DE69735625T2

DE69735625T2 - Verfahren zur herstellung flexibler schichten aus deminaralisierten,länglichen knochenpartikeln

Info

Publication number: DE69735625T2
Application number: DE69735625T
Authority: DE
Inventors: Michael Eastampton DOWD; Nelson Wayside SCARBOROUGH; Mark Allenwood DAUGHERTY; Jack Nazareth McMICKLE
Original assignee: Osteotech Inc
Current assignee: Osteotech Inc
Priority date: 1996-01-17
Filing date: 1997-01-16
Publication date: 2006-12-21
Anticipated expiration: 2017-01-17
Also published as: WO1997025941A1; CA2243365C; AU1535097A; EP0880345A1; CA2243365A1; US6436138B1; EP0880345B1; ES2260783T3; ATE322233T1; EP0880345A4; DE69735625D1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf chirurgisch implantierte Materialien, die aus entmineralisierten Knochenpartikeln hergestellt sind, und insbesondere auf solche Materialien, die aus einer zusammenhängend geformten Masse länglicher Knochenpartikel bestehen, welche eine verbesserte Fähigkeit aufweisen, ihre Hafteigenschaften beizubehalten, und bei Rehydrierung eine minimale Knochenpartikeltrennung aufweisen.
2. Beschreibung des Stands der Technik
Die Verwendung von entmineralisiertem Knochenpulver bei der Reparatur von Knochendefekten wird seit einiger Zeit untersucht. Knochenpulver enthält eine oder mehrere Substanzen, möglicherweise morphogenes Knochenprotein (BMP), welches an der defekten Stelle die Knochenwiederherstellung induziert. Siehe z.B. Covey et al., „Clinical Induction of Bone Repair with Demineralized Bone Matrix or a Bone Morphogenetic Protein", Orthopaedic Review, Band XVII, Nr. 8, Seiten 857–863 (August 1989). Nach Habal et al, "Autologous Corticocancellous Bone Paste for Long Bone Discontinuity Defects: An Experimental Approach", Annals of Plastic Surgery, Band 15, Nr. 2, Seiten 138–142 (August 1985), wurde autogener Knochen, der in ein pastenähnliches Material granuliert und mit autogenem Blut kombiniert wurde, bei der Reparatur von langen Knochendefekten in Hunden verwendet.
Das US-Patent Nr. 5,073,373 offenbart eine verformbare, formhaltende osteogene Verbindung, die als Füller für Knochendefekte geeignet ist, bei der Partikel aus demineralisiertem Knochen gleichförmig innerhalb eines Trägers verteilt sind, welcher eine flüssige Polyhydroxy-Verbindung, wie z.B. Glycerol ist. Die große Mehrheit entmineralisierter Knochenpartikel besitzen zufällige, unregelmäßige Geometrien mit einem Verhältnis von durchschnittlicher mittlerer Länge zur mittleren Breite von ungefähr 1:1 bis ungefähr 3:1.
Das US-Patent Nr. 5,314,476 offenbart eine fließbare osteogene Verbindung, die verwickelte entmineralisierte Knochenpartikel eines relativ hohen Verhältnisses von mittlerer Länge zur mittleren Breite enthält. Die fließbare osteogene Verbindung kann eine pastenähnliche oder kittähnliche Konsistenz sowie eine flüssige oder fließende Konsistenz besitzen.
Das US-Patent Nr. 5,507,813 an Dowd et al. offenbart ein chirurgisch implantierbares geformtes Material, das aus länglichen Knochenpartikeln hergestellt ist. Das geformte Material, z.B. in Form eines Blattes, wird durch Anwenden einer flüssigen wässrigen Mischung von länglichen Knochenpartikeln, z.B. Filamenten oder Fasern, auf einen porösen Träger gebildet, wobei überschüssige Flüssigkeit aus den Knochenpartikeln abgelassen wird, während wahlweise eine Kompressionskraft auf die Partikel während und/oder nach dem Ablassen der überschüssigen Flüssigkeit angewendet wird, um eine kohärente, geformte genässte Masse von Knochenpartikeln bereitzustellen, und wobei wahlweise die genässte Masse getrocknet wird. Das so gebildete Material ist relativ steif, wenn es getrocknet ist, und wird bei Kontakt mit einer biokompatiblen Flüssigkeit, z.B. Wasser, Kochsalzlösung usw., formbar und biegbar.
Obwohl das in dem '813 Patent von Dowd et al. offenbarte, geformte Knochenimplantat sich als ziemlich effektiv bei der Reparatur von Knochendefekten erwiesen hat, ist die vorliegende Erfindung auf weitere Verbesserungen beim Verfahren der Herstellung solcher Implantate gerichtet.
DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Allgemein weist die kohärente, geformte Masse aus entmineralisierten Knochenpartikeln, die entsprechend mit den Prinzipien der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, eine erhöhte Fähigkeit auf, ihre kohäsiven Eigenschaften beizubehalten und eine minimale Knochenpartikeltrennung bei der Rehydrierung zu erfahren, wodurch die Handhabbarkeit des Produktes und dessen Anwendung an der Operationssetelle verbessert werden.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von geformtem Material aus länglichen, entmineralisierten Knochenpartikeln bereitgestellt, das die folgenden Schritte umfasst:
Auftragen eines flüssigen Breis entmineralisierter Knochenpartikel auf einen Träger;
Entfernen der überschüssigen Flüssigkeit aus den Knochenpartikeln, um eine kohärente geformte Masse entmineralisierter Knochenpartikel bereitzustellen;
Erwärmen der geformten Masse entmineralisierter Knochenpartikel bei einer vorbestimmten Temperatur und über eine vorbestimmte Zeitdauer, um die Hafteigenschaften der geformten Masse entmineralisierter Knochenpartikel zu verbessern; und
Unterwerfen der geformten Masse länglicher entmineralisierter Knochenpartikel einem Lyophilisierungsprozess nach dem Schritt des Erwärmens.
Bevorzugt wird ein Blatt (eine Schicht) von entmineralisierten Knochenpartikel hergestellt.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Bevorzugte Ausführungsformen der Offenbarung werden hier mit Bezug auf die Zeichnungen beschrieben:
1 ist ein Flussdiagramm, das das bevorzugte Verfahren zur Herstellung von geformtem Material aus entmineralisierten Knochenpartikeln veranschaulicht;
2 ist eine perspektivische Ansicht einer Vorrichtung, die verwendet wird, um die entmineralisierten Knochenpartikel in eine schichtähnliche Gestalt zu formen;
3 ist eine seitliche Schnittansicht der Vorrichtung der 2;
4 ist eine perspektivische Ansicht einer Schichtform, die verwendet wird, um die Schicht entmineralisierter Knochenpartikel während des Erwärmvorgangs zu halten;
5 ist eine seitliche Schnittansicht der Schichtform der 4; und
6 ist eine seitliche Schnittansicht einer Schichtform mit einem Polypropylen-Deckel.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Das Auftragen von geformtem Material der vorliegenden Erfindung an die Stelle eines Knochendefekts, der z.B. aus Verletzung, Infektion, einer bösartigen Veränderung oder einer Entwicklungsfehlbildung resultiert, führt zu neuem Knochenwachstum mittels einer oder mehrerer biologischer Mechanismen, wie z.B. Osteogenese, Osteokonduktion und und/oder Osteoinduktion, oder mittels einer oder mehrerer physikalischer Mechanismen, wie z.B. dem Bilden einer physischen Barriere für das Einwachsen von weichem Gewebe, wodurch ein Träger oder ein Gerüst für neues Knochenwachstum bereitgestellt wird, usw.
Der Begriff „osteogen", wie er auf das Material dieser Erfindung angewandt wird, soll daher so verstanden werden, dass er sich auf die Fähigkeit des Materials dieser Erfindung bezieht, an dem Vorgang neuen Knochenwachstums teilzunehmen, unabhängig von den darin einbezogenen Mechanismen.
Der Begriff „kohärent", wie er auf die Masse länglicher Knochenpartikel angewendet wird, bezieht sich auf die Fähigkeit der Knochenpartikel, aneinander entweder mechanisch, z.B. durch Verwickeln, oder durch Verwendung eines biokompatiblen Klebemittels anzuhaften, egal ob das geformte Material, das die Knochenpartikel enthält, sich im trockenen oder genässten, z.B. hydrierten Zustand befindet.
Der Begriff „geformt" wie er auf das Knochenmaterial dieser Erfindung angewendet wird, soll so verstanden werden, dass er sich auf eine bestimmte oder regelmäßige Form oder Gestalt bezieht, im Gegensatz zu einer Zwischen- oder vagen Form oder Gestalt (wie in dem Fall eines „Klumpens" oder einer anderen festen Masse ohne spezielle Form) und ist charakteristisch für solche Materialien wie z.B. Schichten, Platten, Scheiben, Kegel, Stifte, Schrauben und ähnliches.
Der Begriff „steif" soll so verstanden werden, dass er sich auf die relativ steife, unflexible und etwas spröde Natur der geformten Materialien dieser Erfindung bezieht, während sie sich in trockenen, d.h. nicht genässtem Zustand befinden.
Der Begriff „flexibel" soll so verstanden werden, dass er sich auf die Fähigkeit des geformten Materials bezieht, bei Nässung oder Hydrierung mit einer geeigneten biokompatiblen Flüssigkeit biegbar zu werden und sich somit leichter an die Stelle einer Knochenreparatur anpassen zu können.
Mit Bezug nun auf 1 ist ein Flussdiagramm des Verfahrens zum Bilden eines geformten Materials aus entmineralisierten Knochenpartikeln entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung veranschaulicht. Das Verfahren umfasst allgemein sechs (6) Schritte, um die gewünschte geformte Knochenmasse zu bilden, die in der bevorzugten Ausführungsform eine Schicht aus entmineralisierten Knochenpartikeln ist.
