Die
Erfindung stellt sich daher die Aufgabe, ein Material zur Füllung von
Knochendefekten bereitzustellen, welches im wesentlichen der natürlichen Knochenzusammensetzung
entspricht, aber dennoch gut und mit relativ großer Geschwindigkeit abbaubar
ist. Dieses Material soll zum einen osteokonduktive Eigenschaften
aufweisen, also eine Stützstruktur
für den
Wiederaufbau von körpereigenen Knochen
bereitstellen. Zum anderen soll dieses Füllmaterial osteoinduktive Eigenschaften
besitzen, also Eigenschaften, die die Bildung von körpereigenem Knochen-
oder Knorpelgewebe in besonderer Weise fördern und unterstützen. Weiterhin
soll die Möglichkeit
bestehen, daß das
Füllmaterial
Eigenschaften ausweist, die in sonstiger Weise vorteilhaft sind.
Diese
Aufgabe wird durch ein Material gelöst, wie es im Anspruch 1 beschrieben
ist. Bevorzugte Ausführungsformen
dieses Materials sind in den abhängigen
Ansprüchen
ausgeführt.
Der Anspruch 13 bezieht sich auf einen geeigneten Kit zur Bereitstellung
eines solchen bioresorbierbaren Materials. Durch Bezugnahme wird
der Wortlaut sämtlicher
Ansprüche
zum Inhalt der Beschreibung gemacht.
Bei
dem erfindungsgemäßen Material
zur Füllung
von Knochendefekten handelt es sich um ein bioresorbierbares Material,
welches ein demineralisiertes xenogenes Knochenmaterial und mindestens einen
Zusatzstoff, Wirkstoff und/oder Extrakt umfaßt. Bei dem demineralisierten
Knochenmaterial handelt es sich um eine sogenannte Knochenmatrix,
aus der der anorganische Anteil (Mineralien) bis auf Spuren nahezu
vollständig
entfernt ist. Man spricht daher auch von demineralisierter Knochenmatrix,
abgekürzt
DBM. Das Knochenmaterial besteht daher im wesentlichen nur noch
aus der organischen Matrix, die aber weitgehend der natürlichen
Zusammensetzung des Knochens entspricht.
Allgemein
besteht ein natürlicher
Knochen zu etwa 70 % aus anorganischen Komponenten, hauptsächlich aus
Hydroxyapatit. Neben etwa 10 % Wasseranteil werden die übrigen 20
% von organischen Bestandteilen gebildet, wobei es sich hierbei hauptsächlich um
Collagen handelt. Zu einem geringen Anteil sind nicht-collagene
Proteine, insbesondere Osteocalcin, Osteonectin und Osteopontin,
Cytokine, Wachstumsfaktoren, Proteoglycane sowie Fette vorhanden.
Das demineralisierte Knochenmaterial stellt also im wesentlichen
eine Mischung verschiedener Proteine (Eiweiße) dar, deren Hauptbestandteil
Collagen ist. Vorteilhafterweise handelt es sich hierbei hauptsächlich um
Collagen-Typ I. Herkömmlicherweise
bereits verwendete Collagenschwämme werden
in der Regel aus Haut oder Sehnen hergestellt. Auch sie bestehen
zumindest zum Teil aus Collagen-Typ I, welches im nativen Zustand
vorliegen kann. Bei diesen Produkten ist jedoch die „natürliche Umgebung" zer stört. Im Gegensatz
hierzu befinden sich die Proteine des erfindungsgemäß eingesetzten demineralisierten
Knochenmaterials in natürlichem Zustand.
Umgebung und Zusammensetzung der Proteine des Knochenmaterials sind
nicht künstlich
in eine neue Form gebracht. Das natürliche Netzwerk aus Collagenfasern
und/oder -fibrillen ist also nach wie vor erhalten. Dies bewirkt,
daß das
demineralisierte Knochenmaterial in seiner Zusammensetzung und Struktur
natürlichem
Knochen sehr nahe kommt und damit ideale osteokonduktive Eigenschaften
besitzt. Hinzu kommt, daß das
demineralisierte Knochenmaterial als organische Matrix im Körper schnell abgebaut
wird und bereits dadurch die Bildung von körpereigenem Knochenmaterial
in besonderer Weise ermöglicht
und fördert.
