DE112007003309B4

DE112007003309B4 - Knochenimplantat sowie Set zur Herstellung von Knochenimplantaten und seine Verwendung

Info

Publication number: DE112007003309B4
Application number: DE112007003309T
Authority: DE
Inventors: Patentinhaber gleich
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2006-11-27
Filing date: 2007-11-27
Publication date: 2013-02-07
Anticipated expiration: 2027-11-28
Also published as: JP2010510817A; US20100185299A1; WO2008064672A2; DE112007003309A5; EP2111191A2; WO2008064672A3

Abstract

Knochenimplantat mindestens enthaltend eine offenzellige Metallstruktur mit einem interkonnektierenden Porensystem, dadurch gekennzeichnet, dass die Steifigkeit der offenzelligen Metallstruktur niedriger als die Hälfte der Steifigkeit des aus dem gleichen Metall bestehenden soliden Materials ist und die Steifigkeit des gesunden kortikalen menschlichen Knochens, dessen Steifigkeit maximal 20 GPa beträgt, um nicht mehr als den Faktor 2 übersteigt, dass das Porensystem der offenzelligen Metallstruktur mit einer Präparation aus mindestens einem resorbierbaren Knochenersatzmaterial zumindest teilweise farmschlüssig gefüllt ist, und dass als Knochenersatzmaterial mineralischer Knochenzement auf der Basis von Calciumphosphaten und/oder Magnesiumphosphaten enthalten ist.

Description

Die Erfindung betrifft ein Knochenimplantat und Sets zur Herstellung von Knochenimplantaten und seine Verwendung. Sie bestehen aus Knochenersatzmaterialien auf der Basis von nanokristallinen Calciumphosphaten, die als solide oder poröse Massen in offenzelligen Metallstrukturen mit interkonnektierendem Porensystem eingebracht und ggf. ausgehärtet werden, wobei die Metallstruktur selbst unter biologischen Bedingungen biokompatibel ist und stabil oder korrodierbar sein kann.
Hintergrund
Als Knochenersatzmaterialien zur Rekonstruktion defekter Knochenstrukturen werden nach wie vor große Mengen biogenen Knochenmaterials – Eigenknochen und Spenderknochen – eingesetzt, obwohl die Gewinnung dieser Materialien mit erheblichen Nebenwirkungen und Risiken verbunden ist und sie in keiner Weise standardisiert sind. Synthetische Alternativprodukte entsprechen zwar den Qualitätsanforderungen des Medizinproduktegesetzes oder entsprechenden Regelungen außerhalb Europas, werden aber häufig – zu Recht oder Unrecht – als nicht adäquat zu den biogenen Materialien angesehen. Der mengenmäßig größte Bedarf besteht an einem qualitativ hochwertigen Ersatzmaterial für den Spenderknochen, der insbesondere für die Rekonstruktion großer und mechanisch belasteter Knochendefekte, wie sie bei Prothesenwechseln vorkommen, benötigt wird. Die erfolgsbestimmenden Eigenschaften für ein solches Produkt sind hohe mechanische Stabilität (vergleichbar mit dichter Spongiosa bis hin zu Kortikalis), Remodellierbarkeit im Knochenstoffwechsel bzw. Integrierbarkeit in die Knochenstruktur und Stimulierung der Knochenregeneration, und nicht zuletzt konkurrenzfähige Herstellkosten.
Produkte mit einer Kombination der genannten Eigenschaften sind derzeit weder am Markt verfügbar, noch sind solche Entwicklungen aus der Literatur bekannt. Dem Experten sind dagegen zahlreiche Knochenersatz-Produkte geläufig, die meist teilweise oder vollständig aus Calciumphosphaten bestehen, aber auch Anteile anderer Elemente bzw. deren Verbindungen enthalten können, wie insbesondere Carbonat-, Silikat-, Fluorid-, Sulfat-, Magnesium-, Strontium- oder Alkali-Ionen. Weitere Komponenten sind i. d. R. in sehr geringen Mengen vorhanden und als Verunreinigungen anzusehen. Solche Präparationen sind als solide oder poröse Formkörper oder Granulate oder in neuerer Zeit auch zunehmend als zementartige Zubereitungen verfügbar, die während der Operation aus Pulver und Flüssigkeit zu einer Paste angemischt werden und nach der Einbringung in den Knochendefekt nach relativ kurzer Zeit aushärten.
Unabhängig von der physischen Form sind alle bekannten Produkte dieser Art (Calciumphosphat Zemente, poröse Formkörper und Granulate) nicht ausreichend und in physiologischer Weise mechanisch belastbar und entsprechend nicht für lasttragende Anwendungen zugelassen und/oder geeignet. Gesinterte solide Calciumphosphat Keramiken haben zwar eine sehr hohe Druckfestigkeit (ca. 200 MPa für HA, kortikaler Knochen ca. 150 MPa Druck- und Biegefestigkeit), sind gleichzeitig aber sehr hart und spröde, weisen also eine sehr hohe Steifigkeit auf, die weit über der des Knochens (E-Modul ca. 100 GPa für HA im Gegensatz zu max. 20 GPa für kortikalen Knochen und max. ca. 1,5–3 GPa für Spongiosa (oberer Wert entspricht gesundem Wirbelkörper)), insbesondere der des trabekulären oder spongiösen Knochens liegt und weichen daher von Biomechanik des Knochens stark ab. Zudem haben solche Materialien nur eine geringe Bioaktivität und sind meist nicht resorbierbar.
Dagegen sind einige der auf dem Markt befindlichen Calcium Phosphat Granulate, Formkörper und zementartigen Zubereitungen – mit meist geringerer Festigkeit – bioaktiv und resorbierbar, d. h. im Idealfall werden diese Materialien in den Knochenstoffwechsel einbezogen und letztlich durch neuen Knochen ersetzt (Remodelling).