HERSTELLUNG VON LÄNGLICHEN KNOCHENPARTIKELN
Der Herstellschritt in dem Verfahren ist die Herstellung von Knochenpartikeln (20). Solche Partikeln können einfach mithilfe eines von mehreren Verfahren erhalten werden, z.B. durch Mahlen oder Abschaben der Oberfläche eines ganzen Knochens oder eines relativ großen Abschnitts eines Knochens. Durch Einsetzen einer Mahltechnik können Partikel mit einer mittleren Länge von ungefähr 2 bis ungefähr 200 mm oder mehr (wie in dem Fall von langen Knochen), einer mittleren Dicke von ungefähr 0,05 bis ungefähr 2 mm und einer mittleren Breite von ungefähr 1 bis ungefähr 20 mm leichter erhalten werden. Ein anderes Verfahren zum Erhalten der länglichen Knochenpartikel, das besonders für Knochenstücke von bis zu 100 mm Länge nützlich ist, ist hier die kortikale Knochenzerkleinerungsmühle, die von Os Processing Inc., 3303 Carnegie Avenue, Cleveland, Ohio 44115, erhältlich ist. Die Verwendung dieser Knochenmühle führt zur Herstellung von langen, dünnen Streifen, die sich schnell in Längsrichtung kräuseln, um rohrähnliche Knochenpartikel bereitzustellen. Eine andere Vorrichtung und ein Verfahren, das verwendet wird, um Knochenpartikel zu erhalten, ist in der US-Patentanmeldung Seriennummer 08/560,213 offenbart, die am 21. November 1995 eingereicht wurde.
Abhängig vom Verfahren, das zur Erzeugung der länglichen Knochenpartikel eingesetzt wird, kann man eine Masse von Knochenpartikeln erhalten, die einen spezifischen Gewichtsanteil, eine mittlere Länge und eine mittlere Dicke enthalten. Das zuvor genannte '813 Patent von Dowd offenbart die Verwendung von Knochenpartikeln, die mindestens ungefähr 60 Gewichtsprozent, bevorzugt mindestens 70 Gewichtsprozent und besonders bevorzugt mindestens 80 Gewichtsprozent an Knochenpartikeln enthalten, welche eine mittlere Länge von ungefähr 2 bis ungefähr 200 mm oder mehr und bevorzugt von ungefähr 10 bis ungefähr 100 mm, eine mittlere Dicke von ungefähr 0,05 bis ungefähr 2 mm und bevorzugt von ungefähr 0,2 bis ungefähr 1 mm sowie eine mittlere Breite von ungefähr 1 mm bis ungefähr 20 mm und bevorzugt von ungefähr 2 bis ungefähr 5 mm besitzen. Diese Knochenpartikel können ein Verhältnis der mittleren Länge zur mittleren Dicke von ungefähr 50:1 bis zu ungefähr 500:1 oder mehr und bevorzugt von ungefähr 50:1 bis ungefähr 100:1 sowie ein Verhältnis der mittleren Länge zur mittleren Breite von ungefähr 10:1 bis ungefähr 200:1 und bevorzugt von ungefähr 50:1 bis ungefähr 100:1 aufweisen.
Wenn erwünscht, kann die Masse länglicher Knochenpartikel in verschiedene Größen gradiert werden, um (eine) weniger erwünschte Größe(n) von Partikeln zu verringern oder zu eliminieren, die vorhanden sein können. In ihrer Gesamtheit betrachtet können die länglichen Knochenpartikel als Filamente, Fasern, Fäden, schlanke oder enge Streifen usw. beschrieben werden. Wie bereits bemerkt und abhängig von der Weise, auf welche sie hergestellt werden, können diese länglichen Partikel die Neigung aufweisen, sich zu kräuseln, um röhrenähnliche Partikel bereitzustellen. Die Knochenpartikel können aus kortikalem, Spongiosa- und/oder Kortiko-Spongiosa-Knochen erhalten werden, der von autogenem, allogenem und/oder xenogenem Ursprung sein kann.
ENTMINERALISIERUNG
Wieder mit Bezug auf das Flussdiagramm der 1 werden nach dem Abschaben, Mahlen oder einer anderen Technik die länglichen Knochenpartikel einem Entmineralisierungsvorgang 30 unterworfen, um ihren anorganischen Gehalt auf ein niedriges Niveau, z.B. auf nicht mehr als 5 Gewichtsprozent an Restcalcium und bevorzugt nicht mehr als ungefähr 0,5 Prozent an Restcalcium zu verringern. Die Entmineralisierung der Knochenpartikel wird gewöhnlich zur Erzeugung von Partikeln mit geringfügig kleineren Abmessungen führen.