Bei
dem erfindungsgemäß eingesetzten
demineralisierten Knochenmaterial handelt es sich um xenogenes Material,
d. h. um Knochenmaterial artfremder Herkunft. Bei der Füllung von
Knochendefekten im Menschen wird als Quelle für das Knochenmaterial also
kein humaner Knochen (allogenes Material) eingesetzt. Dies hat den
Vorteil, daß das
Risiko übertragbarer
(transmissibler) Krankheitserreger deutlich gesenkt wird. Knochenmaterial
xenogenen Ursprungs weist im allgemeinen keine oder nur wenige Krankheitserreger
auf, die für
den Menschen gefährlich
sein könnten.
Xenogenes Material ist also weniger risikoreich als allogenes Material,
da humanpathogene Erreger in xenogenem Material relativ selten sind.
Nichtsdestotrotz ist es vorteilhaft, eine Inaktivierung möglicher
Erreger durchzuführen,
da im allgemeinen nicht auszuschließen ist, daß bisher unbekannte Erreger
im Material auftreten können
oder bekannte Erreger die Artengrenzen überspringen. Allerdings kann
durch den Einsatz von xenogenem Ursprungsmaterial eine Inaktivierung
verschiedener möglicher übertragbarer
Krankheitserreger auf ein Mindestmaß reduziert werden. Im allgemeinen
ist eine Entfettung und Demineralisierung des Materials zur Inaktivierung übertragbarer
Krankheitserreger ausreichend. Neben dem Vorteil der Vereinfachung des
Herstellungs prozesses hat dies weiterhin den Vorteil, daß materialimmanente
positive Eigenschaften des demineralisierten Knochenmaterials nicht durch
zusätzliche
Behandlungen beeinträchtigt
werden.
Aufgrund
seiner Struktur eignet sich das demineralisierte Knochenmaterial
in besonders vorteilhafter Weise als Träger für Zusatzstoffe, Wirkstoffe, Extrakte
oder beispielsweise auch für
Zellen, die ebenfalls hierunter zu verstehen sind. Allgemein können durch
derartige Substanzen die Eigenschaften des Materials definiert und
eingestellt werden, um so das erfindungsgemäße Material an die jeweiligen
Anwendungen anzupassen. Als Zusatzstoffe, Wirkstoffe oder Extrakte
kommen eine Vielzahl von Substanzen in Frage. Besonders bevorzugt
sind jedoch biologisch aktive Zusatzstoffe und/oder Wirkstoffe bzw.
biologische Extrakte. Derartige Substanzen können für den Produktschutz vorteilhaft
sein, indem sie z.B. einen mikrobiellen Abbau verhindern. Weiterhin
können
Substanzen eingesetzt werden, die aus therapeutischen Gründen (drug
delivery system) und/oder bei der Unterstützung der Knochenheilung und
Knochenregeneration vorteilhaft sind. Weiterhin lassen sich auch
physikalische Eigenschaften des bioresorbierbaren Materials durch
Zusatzstoffe gezielt modulieren. Auch die Freisetzung von Wirkstoffen
aus dem Material kann durch weitere Zusatzstoffe beeinflußt werden.
Als
Wirkstoffe, insbesondere als biologisch aktive Wirkstoffe, kommen
vor allem solche Stoffe in Frage, die lokal wirksam sind und in
der unmittelbaren Nähe
des Knochendefektes ihren Effekt bewirken. Andererseits können auch
systemisch wirksame Substanzen durch das bioresorbierbare Material
in den Körper
eingebracht werden. Dies hängt
vom jeweiligen Anwendungsfall und dem zu behandelnden Defekt ab.
Als
Zusatzstoff bzw. als Wirkstoff kann vorteilhafterweise ein Bindemittel
und/oder ein Vernetzungsmittel eingesetzt werden, wodurch die Modifikationsmöglichkeiten
des bioresorbierbaren Materials in weiten Berei chen erhöht werden.
