DE19962090B4 - Verfahren zur Herstellung von Formkörpern - Google Patents
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Abstract
Verfahren zur Herstellung von Formkörpern in der Geometrie von Knochen oder Knochenteilen, die aus Kollagen oder mineralisiertem Kollagen in Form eines dichten Netzwerks von Kollagenfibrillen gebildet sind, und die als Hohlkörper ausgebildet sind, das dadurch gekennzeichnet, ist dass man entweder (a) eine Negativform in der Geometrie eines Knochens oder Knochenteils mit einer Suspension von Kollagen oder mineralisiertem Kollagen füllt, einfriert, den gefrorenen Körper aus der Negativform entfernt, eine äussere Schicht gefriertrocknet, auftaut und den Überschuss an Suspension entfernt, oder (b) eine gefrorene, durch Gefriertrocknung entfernbare Positivform aus Wasser, organischen Lösungsmitteln oder Mischungen von Wasser und organischen Lösungsmitteln in der Geometrie eines Knochens oder Knochenteils in eine Suspension von Kollagen oder mineralisiertem Kollagen taucht, den beschichteten Körper einfriert, und dann die Positivform in dem beschichteten Körper mittels Gefriertrocknung entfernt.
Description
- Stand der Technik
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Formkörpern in der Geometrie von Knochen oder Knochenteilen auf der Basis von Kollagen oder mineralisiertem Kollagen in Form eines dichten Netzwerks von Kollagenfibrillen und gegebenenfalls zusätzlich einer Matrix aus zum Beispiel Calciumphosphatzement unter Verwendung von gekühlten Formen.
- Kollagen ist ein wichtiges biologisches Material, das zum Beispiel im menschlichen Knochen eine strukturgebende organische Matrix darstellt, in die Ionen wie zum Beispiel Calcium, Magnesium, Natrium, Phosphat, Hydroxyl, Fluorid, Carbonat usw. eingelagert sind. Tierisches Kollagen ist auf Grund seiner Ähnlichkeit zu menschlichem Gewebe besonders als Ersatzmaterial für Knochen geeignet, zum Beispiel als Transplantate für fehlende, beschädigte oder zu ersetzende Knochen und Knochenteile.
- Kollagen, zu Fibrillen assembliertes Kollagen und mineralisiertes, zu Fibrillen assembliertes und mineralisiertes Kollagen sind bekannte Materialien. Die Herstellung aus löslichem Kollagen ist zum Beispiel von A. Veis et al. in ”Collagen Fibrillogenesis”, Collagen, ed. M. E. Nimni Band 1, Biochemistry, CRC Boca Raton (1988) beschrieben.
- In der
US 5 320 844 A wird ein quervernetztes Kollagen offenbart, welches in einer sauren Lösung dispergiert und durch Zugabe einer Calcium- und Phosphatlösung mit neutralem pH mineralisiert wird. - Die
US 5 532 217 A beschreibt durch Extrusion aus einer sauren Kollagenlösung in einen Neutralisierungspuffer gebildete Kollagenfasern mit einem Durchmesser von 20 bis 500 Mikrometer, welche nachträglich mit Diffusionsmethoden mineralisiert werden. In derDE 198 12 713 A1 und derDE 198 12 713 A1 sind Verfahren zur Herstellung von mineralisierten Kollagenfibrillen beschrieben, wobei die Fibrillenbildung und die Mineralisierung in einem Prozeßschritt ablaufen. - In der Literatur ist auch schon beschrieben worden, Gewebeersatz auf der Basis von vernetztem Kollagen herzustellen, bei dem eine Kollagendispersion mittels Gefriertrocknung zu einer schwammartigen Matrix verarbeitet wird, die während der Dispersionsherstellung mit Cyanamid oder Glutaraldehyd oder nach der Herstellung eines Schwammes mit Formaldehyd behandelt werden (M. F. Cote et al. in J. Biomater. Sci., Polymer Ed. 1992; 3(4), Seiten 301 bis 313). Zudem offenbart die
WO 98/22154 A2 - S. Li et al. beschreiben in J. Biomed. Mater. Res. 1998, 40(4), Seiten 520 bis 529 ein Ersatzmaterial für Knochen, das aus einem Komposit aus Kohlenstofffasern besteht, dessen Oberfläche mit Kollagen und Apatit beschichtet ist. Kohlenstofffasern werden biologisch nicht abgebaut und verbleiben als Fremdmaterial im Körper, was bekannterweise zu Entzündungen, Infektionen und Tumorbildung führen kann.