Die länglichen Knochenpartikel können entsprechend bekannten und herkömmlichen Verfahren entmineralisiert werden. In einem bevorzugten Entmineralisierungsverfahren werden die länglichen Knochenpartikel einem Entfettungs-/Desinfektionsschritt unterworfen, der von einem sauren Entmineralisierungsschritt gefolgt wird. Eine bevorzugte Entfettungs-/Desinfektionslösung ist eine wässrige Lösung von Ethanol, wobei der Ethanol ein gutes Lösungsmittel für Lipide ist und das Wasser ein guter hydrophlyler Träger ist, um es der Lösung zu erlauben, tiefer in die Knochenpartikel einzudringen. Die wässrige Ethanollösung desinfiziert auch den Knochen, indem vegetative Mikroorganismen und Viren abgetötet werden. Gewöhnlich sollte mindestens ungefähr 10 bis ungefähr 40 Gewichtsprozent an Wasser (d.h. ungefähr 60 bis ungefähr 90 Gewichtsprozent an Entfettungsmittel, wie z.B. Alkohol) in der Entfettungs-/Desinfektionslösung vorhanden sein, um eine optimale Lipidentfernung und Desinfektion innerhalb der kürzesten Zeitspanne zu erzeugen. Der bevorzuge Konzentrationsbereich der Entfettungslösung beträgt von ungefähr 60 bis ungefähr 85 Gewichtsprozent an Alkohol und besonders bevorzugt ungefähr 70 Gewichtsprozent an Alkohol. Nach dem Entfetten werden die Knochenpartikel eine Zeitlang in Säure eingetaucht, um ihre Entmineralisierung durchzuführen. Säuren, die in diesem Schritt eingesetzt werden können, umfassen anorganische Säuren, wie z.B. Salzsäure und organische Säuren, wie z.B. Peressigsäure. Nach der Säurebehandlung werden die entmineralisierten Knochenpartikel mit sterilem Wasser für Injektionen (aqua ad injectabile) gespült, um Restmengen von Säure zu entfernen und dadurch den pH-Wert zu erhöhen. Zu diesem Zeitpunkt wird ein gewisses Verwickeln der nassen, entmineralisierten Knochenpartikel entstehen. Die nassen entmineralisierten Knochenpartikel können dann sofort in ein geformtes, osteogenes Material entsprechend dem Verfahren dieser Erfindung geformt werden oder unter aseptischen Bedingungen aufbewahrt werden, vorteilhafter Weise in einem lyophilisierten Zustand, um zu einem späteren Zeitpunkt verarbeitet zu werden.
Den länglichen Knochenpartikeln können eine oder mehrere Substanzen wie z.B. Klebstoffe, Füllmittel, Weichmacher, Flexibilisierungsmittel, biostatische/biozide Mittel, oberflächenaktive Mittel, Bindungs- und Haftmittel und ähnliches vor, während oder nach dem Formen der Partikel in eine gewünschte Gestalt beigemischt werden. Geeignete Klebstoffe, Bindemittel und Haftmittel umfassen acrylische Harze, Zellulosen, biosresorbierbare Polymere, wie z.B. Polyglycolide, Polylactide, Glycolid-Lactidcopolymere usw. Geeignete Füllmittel umfassen Knochenpulver, entmineralisiertes Knochenpulver, Hydroxyapatit usw. geeignete Weichmacher und Flexibilisierungsmittel umfassen flüssige Polyhydroxyverbindungen wie z.B. Glycerol, Monacetin, Diacetin uws. Geeignete biostatische/biozide Mittel umfassen Antibiotika, Povidone, Zucker usw. Geeigente oberflächenaktive Mittel umfassen die biokompatiblen nichtionischen, kationischen, anionischen und amphoterischen oberflächenaktiven Stoffe.
Wenn erwünscht, können die Knochenpartikel auf eine oder mehrere Weisen modifiziert werden, z.B. kann ihr Proteingehalt erhöht oder verändert werden, wie in den US-Patenten 4,743,259 und 4,902,296 beschrieben ist. Jede einer Vielzahl von medizinisch und/oder chirurgisch nützlichen Substanzen können in die Knochenpartikel eingebracht oder damit assoziiert werden, und zwar entweder vor, während oder nach der Herstellung der hier offenbarten, geformten Artikel.
Somit kann/können eine oder mehrere solcher Substanzen in die entmineralisierten Knochenpartikel eingeführt werden, z.B. durch Tränken oder Eintauchen der Knochenpartikel in einer Lösung oder Dispersion der erwünschten Substanz(en).
