WO2007098944A2 - Material zur behandlung von knochen- und/oder knorpeldefekten - Google Patents

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WO2007098944A2
WO2007098944A2 PCT/EP2007/001758 EP2007001758W WO2007098944A2 WO 2007098944 A2 WO2007098944 A2 WO 2007098944A2 EP 2007001758 W EP2007001758 W EP 2007001758W WO 2007098944 A2 WO2007098944 A2 WO 2007098944A2
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alcohol
composition
bone
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PCT/EP2007/001758
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Marco Springer
Arne Briest
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Ossacur Ag
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/24—Collagen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material

Definitions

  • the present invention relates to a composition, in particular for the treatment of bone and / or cartilage defects, with a collagen of animal origin and a hydroxyl-containing dispersing agent.
  • osteogenesis regenerative abilities to induce neoplasm of bone and / or cartilage tissue.
  • osteogenesis may also be disturbed, as in the case of osteoporosis.
  • grafts made of natural bones or bone materials are also used.
  • the aim is to achieve a complete rebuilding of the body's own bone.
  • Resorption of fillers used as bone substitutes is therefore advantageous. Over a period of time, these materials are then replaced or replaced by the body's own tissue.
  • the absorption takes a longer period of time. This may delay or prolong the healing phases.
  • the absorption of inorganic fillers turns out to be the rate-limiting factor.
  • demineralized compositions are recently used.
  • Such compositions can be obtained in the form of a so-called "putty” from the company Osteotech (Osteotech Inc., Eatontown, New Jersey, USA) .
  • Osteotech Oleotech Inc., Eatontown, New Jersey, USA
  • These are essentially natural, in particular animal, processed bone tissues, in which up to These materials for filling bone defects essentially correspond to the natural bone composition and are therefore readily exchangeable with natural tissue at a relatively high speed lyophilized collagen extract of the applicant from bovine or equine bone under the name COLLOSS ® or ® COLLOSS E.
  • This composition should also have good biocompatibility and a good rate of degradation.
  • the composition according to the invention is a composition, in particular for the treatment of bone and / or cartilage defects, having a collagen of animal origin and a hydroxy-containing dispersing agent, wherein the dispersing agent comprises at least one biocompatible alcohol and distributing (dispersing) the collagen in the alcohol. is.
  • alcohols in chemistry usually all organic compounds are referred to, which have at least one hydroxy group as a functional group.
  • alcohol in the context of the present invention should also be understood as meaning any derivative of an alcohol, preferably an ester, for example a fat.
  • a biocompatible alcohol is to be understood as meaning any alcohol which is suitable for avoiding traumatization of body tissue or for which only a slight, in particular from a medical point of view, negligible traumatization of the body tissue is to be expected.
  • a biocompatible alcohol in the sense of the present invention can be characterized as having good biodegradability.
  • Good biodegradability is to be understood as meaning a rate of degradation which at least undoes the healing process of bone and / or cartilage defects, but preferably has a supporting effect. In other words, the cure rate remains at least unaffected, but is preferably increased, and bone and / or cartilage tissue formed during healing has substantially a natural composition.
  • the dispersant of the composition of the invention may comprise a mixture of biocompatible alcohols.
  • the dispersing agent is used in such an amount that the composition has a formability in the manner of a plasticine or a putty.
  • highly viscous liquid or solid compositions are used.
  • the collagen of the composition according to the invention is preferably type I collagen.
  • the collagen is particularly preferably bone collagen.
  • the collagen is tendon collagen.
  • the collagen is coherent, ie it forms a spatial network in the dispersion medium, with individual collagen fibrils (collagen molecules), in particular triple- and / or single-helical collagen fibrils, adhering to one another by covalent or other binding forces at different points, so-called adhesion points.
  • the collagen In its native conformation, the collagen has a triple-helical structure formed from single-helical collagen fibrils. This is particularly advantageous since the network of collagen fibers of triple-helical collagen is an ideal carrier material with osteoconductive (load-bearing and / or space-stable) properties. At the same time, the native collagenous network offers suitable settlement spaces or interstitial spaces for infiltration by bone cells and / or their progenitor cells. In the case of the collagen of the composition according to the invention, accordingly, an additional treatment which artificially brings the network into such a suitable spatial arrangement is unnecessary.
  • the collagen of the composition according to the invention may be of xenogenic origin in particular.
  • the collagen is bovine and / or equine and / or porcine, in particular bovine and / or equine, origin.
  • the collagen of equine origin is particularly preferred because of the particularly low transmissibility of pathogens.
  • the alcohol may in particular be chemically modified.
  • the alcohol may be an alcohol derivative, for example an ester. Suitable esters are usually carboxylic acid esters.
  • the composition is preferably an aliphatic alcohol.
  • the alcohol may be branched or undecorated.
  • the alcohol is a polyhydric alcohol.
  • the alcohol is a di- and / or trihydric alcohol.
  • Polyhydric alcohols in the composition according to the invention are particularly advantageous since such alcohols are particularly readily excretable or metabolizable. Therefore, for such alcohols good biocompatibility and depending on the alcohol and a good biodegradability to observe.
  • polyhydric alcohols have the advantage of being readily miscible with liquids, especially aqueous media, so that some strength or viscosity of the composition can be adjusted by subsequent addition of further dispersants.
  • collagen in particular a collagen, as described in the context of the present invention, can be dispersed particularly well in glycerol.
  • the alcohol is glycerin.
  • glycerol is also to be understood as meaning glycerol derivatives, for example ester derivatives of glycerol, such as triglycerides, but also singly or doubly etherified derivatives of glycerol.
  • the glycerin is extremely advantageous for use in the human or animal body, as it is classified by the skilled person as largely harmless to human or animal organisms. Its presence in human or animal carbohydrate metabolism, as well as its important importance in the construction of cell membranes make this substance an ideal dispersant.
  • Glycerin continues to provide the advantage that the composition of the invention is moldable, in particular in the manner of a putty or a putty (putty-like).
  • the composition of the invention is easy to process and easy to handle during a surgical operation.
  • the composition of the present invention is therefore also well suited to treat larger bone tissue defects, such as may occur after tumor removal or caused by severe accidents.
  • pathological changes in the bone tissue in particular a decreasing density of the bone tissue, for example as in the case of osteoporosis, can be treated with the aid of the composition according to the invention.
  • COLLOSS ® or COLLOSS ® E is particularly preferred by the applicant in the present composition is used with glycerol.
  • the alcohol of the composition according to the invention is a polymeric alcohol.
  • the alcohol of the composition according to the invention is polyethylene glycol (PEG).
  • PEG polyethylene glycol
  • the polyethylene glycol has a molecular weight of about 200 to about 1500 g / mol, preferably from about 200 to about 800 g / mol.
  • the polyethylene glycol has the advantage that the composition according to the invention is preferably moldable and in particular manageable in the manner of a putty material. It proves to be particularly advantageous that is introduced by the polyethylene glycol, a viscoelastic or thixotropic element in the composition according to the invention.
  • the composition according to the invention is in particular by means of pressure or kneading moldable and easier to handle. After removal of the pressure solidifies the composition of the invention preferably again. This causes, for example, a good processability of the composition of the present invention and a particular solid form at the application site.
  • Polyethylene glycol is readily miscible with water and / or the biocompatible alcohols listed here.
  • polyethylene glycol has properties as a solubilizer.
  • the ability of polyethylene glycol to form micelles may be useful for incorporating drugs into the composition of the present invention.
  • polyethylene glycols of the type mentioned are free of irritating effects on the organism. Thus, traumatization of body tissues that come in contact with the polyethylene glycol-containing composition of the invention is excluded.
  • COLLOSS ® or COLLOSS ® E is the Applicant preferably in the inventive composition with polyethylene glycol.
  • the alcohol is a reduced sugar, in particular a reduced mono- and / or disaccharide.
  • An alcohol particularly provided according to the invention is sorbitol and / or mannitol.
  • the composition according to the invention comprises at least one further dispersing agent, in particular a liquid dispersing agent.
  • a further dispersant Preference is given to water as a further dispersant.
  • the dispersant is preferably an aqueous solution, in particular at least one salt, preferably a physiological saline solution and / or a so-called Ringer's solution (aqueous solution of 9 g / l sodium chloride, 0.2 g / l potassium chloride, 0.2 g / l calcium chloride and 0.1 g / L sodium bicarbonate).