Hierdurch können
beispielsweise die Stabilität
und/oder die Porosität
des Materials beeinflußt
werden. Vor allem der Zusatz von Bindemitteln beeinflusst die Porosität. Wenn
Partikel beispielsweise lediglich mit dem Bindemittel verrührt werden,
wird die Porosität
in der Regel stark verringert. Sollte dies, abhängig vom Anwendungsfall, nicht
gewünscht
sein, ist eine oberflächliche
Konditionierung der Einzelpartikel vorteilhaft, d. h. also eine
oberflächliche
Behandlung der Einzelpartikel mit Bindemittel. Durch den Zusatz
von amphoteren Mitteln und/oder Salzen kann die Hydrophilie des
bioresorbierbaren Materials beeinflußt werden. Als amphotere Mittel
sind insbesondere biologische Stoffe bevorzugt. Weiterhin kann als
Zusatzstoff ein Rekonstitutionsmittel vorgesehen sein. Dies ist insbesondere
dann vorteilhaft, wenn das bioresorbierbare Material in getrockneter
Form vorliegt und vor der Anwendung rückbefeuchtet wird. Die Rückbefeuchtung
getrockneter Biopolymere kann problematisch sein, da die Biopolymere
bzw. das bioresorbierbare Material nach der Rückbefeuchtung unter Umständen nicht
mehr die gewünschten
Eigenschaften aufweist. In diesem Fall ist es vorteilhaft, wenn vor
einer Trocknung Stoffe zugesetzt werden, die bei der Rekonstitution
vorteilhaft sind und die nach Zugabe von beispielsweise Wasser oder
physiologischer Kochsalzlösung
die gewünschte
Konsistenz und die gewünschten
Eigenschaften des bioresorbierbaren Materials ergeben. Weiterhin
können
als Zusatzstoffe Stoffe eingesetzt werden, die allgemein die Konsistenz
des bioresorbierbaren Materials beeinflussen. Hierfür kommen
in erster Linie Stoffe in Frage, mit denen sich die Viskosität definiert
einstellen läßt. Beispielsweise
sind Salze geeignet, insbesondere Salze von anionischen oder kationischen
Polymeren und/oder Biopolymeren.
Als
Zusatzstoff bzw. als Wirkstoff, insbesondere als biologisch aktiver
Wirkstoff, sind Wachstumsfaktoren, Zytostatika, Antibiotika, radioaktive Materialien
und/oder Antikörper
bevorzugt. Durch derartige Substanzen kann beispielsweise das bioresorbierbare
Material selbst geschützt
wer den, insbesondere vor bakterieller Zersetzung. Zusätzlich oder alternativ
dazu kann hierdurch das bioresorbierbare Material mit bestimmten
Funktionen ausgestattet werden, die im Körper des Patienten vorteilhafte
Wirkung entfalten. Dies kann beispielsweise aus therapeutischen
Gründen
vorgenommen werden und/oder zur Unterstützung der Knochenheilung und/oder
der Regeneration.
Durch
die Verwendung von Wachstumsfaktoren bzw. von osteoinduktiven Faktoren
kann insbesondere die Knochen- und/oder Knorpelneubildung noch verbessert
oder gefördert
werden, wodurch die Integrations- und
Heilungsprozesse im Patienten beschleunigt werden. Das bioresorbierbare
Material selbst weist bereits osteoinduktive Eigenschaften auf.
Durch den Einsatz von weiteren Zusatzstoffen, Wirkstoffen und/oder
Extrakten können
diese Eigenschaften verbessert werden, wobei vor allem die Positionierung
der Zusatzstoffe, Wirkstoffe und/oder Extrakte auf dem Material,
vorzugsweise auf dessen Oberfläche,
die Zielzellen besser ansprechen lassen. Geeignete Wachstumsfaktoren
sind beispielsweise BMP (bovine morphogenetic protein), insbesondere BMP-2,
BMP-7 und/oder BMP-4,
sowie IGF (insuline-like growth factor), insbesondere IGF-I, und
TGF (transforming growth factor), insbesondere TGF-βI. Weiterhin
kann das bioresorbierbare Material mit einem oder mehreren Zytostatika
ausgestattet sein. Dies ist besonders bei krebsartigen Veränderungen im
Bereich des Knochendefektes und/oder des umliegenden Gewebes vorteilhaft.
In diesem Zusammenhang kann auch radioaktives Material eingesetzt werden,
welches ebenfalls zur Abtötung
von entartetem Gewebe vor allem in lokalen Bereichen geeignet ist.
Weiterhin ist die Verwendung von Antibiotika als Wirkstoff bevorzugt.
Dies kann zum einen Abwehrreaktionen im Körper vermeiden, zum anderen
kann hierdurch auch ein Produktschutz des bioresorbierbaren Materials
erreicht werden. Darüber
hinaus kann auch der Einsatz von Antikörpern in diesem Zusammenhang
sinnvoll sein, insbesondere aus therapeutischen Gründen. Diese
verschiedenen beispielhaft erwähnten
Substanzen so wie andere wirksame Substanzen können miteinander kombiniert
werden und so besonders vorteilhafte Effekte erzielen. Welche Zusatz- und/oder Wirkstoffe
gewählt
werden, hängt
selbstverständlich
vom jeweiligen Anwendungsfall ab.