Dort wo in der Orthopädie, Unfallchirurgie, Wirbelsäulenchirurgie, Mund- Kiefer- und Gesichtschirurgie, und Neurochirurgie mechanisch höher belastete Defekte stabilisiert und gefüllt werden müssen, greift der Anwender auf Metallimplantate zurück (Zugfestigkeit häufig > 1000 MPa und E-Modul > 100 GPa (TiAlV)) und verwendet häufig Spenderknochen als (preisgünstiges) mechanisch belastbares Füll- und Reparaturmaterial, das als solides Material die Festigkeitswerte der Kortikalis aufweist.
In neuerer Zeit sind zunächst für technische Anwendungen offenzellige Metallstrukturen entwickelt worden, deren Eignung inzwischen auch für Knochenimplantate untersucht wird. Ein derartiges Produkt wurde von dem Orthopädie-Unternehmen Zimmer (vorher Implex) unter der Bezeichnung „trabecular metal” (vorher Hedrocel) sowohl als Prothesenbeschichtung als auch als alleiniges Implantatmaterial auf der Basis des bioverträglichen Metalls Tantal auf den Markt gebracht. „Ein Implantat als Ersatz für spongiösen Knochen, gekennzeichnet durch einen formstabilen, offenporigen bzw. offenzelligen Formkörper mit schwammartiger Struktur” wurde auch bereits in DE3106917 A1 beschrieben. Entsprechende offenporige Implantatstrukturen werden auch von der Firma ESKA (Lübeck) als Einzelimplantate oder als offenporige Beschichtungen auf soliden Basismaterialien kommerziell angeboten. Eine Kombination mit Knochenersatzmaterialien oder eine Nutzung zur Armierung von Knochenersatzmaterialien ist allerdings nicht beschrieben.
Als offenzellige Metallstrukturen betrachtet man alle Strukturen, in denen Metalle eine Gerüststruktur bilden und die verbleibenden Hohlräume (Poren) mit einem anderen Material, i. d. R. Luft oder Gas, gerillt sind. Die Ausgestaltung des Porensystems kann dabei sehr vielgestaltig sein und von völlig offenporigen Systemen (wie bei „trabecular metal”) mit einer Struktur, die an spongiösen Knochen erinnert, über Hohlkugelstrukturen mit verbleibendem interkonnektierendem Porensystem, bis hin zu geschlossenzelligen Strukturen reichen (siehe CellMet-Conference, Dresden, 2005), als weiterführende Literatur zum Stand der Technik siehe Adler et al., Sintered Open-Celled Metal Foams Made by Replication Method – „Manufacturing and Properties an Example of 316L Stainless Steel Foams”, in Cellular Metals and Polymers 2004, edited by R. F. Singer, et al. und John Banhart „Manufacture, characterisation and application of cellular metals and metal foams”; in Progress in Materials Science 46 (2001) 559–632
Für Anwendungen als Knochenimplantate sind vor allem die offenzelligen Werkstoffe mit Spongiosastruktur und die Hohlkugelstrukturen mit verbleibendem Porensystem von Interesse. Der große Vorteil offenzelliger Metallstrukturen ist das hohe Maß an Adaptierbarkeit der mechanischen Eigenschaften bei relativ geringer Dichte. Durch geschickte Auswahl der Zellstrukturen (Porengröße, Stegdicke, Dicke der Kugelschalen, Porenverteilung, Materialauswahl) können nahezu alle relevanten Festigkeitsparameter auf Werte eingestellt werden, die dem zu reparierenden Knochen optimale mechanische Reparatur- und Regenerationsbedingungen bieten.
Der Nachteil der verfügbaren Metalle ist allerdings, dass sie im besten Falle ausreichend biokompatibel sind und damit nicht zu unvertretbaren Abstoßungsreaktionen führen. Eine ausreichende Bioaktivität, die den Knochen stimuliert, das offenzellige Metallimplantat zu integrieren, indem er in das Porensystem einwächst, ist bei den Metallen nicht gegeben.
Bei konventionellen Metallimplantaten, die für eine dauerhafte Befestigung im Knochen vorgesehen sind, wie z. B. unzementierten Gelenkprothesen, kann man eine gesteigerte Bioaktivität erreichen, indem man ihre Oberfläche mit Calcium Phosphaten und/oder bioaktiven Molekülen (z. B. Adhäsionspeptiden, Kollagen, ECM-Komponenten, morphogenen Proteinen, etc.) beschichtet. Aber auch solche bioaktivierten Metallstrukturen entsprechen nur unzureichend den physiologischen Anforderungen der Knochenregeneration bzw. respektieren nicht ausreichend die biologischen Mechanismen des Knochenremodellings und sind nicht in der Lage, das Regenerationspotenzial des Körpers für den Aufbau großer Knochendefekte vollständig auszunutzen. Zudem können die genannten Beschichtungen prinzipiell keinen Beitrag zur mechanischen Verstärkung der Metallstruktur leisten. Diese Verstärkung ist aber bei weiterer Betrachtung für viele Einsatzgebiete von besonderer Bedeutung, da einerseits die zu implantierende Masse an Metall möglichst gering gehalten werden soll (das gilt sowohl für langzeitstabile Metalllegierungen, als auch ganz besonders für biokorrodierbare Metalle) und andererseits die Anfangsstabilität des Verbundimplantats im Sinne einer frühzeitigen vollen Belastbarkeit möglichst hoch sein soll.