  • the further dispersion medium is blood, in particular the blood of a patient, for example fresh blood, anticoagulated blood or a PRP (platelet-cut plasma) fraction of blood.
  • the constituents and factors present in the blood or in a blood fraction, in particular platelets and their released substances, may themselves have osteogenic, ie bone and / or cartilage-forming properties and, in particular, interact and interact with collagenic agents to induce and / or enhance osteogenesis ( Osteoin- ductivity and / or chondrogenesis).
  • the use of the products COLLOSS ® or COLLOSS ® E is the applicant in such inventive compositions to stimulate osteogenesis.
  • the proportion of collagen is between 0.5 and 25% by weight, in particular between 1 and 15% by weight, preferably between 1 and 10% by weight, is.
  • the collagen has active substances, preferably as an active ingredient complex.
  • An active substance complex in the sense of the present invention is to be understood as meaning a combination of different active substances.
  • the collagen of the composition according to the invention preferably has osteogenic active ingredients.
  • the collagen comprises at least one active agent selected from the group comprising leukotrienes, cytotactin, thenascin, laminin, fibronectin, cytokines, preferably BMP-1, BMP-2, IGF1, TGF ⁇ 1, FGF and PDGF.
  • active ingredients of the composition according to the invention are preferably of natural origin, ie the active ingredients are preferably present in their native form.
  • the collagen contains so-called recruiting factors, in particular chemotactic agents (chemotaxins), for example leukotrienes, which specifically induce infiltration of the composition according to the invention with body cells, preferably mesenchymal stem cells, cartilage precursor cells, fibroblasts and / or platelets.
  • the active substances also include substances which are known as family members of adhesion factors, for example cytotactin, thenascin, laminin and / or fibronectin. These substances are preferably used for fixing recruited or immigrated cells in the composition according to the invention at the site of application (implantation site).
  • the growth factors are preferably bone growth factors, for example BMP (bovine morphogenetic protein), preferably BMP-2, BMP-7 and / or BMP-4, and IGF (insuline-like growth factor), preferably IGF I, and to TGF (transforming growth factor), preferably TGF ß1.
  • BMP bovine morphogenetic protein
  • IGF insulin-like growth factor
  • IGF I insulin-like growth factor
  • TGF transforming growth factor
  • TGF transforming growth factor
  • TGF transforming growth factor
  • active compounds may be present on their own but, according to the invention particularly preferably, also as an active substance complex, in particular with osteogenic properties.
  • the collagen of the composition according to the invention With active ingredients, in particular with osteogenic active ingredients, the collagen becomes a carrier for osteoinductive information, the composition of the invention optimally substantially all with the in vivo for the bone and / or Cartilage regeneration involved.
  • active substances advantageously show overlapping active functions, so that a possible loss of activity of one or more active substances can be taken over or compensated by the other active substances, in particular contained in a complex.
  • the composition according to the invention can have additive or synergistic effects in the reconstruction of bone and / or cartilage defects by the body's own material.
  • composition according to the invention as "information carrier" with respect to the osteoinductivity to the aforementioned collagenous material COLLOSS ® or COLLOSS ® E, preferably COLLOSS ® E, the applicant, which, due to the manufacturing process, in an advantageous manner Collagen and active ingredients, preferably an active substance complex, thus form a native functional unit, which preferably corresponds in its qualitative composition substantially to the environment present in vivo and in particular capable of forming bone and / or cartilage.
  • the drug complex of the composition of the invention comprises cytostatic agents. This is particularly beneficial for cancerous changes in the area of bone and / or cartilage defects and / or surrounding tissues.
  • the composition comprises antimicrobial, in particular antibiotic, active ingredients in order to avoid or suppress possible immune defense reactions in the body.
  • the various active compounds listed by way of example, preferably in the complex can also be combined with other active substances, in particular synthetically, preferably recombinantly produced, active ingredients in order to achieve particularly advantageous effects, in particular superadditive or synergistic effects ,
  • the composition according to the invention additionally comprises at least one preferably structuring filler.
  • the filler provides by its spatial arrangement additional surfaces for cell proliferation and / or differentiation.
  • the composition according to the invention can be modified by this filler, in particular in its osteoconductivity.
  • the filler is in particular further collagen, preferably tendon collagen, more preferably equine tendon collagen.
  • the filler is present as granules. This is particularly preferred because of the large specific surface area of a granulate, since in this way a sufficient surface is provided for ingrowth of body cells, in particular bone and / or cartilage cells or their progenitor cells.
  • the filler is bioresorbable. In this way, a long-lasting whereabouts of foreign materials in the body is avoided.
  • the filler is porous.
  • the filler has an interconnecting porosity, ie the pore structure is optimized both between the individual particles of the filler and within the particles.
  • a porous embodiment of the filler is particularly advantageous for infiltration by the body cells, in particular by the bone and / or cartilage cells or their precursor cells.
  • the filler is equipped with the active ingredients described herein and / or other, preferably pharmaceutical, active ingredients on the inner and / or outer surface of the particles. In this way, the active ingredients are presented to the body, in particular the body's own cells, in an optimal manner.
  • the pores of the filler preferably have pore diameters of at least 100 .mu.m, in particular pore diameters between 100 and 300 .mu.m, preferably of about 200 .mu.m. This is particularly advantageous for the ingrowth of body cells, in particular bone and / or cartilage cells or their progenitor cells, into the filler. In this way, the integration of the material according to the invention and its degradation or absorption is promoted.
  • the filler may advantageously be tricalcium phosphate, hydroxyapatite or calcium sulfate.
  • the tricalcium phosphate may be, for example, a ⁇ -tricalcium phosphate.
  • the filler is sold commercially by the assignee material OSSAPLAST ®, a bioresorbable and granulated ß-tricalcium phosphate with high porosity and large interkonnektierender of specific surface.
  • OSSAPLAST ® a bioresorbable and granulated ß-tricalcium phosphate with high porosity and large interkonnektierender of specific surface.
  • light metals are used as fillers.
  • the light metals are magnesium, titanium or tantalum, which are particularly suitable because of their biocompatibility and ease of handling. Magnesium and tantalum are further distinguished by the fact that they are bioresorbable metals.
  • composition according to the invention is preferably chemically crosslinked.
  • a chemical cross-linker in particular carbodiimides, for example
  • N- (dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide (EDC), or glutaraldehyde N- (dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide (EDC), or glutaraldehyde.
  • the composition according to the invention is sterilized or in sterilized form.
  • sterilization the usual methods are suitable.
  • the sterilization of the composition according to the invention by radioactive irradiation, preferably by gamma irradiation, and / or ethylene oxide gasification.
  • the composition is aseptically treated and / or prepared, in particular by using sterile-filtered antibiotic solutions, preferably a sterile-filtered gentamycin solution.
  • sterile-filtered antibiotic solutions preferably a sterile-filtered gentamycin solution.
  • additional aseptic treatment may be preferred.
  • the collagen of the composition according to the invention is present as an extract, preferably as a lyophilised extract.
  • the extract may contain, in addition to the collagen, active ingredients, in particular osteogenic agents.
  • the extract consists of collagen and active ingredients.
  • collagen and active ingredients are obtained together by at least one extraction process.
  • the collagen and in particular the active ingredients can be obtained from biological materials, for example organs. The materials are preferably of animal origin.
  • the collagen is renatured, preferably after denaturing with denaturing agents, for example with guanidine and / or guanidinium hydrochloride.
  • COLLOSS ® or COLLOSS ® E of the applicant is a lyophiliserten collagen extract of the type described herein, which is preferably used in the inventive composition.
  • a renaturation step is to be understood as a process in which a denaturing agent is removed.
  • these are understood to mean the most widely known dialysis processes or chromatography processes known to the person skilled in the art, which are suitable for separating denaturing agents.
  • the collagen of the composition according to the invention has undergone at least one renaturation step.
  • This renaturation step is necessary in particular when the collagen is acidic, basic and / or in particular with chaotropic agents, such as urea and / or thiourea and / or guanidine and / or Guanidinium hydrochloride, treated. This may be advantageous to prepare the collagen for its further processing and to produce an optimum composition in its effect.
  • an interplay of denaturing and subsequent renaturation steps is conceivable, in particular for the enrichment of active ingredients in the composition according to the invention.