Mit
Vorteil kann das bioresorbierbare Material mit einem Extrakt, insbesondere
einem biologischen Extrakt, versehen sein. Ein derartiger Extrakt kann
beispielsweise eine Kombination verschiedener Wirkstoffe enthalten,
die biologisch aktiv sein können.
Ein solcher Extrakt wird vorzugsweise aus biologischem Material
gewonnen. Beispielsweise kann es sich um einen Extrakt aus demineralisiertem
Knochenmaterial handeln, der verschiedene, vor allem biologisch
aktive Substanzen enthält,
die in Hinsicht auf eine Knochen- bzw. Knorpelneubildung sehr aktiv sind.
Bezüglich
der Komponenten und der Herstellung eines solchen beispielhaften
Extraktes wird auf die Offenbarungen der internationalen Patentanmeldungen
WO 91/06324 und WO 93/20857 verwiesen. Ein derartiger Extrakt wird
von der Anmelderin unter der Marke „COLLOSS" als Produkt vertrieben. In bevorzugter
Weise kann ein solcher Extrakt in Kombination mit anderen wirksamen
Substanzen, insbesondere mit anderen biologisch wirksamen Substanzen,
eingesetzt werden.
Die
Zusatzstoffe, Wirkstoffe und/oder Extrakte können mit dem bioresorbierbaren
Material, welches beispielsweise aus Pulver vorliegt, vermischt und
so für
die Anwendung bereitgestellt werden. Andererseits ist es auch möglich, diese
Substanzen in Form einer Beschichtung auf das bioresorbierbare Material
aufzubringen. Dies ist insbesondere bei Granulaten und vor allem
bei Formkörpern
vorteilhaft. Beispielsweise läßt sich
demineralisiertes und insbesondere auch entfettetes und konditioniertes
Knochenmaterial mit Vorteil mit einem Extrakt beschichten, insbesondere
mit dem erwähnten „COLLOSS". Für eine derartige
Beschichtung eignen sich insbesondere Formkörper. Der Extrakt kann als
Suspension vorliegen. Das bedeutet für die Verwendung von „COLLOSS" gemäß den zitierten
Patentanmeldungen, daß die
bei der Herstellung des Extraktes entstehende letzte Stufe vor der
Lyophilisation eingesetzt wird. Durch eine Beschichtung in dieser
Art läßt sich
ein bioresorbierbares Material herstellen, das sowohl osteokonduktiv
als auch osteoinduktiv ist. Es weist eine vorteilhafte Stabilität auf und
besitzt eine schnelle Resorbierbarkeit, da kein langsam resorbierendes
anorganisches Material vorhanden ist. Die Porenstruktur ist nicht
nur zwischen den einzelnen Partikeln, sondern auch innerhalb der
Partikel optimiert, wodurch eine interkonnektierende Porosität bereitgestellt
wird, die innerhalb der Partikel auch für Zellen zugänglich ist.
Durch die Beschichtung des Materials wird der Extrakt mit seinen
wirksamen Substanzen im auszufüllenden
Knochendefekt in optimaler Weise verteilt. Insbesondere wird durch
die Stabilität
der Partikel ein Kollabieren des eingesetzten Materials verhindert.
Weiterhin werden die im Extrakt enthaltenen Substanzen in vorteilhafter
Weise an der inneren und/oder äußeren Oberfläche der
Partikel präsentiert,
so daß diese
Substanzen für
den Körper, insbesondere
für körpereigene
Zellen, verfügbar sind.
Diese Zugäng
der wirksamen Substanzen ist beispielsweise im Vergleich mit autollichkeitogem Knochen
als Füllmaterial
deutlich verbessert.
Der
Zusatz der Substanzen kann vor oder nach einer Trocknung des Materials
erfolgen. Hierbei kann entweder das einsatzbereite bioresorbierbare Material
mit den Zusätzen
für die
Anwendung bereitgestellt werden, oder es wird dem Anwender die Möglichkeit
gegeben, das Material selbst zu beschichten bzw. mit den weiteren
Substanzen zu versehen. Dies kann durch Anbieten eines Kits, in
dem alle wesentlichen Komponenten enthalten sind, erfolgen. Bei
der Herstellung von Endprodukten, die bereits Zusatzstoffe, Wirkstoffe
und/oder Extrakte enthalten, sollte deren Stabilität gegenüber den
Herstellungsbedingungen sowie den Sterilisationsverfahren berücksichtigt
werden. In dem Fall, daß der
Anwender das Produkt selbst mit entsprechenden Substanzen versieht,
muß dies
vorteilhafterweise nicht berücksichtigt
werden.