- D. P. Orgill et al. schlagen in J. Biomed. Mater. Res., Vol. 39(3), Seiten 358 bis 363 vor, eine wachsartige Zusammensetzung aus Polyethylenglykol und Kollagen als Füllmaterial für kleine (5 mm) fehlende Knochenteile vor. Zur Behebung grosser Defekte ist das Material nicht geeignet. Zudem kann bei der Ausbesserung von Hohlknochen nur schwer oder gar nicht verhindert werden, dass der Hohlraum des Knochens mit dem Material gefüllt wird.
- Aus der
DE 41 20 325 A1 ist ein Verfahren zur Herstellung eines Implantatwerkstoffs auf Basis eines Verbundmaterials von Keramikpartikeln aus verschiedenen Calciumphosphaten und Kollagen bekannt. Der Implantatwerkstoff wird zum Auffüllen von Knochendefekten sowie bei der Verbindung oder dem Ersatz von Knochenbruchstücken eingesetzt. DieWO 97/14376 A1 DE 32 03 957 A1 offenbaren Verfahren zur Herstellung von Knochenersatzmaterial aus vernetztem Kollagen und Calciumphosphaten, bei denen ein Herstellungsschritt eine Gefriertrocknung umfasst. Die Herstellung von Formkörpern aus diesen Werkstoffen und Materialien ist weder aus derDE 41 20 325 A1 , noch aus derWO 97/14376 A1 DE 32 03 957 A1 bekannt. - S. Schendel et al. beschreiben in Ann. Plast. Surg. Vol. 38(2), Seiten 158 bis 162 (1997) ein alloplastisches Material zum Ausbessern von Knochen, das aus einer Mischung von Hy-droxylapatit mit vernetztem Kollagen besteht. Formkörper aus dem Material sind nicht angesprochen. M. Kazim et al. offenbaren in Ophthal. Plast. Reconstr, Surg., Vol. 8(2) ein ähnliches Material mit einem speziellen Hydroxylapatit.
- Aus dem Stand der Technik der Dokumente
DE 31 03 957 A1 ,DE 36 27 316 A1 ,US 50 24 841 A ,EP 0 429 438 A2 sind Formkörper bekannt, die entweder nach Art eines dünnen Kollagen-Schwämmchens einen kompakten Körper darstellen oder aus einem Kern aus Metall oder einem anderem Material und einer Ummantelung aus Kollagen bestehen. Insbesondere dieEP 0 429 438 A2 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Kollagenmatte, die mittels Gefriertrocknung aus einer Kollagensuspension erhalten wird. Als nachteilig erweist sich bei diesen bekannten Formkörpern, daß sie sich hinsichtlich ihrer medizinischen und physikalischen Eigenschaften von natürlichen Knochen unterscheiden. - Es ist äusserst wünschenswert, Transplantate für Knochen zur Verfügung zu haben, die auch grosse Teile ersetzen können, aus einem möglichst der Knochensubstanz ähnlichen Material bestehen und der Dichteverteilung in natürlicher Knochen wutgehend entsprechen können, eine hohe Körperverträglichkeit aufweisen, direkt als Knochenersatz eingesetzt werden können und nach dem Ersatz die Belastbarkeit von Körperteilen nur kurzfristig einschränken, schnell resorbiert werden und die Bildung von natürlicher Knochensubstanz auch über ihre Geometrie (Formkörper) sowie Dichtegradienten und Porösität fördern.
- Die Erfindung und ihre Vorteile
- Es wurde nun überraschend gefunden, dass man selbsttragende Formkörper als Hohlkörper auf der Basis von Kollagen in der Geometrie von Knochen oder Knochenteilen mittels Verfahren unter Verwendung gekühlter Formen und Formteilen genau herstellen kann, besonders auch in grösseren Dimensionen, und dass diese Nachbildungen direkt als Transplantate in der Human- und Tiermedizin verwendet werden können.