  • the collagen extract usable according to the invention is preferably prepared or producible by
  • the collagen is in a different structure from its native structure.
  • the preferred collagen of the composition according to the invention is a type I collagen.
  • Native type I collagen is formed from individual so-called ⁇ -collagen molecules, which are preferably present in single helical form. From the collagen molecules further superstructures are formed, which have different characteristics depending on the tissue type.
  • Type I collagen has a triple helix of three single-helical ⁇ -collagen molecules. The triple helix serves as the basis for the further superstructures, for example microfibrils, collagen fibrils and collagen fibers. det.
  • a cohesion of the native structures is essentially supported by electrostatic and / or hydrophobic interactions as well as the formation of intermolecular hydrogen bonds.
  • the native three-dimensional collagen structures are disrupted and subsequent collagen restructuring may take place.
  • some parts of the collagen are more affected by denaturation than others, and some parts of the collagen may not be affected. But it can also be done a complete denaturation.
  • subsequent removal of the denaturing agent for example by dialysis and / or chromatography, further structures of the collagen form, which influence the osteogenic properties of the collagen of the composition according to the invention and deviate from the native structure.
  • the compact three-dimensional structure of the collagen is disturbed or destroyed by denaturation and renaturation and a particular net-like structure is formed.
  • the surface of the collagen is increased. Active agents hidden inside the collagen reach the surface of the collagen of the composition according to the invention and are better accessible to invading cells.
  • the increase in surface area in particular also causes an easier diffusion of the active ingredients from the collagen. This promotes the attraction of bone and / or cartilage-forming cells.
  • other possibly interfering elements for example membrane bris, are separated from foreign cells.
  • composition according to the invention When implanting the composition according to the invention, stress on the immune system of the human or animal organism is minimized and healing can take place more rapidly.
  • An Iy- ophiliserte collagen used for the composition according to the invention in particular, the usable in the composition according to the invention product COLLOSS ® or COLLOSS ® E of the Applicant on the reticulated structure.
  • the collagen has random collagen fibrils (collagen molecules), preferably single-helical collagen fibrils, in particular in the form of a net-like structure.
  • the denaturation / renaturation described above leads in particular to the formation of reticular structures of collagen molecules.
  • the irregular arrangement of the collagen molecules or superstructures serves as a guide rail for infiltrating bone and / or cartilage cells and / or their progenitor cells.
  • the collagen of the composition of the invention is at least partially present in its native structure. In a further embodiment, the collagen of the composition according to the invention is completely present in its native structure.
  • the invention further comprises a process for the preparation of a composition for the treatment of bone and / or cartilage defects, in particular for the production of a composition according to the preceding description, comprising the steps:
  • Providing a collagen of animal origin mixing the collagen with a hydroxy-containing dispersing agent, in particular at least one biocompatible alcohol.
  • At least one further dispersing agent preferably a liquid dispersant
  • persistent agent added.
  • collagen extracts COLLOSS ® or COLLOSS ® E is collagen that is formed substantially of irregularly arranged collagen molecules.
  • an aqueous solution for example a salt, is used.
  • blood as the further dispersant, preferably autologous blood of patients.
  • the collagen dispersion is prepared from freeze-dried collagen.
  • it is, as already mentioned, to the lyophilized of product COLLOSS ® or COLLOSS ® E, preferably COLLOSS ® E, the applicant.
  • the collagen dispersion is produced from extracted collagen.
  • the collagen extract is preferably an intermediate in the preparation of the material COLLOSS ® or COLLOSS ® E, preferably COLLOSS ® E, the Applicant.
  • the osteoconductive properties ie the load-carrying and / or volume-stabilizing properties of the composition according to the invention can be additionally increased.
  • the collagen in solid form is type 1 collagen, in particular tendon collagen.
  • the invention relates to a kit for the treatment of bone and / or cartilage defects, wherein the kit comprises at least one collagen of animal origin and at least one biocompatible alcohol.
  • the kit according to the invention consists essentially of a first container and a second container, wherein the first container comprises collagen of animal origin and the second container comprises at least one biocompatible alcohol.
  • the kit is further characterized by a collagen and a biocompatible alcohol as described in at least one of the preceding embodiments.
  • a collagen and a biocompatible alcohol as described in at least one of the preceding embodiments.
  • the kit is designed as a single-chamber or two-chamber syringe.
  • the kit according to the invention preferably has a device for mixing the collagen and the biocompatible alcohol, in particular a mixing nozzle which is preferably attachable to the two-chamber syringe.
  • the composition according to the invention is outstandingly suitable for the treatment of even large-scale bone and / or cartilage defects. Its particularly adjustable dimensional stability makes it particularly suitable for the treatment of defects with cavities difficult to access and fill in, in particular for the treatment of debris fractures.
  • a lyophilisate from COLLOSS ® product of the applicant, whose characteristics are described in the description
  • COLLOSS ® product of the applicant, whose characteristics are described in the description
  • glycerol anhydrous
  • a milky dispersion is prepared by stirring.
  • the dispersion is obtained in the form of a moldable, kneading composition.
  • the moldable composition is then transferred with the aid of the spatula into a syringe with a large nozzle opening and can be applied with it.
  • COLLOSS ® can also further explained in the description of the applicant's product COLLOSS ® E are used.
  • dispersions there are different dispersions, each of about 40 mg of a lyophilisate from COLLOSS ® (product of the applicant, whose Eigenschaf- th in the description are explained) in each case about 1 ml PEG, PEG 400 and PEG 600 using a sterile spatula by stirring 200 produced.
  • the dispersions are each in the form of a solid composition obtained. Upon pressure, this composition is well malleable or kneaded. The moldable compositions are then transferred by means of the spatula each into a syringe with a large nozzle opening and are thus applicable.
  • COLLOSS ® can also further explained in the description of the applicant's product COLLOSS ® E are used.

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, insbesondere zur Behandlung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten, mit einem Kollagen tierischen Ursprungs und einem hydroxygruppenhaltigen Dispersionsmittel, wobei das Dispersionsmittel mindestens einen bioverträglichen Alkohol aufweist und das Kollagen in dem Alkohol verteilt (dispergiert) ist.

Description

Beschreibung Material zur Behandlung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, insbesondere zur Behandlung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten, mit einem Kollagen tierischen Ursprungs und einem hydroxygruppenhaltigen Dispersionsmittel.
Die medizinische Behandlung von Knochen- und Knorpeldefekten spielt im Bereich der Unfallchirurgie, der Kiefer-, Zahn- und Gesichtschirurgie sowie der Handchirurgie eine entscheidende Rolle. Wichtige Felder für die Behandlung stellen Frakturen, insbesondere Trümmerfrakturen, die Entfernung von Zysten und Knochentumoren oder tumorartigen Geweben, als auch der Einsatz von Gelenkprothesen oder die Therapie von Osteoporose dar. Ein natürlicher Knochen verfügt für seine Regeneration in einem gewissen Maße über Selbstheilungskräfte. Diese regenerativen Fähigkeiten zur Induktion einer Neubildung von Knochen- und/ oder Knorpelgewebe werden als sogenannte Osteogenese bezeichnet. Diese Osteogenese kann allerdings auch gestört sein, wie im Fall der Osteoporose. Ferner kann es vorkommen, daß aufgrund einer großen Menge zu ersetzenden Knochengewebes nur eine eingeschränkte Wiederherstellung von natürlicher Knochensubstanz möglich ist.
Aufgrund der Bedeutung in der Patientenbehandlung existiert bereits eine große Anzahl von verschiedenen Materialien für den Knochenersatz. Beispiele hierfür sind vollsynthetische Knochenersatzwerkstoffe in Form von Sinterkörpern auf Basis von Calciumphosphaten. Nachteilig ist häufig eine fehlende Resorbierbarkeit oder eine zumindest lange Resorptionsdauer dieser Materialien.
Ferner finden auch Transplantate aus natürlichen Knochen oder Knochenmaterialien ihren Einsatz. Dabei ist es angestrebt, einen vollständi- gen Wiederaufbau des körpereigenen Knochens zu erreichen. Eine Resorption von als Knochenersatz verwendeten Füllstoffen ist daher von Vorteil. Im Laufe einer gewissen Zeit werden diese Materialien dann durch körpereigenes Gewebe ausgetauscht bzw. ersetzt. Bei den bishe- rigen verwendeten Materialien hat es sich allerdings in manchen Fällen als nachteilig herausgestellt, daß die Resorption eine längere Zeitdauer in Anspruch nimmt. Hierdurch können sich die Heilungsphasen verzögern oder verlängern. Die Resorption anorganischer Füllmaterialien stellt sich hierbei als geschwindigkeitsbestimmend heraus.