Durch
das Versehen mit Zusatzstoffen, Wirkstoffen und/oder Extrakten können zum
einen äußere Oberflächen des
bioresorbierbaren Materials und zum anderen zusätzlich oder alternativ dazu
Hohlräume
bzw. Innenräume
des bioresorbierbaren Materials mit den Substanzen versehen sein.
Besonders bevorzugt ist es, wenn wirksame Substanzen in der Art
verwendet werden, daß eine
kontrollierte Freisetzung ermöglicht
wird. Dies kann beispielsweise dadurch geschehen, daß Innenräume und/
oder Poren des bioresorbierbaren Materials mit den wirksamen Substanzen
ausgestattet bzw. modifiziert sind, so daß der Wirkstoff gebunden und
dann retardiert freigesetzt wird.
In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
des bioresorbierbaren Materials ist das verwendete Knochenmaterial
entfettet. Hierbei kann der Fettanteil der natürlichen Knochenzusammensetzung
reduziert oder nahezu vollständig
entfernt werden. Eine derartige Entfettung kann vor oder nach der
Demineralisierung des Knochenmaterials durchgeführt werden. Durch die Prozesse
der Demineralisierung und der Entfettung werden auch die möglicherweise
in dem xenogenen Ursprungsmaterial enthaltenen transmissiblen Krankheitserreger
effektiv inaktiviert. Gleichzeitig ist sichergestellt, daß das resultierende
Material osteoinduktive Eigenschaften aufweist, also in der Lage
ist, eine ektope Knochenbildung zu fördern. Dieses erfindungsgemäße Material
ist also zugleich osteokonduktiv und in besonderem Maße osteoinduktiv.
In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
der erfindungsgemäßen Verwendung
ist das Material durch Mahlen von Knochen, Demineralisieren insbesondere
mit Säure
und weiterem Aufarbeiten des unlöslichen
Anteils des demineralisierten Materials zur Einstellung eines gewebeverträglichen Milieus
herstellbar. Weiterhin kann das Material zu einem beliebigen Zeitpunkt
vor der weiteren Aufarbeitung zur Einstellung des gewebeverträglichen
Milieus mit vorzugsweise organischem Lösungsmittel entfettet werden.
Vorteilhafterweise erfolgt dieser Entfet tungsschritt vor oder nach
dem Demineralisieren mit Säure.
Das Mahlen des Knochens zu Knochenmehl erfolgt nach dem Fachmann
geläufigen
Methoden. Besonders vorteilhaft ist es, daß das resultierende Knochenmehl
einen Korngrößenbereich
von etwa 30 bis etwa 3.000 μm,
vorzugsweise etwa 100 bis etwa 2.000 μm, aufweist. Um eine geeignete
Korngröße einzustellen,
kann der Knochen entsprechend gemahlen und/oder gesiebt werden.
Die Entfettung erfolgt vorzugsweise mit Hilfe von Ethanol und/oder Aceton.
Für die
Demineralisierung (Entkalkung) wird vorzugsweise Salzsäure verwendet.
Die
weitere Aufarbeitung des Materials ist vorteilhaft, um ein gewebefreundliches
Produkt bereitstellen zu können,
das vom Patienten gut vertragen wird. Bei dieser sogenannten Konditionierung werden
vor allem Prozeßchemikalien
entfernt. Dies kann vorteilhafterweise so vorgenommen werden, daß die anfallenden
Partikel mit Wasser, salzhaltigem Wasser und/oder Puffer chemikalienfrei
und neutral gewaschen werden. Das anfallende feuchte Material kann
im Trockensubstanzgehalt eingestellt werden. Es kann feucht oder
trocken zur Anwendung kommen.
Als
Quelle für
das xenogene Knochenmaterial kommen im Prinzip alle Tiere mit Skelettsystem
in Frage. Besonders bevorzugt sind hierbei Rind, Pferd oder Schwein,
also bovines, equines oder porcines Ausgangsmaterial. Es können im
Prinzip alle Arten von Knochen des Skelettes verwendet werden, insbesondere
Röhrenknochen,
vor allem die Kortikalis der Röhrenknochen.
