesondere als biologisch aktiver
Wirkstoff, sind Wachstumsfaktoren, Zytostatika, Antibiotika, radioaktive Materialien
und/oder Antikörper
bevorzugt. Durch derartige Substanzen kann beispielsweise das bioresorbierbare
Material selbst geschützt
werden, insbesondere vor bakterieller Zersetzung. Zusätzlich oder alternativ
dazu kann hierdurch das bioresorbierbare Material mit bestimmten
Funktionen ausgestattet werden, die im Körper des Patienten vorteilhafte
Wirkung entfalten. Dies kann beispielsweise aus therapeutischen
Gründen
vorgenommen werden und/oder zur Unterstützung der Kno chenheilung und/oder
der Regeneration. Hierdurch kann das Material mit osteoinduktiven
Eigenschaften versehen werden.
Durch
die Verwendung von Wachstumsfaktoren bzw. von osteoinduktiven Faktoren
kann insbesondere die Knochen- und/oder Knorpelneubildung induziert
oder gefördert
werden, wodurch die Integrations- und Heilungsprozesse im Patienten
beschleunigt werden. Geeignete Wachstumsfaktoren sind beispielsweise
BMP (bovine morphogenetic protein), insbesondere BMP-2, BMP-7 und/oder
BMP-4, sowie IGF (insuline-like growth factor), insbesondere IGF-I,
und TGF (transforming growth factor), insbesondere TGF-βI. Weiterhin
kann das bioresorbierbare Material mit einem oder mehreren Zytostatika
ausgestattet sein. Dies ist besonders bei krebsartigen Veränderungen
im Bereich des Knochendefektes und/oder des umliegenden Gewebes
vorteilhaft. In diesem Zusammenhang kann auch radioaktives Material
eingesetzt werden, welches ebenfalls zur Abtötung von entartetem Gewebe
vor allem in lokalen Bereichen geeignet ist. Weiterhin ist die Verwendung von
Antibiotika als Wirkstoff bevorzugt. Dies kann zum einen Abwehrreaktionen
im Körper
vermeiden, zum anderen kann hierdurch auch ein Produktschutz des
bioresorbierbaren Materials erreicht werden. Darüber hinaus kann auch der Einsatz
von Antikörpern
in diesem Zusammenhang sinnvoll sein, insbesondere aus therapeutischen
Gründen.
Diese verschiedenen beispielhaft erwähnten Substanzen sowie andere
wirksame Substanzen können
miteinander kombiniert werden und so besonders vorteilhafte Effekte
erzielen. Welche Zusatz- und/oder Wirkstoffe gewählt werden, hängt selbstverständlich vom
jeweiligen Anwendungsfall ab.
Mit
Vorteil kann das bioresorbierbare Material mit einem Extrakt, insbesondere
einem biologischen Extrakt, versehen sein. Ein derartiger Extrakt kann
beispielsweise eine Kombination verschiedener Wirkstoffe enthalten,
die biologisch aktiv sein können.
Ein solcher Extrakt wird vorzugsweise aus biologischem Material
gewonnen. Beispielsweise kann es sich um einen Extrakt aus demineralisiertem
Knochenmaterial handeln, der verschiedene, vor allem biologisch
aktive Substanzen enthält,
die in Hinsicht auf eine Knochen- bzw. Knorpelneubildung sehr aktiv sind.
Bezüglich
der Komponenten und der Herstellung eines solchen beispielhaften
Extraktes wird auf die Offenbarungen der internationalen Patentanmeldungen
WO 91/06324 und WO 93/20857 verwiesen. Ein derartiger Extrakt wird
von der Anmelderin unter der Marke „COLLOSS" als Produkt vertrieben. In bevorzugter
Weise kann ein solcher Extrakt in Kombination mit anderen wirksamen
Substanzen, insbesondere mit anderen biologisch wirksamen Substanzen,
eingesetzt werden.
Die
Zusatzstoffe, Wirkstoffe und/oder Extrakte können mit dem bioresorbierbaren
Material, welches beispielsweise aus Pulver vorliegt, vermischt und
so für
die Anwendung bereitgestellt werden. Andererseits ist es auch möglich, diese
Substanzen in Form einer Beschichtung auf das bioresorbierbare Material
aufzubringen. Dies ist insbesondere bei Granulaten und vor allem
bei Formkörpern
vorteilhaft. Beispielsweise läßt sich
demineralisiertes und insbesondere auch entfettetes und/oder weiter
extrahiertes Knochenmaterial mit Vorteil mit einem Extrakt beschichten,
insbesondere mit dem erwähnten „COLLOSS". Für eine derartige
Beschichtung eignen sich insbesondere Formkörper. Der Extrakt kann als
Suspension vorliegen. Das bedeutet für die Verwendung von „COLLOSS" gemäß den zitierten
Patentanmeldungen, daß die
bei der Herstellung des Extraktes entstehende letzte Stufe vor der
Lyophilisation eingesetzt wird. Durch eine Beschichtung in dieser
Art läßt sich
ein bioresorbierbares Material herstellen, das sowohl osteokonduktiv
als auch osteoinduktiv ist. Es weist eine vorteilhafte Stabilität auf und
besitzt eine schnelle Resorbierbarkeit, da kein langsam resorbierendes
anorganisches Material vorhanden ist. Die Porenstruktur ist nicht
nur zwischen den einzelnen Partikeln, sondern auch innerhalb der
Partikel optimiert, wodurch eine interkonnektierende Porosität bereitgestellt
wird, die innerhalb der Partikel auch für Zellen zugänglich ist.