Neben synthetischen Polymeren, wie beispielsweise Polylactiden oder Polyglykoliden, werden neuerdings auch sogenannte demineralisierte Zusammensetzungen eingesetzt. Derartige Zusammensetzungen können in Form eines sogenannten „putty" von der Firma Osteotech erhal- ten werden (Osteotech Inc., Eatontown, New Jersey, USA). Es handelt sich hierbei im wesentlichen um natürliche, insbesondere tierische, aufbereitete Knochengewebe, bei welchen bis auf Spuren anorganische bzw. mineralische Anteile und Fette nahezu vollständig entfernt werden. Diese Materialien zur Füllung von Knochendefekten entsprechen im we- sentlichen der natürlichen Knochenzusammensetzung und sind daher gut und mit relativ großer Geschwindigkeit durch natürliches Gewebe austauschbar. Beispielhaft für ein derartiges Knochenersatzmaterial ist der kommerziell erhältliche lyophilisierte Kollagenextrakt der Anmelderin aus bovinem bzw. equinem Knochen unter der Bezeichnung COLLOSS® bzw. COLLOSS® E.
Aufgrund der Bedeutung dieser Materialien im Bereich der Versorgung von Knochendefekten mit schwer zugänglichen oder großen Kavitäten, insbesondere bei einem großräumigen Gewebsverlust, ist jedoch ein großer Bedarf an weiteren Applikationsformen der erwähnten Füllstoffmaterialien vorhanden. Es besteht insbesondere bei der Behandlung von Trümmerfrakturen eine große Nachfrage nach neuen Applikations- formen, da die auszufüllenden Kavitäten hier oftmals sehr uneinheitlich sind. Ferner ist es wünschenswert, einen Einsatz von Netzen oder Gittern zur Fixierung der Füllstoffmaterialien zu vermeiden, da diese zu einer Traumatisierung von benachbartem Gewebe führen können und später wieder entfernt werden müssen. Eine verzögerte bzw. verlängerte Heilungsphase ist hierbei die Folge.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung, eine Zusammensetzung zur Behandlung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten bereitzustellen, die gut handhabbar bzw. applizierbar sowie insbesondere auf große aufzufüllende Volumina anwendbar ist. Diese Zusammensetzung soll ferner eine gute Bioverträglichkeit und eine gute Abbaubarkeitsrate aufweisen.
Diese Aufgabe wird durch eine Zusammensetzung gelöst, wie sie im Anspruch 1 beschrieben ist. Bevorzugte Ausführungsformen dieser Zusammensetzung sind in den abhängigen Ansprüchen 2 bis 18 aufgeführt. Die Ansprüche 19 und 20 betreffen ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung. Weiterhin betreffen die Ansprüche 21 und 22 einen Kit zur Behandlung von Knochen- und/oder Knorpeldefek- ten. Durch Bezugnahme wird der Wortlaut sämtlicher Ansprüche zum Inhalt der Beschreibung gemacht.
Bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung handelt es sich um eine Zusammensetzung, insbesondere zur Behandlung von Knochen- und/ oder Knorpeldefekten, mit einem Kollagen tierischen Ursprungs und einem hydroxygruppenhaltigen Dispersionsmittel, wobei das Dispersionsmittel mindestens einen bioverträglichen Alkohol aufweist und das Kollagen in dem Alkohol verteilt (dispergiert) ist.
Als Alkohole werden in der Chemie üblicherweise alle organischen Verbindungen bezeichnet, die als funktionelle Gruppe mindestens eine Hydroxygruppe aufweisen. Unter dem Begriff „Alkohol" im Sinne der vorliegenden Erfindung soll auch jedes Derivat eines Alkohols, vorzugsweise ein Ester, beispielsweise ein Fett, verstanden werden.
Unter einem bioverträglichen Alkohol soll im Rahmen dieser Erfindung jeder Alkohol verstanden werden, der geeignet ist, eine Traumatisierung von Körpergewebe zu vermeiden bzw. bei dem nur eine geringe, insbesondere aus medizinischer Sicht, zu vernachlässigende Traumatisierung des Körpergewebes zu erwarten ist. Darüber hinaus kann einen bioverträglichen Alkohol im Sinne der vorliegenden Erfindung auszeichnen, daß er über eine gute Bioabbaubarkeit verfügt. Unter einer guten Bioab- baubarkeit ist eine Abbaubarkeitsrate zu verstehen, die den Heilungsprozeß von Knochen- und/oder Knorpeldefekten zumindest unge- stört ablaufen läßt, bevorzugt aber unterstützend wirkt. Mit anderen Worten, die Heilungsrate bleibt zumindest unbeeinflußt, wird aber bevorzugt erhöht, und während der Heilung entstandenes Knochen- und/oder Knorpelgewebe weist im wesentlichen eine natürliche Zusammensetzung auf.
Vorteilhafterweise kann das Dispersionsmittel der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ein Gemisch von bioverträglichen Alkoholen umfassen. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Dispersionsmittel in einer solchen Menge eingesetzt, daß die Zusammen- setzung eine Formbarkeit nach Art einer Knete oder eines Kitts aufweist. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden insbesondere hochviskose flüssige oder feste Zusammensetzungen verwendet.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem Kollagen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung um Kollagen vom Typ I. Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem Kollagen um Knochenkollagen. Weiterhin bevorzugt handelt es sich bei dem Kollagen um Sehnenkollagen. In bevorzugter Weise ist das Kollagen kohärent, d. h. es bildet im Dispersionsmittel ein räumliches Netzwerk, wobei einzelne Kollagenfibrillen (Kollagenmoleküle), insbesondere tripel- und/oder einzelhelikale Kollagenfibrillen, durch kovalente oder andere Bindungskräfte an verschiedenen Punkten, sogenannten Haftpunkten, aneinander haften.
In seiner nativen Konformation weist das Kollagen eine tripelhelikale Struktur auf, die aus einzelhelikalen Kollagenfibrillen gebildet wird. Dies ist besonders vorteilhaft, da das Netzwerk aus Kollagenfasern tripelheli- kalen Kollagens ein ideales Trägermaterial mit osteokonduktiven (lasttragenden und/oder raumstabilen) Eigenschaften darstellt. Gleichzeitig bietet das native kollagene Netzwerk geeignete Ansiedlungsräume bzw. Interstitialräume für die Infiltration durch Knochenzellen und/oder deren Vorläuferzellen. Bei dem Kollagen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung erübrigt sich dementsprechend eine zusätzliche Behandlung, die das Netzwerk erst künstlich in eine solche geeignete räumliche Anordnung bringt.
Das Kollagen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann insbesondere xenogenen Ursprungs sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Kollagen bovinen und/ oder equinen und/oder porcinen, insbesondere bovinen und/oder equi- nen, Ursprungs. Das Kollagen equinen Ursprungs ist aufgrund der besonders geringen Transmissibilität von Krankheitserregern besonders bevorzugt.
Der Alkohol kann insbesondere chemisch modifiziert sein. Erfindungs- gemäß kann es sich bei dem Alkohol um ein Alkoholderivat, beispielsweise um einen Ester, handeln. Als geeignete Ester kommen gewöhnlich Carbonsäureester in Betracht. Bei dem Alkohol der erfindungsge- mäßen Zusammensetzung handelt es sich bevorzugt um einen aliphati- schen Alkohol. Der Alkohol kann verzweigt oder unverzeigt sein.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Alkohol um einen mehrwertigen Alkohol. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Alkohol um einen zwei- und/oder dreiwertigen Alkohol. Mehrwertige Alkohole in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sind besonders vorteilhaft, da derartige Alkohole insbesondere gut ausscheidbar oder metabolisierbar sind. Daher ist für derartige Alkohole eine gute Bioverträglichkeit und je nach Alkohol auch eine gute Bioabbaubarkeit zu beobachten. Darüber hinaus bieten mehrwertige Alkohole den Vorteil, mit Flüssigkeiten, insbesondere mit wäßrigen Medien, gut mischbar zu sein, so daß eine gewisse Festigkeit oder Viskosität der Zusammensetzung durch ein nachträgliches Beifügen von weiteren Dispersionsmitteln einstellbar ist.