In
einer bevorzugten Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Materials
liegt das bioresorbierbare Material als Pulver für die Anwendung vor. Unter Pulver
ist hierbei ein Material zu verstehen, bei welchem die Knochenmehlteilchen
im wesentlichen einzeln nebeneinander vorliegen. Besonders bevorzugt sind
Pulver mit einer Korngröße zwischen
etwa 30 und etwa 3.000 μm,
insbesondere zwischen etwa 100 und etwa 2.000 μm. Die Korngröße kann
entweder durch geeignete Durchführung
des Knochenmahlprozesses und/oder durch Sieben der resultierenden
Partikel eingestellt werden.
In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Materials
liegt das bioresorbierbare Material als Granulat für die Anwendung
vor. Im Sinne der Erfindung besteht ein Granulat aus Granulatkörnern. Ein
solches Granulatkorn entsteht, indem mehrere Knochenmehlpartikel
zu einer übergeordneten
Struktur zusammengelagert werden. Hierbei kann es sich beispielsweise
um kugelige Formen handeln. Ein Granulatkorn ist also im Prinzip
ein kleiner Formkörper,
der rund oder abgerundet sein kann. Granulate sind beispielsweise durch
thermische und/oder Preßdruckbehandlung aus
Knochenmehl, also aus einem Pulver, herstellbar. Unter Preßdruck ist
hierbei ein Druck zu verstehen, der innerhalb einer Presse aufgebaut
wird. Die Partikelgröße des Knochenmehls
bzw. des Pulvers oder des Granulats kann auf einen definierten Größenbereich
eingestellt werden. Die Partikelgrößenverteilung kann hierbei
für verschiedene
Anwendungen unterschiedlich gewählt
werden.
In
einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Materials liegt
das Material als Formkörper
vor. Unter Formkörpern
sind Aggregate aus Knochenmehlpartikeln mit definierter Form, beispielsweise
Blöcke,
Quader, Scheiben oder Ähnliches,
zu verstehen. Es lassen sich Formkörper beliebiger Formen erstellen.
Die Formkörper
können
durch mechanische Bearbeitung vom Anwender an die auszufüllenden
Defekte angepaßt
werden („shapen"). Granulat und Formkörper unterscheiden
sich im wesentlichen nur durch die Größe. Auch ein Formkörper kann
durch thermische und/oder Preßdruckbehandlung
aus Pulver oder Granulat hergestellt werden.
Die
Einsatzmöglichkeiten
des bioresorbierbaren Materials als Pulver, als Granulat oder als Formkörper hängen im
wesentlichen von der jeweili gen Anwendung, der Behandlungsmethode
und der zu fordernden Stabilität
ab. Für
die Füllung
von kleinen Knochendefekten eignen sich vor allem Pulver oder auch
Granulat. Bei größeren Defekten
kann es vorteilhaft sein, einen Formkörper einzusetzen, der gegebenenfalls
vom Anwender entsprechend angepaßt wird.
Ein
besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen bioresorbierbaren Materials
liegt in dessen Porosität.
Durch die Ausprägung
der Porosität
wird die Angreifbarkeit durch körpereigene
Faktoren, insbesondere durch Zellen, beeinflußt. Hierdurch wird also die
Abbaubarkeit im Körper
beeinflußt.
Vorteilhafterweise liegt ein Großteil der Poren des Materials
im Größenbereich über 100 μm. Diese
Poren sind damit optimal zum Einwachsen von Zellen geeignet. Hierdurch
wird die Integration des Füllmaterials
im Körper sowie
deren Abbau bzw. Resorption gefördert.
Besonders vorteilhaft sind interkonnektierende, also im wesentlichen
durchgängige,
Poren. Die Poren in den Materialien werden im wesentlichen durch
die Korngrößenverteilung
des Knochenmehls erzeugt. Sie unterscheiden sich in der Schüttung, also
im Pulver oder im Granulat, und in solchen Formkörpern, die mit minimalem Preßdruck erzeugt
sind, nur unwesentlich. Die Porosität des Granulats wird darüber hinaus
auch durch die Behandlungsbedingungen zur Herstellung des Granulats,
vor allem Temperatur und Zeit, mitbestimmt. In einer Schüttung aus
Granulat entstehen neben den im Granulatkorn selbst vorhandenen
Poren auch Zwischenräume
zwischen den einzelnen Granulatkörnern,
welche sich durch die Form der Granulatpartikel variieren lassen.