Stand der Technik
In DE198 58 579 A1 wird ein Knochenersatzimplantat oder Zwischenwirbelimplantat beschrieben, dass (ausdrücklich) aus einem starren Metallschaum besteht und dessen Poren mit einer Fremdsubstanz gerillt sein können. Als Fremdsubstanzen werden Knochenzement, Spongiosamaterial und Kunststoff genannt. Die beanspruchten Porengrößen des Metallschaums umfassen den Bereich von 0,5 bis 5 mm und als Materialien werden Titan und die Ti-Legierungen TiAl6V4, TiNb6Al7, TiAl5Fe2,5, Kobaltlegierungen und Stahllegierungen nach ISO 5832-9 genannt. Hauptaspekt dieser Patentanmeldung ist offenbar die Verbesserung eines Zwischenwirbelimplantats in Bezug auf die radiologische Diagnostik. In diesem Sinne wird auch ausdrücklich ein Implantat aus einem starren Metallschaum beschrieben und beansprucht, das trotz des reduzierten Materialbedarfs eine sehr hohe Steifigkeit aufweist. Eine Anpassung der mechanischen Eigenschaften des Metallschaums auf die biomechanischen Anforderungen des Knochens und insbesondere eine Reduzierung der Steifigkeit auf Werte, die signifikant unter denen des entsprechenden soliden Metalls (Metalllegierung) liegen, wird nicht erwähnt. Nach DE198 58 579 A1 soll prinzipiell die Steifigkeit (oder Starrheit) des soliden Metalls erhalten werden und die Porosität des Metallschaums nur zur Masse-Reduktion genutzt werden, um Artefaktbildungen und Sichtbehinderungen im MRT und röntgenografischen Verfahren zu reduzieren. Dementsprechend wird ausdrücklich darauf verwiesen, dass die porösen Implantate dieselbe Stützfunktion ausüben, wie massive Implantate.
In DE4101526 A1 wird ein Knochenersatz beschrieben, „dadurch gekennzeichnet, dass der Knochenersatz in Form von Formkörpern vorliegt, die aus zwei Materialkomponenten aufgebaut sind, von denen die erste Materialkomponente „Festigkeit” eine mechanische Beanspruchbarkeit von größer als 1000 N/cm² gewährleistet, während die zweite Materialkomponente „Integration” zur Förderung der osteokonduktiven Wirkung eine spezifische Oberfläche von über 1,5 m²/g aufweist”. Obwohl weder in den Ansprüchen, noch im Anmeldetext näher auf die detaillierte stoffliche Zusammensetzung des Knochenersatzes eingegangen wird, ist dem Anmeldetext zu entnehmen, dass der Erfinder ausschließlich biokeramische Bauteile für die Materialkomponente „Festigkeit” in Betracht zieht. Metallschwämme oder Metallschäume werden nicht erwähnt und insbesondere keine, die in ihrer Steifigkeit auf die Steifigkeit des Knochens abgestimmt sind.
EP 366 018 A1 offenbart hochfeste poröse metallische Implantatmaterialien, die durch Umformung von Drahtmaterialien oder Streckmetall hergestellt werden und die bioaktiv beschichtet sind. Die Hohlräume können teilweise oder vollständig mit „resorbierbaren Biomaterialien” ausgefüllt sind.
US 6,206,924 B1 offenbart poröse metallische Implantatmaterialien, die aus geometrischen Elementen konstruiert werden. Diese Implantatmaterialien können auch Substanzen enthalten, die das Einwachsen des Knochens fördern Diese Substanzen füllen jedoch die Poren der Metallstruktur nicht formschlüssig aus. Die Substanzen liegen vielmehr in der Form separater Komponenten, z. B. Drähte aus osteokonduktiven Substanzen, vor.
DE 198 58 579 A1 offenbart ein Knochenimplantat aus einem starren Metallschaum, welcher mit Knochenzement befüllt sein kann. Dieses Knochenimplantat weist eine hohe Festigkeit auf und liefert aufgrund seiner spezifischen Zusammensetzung bei üblichen Diagnoseverfahren keine störenden Kontraste.
DE 28 57 621 C2 beschreibt einen Verbundwerkstoff aus Metall mit darin eingelagerten Partikeln aus Calciumphosphat-Keramik als Knochenersatzmaterial. Der Verbundwerkstoff wird durch Sintern eines durch Heißpressen verdichteten Pulvergemischs aus Metall und Keramik hergestellt. Durch dieses Herstellungsverfahren wird keine offenzellige Metallstruktur erzeugt, die ein interkonnektierendes Porensystem aufweist.
In DE 36 15 732 A1 sind Verbundwerkstoffe aus Metall mit eingelagerten Partikeln aus einem bioaktiven Werkstoff beschrieben. Diese Verbundwerkstoffe sollen für prosthetische Zwecke angewandt werden und werden durch isostatisches Pressen von metallischem und keramischem Pulver hergestellt. Dadurch entsteht keine offenzellige Metallstruktur mit einem interkonnektierenden Porensystem.
WO 2004/108021 A2 betrifft Kompositmaterialien aus einer Metallmatrix, die eine Verstärkungskomponente enthält. Die Verstärkungskomponente ist dabei in der Metallmatrix dispergiert. Die beiden Phasen der Dispersion sind dabei deutlich voneinander abgegrenzt und die disperse Phase liegt in der Form feiner abgeschlossener Teilchen vor. Das durch isostatisches Pressen und Sintern hergestellte Kompositmaterial ist keine offenzellige Struktur mit interkonnektierenden Poren.
WO 00/74868 A1 beschreibt geschlossenzellige Metallstrukturen, deren Zellen einen Füllstoff mit Hydroxylapatitpulver enthalten.
In DE 10 2005 018 644 A1 wird ein Implantat, dafür bestimmte Flächengebilde zur Behandlung von Röhrenknochendefekten sowie ein Verfahren zur Herstellung des Implantats beschrieben. In dieser Patentanmeldung werden poröse Strukturen beschrieben, die sich durch Zusammenfügen von mindestens zwei Lagen von Flächengebilden zu einem porösen Knochenimplantat für Röhrenknochendefekte verarbeiten lassen. Das Implantat ist nach Form und Funktion vor allem darauf ausgelegt, als flächiger Träger für die Kultur von Knochenzellen zu dienen, um nach erfolgter zellulärer Besiedlung durch mehrlagige Anordnung in röhrenförmige Knochendefekte eingepasst werden zu können. Lasttragende Anwendungen wie mit dem erfindungsgemäßen Implantatmaterial lassen sich mit den in DE 10 2005 018 644 A1 beschriebenen Implantatmaterialien nicht realisieren.