Überraschenderweise wurde von der Anmelderin festgestellt, daß sich Kollagen, insbesondere ein Kollagen, wie es im Rahmen der vorliegenden Erfindung beschrieben wird, besonders gut in Glycerin dispergieren läßt.
In einer erfindungsgemäß besonders bevorzugten Ausführungsform ist der Alkohol dementsprechend Glycerin. Unter Glycerin sollen im Rahmen dieser Erfindung auch Glycerinderivate, beispielsweise Esterderiva- te des Glycerins, wie Triglyceride, aber auch einfach oder zweifach ve- resterte Derivate des Glycerins zu verstehen sein. Das Glycerin ist äußerst vorteilhaft für einen Einsatz im menschlichen oder tierischen Körper, da es vom Fachmann als weitgehend ungefährlich für menschliche oder tierische Organismen eingestuft wird. Sein Auftreten im menschlichen oder tierischen Kohlenhydratstoffwechsel sowie seine wichtige Bedeutung für den Aufbau von Zellmembranen machen diese Substanz zu einem idealen Dispersionsmittel. Glycerin bietet weiterhin den Vorteil, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung formbar ist, insbesondere nach Art einer Knete oder eines Kitts (putty-like). Die erfindungsgemäße Zusammensetzung läßt sich leicht verarbeiten und während einer chirurgischen Operation leicht handhaben. Die Zusammen- setzung der vorliegenden Erfindung ist daher auch gut geeignet, größere Knochengewebsdefekte, wie sie beispielsweise nach Tumorentfernungen oder durch schwere Unfälle verursacht auftreten können, zu behandeln.
Weiterhin sind mit besonderem Vorteil krankhafte Veränderungen des Knochengewebes, insbesondere eine abnehmende Dichte des Knochengewebes, beispielsweise wie im Falle der Osteoporose, mit Hilfe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung behandelbar.
Besonders bevorzugt wird insbesondere das Produkt COLLOSS® bzw. COLLOSS®E der Anmelderin in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit Glycerin verwendet.
In einer weiteren Ausführungsform ist der Alkohol der erfindungsgemä- ßen Zusammensetzung ein polymerer Alkohol. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der Alkohol der erfindungsgemäßen Zusammensetzung Polyethylenglykol (PEG). Erfindungsgemäß ist es insbesondere vorgesehen, daß das Polyethylenglykol ein Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 1.500 g/mol, vorzugsweise von etwa 200 bis etwa 800 g/mol, besitzt. Das Polyethylenglykol hat den Vorteil, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung vorzugsweise nach Art eines putty- Materials formbar und insbesondere handhabbar ist. Hierbei erweist es sich als besonders vorteilhaft, daß durch das Polyethylenglykol ein viskoelastisches bzw. thixotropes Element in die erfindungsgemäße Zu- sammensetzung eingebracht wird. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird insbesondere durch Druck bzw. Kneten formbar und leichter handhabbar. Nach Wegnahme des Drucks verfestigt sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung vorzugsweise wieder. Dies bewirkt beispielsweise eine gute Verarbeitbarkeit der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung und eine insbesondere feste Form am Applikationsort. Polyethylenglykol ist mit Wasser und/oder den hier aufge- zählten bioverträglichen Alkoholen gut mischbar. Darüber hinaus weist Polyethylenglykol Eigenschaften als Lösungsvermittler auf. Weiterhin kann die Fähigkeit von Polyethylenglykol zur Mizellenbildung zur Aufnahme von Wirkstoffen in die erfindungsgemäße Zusammensetzung nutzbar sein. Ferner sind Polyethylenglykole der genannten Art frei von Reizwirkungen auf den Organismus. Somit sind Traumatisierungen von Körpergeweben, die mit der Polyethylenglykol enthaltenden erfindungsgemäßen Zusammensetzung in Berührung kommen, ausgeschlossen.
Erfindungsgemäß ist insbesondere der Einsatz der Produkte COLLOSS® bzw. COLLOSS®E der Anmelderin in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit Polyethylenglykol bevorzugt.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Alkohol um einen reduzierten Zucker, insbesondere ein reduziertes Mono- und/oder Disaccharid. Ein erfindungsgemäß besonders vorgesehener Alkohol ist Sorbitol und/oder Mannitol.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung mindestens ein weiteres Dispersionsmittel, insbesondere ein flüssiges Dispersionsmittel, auf. Bevorzugt ist Wasser als weiteres Dispersionsmittel. Vorzugsweise ist das Dispersionsmittel eine wäßrige Lösung, insbesondere mindestens eines Salzes, vorzugsweise eine physiologische Kochsalzlösung und/oder eine sogenannte Ringerlösung (wäßrige Lösung von 9 g/l Natriumchlorid, 0,2 g/l Kalium- chlorid, 0,2 g/l Calciumchlorid und 0,1 g/l Natriumhydrogencarbonat). Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem weiteren Dispersionsmittel um Blut, insbesondere um Eigenblut eines Patienten, beispielsweise Frischblut, gerinnungsgehemmtes Blut oder um eine PRP (platelet rieh plasma)-Fraktion aus Blut. Die im Blut bzw. in einer Blutfraktion vorhandenen Bestandteile und Faktoren, insbesondere Blutplättchen und deren freigesetzte Stoffe, können selbst osteogene, d. h. knochen- und/oder knorpelbildende, Eigenschaften aufweisen und insbesondere durch Wechselwirkung mit kollagenen Wirkstoffen eine Induktion und/oder Verstärkung der Osteogenese (Osteoin- duktivität und/oder Chondrogenese) bewirken. Insbesondere eignet sich der Einsatz der Produkte COLLOSS® bzw. COLLOSS®E der Anmelderin in derartigen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, um die Osteogenese zu stimulieren.
Erfindungsgemäß ist es insbesondere vorgesehen, daß, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, der Anteil des Kollagens zwischen 0,5 und 25 Gew.-%, insbesondere zwischen 1 und 15 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 1 und 10 Gew.-%, beträgt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist das Kollagen Wirkstoffe, vorzugsweise als Wirkstoffkomplex, auf. Unter einem Wirkstoffkomplex im Sinne der vorliegenden Erfindung soll eine Kombination von verschiedenen Wirkstoffen verstanden werden.