Die Porosität
von Formkörpern
wird zum einen durch die Korngröße des Ausgangsmaterials
und zum anderen durch den Preßdruck
und die übrigen
Herstellungsbedingungen des Formkörpers, vor allem Temperatur und
Zeit, bestimmt. Durch das Einstellen der verschiedenen Bedingungen,
die auf die Porosität
und insbesondere auf die Porengröße einen
Einfluß ausüben, kann
die Porosität
definiert und den jeweiligen Anwendungsbe dingungen angepaßt werden.
Wie bereits erwähnt,
sind Porengrößen in der
Größe von etwa
100 μm und
größer besonders
vorteilhaft.
Die
Stabilität
vor allem der Granulate und Formkörper läßt sich ebenfalls durch die
Herstellungsbedingungen beeinflussen. Wichtige Faktoren sind hierbei
die Korngröße des Ausgangsmaterials, der
Preßdruck
insbesondere bei der Herstellung von Formkörpern sowie die übrigen Herstellungsbedingungen,
vor allem Temperatur und Zeit.
In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
des bioresorbierbaren Materials ist das Material getrocknet bzw.
liegt in trockener Form vor, insbesondere wenn es als Formkörper vorliegt.
Bei Pulver und Granulat kann sowohl eine trockene als auch eine feuchte
Lieferform bevorzugt sein. Mit besonderem Vorteil wird das letztendlich
zur Anwendung gelangende Material getrocknet bzw. liegt in trockener Form
vor. Das Vorliegen in trockener Form ist insbesondere im Hinblick
auf Stabilität
und Haltbarkeit vorteilhaft, da die Produktfeuchte im allgemeinen
die Stabilität
und Haltbarkeit unvorteilhaft beeinflußt. Während der Herstellung des Materials,
z. B. beim Pressen eines Formkörpers,
liegt das Material vorzugsweise als feuchte Masse vor. Hierdurch
wird eine Agglomeration und somit eine im wesentlichen stabile Zwischenform
erzielt, die durch weitere Behandlung weiter stabilisiert werden
kann.
Eine
Trocknung kann beispielsweise durch Lyophilisation und/oder durch
Lufttrocknung erfolgen. Die Trocknung kann durch Temperaturanwendung und/oder
Vakuum unterstützt
werden. Die Trocknung kann in weiten Temperaturbereichen erfolgen.
Hierbei ist zu berücksichtigen,
daß Trocknungsart
und -bedingungen die Eigenschaften des bioresorbierbaren Materials
beeinflussen können.
Sollen beispielsweise besonders osteoinduktive Materialien erzeugt werden,
so sollte in schonender Weise getrocknet werden. Hierfür wird beispielsweise
ein demineralisiertes und entfettetes Knochenmaterial bei niedrigen
Temperaturen unter Vakuum hergestellt. Durch entsprechendes Ausbreiten
von Partikeln vor und/ oder leichte mechanische Kräfte nach
der Trocknung läßt sich
ein rieselfähiges
Pulver erzeugen. Mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung, beispielsweise
einem Granulierteller, mit anschließender Trocknung läßt sich
ein Granulat mit verschiedenen Korngrößen bereitstellen. Durch Verpressen
vor der Trocknung lassen sich beliebige Formkörper herstellen.
In
dem Fall der Trocknung des bioresorbierbaren Materials ist es oftmals
vorteilhaft, geeignete Rekonstitutionsmittel einzusetzen, damit
sich eine Rückbefeuchtung
des Materials nicht nachteilig auf die Eigenschaften des Materials
auswirkt.
Die
Eigenschaften eines lyophilisierten Materials unterscheiden sich
oftmals von den Eigenschaften eines temperaturbehandelten Materials. Beispielsweise
weist ein Formkörper,
der aus lyophilisiertem Material erzeugt ist, eine verhältnismäßig geringe
Stabilität
auf, so daß der
Zusatz von Bindemitteln für
die Herstellung des Formkörpers
vorteilhaft sein kann.
In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung ist das Material sterilisiert bzw. liegt in sterilisierter
Form vor. Für
eine Sterilisierung kommen verschiedene übliche Verfahren in Frage. Beispielsweise
kann das bioresorbierbare Material bestrahlt, insbesondere mit radioaktiven
Strahlen, und/oder begast werden, beispielsweise mit Ethylenoxid.
Da das bioresorbierbare Material mit Zusatzstoffen, Wirkstoffen
und/oder Extrakten versehen ist und auch das Material selbst osteoinduktive
Eigenschaften aufweist, ist im allgemeinen zu berücksichtigen,
daß die
Sterilisation die Wirksamkeit der eingesetzten Substanzen beeinflussen
kann.