Medizinisch/chirurgisch nützliche Substanzen, die leicht mit den entmineralisierten Knochenpartikeln und/oder dem osteogenen Material dieser Erfindung kombiniert werden können, umfassen z.B. Kollagen, unlösliche Kollagenderivate usw., und darin gelöste, lösliche Feststoffe und/oder Flüssigkeiten, z.B. antivirale Mittel, insbesondere jene, die gegen HIV und Hepatitis wirksam sind; antimikrobielle Mittel und/oder Antibiotika, wie z.B. Erythromycin, Bacitracin, Neomycin, Penicillin, Polymyxin B, Tetracycline, Viomycin, Chloromycetin und Streptomycine, Cefazolin, Ampicillin, Azactam, Tobramycin, Clindamycin und Gentamicin, usw. Biozide/biostatische Zucker, wie z.B. Dextroal, Glucose usw.; Aminosäuren, Peptide, Vitamine, anorganische Elemente, Cofaktoren für die Proteinsynthese; Hormone; endokrines Gewebe oder Gewebefragmente; Synthesitisatoren; Enzyme wie z.B. Kollagenase, Peptidase, Oxidase usw.; Polymerzellgerüste mit parenchymalen Zellen; angiogene Medikamente und polymerische Träger, die solche Medikamente enthalten; Kollagengitter; antigene Mittel; cytoskelletale Mittel; Knorpelfragemente, lebene Zellen, wie z.B. Chondrocyten, Knochenmarkszellen, mesenchymale Stammzellen, natürliche Extrakte, Gewebetransplantate, Knochen, entmineralisiertes Knochenpulver, autogene Gewebe wie z.B. Blut, Serum, Weichgewebe, Knochenmark usw.; Biohaftmittel, knochenmorphogene Proteine (BMPs), transformierende Wachstumsfaktoren (TGF-beta), insulinähnliche Wachstumsfaktoren (IGF-1); Wachstumshormone wie z.B. Somatotropin; Knochenkonverter; antitumorale Mittel; Immununterdrücker; permeationsfördernde Mittel, Fettsäurenester wie z.B. Laureat-, Myristat-, und Stearatmonoester von Poylethylenglycol, Enaminderivate, Alpha-keto-Aldehyde usw.; und Nucleinsäuren. Die Menge solcher wahlweise hinzugefügten Substanzen kann weit variieren, wobei die optimalen Niveaus in einem spezifischen Fall leicht durch Routineexperimente bestimmt werden.
HERSTELLUNG DER WÄSSRIGEN KNOCHENLÖSUNG
Immer noch mit Bezug auf 1 umfasst der nächste Schritt 40 im Verfahren nach der Entmineralisierung die Bildung der wässrigen Knochenlösung aus dem entmineralisierten Produkt. Bevorzugt werden die Knochenpartikel in einer geeigneten Flüssigkeit in wässrige Lösung gebracht, z.B. in Wasser, Glycerol, organischem Proteinlösungsmittel, wässriger Lösung wie z.B. physiologischer Kochsalzlösung usw., und die wahlweise eine oder mehrere biokompatible Zutaten, wie z.B. Haftmittel, Füllmittel, Weichmacher, Befruchtungsmittel, biostatische/biozide Mittel, oberflächenaktive Mittel, medizinisch/chirurgisch nützliche Substanzen usw. enthält, und die man dann das Equilibrium erreichen lässt.
FORMEN EINER ZUSAMMENHÄNGENDEN, GEFORMTEN KNOCHENMASSE
Die wässrige Knochenlösung wird dann einem Formschritt oder -vorgang 50 unterworfen, um die zusammenhängende, geformte Knochenmasse zu erhalten. In der bevorzugten Ausführungsform wird die Knochenmasse in eine flache, schichtähnliche Gestalt geformt, obwohl, wie zuvor erwähnt, andere Formen inklusive Scheiben, Kegel, Stiften, Schrauben usw. auch in Betracht gezogen werden. Eine Vorrichtung zum Formen der wässrigen Knochenlösung in die Schichtgestalt ist in den 2 und 3 dargestellt. Diese Vorrichtung 100 umfasst einen Ständer 102 mit einem Behälter 104, der von einer Vielzahl von aufrechten Beinen getragen wird. Ein Ablassrohr 106 erstreckt sich von der unteren Oberfläche des Behälters 102 und weist in der Leitung ein Ventil 108 auf. Das Ventil 108 in der Leitung kann jedes herkömmliche Ventil sein, das verwendet wird, um den Fluss durch das Rohr 106 zu unterbrechen, wie z.B. Kugelventile, Absperrhähne usw. Ein perforiertes Edelstahlsieb 110 wird auf der oberen Oberfläche des Ständers 102 getragen. Das Sieb 110 ist austauschbar.
Die Vorrichtung umfasst weiter ein Formrohr 112, das durch ein Scharnier 114 am Ständer 102 angebracht ist. Das Formrohr 112 dreht sich um das Scharnier 114 zwischen der in 2 dargestellten offenen Position und der in 3 dargestellten geschlossenen Position. Das Formrohr 112 weist einen peripheren Flansch 116 auf, der so bemessen ist, dass er über dem Rand des Siebs 110 sitzt, welcher auf der oberen Oberfläche des Ständers 102 getragen wird. In der geschlossenen Position des Formrohrs 112 wird der periphere Flansch 116 gegen die obere Oberfläche des Ständers 102 gedrückt, wobei er den Rand des perforierten Siebs 108 dazwischen abdichtet. Wie gezeigt kann der Ständer 102 eine periphere, elastomerische Dichtung 118 aufweisen, um den Dichtungseingriff des Formrohrs 112 und des Ständers 102 zu verstärken. Eine Riegelanordnung 120 kann vorgesehen werden, um das Formrohr 112 in der geschlossenen Position lösbar zu sichern. Jede herkömmliche Riegelanordnung kann verwendet werden. Formrohre mit verschiedenen Formen oder Abmessungen können mit der Vorrichtung verwendet werden.