In DE 10 2004 016 874 B4 wird ein Verbundmaterial für technische Anwendungen beschrieben, das aus einer nicht-metallischen anorganischen Matrix und einem stoffschlüssig verbundenen dreidimensionalen metallischem Netzwerk besteht. Dazu wird das Netzwerk mit den Matrixwerkstoffen oder deren Precursoren gefüllt und Matrixwerkstoff und Netzwerk einer Temperaturerhöhung > 600°C ausgesetzt. Obwohl als mögliche Anwendungsgebiete die Verwendung als Knochenimplantat miterwähnt ist, ist das beschriebene Material und insbesondere das genannte Herstellverfahren für die Entwicklung und Herstellung von Knochenimplantaten mit den genannten Eigenschaften völlig ungeeignet. Die in diesem Fall bei der Herstellung notwendigen hohen Temperaturen führen unweigerlich zu einer starken Versinterung der genannten Matrixmaterialien (Hydroxylapatit, TCP), so dass die Bioaktivität (die mit der Nanostruktur einhergeht) massiv reduziert wird. Weitere Nachteile sind im Falle des gesinterten Hydroxylapatits als Matrix die mangelnde Resorbierbarkeit, die undefinierbare Zusammensetzung der stoffschlüssigen Verbindung aus Metall und Matrix (die im Falle einer medizinischen Verwendung sehr kritisch zu sehen ist) und die fehlende Möglichkeit der biomechanischen Anpassung (das gesinterte Produkt ergibt nach dem beanspruchten Herstellverfahren immer ein Material mit extrem hoher Steifigkeit, die wie bei gesintertem Hydroxylapatit ein Vielfaches des Knochens beträgt). Das genannte Material weist daher in Bezug auf Knochenimplantate keine Vorteile sondern eher Nachteile gegenüber dem älteren Stand der Technik (solide Metallimplantate) auf.
Aufgabe
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, einen Knochenersatzwerkstoff bereitzustellen, der einerseits die mechanische Leistungsfähigkeit und insbesondere die große mechanische Anpassungsfähigkeit zellulärer Metallstrukturen an die biomechanischen Anforderungen der Knochenregeneration aufweist und andererseits das Regenerations-stimulierende Potenzial nanostrukturierter Knochenmineralien nutzt.
Die vorliegende Erfindung hat sich zur Aufgabe gesetzt, ein Knochenimplantat sowie ein Set zur Herstellung eines Knochenimplantats bereitzustellen, dass einerseits eine auf den Knochen abgestimmte Biomechanik aufweist und unmittelbar nach der Implantation in den Knochen mechanisch voll belastet werden kann und andererseits das Knochen-stimulierende Potenzial von nanokristallinen Knochenmineralien, bzw. deren synthetischer Analoga, voll ausschöpfen kann.
Beschreibung der Erfindung
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe der Erfindung durch ein Knochenimplantat gemäß den Merkmalen nach Anspruch 1 sowie ein Set nach Anspruch 13 gelöst. Weitere Ausgestaltungen beinhalten die Ansprüche 2 bis 12 sowie 14 bis 16.
Das erfindungsgemäße Knochenimplantat enthält eine Kombination einer offenzelligen Metallstruktur mit einer Präparation aus mindestens einem Knochenersatzmaterial (aus nanokristallinen (Analoga von) Knochenmineralien). Durch diese Kombination wird erstmals die Möglichkeit geschaffen, eine Knochenersatzstruktur mit hoher struktureller Biokompatibilität (d. h. biomechanischer Verträglichkeit mit der Knochenstruktur am Implantationsort) und gleichzeitig einer hohen Bioaktivität – wie sie den nanokristallinen Knochenmineralien eigen ist – zu kombinieren. Dazu enthält das erfindungsgemäße Knochenimplantat mindestens eine offenzellige Metallstruktur mit einem interkonnektierenden Porensystem, das mit einer Präparation aus mindestens einem resorbierbaren Knochenersatzmaterial zumindest teilweise formschlüssig gefüllt ist, wobei die Steifigkeit der offenzelligen Metallstruktur signifikant niedriger ist als die des aus dem gleichen Metall bestehenden soliden Materials. Vorzugsweise übersteigt die Steifigkeit der offenzelligen Metallstruktur die Steifigkeit des gesunden kortikalen menschlichen Knochens um nicht mehr als den Faktor 2.
Beispiele für offenzellige Metallstrukturen sind die Produkte „Trabecular Metal” des Orthopädie-Unternehmens Zimmer, die porösen Knochenimplantate des Orthopädie-Unternehmens ESKA, offenzellige Metallstrukturen der Firma m-pore, verschiedene experimentelle Pulver-metallurgisch hergestellte offenzellige Metallstrukturen des Fraunhofer Instituts IFAM und durch Lasersintern hergestellte Metallstrukturen des Fraunhofer Instituts ILT, etc.
Erfindungsgemäß werden offenzellige Metallschäume verwendet, die durch entsprechende Materialauswahl, Einstellung der Porosität, Porengröße, Stegdicke, etc. auf Steifigkeitswerte eingestellt werden, die signifikant (> Faktor 2, bevorzugt > Faktor 5, besonders bevorzugt > Faktor 10) unter denen der soliden Metalle liegen und bei denen die Obergrenze der Steifigkeit auf Werte begrenzt ist, die die Steifigkeit des gesunden kortikalen Knochens im menschlichen Körper um nicht mehr als den Faktor 2 überschreiten. In der Regel werden die eingestellten Steifigkeitswerte deutlich niedriger liegen, da die erfindungsgemäßen Knochenimplantate überwiegend im spongiösen Knochen zum Einsatz kommen und entsprechend auf die niedrigeren Steifigkeitswerte des spongiösen Knochens eingestellt werden.