Ganz
besonders bevorzugt ist eine aseptische Herstellung des bioresorbierbaren
Materials. Hierdurch können
die Probleme einer Sterilisation umgangen werden, welche sich beispielsweise
nachteilig auf die Effektivität
der Zusatzstoffe, Wirkstoffe oder Extrakte oder auch auf die osteoinduktiven
Eigenschaften des Material selbst auswirken können. Insbesondere ist eine
aseptische Herstellung bzw. Verarbeitung des demineralisierten Knochenmaterials
und/oder eine Verwendung von sterilfiltrierten Lösungen, beispielsweise sterilfiltrierte
Antibiotikalösungen,
bevorzugt. Zum Beispiel kann ein Formkörper aseptisch hergestellt
werden und nach dem Pressen/Trocknen mit einer sterilfiltrierten
Gentamycinlösung
versetzt werden, bevor er nochmals getrocknet wird, zum Beispiel
durch Vakuumtrocknen oder Lyophilisation.
Weiterhin
ist es bevorzugt, wenn das bioresorbierbare Material in verpackter
Form vorliegt. Besonders bevorzugt ist es, wenn das Material steril verpackt
ist. Innerhalb einer solchen Verpackung kann das Material verschickt
und/oder gelagert werden. Während
der Anwendung kann das Material in einfacher Weise der Verpackung
entnommen und eingesetzt werden. Um eine Sterilität zu erreichen, kann
es beispielsweise vorgesehen sein, daß der Körper vor dem Verpacken oder
auch innerhalb der Verpackung sterilisiert wird, beispielsweise
durch Bestrahlen. Als Verpackungsmaterial eignen sich verschiedene
Materialien, beispielsweise Plastikumhüllungen oder Ähnliches.
Als Verpackung eignen sich u. a. auch spezielle Spritzen, bei denen
der Kolben nicht oder nur in einer geringfügigen Verjüngung endet. In derartige Spritzen
kann beispielsweise das feuchte bioresorbierbare Material, welches
auf einen definierten Trockensubstanzgehalt eingestellt sein kann,
abgefüllt
werden und so für
den Anwender in praktischer Weise bereitgestellt werden. Zur Einstellung
des feuchten Materials auf eine optimale Anwendungskonsistenz können Zusatzstoffe
und/oder Wirkstoffe vor der eigentlichen Abfüllung in die Spritzen zugesetzt
werden.
Schließlich umfaßt die Erfindung
einen Kit zur Bereitstellung eines bioresorbierbaren Materials zur
Füllung
von Knochendefekten gemäß der obigen Beschreibung.
Dieser Kit umfaßt
zumindest ein demineralisiertes xenogenes Knochenmaterial und vorzugsweise
mindestens einen Zusatzstoff, Wirkstoff und/oder einen Extrakt.
Mit Hilfe eines solchen Kits hat der Anwender die Möglichkeit,
das demineralisierte xenogene Knochenmaterial, welches zur Füllung von
Knochendefekten eingesetzt wird, mit einer oder mehreren wirksamen
Substanzen zu versehen, die an den jeweiligen Anwendungsfall angepaßt sein können. Es
können
daher verschiedene Substanzen als Zusatzstoffe, Wirkstoffe und/oder
Extrakte im Kit zur Verfügung
gestellt werden, so daß der
Anwender die jeweils geeignete Substanz oder Substanzen auswählen kann.
Weiterhin kann durch die getrennte Zurverfügungstellung von demineralisiertem
xenogenen Knochenmaterial und den weiteren Substanzen eine erhöhte Lagerstabilität ermöglicht werden.
Bezüglich
weiterer Merkmale des erfindungsgemäßen Kits bzw. des demineralisierten
xenogenen Knochenmaterials und der Zusatzstoffe, Wirkstoffe und/oder Extrakte
wird auf die obige Beschreibung verwiesen. Neben den bereits beschriebenen
Komponenten können
in dem Kit beispielsweise auch Komponenten enthalten sein, die für eine Rückbefeuchtung
bzw. Rekonstitution des in diesem Fall in trockener Form vorliegenden
Materials geeignet sind. Hierbei handelt es sich beispielsweise
um steriles Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder geeignete Puffer.
Weiterhin können
in einem derartigen Kit auch andere Hilfsmittel, beispielsweise
Werkzeuge, enthalten sein, die im Zuge der Anwendung am Patienten
eingesetzt werden können.