Um im Verfahren fortzuschreiten, wird die flüssige, wässrige Lösung, die die entmineralisierten, länglichen Knochenpartikel enthält, in das Formrohr 112 eingegossen. Zu diesem Zeitpunkt befindet sich das Leitungsventil 108 in einem geschlossenen Zustand, um das Ablassen aus der Vorrichtung zu verhindern. Das Ventil 108 wird geöffnet und die Flüssigkeit aus der wässrigen Lösung wird durch das perforierte Sieb 110 abgelassen, wobei eine genässte Schicht von Knochenpartikeln auf dem Sieb verbleibt. Dieses Verfahren wird hier als „Nasslegen" bezeichnet. Es ist zu bemerken, dass die Knochenpartikel vorteilhafterweise gleichmäßig auf dem perforierten Sieb 110 abgeschieden werden, wodurch sich eine Schicht aus Knochenmaterial mit einer konstanten oder gleichförmigen Dicke bildet. Danach wird die am Formrohr 112 angebrachte Riegelanordnung 118 geöffnet und das perforierte Sieb 110 wird dann entfernt.
Die Schicht von genässten Knochenpartikeln, die von der Vorrichtung 100 entfernt wurde, wird durch Verwendung eines absorbierenden Materials trocken getupft. Eine Kompressionskraft oder ein Gewicht kann auf das absorbierende Material angewendet werden, um das Trocknen der Knochenpartikel zu erleichtern. Eine Schicht Tyvek kann auf die Oberfläche der Schicht von Knochenpartikeln zum Stützen platziert werden und das Sieb kann umgedreht werden und entfernt werden, um die andere Oberfläche der genässten Knochenpartikel zu entblößen. Diese Seite wird dann auf die oben diskutierte Weise trocken getupft und eine Schicht aus Tyvek wird auf der Oberfläche platziert. Zu diesem Zeitpunkt ist die Knochenschicht zwischen zwei Tyvekschichten eingelegt.
Das Ergebnis des Nasslegeverfahrens mit der Vorrichtung 100 ist das Formen der entmineralisierten Knochenpartikel, um eine zusammenhängende Schicht aus Knochenpartikeln bereitzustellen. Die Dicke der Schicht aus genässten Knochenpartikeln kann stark variieren und hängt von der Menge der im Formrohr abgeschiedenen, wässrigen Knochenlösung ab. Entweder vor oder nach dem Nasslegeverfahren können eine oder mehrere zusätzliche Substanzen zu den Knochenpartikeln hinzugefügt werden, z.B. thixotrope Mittel, therapeutische Mittel und ähnliches, wie zuvor erwähnt.
ERWÄRMEN DER KNOCHENSCHICHT
Nach dem Formen der Knochenschicht wird die Knochenschicht für die Erwärmung 60 vorbereitet. Mit Bezug auf 4 und 5 wird die geformte Knochenschicht (mit oder ohne die Tyvekschichten) bevorzugt in einer Schichtform 300 positioniert. Die Schichtform 300 umfasst eine perforierte Polypropylenbasis 302 und einen soliden metallischen Deckel 304, der an der Basis 302 anbringbar ist. In 4 ist der solide Deckel 304 von der Basis 302 abgenommen und umgedreht gezeigt. Der solide Deckel 304 umfasst einen inneren, erhöhten Abschnitt 306, der innerhalb einer inneren Vertiefung 308 der Basis 302 im zusammengesetzten Zustand untergebracht wird, wobei die Randleiste 310 des Deckels 304 auf der Ablage 312 der Basis 302 ruht. Der metallische Deckel 304 besteht aus Edelstahl, obwohl jedes leitende metallische Material ebenso verwendet werden könnte.
Wie am besten in 5 dargestellt, definiert der solide Deckel 304 im an der Basis 302 angebrachten Zustand einen Spalt oder Abstand „c" zwischen der Oberfläche des Deckels 306 und der Oberfläche der Basis 302. Der Spalt oder Abstand nähert sich bevorzugt der Dicke der Knochenschicht an, die darin zu positionieren ist.