Bevorzugt weist das Kollagen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung osteogene Wirkstoffe auf.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist das Kollagen mindestens einen Wirkstoff auf, ausgewählt aus der Grup- pe, umfassend Leukotriene, Cytotaktin, Thenascin, Laminin, Fibronektin, Cytokine, vorzugsweise BMP-1 , BMP-2, IGF1 , TGF ß1 , FGF und PDGF. Erfindungsgemäß ist es weiterhin vorgesehen, daß der osteoinduktive Charakter der erfindungsgemäßen Zusammensetzung durch eine Modifikation des Kollagens mit die Osteogenese aktivierenden und/oder stimulierenden Wirkstoffen erzeugt und/oder verstärkt wird. Die Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sind dabei vorzugsweise natürlichen Ursprungs, d. h. die Wirkstoffe liegen vorzugsweise in ihrer nativen Form vor. Vorteilhafterweise enthält das Kollagen sogenannte Rekrutierungsfaktoren, insbesondere Chemotaktika (Chemotaxine), beispielsweise Leukotriene, welche gezielt eine Infiltration der erfindungs- gemäßen Zusammensetzung mit Körperzellen, vorzugsweise mesenchymalen Stammzellen, Knorpelvorläuferzellen, Fibroblasten und/oder Thrombozyten, induzieren. Vorteilhafterweise zählen zu den Wirkstoffen auch Substanzen, die als Familienmitglieder von Adhäsionsfaktoren bekannt sind, beispielsweise Cytotaktin, Thenascin, Laminin und/oder Fibronektin. Diese Substanzen dienen vorzugsweise einer Fixierung rekrutierter bzw. eingewanderter Zellen in die erfindungsgemäße Zusammensetzung am Applikationsort (Implantationsort). Als Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung finden weiterhin vorzugsweise Wachstums- und/oder Maturationsfaktoren, vorzugsweise Cytokine, zur Proliferation und Differenzierung der eingewanderten Zellen Verwendung. Bei den Wachstumsfaktoren handelt es sich vorzugsweise um Knochenwachstumsfaktoren, beispielsweise um BMP (bovine morpho- genetic protein), vorzugsweise BMP-2, BMP-7 und/oder BMP-4, sowie um IGF (insuline-like growth factor), vorzugsweise um IGF I, und um TGF (transforming growth factor), vorzugsweise TGF ß1. Das Kollagen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann alternativ oder zusätzlich FGF (fibroblast growth factor), PDGF (platelet derived growth factor) und auch VEGF (vascular endothelial growth factor) als Wachstumsfaktoren enthalten. Diese Wirkstoffe können für sich alleine, aber, erfin- dungsgemäß besonders bevorzugt, auch als Wirkstoffkomplex, insbesondere mit osteogenen Eigenschaften, vorliegen. Durch eine Ausstattung des Kollagens der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit Wirkstoffen, insbesondere mit osteogenen Wirkstoffen, wird das Kollagen zu einem Träger für osteoinduktive Information, wobei die Zusammensetzung der Erfindung in optimaler Weise im wesentli- chen alle mit der in vivo für die Knochen- und/oder Knorpelneubildung involvierten Wirkstoffe bereitstellt. Diese Wirkstoffe zeigen in vorteilhafter Weise überlappende Wirkfunktionen, so daß ein möglicher Aktivitätsverlust eines oder mehrerer Wirkstoffe durch die anderen, insbesondere in einem Komplex enthaltenen Wirkstoffe, übernommen bzw. kompen- siert werden kann. Weiterhin kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung überadditive bzw. synergistische Effekte bei der Rekonstruktion von Knochen- und/oder Knorpeldefekten durch körpereigenes Material aufweisen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung als „Informationsträger" bezüglich der Osteoinduktivität um das bereits erwähnte kollagene Material COLLOSS® oder COLLOSS®E, vorzugsweise COLLOSS®E, der Anmelderin, welches, bedingt durch den Herstellungsprozeß, in vorteilhafter Weise bereits einen Wirkstoffkomplex aus den beschriebenen nativen Wirkstoffen enthält. Somit bilden Kollagen und Wirkstoffe, vorzugsweise Wirkstoffkomplex, eine native funktionale Einheit, die bevorzugt im wesentlichen in ihrer qualitativen Zusammensetzung mit der in vivo vorliegenden und insbesondere zur Knochen- und/oder Knorpelneubildung befähigten Umgebung übereinstimmt.
Ferner kann es bevorzugt sein, daß der Wirkstoffkomplex der erfindungsgemäßen Zusammensetzung Zytostatika umfaßt. Dies ist besonders bei krebsartigen Veränderungen im Bereich der Knochen- und/oder Knorpeldefekte und/oder der umliegenden Gewebe vorteilhaft. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfaßt die Zusammensetzung antimikrobiotische, insbesondere antibiotische, Wirkstoffe, um mögliche Immunabwehrreaktionen im Körper zu vermeiden bzw. zu unterdrücken.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können die verschie- denen beispielhaft aufgeführten Wirkstoffe, vorzugsweise im Komplex, auch mit anderen Wirkstoffen, insbesondere synthetisch, vorzugsweise rekombinant, hergestellten Wirkstoffen, kombiniert werden, um besonders vorteilhafte Effekte, insbesondere überadditive bzw. synergistische Effekte, zu erzielen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung zusätzlich mindestens einen vorzugsweise strukturgebenden Füllstoff auf. Vorteilhafterweise bietet der Füllstoff durch seine räumliche Anordnung zusätzliche Oberflächen für eine Zeilproliferation und/oder -differenzierung. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung läßt sich durch diesen Füllstoff, insbesondere in ihrer Osteokonduktivität, modifizieren. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der Füllstoff insbesondere weiteres Kollagen, vorzugsweise Sehnenkollagen, besonders bevorzugt equines Sehnenkollagen.
Erfindungsgemäß kann es vorgesehen sein, daß der Füllstoff als Granulat vorliegt. Dies ist aufgrund der großen spezifischen Oberfläche eines Granulats besonders bevorzugt, da auf diese Weise eine ausreichende Oberfläche für ein Einwachsen von Körperzellen, insbesondere Kno- chen- und/oder Knorpelzellen bzw. deren Vorläuferzellen, zur Verfügung gestellt wird. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der Füllstoff bioresorbierbar. Auf diese Weise wird ein langandauernder Verbleib von Fremdmaterialien im Körper vermieden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist der Füllstoff porös. Vorzugsweise weist der Füllstoff eine interkonnektierende Porosität auf, d. h. die Porenstruktur ist sowohl zwischen den einzelnen Partikeln des Füllstoffes als auch innerhalb der Partikel optimiert. Eine poröse Ausgestaltung des Füllstoffs ist besonders vorteilhaft für die Infiltration durch die Körperzellen, insbesondere durch die Knochen- und/oder Knorpelzellen bzw. deren Vorläu- ferzellen. In einer Weiterbildung der Erfindung ist der Füllstoff mit den hier beschriebenen Wirkstoffen und/oder weiteren, vorzugsweise pharmazeutischen, Wirkstoffen an der inneren und/oder äußeren Oberfläche der Partikel ausgerüstet. Auf diese Weise werden die Wirkstoffe dem Körper, insbesondere den körpereigenen Zellen, in optimaler Weise prä- sentiert.
Die Poren des Füllstoffes besitzen vorzugsweise Porendurchmesser von mindestens 100 μm, insbesondere Porendurchmesser zwischen 100 und 300 μm, vorzugsweise von ca. 200 μm. Dies ist besonders vorteil- haft für das Einwachsen von Körperzellen, insbesondere Knochen- und/ oder Knorpelzellen bzw. deren Vorläuferzellen, in den Füllstoff. Auf diese Weise wird die Integration des erfindungsgemäßen Materials sowie dessen Abbau bzw. Resorption gefördert. Bei dem Füllstoff kann es sich in vorteilhafter Weise um Tricalciumphosphat, Hydroxylapatit oder Calci- umsulfat handeln. Bei dem Tricalciumphosphat kann es sich beispielsweise um ein ß-Tricalciumphosphat handeln. Diese Füllstoffmaterialien sind besonders bevorzugt, da ihre ionogenen Komponenten die hauptsächlichen Bestandteile der natürlichen mineralischen Knochensubstanz bilden und daher ein geeignetes biomimetisches Material darstellen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Füllstoff um das von der Anmelderin kommerziell vertriebene Material OSSAPLAST®, ein bioresorbierbares und granuliertes ß-Tricalciumphosphat mit hoher interkonnektierender Porosität und großer spezifi- scher Oberfläche. Ferner ist es möglich, daß Leichtmetalle als Füllstoffe verwendet werden. Vorzugsweise handelt es sich bei den Leichtmetallen um Magnesium, Titan oder Tantal, welche sich aufgrund ihrer Biokompatibilität und leichten Handhabbarkeit besonders eignen. Magnesium und Tantal zeichnen sich weiterhin dadurch aus, daß es sich um bioresorbierbare Metalle handelt.
In einer weiteren Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung vorzugsweise chemisch quervernetzt. Als chemische Quer- vernetzer kommen insbesondere Carbodiimide, beispielsweise
N-(Dimethylaminopropyl)-N -ethylcarbodiimid (EDC), oder Glutaraldehyd in Betracht.
Ferner kann es vorgesehen sein, daß die erfindungsgemäße Zusam- mensetzung sterilisiert bzw. in sterilisierter Form vorliegt. Für die Sterilisation eignen sich die üblichen Verfahren. Bevorzugt ist die Sterilisation der erfindungsgemäßen Zusammensetzung durch radioaktive Bestrahlung, vorzugsweise durch Gammabestrahlung, und/oder Ethylenoxidbe- gasung.