Eine erfindungsgemäße Hauptfunktion der eingesetzten Metallschäume ist in der vorliegenden Erfindung nicht nur die Stützfunktion für den Knochen an sich, sondern die Verstärkung (Augmentierung) und ggf. Formgebung von Knochenersatzmaterialien, deren eigene biomechanische Eigenschaften für den vorgesehenen Einsatzzweck nicht ausreichen. Die Begrenzung der Steifigkeit des Metallschaums auf Werte, die im Bereich des gesunden Knochens liegen (mit ausreichenden Reserven für eventuelle Anwendungsfehler während der Implantation oder Produktauswahl) gewährleistet, dass einerseits das Knochenimplantat (aus Metallschaum und nanostrukturiertem Knochenersatzmaterial) während der Implantation und der Einheilung indikationsgerecht belastbar ist und andererseits im weiteren Verlauf während des Knochenremodellings eine weitgehend physiologische mechanische Stimulation des behandelten Knochendefekts zulässt, während in dieser Zeit das nanostrukturierte Füllmaterial resorbiert und durch neuen Knochen ersetzt wird. Ein starrer Metallschaum würde in diesem Fall zu einem ausgeprägten „Stress Shielding” führen, also die erwünschte Knochenbildung innerhalb des Porensystems behindern und wäre im Sinne der Erfindung kontraproduktiv.
Das eingebrachte Knochenersatzmaterial kann zur Anfangssteifigkeit des Verbund-Knochenimplantats erheblich beitragen und die Anfangssteifigkeit insbesondere bei Implantaten für hohe mechanische Belastungen maßgeblich bestimmen. Diese Anfangssteifigkeit reduziert sich im Zuge der Resorption des Knochenersatzmaterials bis auf den Wert des Metallschaums (bei biokorrodierbaren Metallschäumen letztlich bis auf Null), wobei dann der eingewachsene Knochen seinen Teil zur Festigkeit und Struktursteifigkeit beiträgt.
Die detaillierte Form und Zusammensetzung der offenzelligen Metallstrukturen und der eingebrachten Knochenersatzmaterialien kann sehr vielgestaltig ausgewählt sein, um sie auf den klinischen Einsatzzweck hin gezielt auszurichten. Wesentlich für die offenzelligen Metallstrukturen ist aber in jedem Fall ein offenes interkonnektierendes Porensystem, das im Falle von Einzelimplantaten das gesamte Implantat durchzieht und im Falle von zusammengesetzten Implantaten die zelluläre Komponente durchzieht. Letzteres trifft z. B. auf Prothesen zu, die über Oberflächenschichten aus zellulären Metallstrukturen verfügen oder auf modular aufgebaute Implantate, die Komponenten aus zellulären Metallstrukturen enthalten. Weiteres Kriterium für die zellulare Metallstruktur ist eine Steifigkeit, die sich auf die Werte des Ziel-Knochens einstellen lässt und in ihrem Maximalwert die Steifigkeit gesunden kortikalen Knochens um nicht mehr als den Faktor 2 übersteigt.
Die offenzelligen Metallstrukturen werden mit Präparationen aus vorwiegend mineralischen Knochenersatzmaterialien gefüllt, so dass die Knochenersatzmaterialien während Lagerung, Transport, und Implantation sicher in der offenzelligen Metallstruktur fixiert sind und leicht angewendet werden können.
Die vorliegende Erfindung erfüllt zwei Aspekte:
Einerseits wird die mechanische Stabilisierung eines Knochendefekts durch die offenzellige Metallstruktur soweit gewährleistet, dass das Porensystem mit einem auf knochen-stimulierende Wirkung hin optimierten Füllmaterial beladen und wobei das Knochenersatzmaterial nur gering oder insbesondere auf Druck belastet werden kann, während die offenzellige Metallstruktur auch und vor allem Zugbelastungen aufnehmen kann. Das Verbundmaterial kann damit vergleichbare Eigenschaften wie Stahl-armierter Beton annehmen, wo ebenfalls die Beton-Matrix die Druckfestigkeit und Steifigkeit bestimmt und die Stahl-Armierung die Zugfestigkeit verbessert.
Andererseits werden durch den Verbund aus offenzelliger Metallstruktur und bioaktiver zementartiger Füllung mechanische Eigenschaften erreicht, die mit keiner der Einzelkomponenten allein erreicht werden können. Insbesondere lässt sich durch gezielte Auswahl von Metallstruktur und Knochenersatzmaterial im zeitlichen Verlauf nach der Implantation ein Festigkeitsverlauf einstellen, der sich in der medizinisch biologischen gewünschten Weise an die sich verändernden Anforderungen der dynamischen Knochenstruktur anpasst. Dazu ist erforderlich, dass das Knochenersatzmaterial kontinuierlich durch Knochen ersetzt wird, indem es in den Knochenstoffwechsel einbezogen wird und den zellulären Regulationsmechanismen des Knochenumbaus unterliegt (Remodelling). Im Falle eines dauerstabilen Metalls wird dieses auch nach der Resorption der bioaktiven resorbierbaren und mechanisch (auf Druck) belastbaren Füllung einen Teil der biomechanischen Last tragen, während der eingewachsene Knochen nach dem Wolff'schen Gesetz über die mechanische Stimulation angeregt wird, sich soweit aufzubauen, bis er die verbleibenden Lastanteile tragen kann. Auch insofern ist eine Minimierung des metallischen Anteils des Verbundimplantats anzustreben, um das sogenannte „Stress Shielding” im Inneren des Implantats zu minimieren.
