WO2008107122A2 - Zusammensetzung zur behandlung von knochen- und/oder knorpeldefekten - Google Patents

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WO2008107122A2
WO2008107122A2 PCT/EP2008/001604 EP2008001604W WO2008107122A2 WO 2008107122 A2 WO2008107122 A2 WO 2008107122A2 EP 2008001604 W EP2008001604 W EP 2008001604W WO 2008107122 A2 WO2008107122 A2 WO 2008107122A2
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Definitions

  • the invention relates in the first place to a composition which is particularly suitable for the treatment of bone and / or cartilage defects, and to a method for producing such a composition.
  • the natural bone consists of about 70% of inorganic components, in particular of hydroxyapatite, and about 20% of organic components, in particular of collagen type I 1 and about 10% of water.
  • the organic components are produced by bone-forming cells, so-called osteoblasts, as well as secreted or annealed.
  • so-called non-collagen proteins in particular osteocalcin, osteonecine and osteopontin, cytokines, growth factors, proteoglycans and fats are present in the bone to a small extent.
  • the natural bone is subject to a constant re-modeling, whereby the induction of new bone formation, the so-called osteogenesis, proceeds from the bone itself, just as it does in the healing of fractures Bone thus has complete information to rebuild functional bone.
  • bone regeneration is limited. This can be caused, for example, by the size of a bone defect or by different functional disorders, for example metabolic diseases.
  • the treatment of bone defects in medical care plays an important role in orthopedics, trauma surgery, maxillofacial surgery, dental surgery and hand surgery. Bone defects can have different causes, for example, they can be caused by cysts, atrophies, tumors, etc. Complicated comminuted fractures, deformities and implant loosening pose major challenges to therapy. Therefore, the focus of treatment is increasingly on the reconstruction of such defects by suitable materials.
  • the first group includes, for example, ceramic materials, for example porous calcium phosphate ceramics.
  • ceramic materials for example porous calcium phosphate ceramics.
  • osteoconductive properties i. they are able to provide a structuring matrix (lead structure) with adequate mechanical stability for the regenerating bone tissue.
  • the bone-forming cells attach to such materials having osteoconductive properties and then deposit the bone matrix around this material and optionally also within that material.
  • the mentioned ceramic materials have the disadvantage that they remain in the body and, as mentioned, only overgrow and grow through the newly formed bone.
  • bioresorbable bone substitutes are the synthetic polymers, which may be polylactide or polyglycolide in particular.
  • plastic materials are degraded in vivo, usually by hydrolysis, which then depending on the polymer used to a release of degradation products, For example, acidic degradation products such as lactic acid or glycolic acid can lead. This may then be associated with unwanted local acidification in the body.
  • bioresorbable bone replacement materials includes materials that consist predominantly of natural bone tissue or of extracts derived therefrom.
  • animal preferably bovine, porcine or equine bone tissue, the use of equine bone tissue being particularly preferred.
  • osteoinductivity is to be understood in the context of the present invention as meaning that the corresponding active ingredients or materials are capable of initiating the formation of new bone (osteogenesis) and thus bone growth both inside and outside the human and / or animal body and to stimulate (osteostimulation) and possibly to increase compared to normal bone growth.
  • bioresorbable bone substitute materials have, as mentioned, not only osteoinductive but also osteoconductive properties, their osteoconductive action is insufficient in certain applications.
  • Applicants' products are lyophilized extracts of cotton-like consistency, which can only provide limited support within the body. Accordingly, such materials can be combined with dimensionally stable fillers that provide increased osteoconductivity. However, this can lead to the osteoinductivity that the actual bone substitute materials possess being reduced by the addition of the filling materials. Accordingly, an optimal application form is currently not available for all applications of these bone replacement materials based on bone tissue.
  • the object of the invention is to provide a novel composition, in particular for the treatment of bone and / or cartilage defects, which at least alleviates the disadvantages mentioned partially, preferably completely avoided.
  • the new bone replacement material should be a composition that provides sufficient osteoinductivity or chondroinductivity on the one hand, but on the other hand allows to add to the composition other ingredients and additives that enhance mechanical stability and / or osteo-resistance To improve chondro- conductivity.
  • composition according to the invention is characterized on the one hand by the fact that it contains at least one collagen which is of animal origin in particular.
  • This collagen preferably comprises at least one osteoinductive or chondroinductive agent.
  • the composition of the invention is characterized in that in addition to said collagen at least one additive from at least one differentiation and / or growth factor with osteo and / or chondrostimulatory effect is included.
  • these differentiation or growth factors are preferably proteins or peptides, in particular glycoproteins or glycopeptides.
  • the cytokines should be emphasized in the first place. All corresponding terms are readily known to those skilled in the art.
  • the factors mentioned are preferably human differentiation or growth factors, so that human differentiation or growth factors are added to the collagen defined above, in particular of animal origin.
  • this addition of human differentiation or growth factors to a corresponding collagen (with respect to humans) of xenogenous origin, ie of animal origin, in particular bovine, porcine or equine origin is added.
  • the differentiation or growth factors are further preferred embodiments of the invention are recombinantly produced differentiation or growth factors. Accordingly, according to the invention, an addition of corresponding recombinantly produced human factors is preferred. Further details are unnecessary for the term "recombinant” since this expression is readily known to the person skilled in the art.For example, recombinantly produced proteins are proteins produced with the aid of genetically modified organisms, in particular microorganisms.
  • the differentiation or growth factors added according to the invention are preferably at least one member of the TGF (Transforming Growth Factor) family.
  • TGF Transforming Growth Factor
  • these are signal molecules belonging to the cytokines.
  • TGF-ß family Particularly noteworthy here are the members of the TGF-ß family.
  • BMPs Ben Morphogenetic Proteins
  • BMP-2 and BMP-7 are particularly important according to the invention.
  • differentiation or growth factors are VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), IGF1 (Insulin Growth Factor 1), FGF (Fibroblast Growth Factor) and PDGF (Platelet Derived Growth Factor).
  • the collagen, in particular of animal origin, contained in the composition according to the invention preferably comprises at least one osteoinductive or chondroinductive active ingredient.
  • the addition of at least one differentiation and / or growth factor with osteo- and / or chondrostimulatory activity is contained in certain amounts in the composition according to the invention.
  • compositions according to the invention are to be emphasized, in which this additive, based on the amount of collagen with osteoinductive or chondroinductive active ingredient, in a proportion of 0.005 to 50 wt.%, Preferably from 0.01 to 40 wt.% Contained , Within the latter range, compositions are more preferred in which the additive is present in a proportion of 0.05 to 20% by weight, preferably 0.1 to 5% by weight, in particular 0.5 to 3% by weight. is included. In principle, the lower proportions of additive are preferred since the corresponding differentiation and / or growth factors are comparatively expensive substances.
  • At least one filling material is additionally contained in the composition according to the invention, which in particular also may be provided to give the composition additional mechanical stability and / or dimensional stability.
  • this is at least one filling material with osteoconductive properties in the sense of the above definition. Accordingly, the filler provides additional surfaces for cell proliferation and / or differentiation.
  • the mentioned filling material may preferably be collagen, in particular collagen type I 1 .
  • This collagen may preferably be obtained from skin or in particular from tendons.
  • the basis here is in particular animal tendon material, wherein preferably equine tendon collagen is provided.
  • the collagen, in particular the type I collagen may be recombinantly produced collagen, preferably recombinant human collagen.
  • Such fillers are generally preferably present in the composition according to the invention in the same amounts as the collagen with osteoinductive or chondroinductive active ingredient.
  • the filling material is preferably at least one substance selected from the group of ceramic materials, biocompatible metals and biocompatible polymers.
  • the ceramic materials may advantageously be tricalcium phosphate (TCP), hydroxyapatite (HA) or calcium sulfate, as well as mixtures of such materials.
  • TCP tricalcium phosphate
  • HA hydroxyapatite
  • calcium sulfate calcium sulfate
  • the filling material tricalcium phosphate the use of ⁇ -tricalcium phosphate should be emphasized in particular.