Entsprechend dem Erwärmschritt wird die Knochenschicht anfänglich in die Basis 302 platziert und der metallische Deckel 304 wird daran mithilfe von Riegeln 312 befestigt. Die Riegel 312 können alle herkömmlichen, für diesen Zweck geeigneten Riegel sein. Es ist zu beachten, dass der solide Deckel 104 eine leichte Kompressionskraft auf die Knochenschicht ausübt, wodurch eine konstante Dicke der Knochensicht über mehrere Verwendungen hinweg sichergestellt wird. Die Form 300 mit der Knochenschicht wird dann in eine Heizkammer wie z.B. einen Ofen, einen Lyophilisierer (ohne Vakuum) oder auf eine Wärmplatte gestellt und die Knochenschicht wird für eine vorbestimmte Zeit unter einer kontrollierten Temperatur erwärmt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Knochenschicht für einen Zeitraum von zwischen zwei Stunden bis ungefähr vier Stunden, bevorzugt drei Stunden mit einer Temperatur von ungefähr 22° bis ungefähr 55°C, bevorzugt ungefähr 45°C erwärmt. Während des Erwärmens verdampft einige Feuchtigkeit aus der Knochenschicht durch die Perforationen der Basis 302. Die Kompression der Knochenschicht aufgrund des Deckels 304 erleichtert ebenso diese Verdampfung und/oder Drainage.
In der bevorzugten Ausführungsform wird die Knochenschicht zumindest teilweise durch leitende Wärmeübertragung von der metallischen Platte erwärmt. Es wird in Betracht gezogen, dass die Knochenschicht ohne die Verwendung der Form durch direkte Heizmethoden erwärmt werden kann, oder alternativ kann der metallische Deckel Wärmeenergie unterworfen werden, wodurch die Knochenschicht lediglich durch Wärmeübertragung durch den Deckel erwärmt wird. Alternative Quellen von Wärmeenergie umfassen Mikrowellen, Radiofrequenz, Laser usw. Die erwärmte Knochenschicht wird danach von der Heizvorrichtung entfernt. Bei dieser Entfernung befindet sich die Schicht in einem flexiblen und biegbaren Zustand. Es ist zu verstehen, dass der Erwärmschritt vorteilhafterweise die Fähigkeit umfasst, dass die Knochenschicht ihre kohäsiven Eigenschaften beibehält und zusätzlich ihre Knochenpartikeltrennung minimiert, insbesondere bei der Rehydrierung.
TROCKNEN DER KNOCHENSCHICHT
Die nassen, entmineralisierten Knochenpartikel werden dann einem Trocknungsschritt 70 durch Lyophilisierung unterworfen, und zwar in Übereinstimmung mit Verfahren und Bedingungen, die im Stand der Technik wohl bekannt sind, z.B. einer Ablagentemperatur von ungefähr –20 bis ungefähr –60°C, einem Vakuum von ungefähr 150 bis ungefähr 100 mTorr für eine Zeitdauer von ungefähr 4 bis ungefähr 48 Stunden abhängig von der Knochenmasse. Mit Bezug auf 6 wird der metallische Deckel 304 von der Basis 302 entfernt und ein Polypropylendeckel 320 wird an der Basis 302 befestigt. Der Polypropylendeckel 320 ist in seiner Gestalt dem metallischen Deckel identisch, umfasst aber Perforierungen 322, um das Entweichen von Feuchtigkeit während der Lyophilisierung hierdurch zu erlauben. Sobald der Polypropylendeckel 322 an der Basis 302 angebracht und durch die Riegel 312 verschlossen ist, wird die Form 300 in die Lyophilisierungsvorrichtung platziert. Nach Vollendung der Lyophilisierung wird der Polypropylendeckel 320 entfernt, wodurch das Entfernen der Knochenschicht erlaubt wird. Die resultierende, geformte Schicht ist steif und im trockenen Zustand relativ starr, und im genässten oder hydrierten Zustand flexibel und biegbar.
An der Implantationsstelle kann der geformte Artikel im trockenen Zustand, oder wo eine Anpassung an die Stelle erwünscht ist, im hydrierten Zustand eingesetzt werden. Der trockene oder hydrierte Artikel kann, wenn notwendig, geschnitten oder in seiner Größe angepasst werden, um sich an die zu reparierende Stelle anzupassen. Der Artikel kann mit einer geeigneten biokompatiblen Flüssigkeit, z.B. Wasser, Kochsalzlösung usw. für eine Zeitdauer von ungefähr 1 bis ungefähr 120 Minuten in Abhängigkeit von der Dichte des geformten Materials hydriert werden. Nach der Hydrierung wird das Material flexibel, behält jedoch seine Form und viel von seiner Festigkeit bei. Das geformte Material dieser Erfindung kann entweder im getrockneten oder nassen Zustand verpackt und für die nachfolgende Anwendung aufbewahrt werden. In einigen Umständen ist es bevorzugt, das Material im genässten Zustand zu verpacken, sodass es für die unmittelbare Verwendung an der chirurgischen Stelle fertig ist.