Erfindungsgemäß ist die Steifigkeit der offenzelligen Metallstruktur indikationsbezogen auf Werte einzustellen, die für die mechanische Stimulation der Regeneration des Knochens am Implantationsort besonders zuträglich ist. Als Obergrenze der Steifigkeit für die zellulare Metallstruktur wird daher ein Wert auf dem Niveau gesunden kortikalen Knochens als ausreichend angesehen, allerdings wird im Sinne der Sicherheit vor Fehlanwendungen und im Hinblick auf die sich verändernde Steifigkeit von biokorrodierbaren Metallen eine Obergrenze angenommen, die den Wert gesunden kortikalen Knochens um nicht mehr als den Faktor 2 überschreitet. Auch dieser Wert liegt noch signifikant unter dem Wert für die wichtigsten relevanten Implantatmetalle in dichter Form. In der Praxis werden die Steifigkeiten der zellularen Metallstrukturen auf wesentlich geringere Werte eingestellt, da die erfindungsgemäßen Implantate vorwiegend als Ersatz für spongiösen Knochen verwendet werden und als Knochenersatzmaterialien nanostrukturierte Calciumphosphat Präparationen zum Einsatz kommen, die ihrerseits erheblich zur anfänglichen Struktursteifigkeit des Implantats beitragen. Nach erfolgter Resorption des Knochenersatzmaterials ist ein Abfall der Steifigkeit auf Werte unterhalb des umgebenden Knochens durchaus wünschenswert. Für biokorrodierbare Metalle kommt als weiterer Aspekt hinzu, dass selbst bei bioverträglichen Metallen die Menge an Abbauprodukten möglichst gering zu halten ist, um insbesondere beim benötigten Volumen der Implantate keinen engen Beschränkungen (für diese Produkte, die vorwiegend für großvolumigen Knochenersatz konzipiert sind) unterworfen zu sein.
Nach einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung besteht die offenzellige Metallstruktur aus einem bioverträglichen Metall. Dazu kann die offenzellige Metallstruktur aus Nitinol oder Titan, Tantal, Magnesium, Eisen, Kobalt, Niob, Rhenium, Hafnium, Gold, Silber oder deren Legierungen miteinander oder mit anderen Elementen bestehen, wobei diese Legierungen die genannten Elemente zu jeweils mindestens 60 Masseprozent enthalten.
Die offenzellige Metallstruktur kann prinzipiell aus einem unter biologischen Bedingungen dauerstabilen oder biokorrodierbaren Metall oder dessen Legierungen bestehen. Im Falle dauerstabiler Metalle bestehen diese vorzugsweise aus rostfreiem Stahl, Kobalt-Basis-Legierungen, Reintitan, Titanlegierungen, Nitinol, Tantal, Tantallegierungen, Niob, Gold, Silber. Bei biokorrodierbaren Metallen oder dessen Legierungen sind solche bevorzugt, deren unter biologischen Bedingungen anfallende Korrosionsprodukte aus Verbindungen bestehen, deren Komponenten natürlich im Körper von Wirbeltieren vorkommen, insbesondere Eisen oder Legierungen mit Eisen oder Magnesium als bestimmenden Legierungselementen.
Nach einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist die offenzellige Metallstruktur mit einem weiteren Metall, das nicht Bestandteil der Legierung ist, oder einem anorganischen nicht-metallischen oder organomineralischen Material beschichtet.
Voraussetzung für die abstoßungsfreie Einheilung von Knochenimplantaten ist die Bioverträglichkeit der verwendeten Materialien. Als besonders verträgliche metallische Materialien für die Implantation im direkten Knochenkontakt (für Dauerimplantation) haben sich in den letzten Jahren Titan und seine verschiedenen Legierungen (z. B. Ti6Al4V, Ti5Al4Nb, Ti5Al2,5Fe, Nitinol) erwiesen. Ebenfalls sehr gut verträglich sind einige weitere Metalle wie Tantal, Niob, Molybdän, Rhenium, Hafnium und deren Legierungen. In großem Umfang werden aber auch nach wie vor Edelstahl-Legierungen und Kobalt-Basis-Legierungen eingesetzt, die teilweise zur Verbesserung der Biokompatibilität mit Beschichtungen versehen werden, die eine Diffusion von (toxischen) Metallionen verhindern sollen (z. B. Siliziumnitrid). Sowohl die derzeit gebräuchlichen Metalle und Legierungen für Knochenimplantate, als auch solche, die speziell für die Herstellung und Verwendung als offenzellige Metallimplantate für die Anwendung im Knochen in Betracht kommen, sowie deren beschichtete und unbeschichtete Varianten kommen für die erfindungsgemäße Kombination mit resorbierbaren Knochenersatzmaterialien in Frage, sofern sie die mechanischen Voraussetzungen erfüllen, was insbesondere für (Edel-)Stähle, Titanlegierungen und Kobaltlegierungen zutrifft. Die anderen genannten Metalle kommen sowohl als Legierungspartner oder Beschichtungen in Betracht, können aber wie im Falle von Tantal auch die Hauptkomponente einer Legierung darstellen. Zusätzlich kommen auch weitere Materialien und Modifikationen in Betracht, die derzeit weniger gebräuchlich sind, aber bereits verschiedentlich in der Forschung für die Verwendung als Knochenimplantate getestet wurden. Besonders hervorzuheben sind hier biokorrodierbare Metalle wie insbesondere Eisen- und Magnesium-basierte Legierungen, sowie Metalle, die zur Verhinderung von Fremdkörper-assoziierten Infektionen mit Silber oder anderen antiinfektiven Substanzen beschichtet sind.
Die offenzellige Metallstruktur besteht also aus einem biokompatiblen Metall oder einer Metalllegierung, die entweder dauerstabil ist (z. B. Implantatstahl, Kobalt-Basis-Legierungen, Titan/Titanlegierungen, Tantal, Niob, Nitinol, Rhenium, Hafnium, Gold, Silber etc.) oder in physiologisch akzeptabler Weise nach Implantation im Körper korrodierbar (unter Freisetzung körperverträglicher Degradationsprodukte) ist (z. B. Magnesiumn/Magnesiumlegierungen, Eisen/Eisenlegierungen, Zink/Zinklegierungen, etc.). Sie ist gekennzeichnet durch einen porösen Aufbau, bei dem im wesentlichen alle (> 90% der Poren) Poren ein interkonnektierendes Porensystem bilden (im Falle metallischer Hohlkugelstrukturen betrifft dies nur die Poren zwischen den Kugeln und nicht die Hohlräume in den Kugeln selbst) und eine Steifigkeit, die signifikant unter der der soliden Metalle liegt und im Maximalwert um nicht mehr als den Faktor 2 über der Steifigkeit gesunden kortikalen Knochens liegt. Dabei können Form und Größe der Poren oder Zellen sowie die Dicke der Stege oder Kugelschalen gezielt innerhalb des Implantats variiert sein, um so gradierte Strukturen zu erhalten.