  • Such fillers based on the total volume of the remaining constituents of the composition, are preferably present in proportions of> 50% by volume, preferably> 80% by volume.
  • the cited ceramic fillers are therefore particularly preferred, since their ionogenic components are the main constituents of form part of the natural mineral bone substance and therefore represent a suitable biomimetic material.
  • light metals as filler material as biocompatible metals.
  • these are magnesium, titanium or tantalum, which are particularly suitable due to their biocompatibility and ease of handling.
  • Magnesium is further distinguished by the fact that it is a bioresorbable metal.
  • biocompatible polymers reference is made to the introductory statements in this description and expressly incorporated by reference.
  • this may be, for example, polylactide or polyglycolide.
  • DBMs demineralized bone matrix
  • compositions according to the invention may be present in the composition according to the invention, in particular those which display a further desired biological action in the area of the bone or cartilage defect to be treated.
  • active substances may preferably be at least one cytostatic and / or at least one antibiotic.
  • the collagen contained in the composition according to the invention preferably has at least one osteoinductive or chondroinductive active ingredient.
  • active substances are in particular selected from the group comprising leukotrienes, cytotactin, thenascin, laminin, fibronectin as well as the cytokines, preferably BMP-1, BMP-2, BMP-7, IGF-1, TGF- ⁇ 1, FGF and PDGF ,
  • Such active ingredients are incorporated into such a collagen matrix by modifying the collagen subsequently.
  • such agents are already included in the corresponding collagen matrix from the outset, i.
  • the collagen is obtained together with these active ingredients from a natural environment, preferably from natural bone tissue, in particular extracted. Accordingly, the osteoinductive or chondroinductive agents are present in collagen in their native form.
  • the collagen contained in the composition according to the invention contains so-called recruiting factors, in particular chemotactic agents, for example leukotrienes, which specifically induce an infiltration of the composition according to the invention with body cells, preferably mesenchymal stem cells, cartilage precursor cells, fibroblasts and / or platelets.
  • the active substances also include substances which are known as family members of adhesion factors, for example cytotactin, thenascin, laminin and / or fibronectin. These substances are preferably used for fixing recruited or immigrated cells in the composition according to the invention at their application site (implantation site).
  • growth and / or Maturations preferably cytokines use, which are required for the proliferation and differentiation of the immigrated cells.
  • the growth factors are preferably the already mentioned bone growth factors, for example BMPs, preferably BMP-2, BMP-4 and / or BMP-7 as well as IGF, in particular IGF-1, and TGF, preferably TGF-ß1.
  • the factors mentioned are preferably present in the collagen, which is particularly of animal origin, in the form of an active substance complex which contains at least some of these factors, preferably all of these factors in combination.
  • the collagen contained in the composition according to the invention is a carrier for osteoinductive information, wherein essentially all the active ingredients are provided which are necessary in vivo for the formation of new bone or cartilage.
  • the active compounds mentioned show, in particular in the form of an active substance complex, overlapping action functions, so that a possible loss of activity of one or more active substances can be taken over or compensated by the other active substances contained in the complex.
  • the complex is provided with an active substance collagen of animal origin to the previously mentioned products of the applicant, namely COLLOSS ® (bovine origin) or COLLOSS ® E (equine origin), wherein the product COLLOSS ® E is preferred.
  • active substance collagen of animal origin to the previously mentioned products of the applicant, namely COLLOSS ® (bovine origin) or COLLOSS ® E (equine origin), wherein the product COLLOSS ® E is preferred.
  • the products mentioned contain, as explained, native active ingredients in an active substance complex, so that the collagen with this active ingredient complex forms a native functional unit, which in its composition in a special way with the environment in which induces bone and / or cartilage formation shall be.
  • the collagen extract with active substance complex preferably contained in the composition according to the invention is in particular produced or producible by the sequence of the following method steps
  • the collagen contained in the composition according to the invention may in principle be of any origin, including of human origin.
  • the collagen is of animal origin, preferably bovine, porcine or equine origin, with collagen of equine origin being more preferred among these.
  • the composition according to the invention is preferably in porous form, wherein it may in particular have a sponge-like consistency.
  • the porosity is preferably introduced into the composition via the optionally present filling material, in which case the ceramic materials already described and in particular tricalcium phosphate (TCP) can preferably be used here.
  • TCP tricalcium phosphate
  • the porosity is preferably an interconnecting porosity, i. the pore structure is present both between the individual particles, in particular the filling material, and within such particles.
  • a porous composition is particularly advantageous for the infiltration of body cells into these pores, especially the corresponding bone and / or cartilage cells or their progenitor cells.
  • the pores of the composition or the pores of the filling material preferably have pore diameters of at least 100 .mu.m, in particular pore diameters between 100 .mu.m and 300 .mu.m. Pore diameters of about 200 microns are particularly preferred.
  • the composition according to the invention is preferably at least partially, in particular completely bioresorbable. In this way, the bone or cartilage defect is completely replaced by new bone or cartilage.
  • composition according to the invention is present as lyophilisate, in particular colophilisate.
  • composition of the invention is preferably present as a substantially dimensionally stable body. This may in particular be a porous, sponge-like structure with sufficient mechanical stability. In this way, the necessary osteoinductive / chondroinductive as well as the necessary osteoconductive / chondroconductive properties are provided for a new formation of bone or cartilage.
  • composition according to the invention is preferably produced aseptically and, moreover, in particular packed in a sterile manner. Thus, it can be used, for example by the doctor, directly in the treatment of bone or cartilage defect.
  • the invention also encompasses a novel process for the preparation of the composition according to the invention described above.
  • at least one collagen in particular of animal origin, which preferably has at least one osteoinductive or chondroinductive active ingredient, is provided.
  • this collagen with at least one additive from at least one differentiation or growth factor with osteo- and / or chondrostimulativer effect, and optionally further addition Mixed sentences.
  • all components contained in the mixture are colyophilized together to form an at least partially dimensionally stable, sponge-like body.
  • the collagen in particular of animal origin, which preferably has at least one osteoinductive or chondroinductive active ingredient, may be subjected to a treatment with at least one peptidase, in particular a so-called endopeptidase, before mixing with the at least one additive.
  • a treatment with at least one peptidase in particular a so-called endopeptidase
  • an endopeptidase is, in particular, trypsin.
  • unwanted proteins or peptides for example telopeptides, which may be contained in the collagen fraction (with or without active ingredient) are removed from this collagen fraction.
  • Collagen, in particular type I collagen is not attacked by such peptidases, in particular trypsin, at least during the usually short treatment periods.
  • the peptidase used for the described treatment in particular the trypsin, is again depleted or completely removed after the treatment so as not to impair the effectiveness of the collagen fraction thus obtained.
  • the collagen in particular of animal origin
  • the collagen can be concentrated before mixing with the additive.
  • concentration for example, it is possible to adjust the properties of the obtained colophilized sponge-like body.
  • the resulting sponge-like body should have a homogeneous distribution of the biologically active ingredients within the sponge-like body even after the addition of any existing filling materials. This point may therefore be critical, since the filling materials, if appropriate, as a rule take up a much larger volume within the sponge-like shaped body than the biological active substances.
  • the concentration of these active ingredients in the collagen fraction and then together with the active ingredients from the additive is high enough to be substantially within the total volume of the composition, ie preferably the sponge-like body to provide a sufficient concentration of the active ingredients.
  • an extract of bone tissue such as found, for example, the product COLLOSS ® E of the Applicant readiness, so this means that after completion of the manufacturing method described in the specification for such a product, the protein-containing suspension obtained, optionally after treatment is concentrated with peptidase, in particular trypsin.
  • This concentration can be carried out by methods known to the person skilled in the art, for example in at least one centrifugation step, at least one separation step through a suitable membrane and / or at least one separation step by gravity.
  • a protein-containing suspension of the product COLLOSS ® E with a content of dry substance (DS) of 1.5 to 2.0 mg protein / g of suspension to a dry content of between 2.0 to 20.0 mg protein / g Suspension be increased.
  • a ceramic material, a biocompatible metal, a biocompatible polymer or a native bone extract (DBM) is contained in the composition as a filling material with osteoconductive properties
  • DBM native bone extract
  • a filling material with osteoconductive Characteristics submitted and mixed with collagen, especially of animal origin.