In einer weiteren Ausführungsform ist die Zusammensetzung aseptisch behandelt und/oder hergestellt, insbesondere durch Verwendung von steril filtrierten Antibiotikalösungen, vorzugsweise einer steril filtrierten Gentamycinlösung. Dies kann besonders bevorzugt sein, da auf diese Weise eine mögliche nachteilige Beeinflussung der enthaltenen Wirkstoffe und/oder der osteoinduktiven Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vermieden wird. Ferner kann bei einer schwächeren, insbesondere die Osteoinduktivität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung nicht beeinträchtigenden, Sterilisation eine zusätzliche aseptische Behandlung bevorzugt sein. In einer weiteren Ausführungsform liegt das Kollagen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung als Extrakt vor, vorzugsweise als lyophilisierter Extrakt. Der Extrakt kann zusätzlich zu dem Kollagen Wirkstoffe, insbesondere osteogene Wirkstoffe, aufweisen. Vorzugsweise besteht der Extrakt aus Kollagen und Wirkstoffen. In einer vorteilhaften Ausführungsform werden Kollagen und Wirkstoffe gemeinsam durch mindestens einen Extraktionsvorgang gewonnen. Das Kollagen und insbesondere die Wirkstoffe können aus biologischen Materialien, beispielsweise Organen, gewonnen werden. Die Materialien sind bevorzugt tierischen Ursprungs. Bezüglich weiterer Eigenschaften und Einzelheiten wird auf die bisherige Beschreibung verwiesen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt das Kollagen renaturiert, vorzugsweise nach einer Denaturierung mit Denaturierungsmitteln, beispielsweise mit Guanidin und/oder Guanidi- niumhydrochlorid, vor.
Bei dem Produkt COLLOSS® bzw. COLLOSS®E der Anmelderin handelt es sich um einen lyophiliserten Kollagenextrakt der hier beschriebenen Art, der vorzugsweise in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung einsetzbar ist.
Unter einem Renaturierungsschritt soll im Rahmen dieser Erfindung ein Vorgang zu verstehen sein, bei dem ein Denaturierungsmittel entfernt wird. Insbesondere sind hierunter dem Fachmann bekannte verschiedenste Dialyseverfahren bzw. Chromatographieverfahren zu verstehen, die zum Abtrennen von Denaturierungsmitteln geeignet sind. In einer bevorzugten Ausführungsform hat das Kollagen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mindestens einen Renaturierungsschritt durchlaufen. Dieser Renaturierungsschritt ist insbesondere dann notwendig, wenn das Kollagen sauer, basisch und/oder insbesondere mit chaotropen Mitteln, wie Harnstoff und/oder Thioharnstoff und/oder Guanidin und/oder Guanidiniumhydrochlorid, behandelt ist. Dies kann vorteilhaft sein, um das Kollagen für seine weitere Verarbeitung vorzubereiten und eine in ihrer Wirkung optimale Zusammensetzung herzustellen. Für das Kollagen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist insbesondere ein Wechselspiel aus Denaturierungs- und anschließenden Renaturierungs- schritten denkbar, vorzugsweise zur Anreicherung von Wirkstoffen in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.
So ist der erfindungsgemäß einsetzbare Kollagenextrakt vorzugsweise hergestellt bzw. herstellbar durch
- Pulverisierung von Knochen,
- gegebenenfalls Entfettung mit einem organischen Lösungsmittel, Demineralisierung mit Säure, vorzugsweise Salzsäure,
- gegebenenfalls Inkubation mit Chelatbildnern, insbesondere EDTA und/oder TRIS,
- Extraktion mit Guanidin, insbesondere Guanidiniumhydrochlorid,
- Aufreinigung des Extrakts und
- gegebenenfalls Formgebung des Extrakts.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt das Kollagen in einer von seiner nativen Struktur verschiedenen Struktur vor.
Wie bereits beschrieben, handelt es sich bei dem bevorzugten Kollagen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung um ein Kollagen vom Typ I. Natives Typ I-Kollagen wird aus einzelnen sogenannten α-Kollagenmo- lekülen gebildet, die vorzugsweise einzelhelikal vorliegen. Aus den Kollagenmolekülen werden weitere Überstrukturen gebildet, die je nach Gewebetyp unterschiedliche Ausprägungen aufweisen. Als eine Grundstruktur, auf der weitere Überstrukturen basieren, weist Kollagen vom Typ I eine Tripelhelix aus drei einzelhelikalen α-Kollagenmolekülen auf. Aus der Tripelhelix als Basis werden die weiteren Überstrukturen, beispielsweise Mikrofibrillen, Kollagenfibrillen sowie Kollagenfasern, gebil- det. Ein Zusammenhalt der nativen Strukturen wird im wesentlichen durch elektrostatische und/oder hydrophobe Wechselwirkungen sowie durch Ausbildung von intermolekularen Wasserstoffbrückenbindungen unterstützt. Durch die Denaturierung von natürlichem (nativem) Kollagen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung werden die nativen dreidimensionalen Strukturen des Kollagens aufgebrochen und eine anschließende Neustrukturierung des Kollagens kann stattfinden. Je nach gewählter Intensität eines Denatierungsvorgangs bzw. je nach gewähltem Denaturierungsmittel sind einige Teile des Kollagens von der Denaturierung stärker betroffen als andere, gegebenenfalls sind einige Teile des Kollagens gar nicht betroffen. Es kann aber auch eine vollständige Denaturierung durchgeführt werden. Durch ein anschließendes Entfernen des Denaturierungsmittels, beispielsweise durch Dialyse und/ oder Chromatographie, bilden sich weitere Strukturen des Kollagens aus, die die osteogenen Eigenschaften des Kollagens der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beeinflussen und von der nativen Struktur abweichen. Insbesondere ist es bei der vorliegenden Erfindung vorteilhaft, daß durch Denaturierung und Renaturierung die kompakte dreidimensionale Struktur des Kollagens gestört bzw. zerstört wird und eine insbesondere netzartige Struktur ausgebildet wird. Auf diese Weise wird die Oberfläche des Kollagens vergrößert. Im Inneren des Kollagens verborgene Wirkstoffe gelangen an die Oberfläche des Kollagens der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und sind besser für einwandernde Zellen zugänglich. Die Oberflächenvergrößerung bewirkt insbesondere auch eine leichtere Diffusion der Wirkstoffe aus dem Kollagen. Dies fördert die Attraktion von knochen- und/oder knorpelbildenden Zellen. Weiterhin werden bei den Denaturierungs-/Renaturierungsschritten des Kollagens andere gegebenenfalls störende Elemente, beispielsweise Membrandebris von Fremdzellen abgetrennt. Bei einer Implantation der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird eine Belastung für das Immunsystem des menschlichen oder tierischen Organismus minimiert und eine Heilung kann beschleunigt stattfinden. Bevorzugt wird ein Iy- ophilisertes Kollagen für die erfindungsgemäße Zusammensetzung verwendet, insbesondere weist das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung einsetzbare Produkt COLLOSS® bzw. COLLOSS®E der Anmelderin die netzartige Struktur auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist das Kollagen unregelmäßig angeordnete (random) Kollagenfibrillen (Kollagenmoleküle) auf, vorzugsweise einzelhelikale Kollagenfibrillen, insbesondere in Form einer netzartigen Struktur. Die oben beschriebene Denaturierung/Renaturierung führt insbesondere zur Bildung netzartiger Strukturen aus Kollagenmolekülen. Die unregelmäßige Anordnung der Kollagenmoleküle bzw. Überstrukturen dient als Leitschiene für infiltrierende Knochen- und/oder Knorpelzellen und/oder deren Vorläuferzellen.
In einer weiteren Ausführungsform liegt das Kollagen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mindestens teilweise in seiner nativen Struktur vor. In einer weiteren Ausführungsform liegt das Kollagen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vollständig in seiner nativen Struktur vor.
Ferner umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten, insbesondere zur Herstellung einer Zusammensetzung nach der vorhergehenden Beschreibung, umfassend die Schritte:
Bereitstellen eines Kollagens tierischen Ursprungs, Mischen des Kollagens mit einem hydroxygruppenhaltigen Dispersionsmittel, insbesondere mindestens einem bioverträglichen Alkohol.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform des Verfahrens wird mindestens ein weiteres Dispersionsmittel, vorzugsweise ein flüssiges Dis- persionsmittel, hinzugegeben. Im Falle der von der Anmelderin kommerziell vertriebenen Kollagenextrakte COLLOSS® oder COLLOSS®E handelt es sich um Kollagen, daß im wesentlichen aus unregelmäßig angeordneten Kollagenmolekülen gebildet ist. Vorzugsweise wird eine wäßri- ge Lösung, beispielsweise eines Salzes, verwendet.
Erfindungsgemäß kann es weiterhin sinnvoll sein, als weitere Dispersionsmittel Blut, vorzugsweise Eigenblut von Patienten, zu verwenden.