In einer besonderen Ausführungsform der erfindungsgemäßen Knochenimplantate wird die optimale mechanische Anpassung des Implantats an die Bedingungen am Implantationsort durch eine gezielte Steuerung der Porosität erreicht, indem Porendurchmesser, Porenform und/oder Porenvolumen in zumindest einer Schnittebene durch das Implantat oder die offenzellige Komponente eines Implantats verändert werden.
Diese gradierte Strukturierung ist dem biologischen Aufbau des Knochens nachempfunden und ermöglicht in Kombination mit dem Knochenersatzmaterial und dessen Verstärkung in einzigartiger Weise (anders als bei soliden Implantatmaterialien und solchen mit rein zufälliger Porenanordnung und -struktur) neue Freiheitsgrade in der Gestaltung von gezielt biologisch und biomechanisch angepassten Implantaten für die Reparatur und die Regeneration von großen Knochendefekten.
Weiterer Bestandteil des erfindungsgemäßen Knochenimplantats ist, dass die im Knochenimplantat enthaltene Präparation aus mindestens einem Knochenersatzmaterial eine osteokonduktive oder osteoinduktive oder osteogene Eigenschaft oder eine Kombination dieser Eigenschaften aufweist und unter Implantationsbedingungen eine knochenwachstumsfördernde Wirkung hat. Die Präparation aus mindestens einem Knochenersatzmaterial kann ein mineralischer oder organo-mineralischer Füllstoff sein, der das interkonnektierende Porensystem der offenzelligen Metallstruktur makroskopisch homogen ausfüllt, wobei das Knochenersatzmaterial vorzugsweise seinerseits Poren (Mikro- und Nanoporen) enthalten kann, die über die Gesamtheit des Implantats im wesentlichen gleichmäßig verteilt sind oder wie im Falle des Porensystems der Metallstruktur ebenfalls gradiert ausgebildet sein können. Die Präparation aus mindestens einem Knochenersatzmaterial besteht bevorzugt, bezogen auf die Trockensubstanz zu mindestens 30 Masseprozent aus Calciumphosphaten. Das Knochenersatzmaterial enthält nanokristallines Calciumphosphat oder mindestens ein Knochenersatzmaterial bildet nach Einbringung in den Körper nanokristallines Calciumphosphat.
Die chemische Zusammensetzung der Präparation aus mindestens einem Knochenersatzmaterial ist der Mineralphase des natürlichen Knochens nachempfunden und besteht vorwiegend aus Calcium- und Phosphat-Ionen, die als weitere Bestandteile insbesondere Carbonat-, Silikat-, Fluorid-, Sulfat-, Magnesium-, Strontium-, Zink-, Eisen- und Alkali-Ionen sowie Oxide enthalten können und in denen Spuren weiterer anorganischer Verbindungen vorkommen können. Bestandteil der Präparation aus mindestens einem Knochenersatzmaterial können mengenmäßig geringere Anteile (< 50 Gewichts-%) organische Verbindungen sein, wie insbesondere Kollagen, Gelatine, andere Proteine, Glykoproteine, Peptide, Aminosäuren und deren Derivate, Mono-, Oligo- und Polysaccharide, Vitamine, Citrate, Tenside, Puffersubstanzen, bioverträgliche synthetische Polymere und ganz allgemein körperverträgliche organische Verbindungen, die Festigkeit, Zusammenhalt und die Mikro- und Nanostruktur der Mineralphase beeinflussen können.
Die Präparation aus mindestens einem Knochenersatzmaterial liegt im Porensystem der offenzelligen Metallstruktur als (kompaktiertes oder gebundenes) Pulver, pastöse Suspension, (z. Bsp. als nanokristalline Hydroxylapatit-Suspension in wässriger Lösung oder nicht-reaktive pastöse Suspension, wie sie beispielsweise im Produkt Ostim realisiert ist), Lyophilisat oder zementartig abgebundene Masse vor, sofern sie die Anforderung erfüllt, während Lagerung, Transport und Implantation seine Zusammensetzung und Struktur nicht nachteilig zu verändern (wie z. B. aus dem Porensystem herauszufallen). Wesentlicher Aspekt des Füllstoffs ist seine Resorbierbarkeit unter physiologischen Bedingungen, die eine Funktion seiner Zusammensetzung und Kristallstruktur ist.
Charakteristisch für die eingebrachten – vorwiegend mineralischen – Knochenersatzmaterialien ist, dass sie das Porensystem der offenzelligen Metallstruktur in einer Weise ausfüllen, die sowohl eine hohe Bindungskapazität für Knochen-aktive Biomoleküle gewährleistet, als auch einen intensiven Stoffaustausch mit dem umgebenden Medium und eine gute Zugänglichkeit für die Knochenzellen. Die Einschränkung (vorwiegend mineralisch) bezieht sich auf die Tatsache, dass nanokristalline Knochenersatzmaterialien mit rein mineralischer Zusammensetzung und homogener Makrostruktur im Prinzip bereits in der Lage sind, im Sinne der Erfindung den Knocheneinwuchs zu stimulieren, indem sie für den Knochenstoffwechsel wichtige Biomoleküle aus dem Serum binden, anreichern und dem Knochenstoffwechsel zugänglich machen und zudem als abbaubares Substrat für die Osteoklasten fungieren. Bei diesem Abbau werden sowohl die an die Knochenmineralien gebundenen Biomoleküle oder ihre bioaktiven Bruchstücke frei, als auch von den Osteoklasten synthetisierte Signalstoffe, die wiederum die Differenzierung und Aktivität der Osteoblasten stimulieren.