  • this collagen is usually applied as a coating to the inner and outer surfaces of such a porous filling material having osteoconductive properties.
  • the material thus obtained is then, preferably after at least one lyophilization step, mixed with that component or those components which impart an osteoinductive / osteostimulative or chondroinduclear / chondrostimulative effect to the composition.
  • these are at least one collagen, in particular of animal origin, having an osteoinductive or chondroinductive active ingredient and / or an additive comprising at least one differentiation or growth factor having an osteo- and / or chondrostimulatory effect.
  • the mixture thus obtained is then colophilized in the manner already described to form an at least partially dimensionally stable, sponge-like body.
  • the method according to the invention is designed such that it is carried out under aseptic conditions, so that the resulting composition according to the invention is present in sterile form.
  • aseptic conditions in addition to the aseptic process, a variety of conventional subsequent sterilization process into consideration.
  • the individual components of the composition according to the invention are sterile filtered prior to their use in the method according to the invention.
  • composition according to the invention obtained by the method according to the invention is packed sterile.
  • the invention also encompasses the use of at least one differentiation and / or growth factor with osteo- and / or chondrostimulatory action as an addition to at least one collagen in particular of animal origin, which preferably has at least one osteoinductive or chondroinductive active ingredient.
  • the invention is associated with a number of advantages, which will be highlighted in part in the following.
  • the composition according to the invention provides a ready-to-use composition which does not have to be compiled from its constituents, for example from a corresponding kit, just before the application, for example, mixed together. This is due, among other things, to colophilisation in the production process.
  • the composition according to the invention is a ready-to-use composition which can be applied directly by the physician, for example.
  • a great advantage is that the composition can be prepared sterile and can be removed directly from the application of a sterile packaging.
  • compositions according to the invention are as follows.
  • COLLOSS ® E is provided to the applicant.
  • This is the collagen extract from equine bone tissue discussed in the description, the preparation of which is also shown in the description.
  • This extract has an active substance complex of naturally bound factors in a matrix of type l collagen.
  • Providing COLLOSS ® E takes the form of an aqueous suspension. This suspension is concentrated by means of at least one separation step.
  • the suspension obtained after concentration is then mixed with the other additives and ingredients of the composition. After a homogeneous mixture is obtained, the components contained in this mixture are colyophilized together. It creates a porous, spongy, dimensionally stable body that can be used excellently for the treatment of bone defects.
  • the entire preparation process is carried out under aseptic conditions, with the individual components added being filtered, preferably before sterilization, as far as possible.
  • compositions according to the invention are obtained from the following constituents:
  • the BMP-2 used is preferably a recombinant human BMP-2.
  • the type I collagen used in the examples is preferably recombinant human collagen. This results in the advantage that, when these compositions are used in humans, bone replacement materials are used which either contain only materials (other than osteoconductive fillers) that are compatible with human material (see Examples 8 and 9) or a proportion of animal material , preferably equine material (except osteoconductive fillers) contain only additives that are compatible with the corresponding human material (see examples 1 to 7).

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Abstract

Eine insbesondere zur Behandlung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten vorgesehene Zusammensetzung enthält mindestens ein Kollagen insbesondere tierischen Ursprungs, welches vorzugsweise mindestens einen osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoff aufweist. Weiter enthält die Zusammensetzung mindestens einen Zusatz aus mindestens einem Differenzierungs- und/oder Wachstumsfaktor mit osteo- und/oder chondrostimulativer Wirkung. Weiter können zusätzlich Füllmaterialien, insbesondere Füllmaterialien mit osteokonduktiven Eigenschaften enthalten sein. In einem Verfahren zur Herstellung der beschriebenen Zusammensetzung wird zunächst das Kollagen bereitgestellt und mit den genannten Zusätzen vermischt. Dann werden alle in der Mischung enthaltenen Bestandteile zu einem mindestens teilweise formstabilen, schwammartigen Körper colyophilisiert.

Description

Beschreibung
Zusammensetzung zur Behandlung von Knochen- und/oder Knorpelde- fekten
Die Erfindung betrifft in erster Linie eine Zusammensetzung, die insbesondere zur Behandlung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten geeignet ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusam- mensetzung.
Der natürliche Knochen besteht zu etwa 70% aus anorganischen Komponenten, insbesondere aus Hydroxylapatit, und zu etwa 20% aus organischen Komponenten, insbesondere aus Kollagen Typ I1 sowie zu etwa 10% aus Wasser. Die organischen Komponenten werden durch knochenbildende Zellen, sogenannte Osteoblasten, produziert sowie sezer- niert bzw. angelagert. Darüber hinaus sind zu einem geringen Teil auch sogenannte Nicht-Kollagenproteine, insbesondere Osteocalcin, Osteo- nektin und Osteopontin, Zytokine, Wachstumsfaktoren, Proteoglykane sowie Fette im Knochen vorhanden.
Der natürliche Knochen ist einem ständigen Ab- und Aufbau, dem sogenannten „re-modelling", unterworfen. Dabei geht die Induktion der Knochenneubildung, die sogenannte Osteogenese, vom Knochen selbst aus, genauso wie es bei der Heilung von Frakturen der Fall ist. Der Knochen besitzt somit die vollständige Information, um funktionellen Knochen neu zu bilden.
In vielen Fällen sind der natürlichen Knochenregeneration jedoch Gren- zen gesetzt. Dies kann beispielsweise durch die Größe eines Knochendefekts oder durch unterschiedliche funktionelle Störungen, beispielsweise Stoffwechselerkrankungen, verursacht sein. Die Behandlung von Knochendefekten in der medizinischen Versorgung spielt vor allem in der Orthopädie, Unfallchirurgie, Kiefer-, Gesichts- und Zahnchirurgie sowie in der Handchirurgie eine bedeutende Rolle. Knochendefekte können unterschiedliche Ursachen haben, beispielsweise können sie durch Zysten, Athropien, Tumore usw. verursacht werden. Komplizierte Trümmerfrakturen, Missbildungen und auch Implantatlockerungen stellen dabei große Herausforderungen an eine Therapie. Daher liegt der Fokus der Behandlung zunehmend auf der Rekonstruktion solcher Defekte durch geeignete Materialien.
In diesem Zusammenhang stehen bereits eine Vielzahl verschiedener Materialien zur Verfügung, und zwar einerseits solche, die im Körper schlecht oder gar nicht bioresorbierbar sind, und andererseits solche, die im Körper resorbiert werden.
Zu der ersten Gruppe gehören beispielsweise keramische Werkstoffe, beispielsweise poröse Calciumphosphat-Keramiken. Solche Materialien verfügen zwar über sogenannte osteokonduktive Eigenschaften, d.h. sie sind in der Lage, eine strukturgebende Matrix (Leitstruktur) mit ausrei- chender mechanischer Stabilität für das sich regenerierende Knochengewebe zur Verfügung zu stellen. Dementsprechend lagern sich die knochenbildenden Zellen an solchen Materialien mit osteokonduktiven Eigenschaften an und scheiden dann die Knochenmatrix um dieses Material und gegebenenfalls auch innerhalb dieses Materials ab. Die ge- nannten keramischen Materialien haben allerdings den Nachteil, dass sie im Körper verbleiben und, wie erwähnt, von dem neugebildeten Knochen nur überwachsen und durchwachsen werden.
Eine Gruppe der bioresorbierbaren Knochenersatzmaterialien bilden beispielsweise die synthetischen Polymere, wobei es sich insbesondere um Polylactid oder Polyglycolid handeln kann. Solche Kunststoffmaterialien werden in vivo abgebaut, in der Regel durch Hydrolyse, was dann je nach eingesetztem Polymer zu einer Freisetzung von Abbauprodukten, beispielsweise sauren Abbauprodukten wie Milchsäure oder Glykolsäure führen kann. Dies ist dann unter Umständen mit einer unerwünschten lokalen Übersäuerung im Körper verbunden.