- Die Formkörper sind in der Geometrie von Knochen oder Knochenteilen, die aus Kollagen oder mineralisiertem Kollagen in Form eines dichten Netzwerks von Kollagenfibrillen ohne oder mit zusätzlich einer Matrix aus Calciumphosphatzement, in der die Kollagenfibrillen eingebettet sind, gebildet ist. Die Formkörper sind dabei Hohlkörper, die die Geometrie von Hohl- und Röhrenknochen nachbilden. Sie sind damit dem natürlichen Vorbild sehr ähnlich. Die äussere Gestalt ist an sich beliebig und richtet sich hauptsächlich nach der Verwendungsart. Die Hohlkörper können der Nachbildung von hohlen Knochen oder Knochenteilen entsprechen, die zur Reparatur von Knochenschäden und den Ersatz von Knochen oder Knochenteilen in der Human- und Veterinärmedizin dienen können. Der Durchmesser der Hohlkörper kann zum Beispiel von 0,001 mm bis zu 25 cm, bevorzugt 0,01 mm bis zu 10 cm und besonders bevorzugt 0,1 mm bis zu 5 cm reichen. Die Wandstärke der Hohlkörper kann zum Beispiel 0,001 bis 10 cm, bevorzugt 0,01 bis 5 cm, und besonders bevorzugt 0,1 bis 3 cm betragen.
- Darüber hinaus können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren auch kompakte Formkörper hergestellt werden, die zum Beispiel einen Durchmesser von 0,001 mm bis zu 25 cm, bevorzugt 0,01 mm bis zu 10 cm und besonders bevorzugt 0, 1 mm bis zu 5 cm aufweisen. Kompakte Körper sind bevorzugt Nachbildungen von kompakten Knochen beziehungsweise Knochenteilen, wobei es sich bei Knochenteilen zum Beispiel um definierte Schäden wie fehlende Splitter oder Bruchstücke handeln kann.
- Die Formkörper können weitere Bestandteile enthalten, die zum Beispiel der Erhöhung der mechanischen Stabilität und Bruchfestigkeit, oder einer Verbesserung der Gewebeverträglichkeit dienen. Solche Zusätze sind an sich bekannt. Bei den verstärkenden Zusätzen kann es sich um Silikate, um aus SiO2-Gelen gebildete Silikate und insbesondere um Knochenzement (Calciumphosphatzement), andere das Wachstum von Knochen oder Geweben fördernde Substanzen, Peptide, nichtkollagene Proteine, Phosphoproteine, Glykoproteine und um Kohlehydrate (Saccharide, Polysaccharide wie Zellulose) oder Polycarbonsäuren (Polyastarmat, Polyglutamat) handeln. Die Formkörper können auch durch Umsetzung mit Vernetzungsmitteln wie zum Beispiel Aldehyden, Carbodiimiden, Acroleinen, Epoxiden oder Siloxanen modifiziert und verfestigt sein.
- Verstärkende Zusätze wie zum Beispiel Calciumphosphatzement und Vernetzungsmittel bilden eine Matrix, in der ein Netzwerk von Kollagenfibrillen eingelagert ist. Das Gewichtsverhältnis von verstärkenden Zusätzen wie Calciumphosphatzement und/oder Silikaten zu Kollagen kann zum Beispiel 200:1 bis 1:1, bevorzugter 150:1 bis 10:1, und besonders bevorzugt 150:1 bis 50:1 betragen. Das Gewichtsverhältnis von gehärteten Vernetzungsmitteln zu Kollagen kann zum Beispiel etwa 100:1 bis 1:100, bevorzugter 80:1 bis 1:50, und besonders bevorzugt 50:1 bis 1:20 betragen.
- Andere Zusätze, wie zum Beispiel zuvor erwähnt, können in Mengen von 0,0001 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 5 Gew.-% zugegen sein, bezogen auf Kollagen beziehungsweise mineralisiertes Kollagen.
- Die Formkörper können eine gleichmässige Dichte an Kollagen, mineralisiertem Kollagen und gegebenfalls Calciumphosphatzement oder einen Dichtegradienten aufweisen. Die Dichte kann zum Beispiel von innen nach aussen oder von oben nach unten zunehmen oder umgekehrt. Die Dichte der Formkörper kann zum Beispiel von 0,01 g/cm3 bis 5,0 g/cm3 und bevorzugt von 0,1 g/cm3 bis 2,0 g/cm3 betragen.
- Die Formkörper eignen sich hervorragend als Ersatz für Knochen oder Knochenteile, die sich durch eine hohe Körperverträglichkeit und Passgenauigkeit auszeichnen. Sie können durch ein einfaches Verfahren hergestellt werden.
- Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Formkörper als Hohlkörper, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entweder
- (a) eine Form mit einer Suspension von Kollagen oder mineralisiertem Kollagen füllt, einfriert, den gefrorenen Körper aus der Form entfernt, eine äussere Schicht gefriertrocknet, auftaut und den Überschuss an Suspension entfernt, und dann gegebenenfalls wieder einfriert und die Gefriertrocknung beendet; oder
- (b) eine gefrorene, durch Gefriertrocknung entfernbare Form in eine Suspension von Kollagen oder mineralisiertem Kollagen taucht, den beschichteten Körper einfriert, diese beiden Verfahrensschritte gegebenenfalls einmal oder mehrmals wiederholt, und dann die Form in dem beschichteten Körper mittels Gefriertrocknung entfernt.
- Auf diese Weise kann mit Hilfe einer Gefriertrocknung ein hohler Formkörper hergestellt werden, der in seinen medizinischen und physikalischen Eigenschaften einem Röhrenknochen oder sonstigen hohlen Knochen sehr ähnlich ist.
- Als Suspensionsmittel eignen sich alle inerten Flüssigkeiten, die mittels Gefriertrocknung entfernt werden können. Dies sind im allgemeinen Flüssigkeiten, deren Schmelzpunkt etwa bei Raumtemperatur oder unter Raumtemperatur liegt. Beispiele sind Wasser und organische Lösungsmittel oder Gemische davon. Beispiele für organische Lösungsmittel sind aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe (Petrolether, Pentan, Hexan, Octan, Cyclohexan, Methylcyclohexan), aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol, Xylol), Halogenkohlenwasserstoffe (Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Terachlorethan, Chlorbenzol), Alkohole (Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether, Cyclohexanol, Benzylalkohol), offenkettige und cyclische Ether (Diethylether, Dipropylether, Dibutylether, Diethylenglykoldimethyl- oder -diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), Carbonsäureester (Esigsäuremethyl- oder -ethylester, Propionsäuremethylester), Lactone (Valerolacton), N-alkylierte Säureamide (Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid), N-alkylierte Lactame (N-Methylpyrrolidon), Nitrile (Acetonitril, Benzonitril), und Ketone (Aceton, Methylisobutylketon), Sulfone und Sulfoxide (Dimethylsulfon, Dimethylsulfoxid). Bevorzugte Flüssigkeiten sind Wasser und Abmischungen von Wasser mit organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Alkohole und Ether.
- Den Suspensionen können Verarbeitungshilfsmittel wie Tenside, Salze, Säuren sowie Puffer zugesetzt werden, um definierte pH-Werte einzustellen. Die Menge an Kollagen beziehungsweise mineralisiertem Kollagen in der Suspension kann zum Beispiel 0,01 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 30 Gew.-%, und besonders bevorzugt 0,1 bis 20 Gew.-% betragen. Die Suspensionen sind in einfacher Weise mittels Aufrühren von Kollagen beziehungsweise mineralisiertem Kollagen in einer Flüssigkeit erhältlich. Die Suspensionen werden dann unmittelbar zur Formgebung weiterverwendet.
- Wenn man Formkörper mit einem Dichtegradienten herstellt, kann eine wiederholte Abscheidung einzelner Schichten mit Suspensionen unterschiedlicher Konzentration an Kollagen beziehungsweise mineralisiertem Kollagen und gegebenenfalls Calciumphosphatzement stufenweise vorgenommen werden. Die Schichtdicke kann über die Kontaktzeit der gekühlten Form mit der Suspension oder die in die Form gefüllte Menge kontrolliert werden. Die einzelnen Schichten können hierbei Dicken im Bereich von Mikrometer bis mm aufweisen, zum Beispiel von 1 Mikrometer bis 5 mm, bevorzugt von 5 Mikrometer bis 1 mm. Die Gefrierabscheidung kann über die anschliessende Gefriertrocknung und nachfolgendem teilweise Auftauen auch direkt zu Wänden mit einem Dichtegradienten führen. Mit diesem Verfahren kann der natürliche Aufbau von Knochen hinsichtlich der Dichtegradienten nachgeahmt werden.