Durch die Beschich tung des Materials wird der Extrakt mit seinen
wirksamen Substanzen im auszufüllenden
Knochendefekt in optimaler Weise verteilt. Insbesondere wird durch
die Stabilität
der Partikel ein Kollabieren des eingesetzten Materials verhindert.
Weiterhin werden die im Extrakt enthaltenen Substanzen in vorteilhafter
Weise an der inneren und/oder äußeren Oberfläche der
Partikel präsentiert,
so daß diese
Substanzen für
den Körper, insbesondere
für körpereigene
Zellen, verfügbar sind.
Diese Zugänglichkeit
der wirksamen Substanzen ist beispielsweise im Vergleich mit autologem Knochen
als Füllmaterial
deutlich verbessert.
Der
Zusatz der Substanzen kann vor oder nach einer Trocknung des Materials
erfolgen. Hierbei kann entweder das einsatzbereite bioresorbierbare Material
mit den Zusätzen
für die
Anwendung bereitgestellt werden, oder es wird dem Anwender die Möglichkeit
gegeben, das Material selbst zu beschichten bzw. mit den weiteren
Substanzen zu versehen. Dies kann durch Anbieten eines Kits, in
dem alle wesentlichen Komponenten enthalten sind, erfolgen. Bei
der Herstellung von Endprodukten, die bereits Zusatzstoffe, Wirkstoffe
und/oder Extrakte enthalten, sollte deren Stabilität gegenüber den
Herstellungsbedingungen sowie den Sterilisationsverfahren berücksichtigt
werden. In dem Fall, daß der
Anwender das Produkt selbst mit entsprechenden Substanzen versieht,
muß dies
vorteilhafterweise nicht berücksichtigt
werden.
Durch
das Versehen mit Zusatzstoffen, Wirkstoffen und/oder Extrakten können zum
einen äußere Oberflächen des
bioresorbierbaren Materials und zum anderen zusätzlich oder alternativ dazu
Hohlräume
bzw. Innenräume
des bioresorbierbaren Materials mit den Substanzen versehen sein.
Besonders bevorzugt ist es, wenn wirksame Substanzen in der Art
verwendet werden, daß eine
kontrollierte Freisetzung ermöglicht
wird. Dies kann beispielsweise dadurch geschehen, daß Innenräume und/oder
Poren des bioresorbierbaren Materials mit den wirksamen Sub stanzen
ausgestattet bzw. modifiziert sind, so daß der Wirkstoff gebunden und
dann retardiert freigesetzt wird.
Das
erfindungsgemäß verwendete
Material kann als Kit für
die Anwendung bereitgestellt werden. Dieser Kit umfaßt zumindest
ein demineralisiertes xenogenes Knochenmaterial und vorzugsweise
mindestens einen Zusatzstoff, Wirkstoff und/oder einen Extrakt.
Mit Hilfe eines solchen Kits hat der Anwender die Möglichkeit,
das demineralisierte xenogene Knochenmaterial, welches zur Füllung von
Knochendefekten eingesetzt wird, mit einer oder mehreren wirksamen
Substanzen zu versehen, die an den jeweiligen Anwendungsfall angepaßt sein
können.
Es können
daher verschiedene Substanzen als Zusatzstoffe, Wirkstoffe und/oder
Extrakte im Kit zur Verfügung gestellt
werden, so daß der
Anwender die jeweils geeignete Substanz oder Substanzen auswählen kann. Weiterhin
kann durch die getrennte Zurverfügungstellung
von demineralisiertem xenogenen Knochenmaterial und den weiteren
Substanzen eine erhöhte Lagerstabilität ermöglicht werden.
Bezüglich
weiterer Merkmale des erfindungsgemäßen Kits bzw. des demineralisierten
xenogenen Knochenmaterials und der Zusatzstoffe, Wirkstoffe und/oder
Extrakte wird auf die obige Beschreibung verwiesen. Neben den bereits
beschriebenen Komponenten können
in dem Kit beispielsweise auch Komponenten enthalten sein, die für eine Rückbefeuchtung
bzw. Rekonstitution des in diesem Fall in trockener Form vorliegenden
Materials geeignet sind. Hierbei handelt es sich beispielsweise
um steriles Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder geeignete Puffer.
Weiterhin können
in einem derartigen Kit auch andere Hilfsmittel, beispielsweise
Werkzeuge, enthalten sein, die im Zuge der Anwendung am Patienten
eingesetzt werden können.
Weitere
Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung
von Beispielen in Kombination mit den Unteransprüchen.
Hierbei
können
die verschiedenen Merkmale jeweils für sich oder in Kombination
miteinander verwirklicht sein.