Schließlich gibt es aus der Weiterentwicklung bioresorbierbarer Knochenersatzmaterialien Materialien, die überwiegend aus natürlichem Knochengewebe oder aus daraus erhaltenen Extrakten bestehen. Dabei wird insbesondere mit tierischem, vorzugsweise bovinen, porcinem oder equinem Knochengewebe gearbeitet, wobei der Einsatz von equinem Knochengewebe besonders bevorzugt ist.
In diesem Zusammenhang handelt es sich häufig um demineralisierte Knochenmaterialien, bei welchen der anorganische Anteil (mineralischer Anteil) bis auf Spuren nahezu vollständig entfernt wurde. Die verbleibende organische Matrix, die im wesentlichen aus Kollagen mit weiteren Proteinanteilen besteht, trägt alle funktionellen Informationen des ursprünglichen Knochengewebes in sich.
Zu den zuletzt genannten Knochenersatzmaterialien wird zum einen auf die WO 91/06324 A1 und die WO 93/20857 A1 verwiesen, in denen ent- sprechende Materialien und Verfahren zu deren Herstellung offenbart sind. Zum anderen wird hingewiesen auf die von der Anmelderin kommerziell vertriebenen Produkte COLLOSS® und COLLOSS® E, die aus bovinen bzw. equinem (E) Knochengewebe erhalten werden. Dementsprechend handelt es sich bei diesen Produkten um Zusammensetzun- gen auf Basis von Kollagen Typ I tierischen Ursprungs mit natürlich gebundenen Wachstums- und Differenzierungsfaktoren, welche aus natürlichem Knochengewebe extrahiert wurden. In der Regel werden diese Produkte in Form eines lyophilisierten Extrakts bereitgestellt. Diese Produkte besitzen sowohl eine osteokonduktive als auch eine osteoindukti- ve Wirkung und besitzen darüber hinaus eine differenzierende Wirkung auf Stammzellen. Der Begriff der Osteoinduktivität soll im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung so verstanden werden, dass die entsprechenden Wirkstoffe oder Materialien in der Lage sind, die Neubildung von Knochen (Osteogenese) und damit das Knochenwachstum sowohl innerhalb als auch außerhalb des menschlichen und/oder tierischen Körpers einzuleiten und zu stimulieren (Osteostimulation) und gegebenenfalls im Vergleich zum normalen Knochenwachstum zu verstärken.
Die oben genannten Ausführungen zu Knochendefekten und deren Be- hebung lassen sich im übrigen in analoger Weise auf Knorpeldefekte und deren Behebung übertragen. In diesem Sinne sollen dementsprechend auch die entsprechenden Begriffe der Chondrogenese, der Chondroinduktivität und der chondrostimulativen Wirkung verstanden werden.
Obwohl die zuletzt genannten bioresorbierbaren Knochenersatzmaterialien auf Basis von Knochengewebe, wie erwähnt, nicht nur osteoindukti- ve, sondern auch osteokonduktive Eigenschaften besitzen, reicht ihre osteokonduktive Wirkung bei bestimmten Anwendungen nicht aus. So handelt es sich bei den Produkten der Anmelderin beispielsweise um lyophilisierte Extrakte mit watteartiger Konsistenz, die nur begrenzt innerhalb des Körpers eine Stützfunktion übernehmen können. Dementsprechend können derartige Materialien mit formstabilen Füllmaterialien, die eine erhöhte Osteokonduktivität bereitstellen, kombiniert werden. Dies kann jedoch dazu führen, dass die Osteoinduktivität, die die eigentlichen Knochenersatzmaterialien besitzen, durch den Zusatz der Füllmaterialien reduziert wird. Dementsprechend steht derzeit nicht für alle Applikationen dieser Knochenersatzmaterialien auf Basis von Knochengewebe eine optimale Applikationsform zur Verfügung.
Ausgehend hiervon stellt sich die Erfindung die Aufgabe, eine neue Zusammensetzung, insbesondere zur Behandlung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten bereitzustellen, die die genannten Nachteile zumindest teilweise, vorzugsweise vollständig vermeidet. Dementsprechend soll es sich bei dem neuen Knochenersatzmaterial um eine Zusammensetzung handeln, die zum einen eine ausreichend hohe Osteoinduktivität oder Chondroinduktivität bereitstellt, und es zum anderen jedoch erlaubt, der Zusammensetzung weitere Bestandteile und Zusätze hinzuzufügen, die die mechanische Stabilität und/oder die Osteo- bzw. Chondrokonduktivi- tät zu verbessern.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die Zusammensetzung mit den Merk- malen des Anspruchs 1. Bevorzugte Ausführungen dieser Zusammensetzung sind in den abhängigen Ansprüchen 2 bis 20 genannt. Weiter umfasst die Erfindung das Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 21 mit seinen bevorzugten Ausführungen gemäß der Ansprüche 22 und 25. Schließlich umfasst die Erfindung noch die Verwendung gemäß An- spruch 26.
Der Wortlaut sämtlicher Ansprüche wird hiermit durch Bezugnahme zum Inhalt dieser Beschreibung gemacht.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung zeichnet sich zum einen da- durch aus, dass sie mindestens ein Kollagen enthält, das insbesondere tierischen Ursprungs ist. Dieses Kollagen umfasst vorzugsweise mindestens einen osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoff. Zum anderen zeichnet sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung dadurch aus, dass neben dem genannten Kollagen mindestens ein Zusatz aus mindestens einem Differenzierungs- und/oder Wachstumsfaktor mit osteo- und/oder chondrostimulativer Wirkung enthalten ist.
Bei diesen Differenzierungs- oder Wachstumsfaktoren handelt es sich in bekannter Weise vorzugsweise um Proteine oder Peptide, insbesondere um Glykoproteine oder Glykopeptide. In diesem Zusammenhang sind in erster Linie die Zytokine hervorzuheben. Alle entsprechenden Begriffe sind dem Fachmann ohne weiteres bekannt. In Weiterbildung handelt es sich bei den genannten Faktoren vorzugsweise um humane Differenzierungs- oder Wachstumsfaktoren, so dass dem oben definierten Kollagen insbesondere tierischen Ursprungs humane Differenzierungs- oder Wachstumsfaktoren zugesetzt sind. In diesem Zusammenhang sei ganz allgemein hervorgehoben, dass erfindungsgemäß natürlich auch einem Kollagen humanen Ursprungs, das vorzugsweise mindestens einen osteoinduktiven oder chondroinduktiven (humanen) Wirkstoff aufweist, ein Zusatz humaner Differenzierungsoder Wachstumsfaktoren zugegeben sein kann. Es ist jedoch bevorzugt, wenn dieser Zusatz humaner Differenzierungs- oder Wachstumsfaktoren zu einem entsprechenden Kollagen (in Bezug auf den Menschen) xeno- genen Ursprungs, d.h. tierischen Ursprungs, insbesondere bovinen, por- cinem oder equinem Ursprungs hinzugegeben wird.
Bei den Differenzierungs- oder Wachstumsfaktoren handelt es sich bei weiter bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung um rekombinant hergestellte Differenzierungs- oder Wachstumsfaktoren. Dementsprechend ist erfindungsgemäß ein Zusatz entsprechender rekombinant hergestellter humaner Faktoren bevorzugt. Zu dem Ausdruck „rekombinant" erübrigen sich nähere Ausführungen, da dieser Ausdruck dem Fachmann ohne weiteres bekannt ist. Bekanntlich handelt es sich beispielsweise bei rekombinant hergestellten Proteinen um Proteine, die mit Hilfe von gentechnisch veränderten Organismen, insbesondere Mikroorganismen hergestellt sind.
Bei den erfindungsgemäß zugesetzten Differenzierungs- oder Wachstumsfaktoren handelt es sich vorzugsweise um mindestens ein Mitglied der TGF (Transforming Growth Factor)-Familie. Bekanntlich handelt es sich hier um Signalmoleküle, die zu den Zytokinen gehören. Besonders hervorzuheben sind hierbei die Mitglieder der TGF-ß-Familie. Innerhalb dieser Familie ist die Untergruppe der BMPs (Bone Morphogenetic Proteins) als besonders wichtig zu nennen. Innerhalb dieser Untergruppe sind erfindungsgemäß besonders wichtig BMP-2 und BMP-7. Weiter hervorzuheben als Differenzierungs- oder Wachstumsfaktoren sind VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), IGF1 (Insuline Growth Factor 1 ), FGF (Fibroblast Growth Factor) und PDGF (Platelet Derived Growth Factor).