- Kompakte Formkörper, welche mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ebenfalls herstellbar sind, mit einem Dichtegradienten können zum Beispiel so aufgebaut werden, dass man eine Suspension von Kollagen oder mineralisiertem Kollagen und gegebenenfalls Calciumphosphatzement oder Vorläufern als erste Schicht in eine Form füllt und einfriert, und dieses Verfahren schrittweise mit Suspensionen geringerer oder höherer Konzentration an Kollagen oder mineralisiertem Kollagen und gegebenenfalls Calciumphosphatzement oder Vorläufern davon wiederholt, bis die Form gefüllt ist. Danach wird der Formkörper mit vertikalen Dichtegradienten gefriergetrocknet. Kompakte Formkörper mit einem horizontalen Dichtegradienten können zum Beispiel so aufgebaut sein, dass Suspensionen mit sich stetig verringernden oder erhöhenden Konzentrationen an Kollagen oder mineralisiertem Kollagen und gegebenenfalls Calciumphosphatzement oder Vorläufern durch schichtweise Gefrierabscheidung zunächst auf der Oberfläche der Form und dann auf den gefrorenen Schichten abgeschieden werden, bis die Form gefüllt ist und der Körper dann gefriergetrocknet wird. Hohlkörper mit horizontalem oder vertikalen Dichtegradienten können analog hergestellt werden unter Verwendung von doppelwandigen Hohlformen oder Beschichtung einer gefrorenen und durch Gefriertrocknung entfernbaren Form.
- Gekühlte Formen bedeutet im Rahmen der Erfindung, dass die Formen mindestens eine Temperatur aufweisen, bei der sich die Suspension verfestigt. Die Temperatur beträgt daher wenigstens etwa 20°C und bevorzugt weniger als 20°C. Vorteilhafte Temperaturbereiche sind zum Beispiel weniger als 10°C bis –100°C, bevorzugter 0 bis –50°C und besonders bevorzugt –5 bis –30°C. Der Abscheidungs- beziehungsweise Gefriervorgang wird durch niedrige Temperaturen beschleunigt.
- An den Abscheidungs- beziehungsweise Gefriervorgang schliesst sich die Trocknung des gefrorenen und geformten Körpers zur Entfernung des Suspensionsmittels an. Die Trocknung wird bei Temperaturen vorgenommen, bei denen die geformten Körper gefroren sind (Gefriertrocknung) und daher nicht ihre Form verlieren. Die Gefriertrocknung wird üblicherweise im Vakuum durchgeführt, wobei Temperaturen unter den Gefrierpunkten der Suspensionen angewendet werden, zum Beispiel im Bereich von unter 0°C bis –30°C. Bei teilweiser Gefriertrocknung eines kompakten geformten Körpers gemäss Verfahrensvariante (a) wird der Trocknungsvorgang abgebrochen, wenn eine äussere Schicht in der gewünschten Dicke getrocknet und verfestigt ist. Mit dem Auftauen verflüssigt sich der innere Teil, der entfernt werden kann, so dass ein Formkörper zurückbleibt. Danach kann dieser Formkörper, falls erforderlich, weiter getrocknet werden.
- Gemäss Verfahrensvariante (b) werden zur Formgebung gefrorene, durch Gefriertrocknung entfernbare Formen verwendet. Die Formen können aus gefrorenem Wasser, organischen Lösungsmitteln oder Mischungen von Wasser und organischen Lösungsmitteln gebildet sein. Die Gerfrierpunkte werden zweckmässig so eingestellt, dass mit der Gerfriertrocknung der auf der Oberfläche abgeschiedenen Schicht gleichzeitig auch die gefrorene Form entfernt wird, so dass ein Formkörper zurückbleibt.