Erfindungsgemäß wird die Kollagendispersion aus gefriergetrocknetem Kollagen hergestellt. In vorteilhafter Weise handelt es sich, wie bereits erwähnt, um das Lyophilisat des Produktes COLLOSS® oder COLLOSS®E, vorzugsweise COLLOSS®E, der Anmelderin. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Kollagendispersion aus extrahiertem Kollagen hergestellt. Bei dem Kollagenextrakt handelt es sich bevorzugt um eine Zwischenstufe bei der Herstellung des Materials COLLOSS® oder COLLOSS®E, vorzugsweise COLLOSS®E, der Anmelderin.
Vorzugsweise wird bei der soeben beschriebenen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens als Wirkstoffkomplex enthaltendes Kollagen das Material COLLOSS® oder COLLOSS®E, vorzugsweise COLLOSS®E, verwendet.
Im Falle der Verwendung von COLLOSS® oder COLLOSS®E, vorzugsweise COLLOSS®E, zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, insbesondere in einem verschließbaren Gefäß, kann es vorteilhaft sein, zusätzlich Kollagen in fester und insbesondere sterilisierter Form, vorzugsweise als Pulver, bereitzustellen. Auf diese Weise können die osteokonduktiven Eigenschaften, d. h. die lasttragenden und/oder volumenstabilisierenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zusätzlich erhöht werden. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Kollagen in fester Form um Kollagen vom Typ 1 , insbesondere Sehnenkollagen.
Außerdem betrifft die Erfindung einen Kit zur Behandlung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten, wobei der Kit mindestens ein Kollagen tierischen Ursprungs und mindestens einen bioverträglichen Alkohol umfaßt. In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform besteht der erfindungsgemäße Kit im wesentlichen aus einem ersten Behältnis und einem zweiten Behältnis, wobei das erste Behältnis Kollagen tierischen Ursprungs und das zweite Behältnis mindestens einen bioverträglichen Alkohol umfaßt.
Vorzugsweise ist der Kit weiter gekennzeichnet durch ein Kollagen und einen bioverträglichen Alkohol, wie sie in mindestens einer der vorher- gehenden Ausführungsformen beschrieben sind. Im übrigen wird auf die bisherige Beschreibung verwiesen.
Erfindungsgemäß kann es ferner vorgesehen sein, daß der Kit als Ein- kammer- oder Zweikammerspritze ausgebildet ist. Bevorzugt weist der erfindungsgemäße Kit im Falle einer Zweikammerspritze eine Einrichtung zum Vermischen des Kollagens und des bioverträglichen Alkohols, insbesondere eine Mischdüse, die vorzugsweise auf der Zweikammerspritze aufsteckbar ist, auf.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung eignet sich aufgrund ihrer vorzugsweise putty-artigen Eigenschaften in hervorragender Weise zur Behandlung von auch großräumigen Knochen- und/oder Knorpeldefekten. Durch ihre insbesondere einstellbare Formbeständigkeit eignet sie sich insbesondere zur Behandlung von Defekten mit schwer zugängli- chen und auszufüllenden Kavitäten, insbesondere zur Behandlung von Trümmerfrakturen. Diese Vorteile werden durch eine einfache und si- chere Handhabbarkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung für den Anwender, insbesondere den Chirurgen, ergänzt.
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsform anhand von Beispielen in Verbindung mit den Unteransprüchen. Hierbei können die einzelnen Merkmale jeweils für sich allein oder zu mehreren in Kombination miteinander verwirklicht sein.
Beispiel 1
Es werden ca. 20 mg eines Lyophilisats aus COLLOSS® (Produkt der Anmelderin, dessen Eigenschaften in der Beschreibung erläutert sind) in einer Glasschale vorgelegt. Anschließend werden ca. 0,3 ml Glycerin (wasserfrei) hinzugegeben. Mittels eines sterilen Spatels wird durch Verrühren eine milchige Dispersion hergestellt. Die Dispersion wird in Form einer formbaren, knetartigen Zusammensetzung erhalten. Die formbare Zusammensetzung wird anschließend mit Hilfe des Spatels in eine Spritze mit großer Düsenöffnung überführt und ist damit applizierbar.
Anstelle von COLLOSS® kann auch das in der Beschreibung näher erläuterte Produkt der Anmelderin COLLOSS®E verwendet werden.
Beispiel 2
Es werden verschiedene Dispersionen von jeweils ca. 40 mg eines Lyophilisats aus COLLOSS® (Produkt der Anmelderin, dessen Eigenschaf- ten in der Beschreibung erläutert sind) in jeweils ca. 1 ml PEG 200, PEG 400 und PEG 600 mittels eines sterilen Spatels durch Verrühren hergestellt. Die Dispersionen werden jeweils in Form einer festen Zusammen- setzung erhalten. Auf Druck hin wird diese Zusammensetzung gut formbar bzw. knetartig. Die formbaren Zusammensetzungen werden anschließend mit Hilfe des Spatels jeweils in eine Spritze mit großer Düsenöffnung überführt und sind damit applizierbar.
Anstelle von COLLOSS® kann auch das in der Beschreibung näher erläuterte Produkt der Anmelderin COLLOSS®E verwendet werden.

Claims

Patentansprüche
1. Zusammensetzung, insbesondere zur Behandlung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten, mit einem Kollagen tierischen Ursprungs und einem hydroxygruppenhaltigen Dispersionsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß das Dispersionsmittel mindestens einen bioverträglichen Alkohol aufweist und das Kollagen in dem Alkohol verteilt ist.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen bovinen und/oder equinen und/oder porcinen Ursprungs ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Alkohol um einen mehrwertigen Alkohol, vorzugsweise einen zwei- und/oder dreiwertigen Alkohol, handelt.
4. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol Glycerin ist.
5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol Polyethylenglykol ist.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyethylenglykol ein Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 1.500 g/mol, vorzugsweise von etwa 200 bis etwa 800 g/mol, besitzt.
7. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Alkohol um einen reduzierten Zucker, insbesondere ein reduziertes Mono- und/oder Disaccharid, handelt.
8. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol Sorbitol und/oder Man- nitol ist.
9. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung mindestens ein weiteres Dispersionsmittel, insbesondere ein flüssiges Dispersionsmittel, aufweist.
10. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, der Anteil des Kollagens zwischen 0,5 und 25 Gew.-%, insbesondere zwischen 1 und 15 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 1 und 10 Gew.-%, beträgt.
1 1. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen Wirkstoffe, vorzugsweise als Wirkstoffkomplex, aufweist.
12. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen osteogene Wirkstoffe aufweist.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen mindestens einen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Leukotriene, Cytotaktin, Thenascin, Laminin, Fibronektin, Cytokine, vorzugsweise BMP-1 , BMP-2, IGF1 , TGF ß1 , FGF und PDGF, aufweist.
14. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen als Extrakt, vorzugsweise als lyophilisierter Extrakt, vorliegt.
15. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen renaturiert, vorzugsweise nach einer Denaturierung mit Guanidin und/oder Guanidi- niumhydrochlorid, vorliegt.
16. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen zumindest teilweise, vorzugsweise vollständig, in seiner nativen Struktur vorliegt.
17. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen zumindest teilweise, vorzugsweise vollständig, in einer von seiner nativen Struktur verschiedenen Struktur vorliegt.
18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen unregelmäßig angeordnete Kollagenfibrillen, vorzugsweise einzelhelikale Kollagenfibrillen, aufweist, insbesondere in Form einer netzartigen Struktur.
19. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, insbesondere zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend die Schritte:
Bereitstellen eines Kollagens tierischen Ursprungs, Mischen des Kollagens mit einem hydroxygruppenhaltigen Dispersionsmittel, insbesondere mindestens einem bioverträglichen Alkohol.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein weiteres Dispersionsmittel, vorzugsweise ein flüssiges Dispersionsmittel, hinzugegeben wird.
21. Kit, insbesondere zur Behandlung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten, umfassend mindestens ein erstes Behältnis und ein zweites Behältnis, wobei das erste Behältnis ein Kollagen tierischen Ursprungs und das zweite Behältnis mindestens einen bioverträglichen Alkohol umfaßt.
22. Kit nach Anspruch 21 , weiter gekennzeichnet durch ein Kollagen tierischen Ursprungs und mindestens einen Alkohol, wie sie in den Ansprüchen 1 bis 18 definiert sind.
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