In diesem Zusammenhang sollen von den Differenzierungs- oder Wachstumsfaktoren nicht nur die ausdrücklich genannten umfasst sein, sondern auch deren funktionale Fragmente, d.h. alle Moleküle, die die gleiche biologische Funktion auch mit veränderter Struktur und/oder Sequenz bereitstellen.
Wie bereits ausgeführt umfasst das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltene Kollagen insbesondere tierischen Ursprungs vorzugsweise mindestens einen osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoff. In diesen Fällen ist es bevorzugt, wenn der Zusatz aus mindestens einem Differenzierungs- und/oder Wachstumsfaktor mit osteo- und/oder chondrostimulativer Wirkung in bestimmten Mengen in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten ist. In diesem Zusammenhang sind Ausführungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung hervorzuheben, bei denen dieser Zusatz, bezogen auf die Menge an Kollagen mit osteoinduktivem oder chondroinduktivem Wirkstoff, in einem Anteil von 0,005 bis 50 Gew.%, vorzugsweise von 0,01 bis 40 Gew.% enthalten ist. Innerhalb des zuletzt genannten Be- reichs sind Zusammensetzungen weiter bevorzugt, bei denen der Zusatz in einem Anteil von 0,05 bis 20 Gew.%, vorzugsweise von 0,1 bis 5 Gew.%, insbesondere von 0,5 bis 3 Gew.% enthalten ist. Grundsätzlich sind die niedrigeren Anteile an Zusatz bevorzugt, da es sich bei den entsprechenden Differenzierungs- und/oder Wachstumsfak- toren um vergleichsweise teure Substanzen handelt.
In Weiterbildung ist in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zusätzlich mindestens ein Füllmaterial enthalten, das insbesondere auch dazu vorgesehen sein kann, der Zusammensetzung zusätzliche mechanische Stabilität und/oder Formstabilität zu geben. Vorzugsweise handelt es sich dabei um mindestens ein Füllmaterial mit osteokonduktiven Eigenschaften im Sinne der oben gemachten Definition. Dementspre- chend bietet das Füllmaterial zusätzliche Oberflächen für eine Zellproli- feration und/oder -differenzierung.
Bei dem erwähnten Füllmaterial kann es sich zum einen vorzugsweise um Kollagen, insbesondere um Kollagen des Typs I1 handeln. Dieses Kollagen kann dabei vorzugsweise aus Haut oder insbesondere aus Sehnen gewonnen sein. Basis ist hier insbesondere tierisches Sehnenmaterial, wobei vorzugsweise equines Sehnenkollagen bereitgestellt wird. Mit Vorteil kann es sich bei dem Kollagen, insbesondere dem Kollagen des Typs I, um rekombinant hergestelltes Kollagen, vorzugsweise um rekombinantes humanes Kollagen handeln. Derartige Füllmaterialien sind in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in der Regel vorzugsweise in den gleichen Mengen enthalten wie das Kollagen mit oste- oinduktivem oder chondroinduktivem Wirkstoff.
Zum anderen handelt es sich bei dem Füllmaterial vorzugsweise um mindestens einen Stoff, der aus der Gruppe der keramischen Werkstoffe, der biologisch verträglichen Metalle und der biologisch verträglichen Polymere ausgewählt ist. Bei den keramischen Werkstoffen kann es sich in vorteilhafter Weise um Tricalciumphosphat (TCP), Hydroxylapatit (HA) oder Calciumsulfat, sowie um Mischungen solcher Werkstoffe handeln. Bei dem Füllmaterial Tricalciumphosphat ist insbesondere die Verwendung von ß- Tricalciumphosphat hervorzuheben. Solche Füllmaterialien sind, bezogen auf das Gesamtvolumen der übrigen Bestandteile der Zusammen- Setzung, vorzugsweise in Anteilen > 50 Vol.%, vorzugsweise > 80 Vol.%, enthalten.
Die genannten keramischen Füllmaterialien sind deshalb besonders bevorzugt, da ihre ionogenen Komponenten die hauptsächlichen Bestand- teile der natürlichen mineralischen Knochensubstanz bilden und daher ein geeignetes biomimetisches Material darstellen.
Insbesondere ist als keramischer Werkstoff für das Füllmaterial das von der Anmelderin kommerziell vertriebene Produkt OSSAPLAST® zu nennen. Dabei handelt es sich um ein bioresorbierbares und granuliertes ß- Tricalciumphosphat mit hoher interkonnektierender Porosität und großer spezifischer Oberfläche.
Des weiteren ist es möglich, als biologisch verträgliche Metalle sogenannte Leichtmetalle als Füllmaterial zu verwenden. Vorzugsweise handelt es sich hierbei um Magnesium, Titan oder Tantal, welche sich aufgrund ihrer Biokompatibilität und leichten Handhabbarkeit besonders eignen. Magnesium zeichnet sich weiterhin dadurch aus, dass es sich um ein bioresorbierbares Metall handelt.
Bezüglich der biologisch verträglichen Polymere wird auf die einleitenden Ausführungen in dieser Beschreibung verwiesen und ausdrücklich Bezug genommen. Wie erwähnt, kann es sich hierbei beispielsweise um Polylactid oder Polyglykolid handeln.
Schließlich sind als Füllmaterialien auch Extrakte aus nativem Knochen einsetzbar, wobei es sich hier insbesondere um sogenannte deminerali- sierte Knochenmatrix (DBMs) handelt.
Neben den bereits diskutierten Füllmaterialien können in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung noch weitere Zusätze enthalten sein, insbesondere solche, die eine weitere erwünschte biologische Wirkung im Bereich des zu behandelnden Knochen- oder Knorpeldefekts entfalten. So kann es sich bei solchen Wirkstoffen vorzugsweise um mindestens ein Zytostatikum und/oder mindestens ein Antibiotikum handeln. Wie bereits eingangs erwähnt, weist das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltene Kollagen vorzugsweise mindestens einen osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoff auf. Diese Wirkstoffe sind dabei insbesondere ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Leu- kotriene, Cytotactin, Thenascin, Laminin, Fibronektin sowie die Zytokine, vorzugsweise BMP-1 , BMP-2, BMP-7, IGF-1 , TGF-ß1 , FGF und PDGF.
Dabei ist es grundsätzlich möglich, derartige Wirkstoffe durch eine Modifikation des Kollagens nachträglich in eine solche Kollagenmatrix einzu- bringen. Vorzugsweise sind jedoch solche Wirkstoffe bereits von vorne- herein in der entsprechenden Kollagenmatrix enthalten, d.h. das Kollagen wird zusammen mit diesen Wirkstoffen aus einer natürlichen Umgebung, vorzugsweise aus natürlichem Knochengewebe erhalten, insbesondere extrahiert. Dementsprechend liegen die osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoffe im Kollagen in ihrer nativen Form vor.
Mit Vorteil enthält das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltene Kollagen dabei sogenannte Rekrutierungsfaktoren, insbesondere Chemotaktika (Chemotaxine), beispielsweise Leukotriene, welche gezielt eine Infiltration der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit Körperzellen, vorzugsweise mesenchymalen Stammzellen, Knorpelvorläuferzellen, Fibroblasten und/oder Thrombozyten, induzieren. Mit Vorteil zählen zu den Wirkstoffen auch Substanzen, die als Familienmitglieder von Adhäsionsfaktoren bekannt sind, beispielsweise Cytotactin, Thenascin, Laminin und/oder Fibronektin. Diese Substanzen dienen vorzugsweise einer Fixierung rekrutierter bzw. eingewanderter Zellen in die erfindungsgemäße Zusammensetzung an deren Applikationsort (Implantationsort). Weiterhin finden als Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung Wachstums- und/oder Maturationsfaktoren, vorzugsweise Zytokine Verwendung, die für die Proliferation und Differen- zierung der eingewanderten Zellen erforderlich sind. Bei den Wachstumsfaktoren handelt es sich vorzugsweise um die bereits erwähnten Knochenwachstumsfaktoren, beispielsweise um BMPs, vorzugsweise BMP-2, BMP-4 und/oder BMP-7 sowie um IGF, insbesondere IGF-1 , und um TGF, vorzugsweise TGF-ß1.