- Ferner ist es möglich, die Formkörper mit anorganischen oder organischen Bindemitteln zu verstärken. Organische Bindemittel sind hauptsächlich duroplastische Polymere, die mittels Imprägnierung der erfindungsgemäss hergestellten Formkörper mit Monomeren oder Gemischen von Monomeren oder Präpolymeren zur Einbettung des Netzwerks. von Kollagen, und anschliessende Polymerisation erhalten werden. Anorganische Bindemittel sind zum Beispiel Calciumphosphatzement, Silikate und mittels des SolGel Verfahrens hergestellte Silikate. Die Herstellung einer anorganischen Bindemittelmatrix kann erfolgen, indem man die Formkörper nachträglich mit wässrigen Lösungen oder Dispersionen von zum Beispiel Calciumphosphatzement-, Silikat- oder Sol/Gel-Vorläufern beziehungsweise feinteiligen Calciumphosphatzement oder Slikaten imprägniert und dann trocknet, zum Beispiel mittels leichtem Erwärmen bis etwa 30°C, mittels Gerfriertrocknung oder beiden Verfahren. Eine Verstärkung mit anorganischen Bindemitteln ist auch möglich, wenn man den erfindungsgemäss verwendeten Suspensionen feinteiliges Calciumphosphatzement, Calciumphosphatzement-Vorläufer, Silikat oder Silikat-Vorläufer beimischt oder in der wässrigen Phase löst und bei der Formgebung mitabscheidet. Calciumphosphatzement-Vorläufer sind zum Beispiel Calciumphosphate und -polyphosphate, Calciumhydrogenphosphate, Calciumhydroxylapatit, Calciumcarbonat, Natriumphosphate, Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat und Gemische davon. Lösliche Silikatvorläufer sind zum Beispiel Alkalimetallsilikate, die man zusätzlich mit Silikat bildenden löslichen Metallsalzen von zum Erdalkalimetallen verwenden kann. Die Konzentration an feinteiligen Bindemitteln oder Vorläufern in der zur Formgebung verwendeten Suspension kann zum Beispiel 0,1 bis 99,9 Gew.-%, bevorzugt 0, 1 bis 99 Gew-%, und besonders bevorzugt 0,1 bis 90 Gew.-% betragen, bezogen auf die Suspension. Bei hohen Gewichtsanteilen an Bindemitteln kann die Suspension eine gel- oder teigartige Konsistenz aufweisen.
- Die erfindungsgemäss hergestellten Formkörper können nachträglich mit Vernetzungsmitteln imprägniert und gehärtet werden, um die mechanischen Eigenschaften zu verbessern. Beispiele für Vernetzungsmittel sind Aldehyde, Carbodiimide, Acroleine und Siloxane. Die Vernetzungsmittel können zum Beispiel in solchen Mengen verwendet werden, dass die Formkörper etwa 0,001 bis 80 Gew.-% und bevorzugt 0,01 bis 50 Gew.-% gehärtete Vernetzungsmittel enthalten, bezogen auf den Formkörper.
- Die verwendeten Formen können aus beliebigen Materialien hergestellt sein. Vorteilhaft sind Metallformen und besonders Formen aus Kunststoff. Die Gestaltung der Formen kann direkt aus der Struktur eines Knochendefektes erfolgen, indem man zum Beispiel zunächst mittels Röntgen- oder Kernspintomographie die dreidimensionale Struktur des Schadens bestimmt, und diese zur Herstellung einer Positivform verwendet. Besonders exakte Ergebnisse erhält man, wenn man die dreidimensionale Struktur digitalisiert und zur Steuerung in der 3D Stereolitigraphie einsetzt. Aus den erhaltenen Positivformen stellt man einen Negativabdruck her, der bei der Herstellung der Formkörper eingesetzt wird.
- Die erfindungsgemäss hergestellten Formkörper können nach der Gefriertrocknung, die je nach Grösse eines Formteils etwa Stunden bis Tage dauern kann, bei höherer Temperatur und vorteilhaft im Vakuum weiter getrocknet werden. Die Formkörper kann man durch Schneiden, Sägen, Fräsen, Stanzen und/oder Polieren bearbeiten und genauestens an die Geometrie definierter Knochenschäden anpassen.
- Die Formkörper können auf vielfältige Weise zur Behebung unterschiedlicher mechanisch verursachter oder durch Krankeiten bedingte (Osteoporose, tumuröse Zersetzungen) Knochenschäden eingesetzt werden, wobei die Substitute als Einlagerungen zur Vervollständigung fehlender Knochenteile (Bruchstücke, Absplitterungen), Teilen von Knochen (Mittelstück von Schienbein, Elle oder Schenkelknochen sowie Hüftgelenk) zur Verbindung mit gesunder Knochensubstanz, oder als ganze Knochen (Jochbein) ausgebildet sein können. Die Formkörper weisen grosse Oberflächen auf (Porosität, Hohlkörper), so dass die für einen Um- und Abbau des Materials verantwortlichen Knochenzellen wie Osteoklasten, Ostoblasten und Osteocyten eine grosse Angriffsfläche vorfinden, was den Um- und Abbau zu beschleunigen vermag und zu einer schnelleren Regenerierung und Belastbarkeit operierter Körperteile führen kann. Die Formkörper können selbsttragend ausgebildet sein, so dass nach operativen Eingriffen die fraglichen Körperteile relativ schnell wieder belastet werden können. Auf Grund der Ähnlichkeit mit natürlichen Knochen sind die Formkörper physiologisch verträglich, so dass keine Infektionen und chronischen Entzüngungen zu befürchten sind.
- Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.
- Beispiel 1:
- 0,5 g mineralisiertes Kollagen werden in 47 ml Wasser suspendiert und in eine Negativform gegossen. Die gefüllte Form wird auf etwa –28°C abgekühlt und der Formkörper danach aus der Form entnommen. Der Formkörper wird für 180 Minuten bei etwa -30°C gefriergetrocknet und dann aufgetaut. Die in der Mitte des Formkörpers befindliche aufgetaute überschüssige Suspension wird abgegossen und der Formkörper vollständig gefriergetrocknet. Man erhält einen Formkörper in der Gestalt eines Röhrenknochens mit einer Wanddicke von etwa 2,5 mm. Anschliessend wird der Formkörper mit Glutaraldehyd imprägniert und bei Raumtemperatur getrocknet.
- Beispiel 2:
- Eine Negativform mit der Geometrie eines Hüftgelenkknochens wird mit Cyclohexan gefüllt und das Cyclohexan bei –65°C gefroren. Die Positivform aus gefrorenem Cyclohexan wird entfernt und sofort in eine Suspension, enthaltend mineralisiertes Kollagen (10 g pro Liter), feinteiliges Calciumphosphatzement (1000 g pro Liter) und feinteiliges Glucosegranulat (80 g pro Liter) in Cyclohexan, während 10 Sekunden eingetaucht. Die so beschichtete Positivform wird dann aus der Suspension entnommen, auf –50°C abgekühlt und anschliessend gefriergetrocknet. Man erhält einen Formkörper in der Gestalt eines Hüftgelenkknochens mit einer Wanddicke von etwa 4 mm. Anschliessend wird der Formkörper mit einer Carbodiimidlösung (0,1 g Carbodiimid in 200 ml Cyclohexan) imprägniert und bei einer Temperatur von 37°C und 100% Luftfeuchtigkeit während 24 Stunden konditioniert.
- Weitere Vorteile und vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind den Ansprüchen entnehmbar.
- Alle in der Beschreibung und den nachfolgenden Ansprüchen dargestellten Merkmale können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination miteinander erfindungswesentlich sein.
Claims (6)
- Verfahren zur Herstellung von Formkörpern in der Geometrie von Knochen oder Knochenteilen, die aus Kollagen oder mineralisiertem Kollagen in Form eines dichten Netzwerks von Kollagenfibrillen gebildet sind, und die als Hohlkörper ausgebildet sind, das dadurch gekennzeichnet, ist dass man entweder (a) eine Negativform in der Geometrie eines Knochens oder Knochenteils mit einer Suspension von Kollagen oder mineralisiertem Kollagen füllt, einfriert, den gefrorenen Körper aus der Negativform entfernt, eine äussere Schicht gefriertrocknet, auftaut und den Überschuss an Suspension entfernt, oder (b) eine gefrorene, durch Gefriertrocknung entfernbare Positivform aus Wasser, organischen Lösungsmitteln oder Mischungen von Wasser und organischen Lösungsmitteln in der Geometrie eines Knochens oder Knochenteils in eine Suspension von Kollagen oder mineralisiertem Kollagen taucht, den beschichteten Körper einfriert, und dann die Positivform in dem beschichteten Körper mittels Gefriertrocknung entfernt.
- Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach Entfernung des Überschusses an Suspension der Körper wieder einfriert und die Gefriertrocknung beendet.
- Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die beiden Verfahrensschritte, Eintauchen einer gefrorenen, durch Gefriertrocknung entfernbaren Positivform in eine Suspension von Kollagen oder mineralisiertem Kollagen und Einfrieren des beschichteten Körpers, einmal oder mehrmals wiederholt und dann die Positivform in dem beschichteten Körper mittels Gefriertrocknung entfernt.
- Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Kollagen beziehungsweise mineralisiertem Kollagen in der Suspension 0,01 bis 50 Gew.-% beträgt.
- Verfahren gemäss einen der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Suspension zusätzlich feinteiligen Calciumphosphatzement oder Calciumphosphatzement-Vorläufer enthält.
- Verfahren gemäss einen der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Formkörper in einem weiteren Verfahrensschritt nachträglich mit Vernetzungsmitteln imprägniert und dann gehärtet werden.
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