Die geformten Materialien dieser Erfindung können in einer großen Vielfalt von orthopädischen, neurochirurgischen und Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgischen Eingriffen verwendet werden, wie z.B. bei der Reparatur von einfachen oder komplizierten Brüchen und Nicht-Verbindungen, externen und internen Fixierungen, Gelenkrekonstruktionen wie z.B. der Arthrodese, der allgemeinen Gelenkplastik, der Ringplastik der Hüfte, dem Oberschenkel- und Oberarmkopfersatz, dem Oberschenkelkopf-Oberflächenersatz oder dem gesamten Gelenksersatz, Reparaturen der Wirbelsäule, inklusive der spinalen Fusion und der internen Fixierung, der Tumorchirurgie z.B. der Defizitfüllung, der Nukletomie, der Laminektomie, der Entfernung von Wirbelsäulentumoren, Vorderhals- und Brustoperationen, der Reparatur von Wirbelsäulenverletzungen, Skoliose-, Lordose- und Kyphosebeahndlungen, der intermaxillaren Fixierung von Brüchen, der Kinnplastik, dem Kiefergelenkersatz, der Kieferkammverstärkung und -rekonstruktion, Inlay-Knochenimplantaten, der Implantatplatzierung und -prüfung, den Sinusanhebungen, usw. Diese Materialien können zu Verankerungszwecken vernäht oder in Position geheftet werden und dienen bei der geführten Geweberegenerierung oder als Barrierematerialien.
Die entsprechend dem Verfahren der vorliegenden Erfindung (d.h. unter Verwendung des Erwärmschritts) erzeugte Knochenschicht weist eine erhöhte Fähigkeit auf, ihre kohäsiven Eigenschaften und minimale Knochenpartikeltrennung bei der Rehydrierung beizubehalten. Dementsprechend wird die Produkthandhabung und -anwendung an der Operationsstelle verbessert.
Es ist zu verstehen, dass verschiedene Abwandlungen auf die hier offenbarte Ausführungsform angewendet werden können. Z.B. können verschiedene Längen und Arten von Nähten verwendet werden. Daher sollte die obige Beschreibung nicht als beschränkend, sondern lediglich als ein Beispiel einer bevorzugten Ausführungsform angesehen werden. Der Fachmann wird andere Abwandlungen innerhalb des Schutzbereichs der hier beigefügten Ansprüche in Betracht ziehen.

Claims

Verfahren zur Herstellung von geformtem Material aus länglichen entmineralisierten Knochenpartikeln, die folgenden Schritte umfassend: Auftragen eines flüssigen Breis entmineralisierter Knochenpartikel auf einen Träger; Entfernen der überschüssigen Flüssigkeit aus den Knochenpartikeln, um einen kohärente geformte Masse entmineralisierter Knochenpartikel bereitzustellen; Erwärmen der geformten Masse entmineralisierter Knochenpartikel bei einer vorbestimmten Temperatur und für eine vorbestimmte Zeitdauer, um die Hafteigenschaften der geformten Masse entmineralisierter Knochenpartikel zu verbessern; und Unterwerfen der geformten Masse länglicher entmineralisierter Knochenpartikel einem Lyophilisierungsprozess nach dem Schritt des Erwärmens.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Schritt des Komprimierens der geformten Masse entmineralisierter Knochenpartikel während des Schritts des Erwärmens umfassend.
Verfahren nach Anspruch 1, weiter den Schritt des Erwärmens das Unterwerfen der geformten Masse entmineralisierter Knochenpartikel einer von 22°C bis 55°C reichenden Temperatur für eine von zwei bis vier Stunden reichende Zeitdauer beinhaltet.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei der Schritt des Erwärmens das Unterwerfen der geformten Masse entmineralisierter Knochenpartikel einer Temperatur von ungefähr 45° für eine Zeitdauer von ungefähr drei Stunden beinhaltet.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Schritt des Aufbringens das Aufgießen des flüssigen Breis entmineralisierter Knochenpartikel auf einen porösen Träger beinhaltet, um ein Blatt entmineralisierter Knochenpartikel bereitzustellen.
Verfahren nach Anspruch 5, weiter den Schritt des Positionierens des Blattes entmineralisierter Knochenpartikel in eine entsprechend bemessene poröse Trägerform nach dem Schritt des Aufbringens beinhaltend.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei der Schritt des Erwärmens das Platzieren der Trägerform und des Blattes entmineralisierter Knochenpartikel in eine Heizvorrichtung beinhaltet.
Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, wobei der Schritt des Trocknens das Positionieren des in der Form angeordneten Blattes entmineralisierter Knochenpartikel innerhalb einer Lyophilisierungskammer beinhaltet.
Verfahren nach Ansprüchen 5, 6 oder 7, wobei der Schritt des Erwärmens das Komprimieren des Blattes entmineralisierter Knochenpartikel beinhaltet, während das Blatt einer Erwärmung unterworfen wird.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Komprimieren des Blattes entmineralisierter Knochenpartikel das Platzieren eines Druckdeckels auf die Form beinhaltet, um Druckkräfte auf das darin angeordnete Blatt entmineralisierter Knochenpartikel anzuwenden.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Knochenpartikel aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus kortikalem Knochen, Spongiosa und kortikalem Spongiosa-Knochen von autogener, allogener und xenogener Herkunft besteht.