Die genannten Faktoren liegen dabei vorzugsweise in dem Kollagen, das insbesondere tierischen Ursprungs ist, in Form eines Wirkstoffkomplexes vor, welcher zumindest einen Teil dieser Faktoren, vorzugsweise alle diese Faktoren in Kombination enthält. Auf diese Weise handelt sich bei dem in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltenen Kollagen um einen Träger für osteoinduktive Information, wobei im wesent- liehen alle Wirkstoffe bereitgestellt werden, die in vivo für die Knochenoder Knorpelneubildung notwendig sind. Die genannten Wirkstoffe zeigen dabei, insbesondere in Form eines Wirkstoffkomplexes, überlappende Wirkfunktionen, so dass ein möglicher Aktivitätsverlust eines oder mehrerer Wirkstoffe durch die anderen im Komplex enthaltenen Wirk- Stoffe übernommen oder kompensiert werden kann.
In besonders bevorzugter Weise handelt es sich bei dem mit einem Wirkstoff komplex versehenen Kollagen tierischen Ursprungs um die bereits erwähnten Produkte der Anmelderin, nämlich COLLOSS® (boviner Ursprung) oder COLLOSS® E (equiner Ursprung), wobei das Produkt COLLOSS® E bevorzugt ist. Die genannten Produkte enthalten, wie erläutert, native Wirkstoffe in einem Wirkstoffkomplex, so dass das Kollagen mit diesem Wirkstoff komplex eine native funktionale Einheit bildet, die in ihrer Zusammensetzung in besonderer Weise mit der Umgebung übereinstimmt, in der die Knochen- und/oder Knorpelneubildung induziert werden soll.
Der in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorzugsweise enthaltene Kollagenextrakt mit Wirkstoffkomplex ist insbesondere hergestellt bzw. herstellbar durch die Abfolge folgender Verfahrensschritte
- Pulverisierung von Knochen,
- gegebenenfalls Entfettung mit einem organischen Lösungsmittel, - Demineralisierung mit Säure, vorzugsweise Salzsäure,
- gegebenenfalls Inkubation mit Chelatbildnern, insbesondere EDTA und/oder TRIS,
- Extraktion mit Guanidin, insbesondere Guanidiniumhydrochlorid, - Aufreinigung des Extrakts und
- gegebenenfalls Formgebung des Extrakts.
Wie bereits erwähnt kann das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltene Kollagen grundsätzlich beliebigen Ursprungs, ein- schließlich humanen Ursprungs sein. Insbesondere ist das Kollagen jedoch tierischen Ursprungs, vorzugsweise bovinen, porcinen oder equi- nen Ursprungs, wobei unter diesen wiederum Kollagen equinen Ursprungs weiter bevorzugt ist.
In Weiterbildung liegt die erfindungsgemäße Zusammensetzung vorzugsweise in poröser Form vor, wobei sie insbesondere eine schwammartige Konsistenz aufweisen kann. Die Porosität wird in die Zusammensetzung vorzugsweise über das gegebenenfalls vorhandene Füllmaterial eingebracht, wobei hier vorzugsweise die bereits beschriebenen kerami- sehen Werkstoffe und dabei insbesondere Tricalciumphosphat (TCP) Verwendung finden können.
Die Porosität ist vorzugsweise eine interkonnektierende Porosität, d.h. die Porenstruktur ist sowohl zwischen den einzelnen Partikeln, insbesondere des Füllmaterials, als auch innerhalb solcher Partikel vorhan- den.
Eine poröse Zusammensetzung ist besonders vorteilhaft für die Infiltration von Körperzellen in diese Poren hinein, insbesondere der entsprechenden Knochen- und/oder Knorpelzellen bzw. deren Vorläuferzellen.
Die Poren der Zusammensetzung bzw. die Poren des Füllmaterials besitzen vorzugsweise Porendurchmesser von mindestens 100 μm, insbesondere Porendurchmesser zwischen 100 μm und 300 μm. Porendurchmesser von ca. 200 μm sind besonders bevorzugt. In Weiterbildung ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung vorzugsweise mindestens teilweise, insbesondere vollständig bioresorbierbar. Auf diese Weise wird der Knochen- oder Knorpeldefekt vollständig durch neuen Knochen bzw. Knorpel ersetzt.
Es ist ebenfalls noch weiter bevorzugt, wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung als Lyophilisat, insbesondere Colyophilisat vorliegt. Die so erhaltenen Vorteile werden im Zusammenhang mit dem erfindungs- gemäßen Verfahren noch näher erläutert.
Schließlich ist noch hervorzuheben, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung vorzugsweise als ein im wesentlichen formstabiler Körper vorliegt. Dabei kann es sich insbesondere um ein poröses, schwammartiges Gebilde mit ausreichender mechanischer Stabilität handeln. Auf diese Weise werden sowohl die notwendigen osteoindukti- ven/chondroinduktiven als auch die notwendigen osteokondukti- ven/chondrokonduktiven Eigenschaften für eine Neubildung von Knochen bzw. Knorpel bereitgestellt.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist vorzugsweise aseptisch hergestellt und darüber hinaus insbesondere steril verpackt. So kann sie, beispielsweise vom Arzt, unmittelbar bei der Behandlung des Knochen- oder Knorpeldefekts eingesetzt werden.
Wie bereits eingangs erläutert, umfasst die Erfindung auch ein neues Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Zusammensetzung. Dabei wird mindestens ein Kollagen, insbesondere tierischen Ursprungs, welches vorzugsweise mindestens einen osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoff aufweist, bereitgestellt. Dann wird dieses Kollagen mit mindestens einem Zusatz aus mindestens einem Differenzierungs- oder Wachstumsfaktor mit osteo- und/oder chondrostimulativer Wirkung, und gegebenenfalls weiteren Zu- Sätzen vermischt. Anschließend werden alle in der Mischung enthaltenen Bestandteile gemeinsam zu einem mindestens teilweise formstabilen, schwammartigen Körper colyophilisiert.
Bei bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens kann das Kollagen insbesondere tierischen Ursprungs, welches vorzugsweise mindestens einen osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoff aufweist, vor dem Vermischen mit dem mindestens einen Zusatz einer Behandlung mit mindestens einer Peptidase, insbesondere einer sogenannten Endopeptidase unterworfen werden. Bei einer solchen Endopeptidase handelt es sich insbesondere um Trypsin. Auf diese Weise werden beispielsweise unerwünschte Proteine oder Peptide, zum Beispiel Telopeptide, die in der Kollagenfraktion (mit oder ohne Wirkstoff) enthalten sein können, aus dieser Kollagenfraktion entfernt. Kollagen, insbesondere Kollagen des Typs I wird von solchen Peptid- asen, insbesondere Trypsin, zumindest während der üblicherweise kurzen Behandlungsdauern, nicht angegriffen.
Gegebenenfalls wird die zu der beschriebenen Behandlung verwendete Peptidase, insbesondere das Trypsin, nach der Behandlung wieder ab- gereichert oder vollständig entfernt, um die Wirksamkeit der so erhaltenen Kollagenfraktion nicht zu beeinträchtigen.
Erfindungsgemäß kann das Kollagen insbesondere tierischen Ursprungs vor dem Vermischen mit dem Zusatz aufkonzentriert werden. Durch eine solche Aufkonzentration ist es beispielsweise möglich, die Eigenschaften des erhaltenen colyophilisierten schwammartigen Körpers einzustellen. In diesem Zusammenhang ist hervorzuheben, dass der erhaltene schwammartige Körper auch nach Zugabe von gegebenenfalls vorhandenen Füllmaterialien eine homogene Verteilung der biologisch aktiven Wirkstoffe innerhalb des schwammartigen Körpers aufweisen sollte. Dieser Punkt kann deshalb kritisch sein, da die Füllmaterialien gegebenenfalls in der Regel innerhalb des schwammartigen Formkörpers ein viel größeres Volumen einnehmen als die biologischen Wirkstoffe. Die biologischen Wirkstoffe, die aus dem Kollagen insbesondere tierischen Ursprungs und aus dem Zusatz mit den Differenzierungs- oder Wachstumsfaktoren stammen, nehmen dementsprechend nur das Volumen zwischen den Partikeln der Füllmaterialien ein. Durch die Aufkonzentration der Kollagenfraktion mit den darin bereits vorhandenen osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoffen wird gewährleistet, dass die Konzentration dieser Wirkstoffe in der Kollagenfraktion und dann zusammen mit den Wirkstoffen aus dem Zusatz groß genug ist, um im wesentlichen innerhalb des gesamten Volumens der Zusammensetzung, d.h. vorzugsweise des schwammartigen Körpers eine ausreichende Konzentration der Wirkstoffe bereitzustellen.
Wird in den zuletzt geschilderten Fällen ein Extrakt aus Knochengewebe, wie beispielsweise das Produkt COLLOSS®E der Anmelderin bereit- gestellt, so bedeutet dies, dass nach Abschluss des in der Beschreibung erläuterten Herstellungsverfahren für ein solches Produkt die erhaltene proteinhaltige Suspension, gegebenenfalls nach einer Behandlung mit Peptidase, insbesondere Trypsin, aufkonzentriert wird. Diese Aufkonzentration kann durch dem Fachmann bekannte Verfahren erfolgen, bei- spielsweise in mindestens einem Zentrifugationsschritt, mindestens einem Separationsschritt durch eine geeignete Membran und/oder mindestens einem Abscheideschritt durch Schwerkraft. So kann beispielsweise konkret eine proteinhaltige Suspension des Produkts COLLOSS®E mit einem Gehalt an Trockensubstanz (TS) von 1,5 bis 2,0 mg Protein/g Suspension auf einen TS-Gehalt zwischen 2,0 bis 20,0 mg Protein/g Suspension erhöht werden.
Insbesondere in den Fällen, bei denen in der Zusammensetzung als Füllmaterial mit osteokonduktiven Eigenschaften ein keramischer Werk- stoff, ein biologisch verträgliches Metall, ein biologisch verträgliches Polymer oder ein Extrakt aus nativem Knochen (DBM) enthalten ist, kann es von Vorteil sein, bestimmte Verfahrensführungen zu wählen. In diesen Fällen wird zunächst ein solches Füllmaterial mit osteokonduktiven Eigenschaften vorgelegt und mit Kollagen, insbesondere tierischen Ursprungs vermischt. Bei diesem Vermischen wird dieses Kollagen in der Regel als Beschichtung auf die inneren und äußeren Oberflächen eines solchen porösen Füllmaterials mit osteokonduktiven Eigenschaften auf- gebracht. Das so erhaltene Material wird dann, vorzugsweise nach mindestens einem Lyophilisierungsschritt, mit derjenigen Komponente oder denjenigen Komponenten vermischt, die der Zusammensetzung eine osteoinduktive/osteostimulative bzw. chondroindukti- ve/chondrostimulative Wirkung verleihen. Dementsprechend handelt es sich dabei um mindestens ein Kollagen insbesondere tierischen Ursprungs mit osteoinduktivem oder chondroinduktivem Wirkstoff und/oder um einen Zusatz aus mindestens einem Differenzierungs- oder Wachstumsfaktor mit osteo- und/oder chondrostimulativer Wirkung. Die so letztendlich erhaltene Mischung wird dann in der bereits be- schriebenen Weise zu einem mindestens teilweise formstabilen, schwammartigen Körper colyophilisiert.
In Weiterbildung ist das erfindungsgemäße Verfahren so ausgestaltet, dass es unter aseptischen Bedingungen durchgeführt wird, so dass die erhaltene erfindungsgemäße Zusammensetzung in steriler Form vorliegt. Für die Sterilisation kommen neben der aseptischen Verfahrensführung eine Vielzahl herkömmlicher nachträglicher Sterilisationsverfahren in Betracht. Außerdem kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass die einzelnen Komponenten der erfindungsgemäßen Zusammen- setzung vor ihrem Einsatz in dem erfindungsgemäßen Verfahren steril gefiltert werden.
In entsprechender Weise wird die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltene erfindungsgemäße Zusammensetzung steril verpackt.
Schließlich umfasst die Erfindung noch die Verwendung mindestens eines Differenzierungs- und/oder Wachstumsfaktors mit osteo- und/oder chondrostimulativer Wirkung als Zusatz zu mindestens einem Kollagen insbesondere tierischen Ursprungs, welches vorzugsweise mindestens einen osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoff aufweist.
Sowohl bezüglich des erfindungsgemäßen Verfahrens als auch bezüg- lieh der erfindungsgemäßen Verwendung wird, soweit möglich und erforderlich, ausdrücklich auf die entsprechenden Beschreibungsteile zu der erfindungsgemäßen Zusammensetzung Bezug genommen und verwiesen. Dementsprechend werden die dort offenbarten Merkmale ausdrücklich auch zu Merkmalen des erfindungsgemäßen Verfahrens bzw. der erfindungsgemäßen Verwendung gemacht.
Die Erfindung ist mit einer ganzen Reihe von Vorteilen verbunden, die im folgenden teilweise ausdrücklich hervorgehoben werden sollen.
So ist es bei den entsprechenden Ausführungsformen der Erfindung zum einen möglich, die Osteogenese oder Chondrogenese gezielt zu induzieren und auch zu verstärken. Dies bewirkt in erster Linie der Zusatz entsprechender Faktoren mit osteo- und/oder chondrostimulativer Wirkung zu dem Kollagen insbesondere tierischen Ursprungs, dass vor- zugsweise selbst bereits mindestens einen osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoff aufweisen kann.
Durch diese Kombination wird es darüber hinaus ermöglicht, Füllmaterialien, insbesondere solche mit osteokonduktiver Wirkung, zusetzen zu können, die eine Stützfunktion (Formstabilität) in die Zusammensetzung einbringen oder eine bereits vorhandene verstärken. Damit lässt sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung im Wechselspiel zwischen osteoinduktiver/osteokonduktiver Wirkung und notwendiger Formstabilität/Stützfunktion optimieren. Insbesondere lassen sich durch vergleichsweise geringe Anteile an Zusatz Verluste an osteoinduktiver Wirkung, die durch die Zugabe von Füllmaterialien verursacht werden, kompensieren oder überkompensieren. Weiter wird durch die Erfindung eine fertige Zusammensetzung bereitgestellt, die nicht erst unmittelbar vor der Applikation aus ihren Bestandteilen, beispielsweise aus einem entsprechenden Kit, zusammengestellt, beispielsweise zusammengemischt werden muss. Dies ist unter ande- rem auf die Colyophilisation im Herstellungsverfahren zurückzuführen. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist eine gebrauchsfertige Zusammensetzung, die beispielsweise vom Arzt unmittelbar appliziert werden kann. Hierbei ist ein großer Vorteil, dass die Zusammensetzung steril hergestellt werden kann und unmittelbar bei der Anwendung aus einer sterilen Verpackung entnommen werden kann.
Beispiele
Zur Herstellung erfindungsgemäßer Zusammensetzungen wird wie folgt vorgegangen.
Zunächst wird das Produkt COLLOSS® E der Anmelderin bereitgestellt. Hierbei handelt es sich um den in der Beschreibung diskutierten Kollagenextrakt aus equinem Knochengewebe, dessen Herstellung in der Beschreibung ebenfalls dargestellt ist. Zu dem entsprechenden Herstellungsverfahren wird auch nochmals ausdrücklich auf die Offenbarung der WO 93/20857 A1 verwiesen. Dieser Extrakt weist einen Wirkstoff- komplex natürlich gebundener Faktoren in einer Matrix von Kollagen Typ l auf.
Die Bereitstellung von COLLOSS® E erfolgt in Form einer wässrigen Suspension. Diese Suspension wird mittels mindestens eines Separationsschrittes aufkonzentriert.
Die nach der Aufkonzentration erhaltene Suspension wird dann mit den weiteren Zusätzen und Bestandteilen der Zusammensetzung vermischt. Nachdem eine homogene Mischung erhalten wurde, werden die in dieser Mischung enthaltenen Bestandteile gemeinsam colyophilisiert. Es entsteht ein poröser, schwammartiger, formstabiler Körper, der hervorragend zur Behandlung von Knochendefekten eingesetzt werden kann.
Damit eine sterile Zusammensetzung erhalten wird, wird das gesamte Herstellungsverfahren unter aseptischen Bedingungen durchgeführt, wobei die einzelnen zugesetzten Bestandteile, soweit möglich, vorab steril gefiltert werden.
In der beschriebenen Weise werden erfindungsgemäße Zusammenset- zungen aus den folgenden Bestandteilen erhalten:
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Bei dem eingesetzten BMP-2 handelt es sich vorzugsweise um rekom- binant hergestelltes humanes BMP-2. Auch das in den Beispielen verwendete Kollagen Typ I ist vorzugsweise rekombinantes humanes Kollagen. Dies resultiert in dem Vorteil, dass bei Anwendung dieser Zusammensetzungen am Menschen Knochenersatzmaterialien zum Einsatz kommen, die entweder (außer osteokonduktiven Füllmaterialien) nur Materialien enthalten, die mit menschlichem Material übereinstimmen (s. Beispiele 8 und 9), oder neben einem Anteil an tierischem Material, vor- zugsweise equinem Material, (außer osteokonduktiven Füllstoffen) nur Zusätze enthalten, die mit dem entsprechenden menschlichen Material übereinstimmen (s. Beispiele 1 bis 7).

Claims

Patentansprüche
1. Zusammensetzung, insbesondere zur Behandlung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten, enthaltend mindestens ein Kollagen insbesondere tierischen Ursprungs, welches vorzugsweise mindestens einen osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoff aufweist, sowie mindestens einen Zusatz aus mindestens einem
Differenzierungs- und/oder Wachstumsfaktor mit osteo- und/oder chondrostimulativer Wirkung.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Differenzierungs- oder Wachstumsfaktoren um Proteine oder Peptide, vorzugsweise Glykoproteine oder GIy- kopeptide, insbesondere um Zytokine handelt.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Differenzierungs- oder
Wachstumsfaktoren um humane Differenzierungs- oder Wachstumsfaktoren handelt.
4. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Differenzierungsoder Wachstumsfaktoren um rekombinant hergestellte Differenzierungs- oder Wachstumsfaktoren handelt.
5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Differenzierungsoder Wachstumsfaktoren um mindestens ein Mitglied der TGF (Transforming Growth Factor)-Familie handelt.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Differenzierungs- oder Wachstumsfaktoren um mindestens ein Mitglied der Gruppe der BMPs (Bone Morphogenese Proteins) handelt, vorzugsweise um BMP-2 und/oder BMP-7.
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Differenzierungs- oder Wachstumsfaktor um VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) handelt.
8. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Zusatz, bezogen auf die Menge an Kollagen insbesondere tierischen Ursprungs mit osteoinduk- tivem oder chondroinduktivem Wirkstoff, in einem Anteil von 0,005 bis 50 Gew.%, vorzugsweise von 0,01 bis 40 Gew.% enthalten ist.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Zusatz in einem Anteil von 0,05 bis 20 Gew.%, vorzugs- weise von 0,1 bis 5 Gew.%, insbesondere von 0,5 bis 3 Gew.% enthalten ist.
10. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich mindestens ein Füllma- terial, insbesondere ein Füllmaterial mit osteokonduktiven Eigenschaften enthalten ist.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Füllmaterial um Kollagen, insbesondere um Kollagen des Typs I handelt.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Füllmaterial um mindestens einen Stoff, ausgewählt aus der Gruppe der keramischen Werkstoffe, der biologisch verträglichen Metalle und der biologisch verträglichen Polymere, handelt.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Füllmaterial um einen Extrakt aus nativem Knochen, insbesondere um eine demineralisierte Knochenmatrix (DBM) handelt.
14. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung zusätzlich mindestens einen weiteren Wirkstoff, insbesondere mindestens ein Zytostatikum und/oder mindestens ein Antibiotikum enthält.
15. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Kollagen insbesondere tierischen Ursprungs mit osteoinduktivem oder chondroinduktivem Wirkstoff mindestens einen Wirkstoffkomplex aufweist, der mindestens einen Rekrutierungsfaktor, mindestens einen Adhäsions- faktor, mindestens einen Wachstumsfaktor und mindestens einen
Maturationsfaktor für die Osteogenese oder Chondrogenese enthält.
16. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Kollagen tierischen Ursprungs, welches vorzugsweise mindestens einen osteoinduktiven oder chondroinduktiven Wirkstoff aufweist, bovinen, porcinen oder e- quinen Ursprungs ist, vorzugsweise equinen Ursprungs.
17. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie in poröser Form mit vorzugsweise schwammartiger Konsistenz vorliegt, wobei Poren, vor- zugsweise interkonnektierende Poren, insbesondere mit Durchmessern zwischen 100 μm und 300 μm ausgebildet sind.
18. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens teilweise, vorzugsweise vollständig bioresorbierbar ist.
19. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Lyophilisat vorliegt.
20. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als im Wesentlichen formstabiler Körper vorliegt.
21. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Kollagen insbesondere tierischen Ursprungs, welches vorzugsweise mindestens einen osteoinduktiven oder chondroin- duktiven Wirkstoff aufweist, bereitgestellt, mit mindestens einem Zusatz aus mindestens einem Differenzie- rungs- oder Wachstumsfaktor mit osteo- und/oder chondrostimula- tiver Wirkung, und gegebenenfalls weiteren Zusätzen vermischt wird, und alle in der Mischung enthaltenen Bestandteile zu einem mindes- tens teilweise formstabilen, schwammartigen Körper colyophilisiert werden.
22. Verfahren nach Anspruch 21 , dadurch gekennzeichnet, dass das
Kollagen insbesondere tierischen Ursprungs, welches vorzugs- weise mindestens einen osteoinduktiven oder chondroinduktiven
Wirkstoff aufweist, vor dem Vermischen mit dem mindestens einen Zusatz einer Behandlung mit mindestens einer Peptidase, vorzugsweise mit Trypsin unterworfen wird.
23. Verfahren nach Anspruch 21 oder Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Kollagen insbesondere tierischen Ursprungs mit osteoinduktivem oder chondroinduktivem Wirkstoff vor dem Vermischen mit dem mindestens einen Zusatz aufkonzentriert wird, vorzugsweise in mindestens einem Separationsschritt.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass zunächst mindestens ein Füllmaterial mit osteo- konduktiven Eigenschaften, ausgewählt aus der Gruppe der keramischen Werkstoffe, der biologisch verträglichen Metalle, der biologisch verträglichen Polymere und der Extrakte aus nativem Knochen, insbesondere der DBMs1 vorgelegt wird und mit Kollagen vermischt, vorzugsweise beschichtet wird, und, vorzugsweise nach einer Lyophilisation, mit mindestens einem Kollagen insbesondere tierischen Ursprungs mit osteoinduktivem oder chondroinduktivem Wirkstoff und/oder mit mindestens einem Zusatz aus mindestens einem Differenzierungs- oder Wachstumsfaktor mit osteo- und/oder chondrostimulativer Wirkung vermischt wird, und alle in der Mischung enthaltenen Bestandteile zu einem mindestens teilweise formstabilen, schwammartigen Körper colyophilisiert werden.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren unter aseptischen Bedingungen durchgeführt wird.
26. Verwendung mindestens eines Differenzierungs- und/oder Wachs- tumsfaktors mit osteo- und/oder chondrostimulativer Wirkung als
Zusatz zu mindestens einem Kollagen insbesondere tierischen Ursprungs, welches vorzugsweise mindestens einen osteoindukti- ven oder chondroinduktiven Wirkstoff aufweist.
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