Die Calciumphosphat Zemente aus Komponenten der oben genannten Zusammensetzungen haben z. T. sehr unterschiedliche mechanische Eigenschaften. Ihre Druckfestigkeiten liegen üblicherweise im Bereich zwischen ca. 5 und 100 MPa. Die Biegefestigkeiten der nicht augmentierten Materialien sind sehr gering. Zur Erzeugung einer Verbundfestigkeit zwischen offenzelliger Metallstruktur und dem zementartigen resorbierbaren Knochenersatzmaterial ist es erforderlich, dass beide Komponenten über ausgedehnte Bereiche formschlüssig miteinander verbunden sind, um zu gewährleisten, dass die eingeleiteten Kräfte auf das jeweils andere Material übertragen werden können.
Zur Erreichung einer hohen Bioaktivität ist es erforderlich, dass die nanostrukturierten Knochenersatzmaterialien als bioaktive Füllung eine hohe spezifische Oberfläche haben; spezifische Oberfläche und Nanostruktur sind direkt miteinander korreliert, d. h. je feiner die Nanostruktur, desto größer die spezifische Oberfläche. Angestrebt wird eine spezifische Oberfläche für die bioaktive Füllung von > 1 m²/g, bevorzugt > 5 m²/g, besonders bevorzugt > 25 m²/g und ganz besonders bevorzugt von > 50 m²/g. Diese hohe spezifische Oberfläche wird bevorzugt über Fällungsreaktionen unter biomimetischen Bedingungen erreicht, da hohe Temperaturen zu einer starken Reduktion der spezifischen Oberfläche führen. Bevorzugte Synthesebedingungen für die Knochenersatzmaterialien liegen daher im Bereich der natürlichen Bedingungen des Knochens, insbesondere nahe der Körpertemperatur. Die Knochenersatzmaterial sind daher auch darüber definiert, dass die strukturbestimmenden Herstellschritte für die nanostrukturierten Calciumphosphate als Bestandteile der Knochenersatzmaterialien bei Temperaturen von < 250°C, bevorzugt < 150°C, besonders bevorzugt < 100°C und ganz besonders bevorzugt < 80°C hergestellt werden.
Als Knochenersatzmaterialien werden erfindungsgemäß die mineralischen Knochenzemente auf der Basis von Calciumphosphaten und/oder Magnesiumphosphaten eingesetzt. Zum einen bilden sie typischerweise beim Abbinden nanostrukturierte Calciumphosphatphasen aus, wie sie für eine hohe Bioaktivität erforderlich sind, zum anderen können sie in weiten Bereichen in ihrer Druckfestigkeit und Porosität beeinflusst werden und so zur mechanischen Festigkeit der Implantatmaterialien erheblich beitragen. In der Literatur sind zahlreiche Zusammensetzungen von Calciumphosphatzementen (CPC) ohne und mit verschiedenen Zusätzen beschrieben, die sich für die Kombination mit den offenzelligen Metallschäumen eignen. Besonders bevorzugt sind CPC, die nach der Abbindereaktion aus Hydroxylapatit oder Calcium-defizientem Hydroxylapatit bestehen. Auch diese CPC können aus verschiedenen Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Als besonders bevorzugte Versionen kommen hier Zusammensetzungen in Frage, die aus α- oder β-TCP, CaHPO₄, CaCO₃ und gefälltem Hydroxylapatit bestehen und mit Wasser oder wässrigen Pufferlösungen zu Zementen angemischt werden. Ganz besonders bevorzugt sind Zemente, deren Pulveranteil zu > 50% aus α- oder β-TCP besteht. Noch bevorzugter sind aus dieser Gruppe Zemente, die α- und/oder β-TCP zu mehr als 50% in der Pulvermischung enthalten und weitere Calciumsalze in einem Mischungsverhältnis enthalten, das in der Pulvermischung ein Calcium/Phosphat-Verhältnis zwischen 1,3 und 1,5 ergibt. Ebenfalls bevorzugt sind Zemente, die als Pulverkomponente Tetracalciumphosphat (TTCP) und/oder Dicalciumphosphat (CaHPO₄, DCPD oder DCPA) enthalten. Besonders bevorzugt sind aus dieser Gruppe Zemente, die TTCP und DCPD oder DCPA in einem Mischungsverhältnis enthalten, das in der Pulvermischung ein Calcium/Phosphat-Verhältnis zwischen 1,5 und 1,8 ergibt. Bevorzugte Füllmaterialien sind ebenfalls CPC, die als Abbindeprodukt DCPD (Brushit) ergeben und ein Calcium/Phosphat-Verhältnis von ca. 1,0 aufweisen.
Neben den CPC sind auch weitere nanokristalline Calciumphosphat-Zubereitungen (nano HA) aus der Literatur bekannt, bzw. sind Verfahren beschrieben, die zu nanokristallinen Calciumphosphaten führen. Als Knochenersatzmaterialien sind erfindungsgemäß alle gefällten Calciumphosphate geeignet, die eine spezifische Oberfläche von > 1 m²/g, bevorzugt > 5 m²/g, besonders bevorzugt > 25 m²/g und ganz besonders bevorzugt von > 50 m²/g aufweisen und deren Calcium/Phosphat-Verhältnis im Bereich von 1,35 und 1,8 (bevorzugt 1,4–1,7) liegt. Diese Calciumphosphat-Zubereitungen liegen als Suspensionen in Wasser oder wässrigen Lösungen vor und können in dieser Form eingesetzt werden (siehe Beispiele 1, 3, 5, 7). Bevorzugte Zubereitungen haben einen Feststoffanteil von > 10%, besonders bevorzugt > 20% und ganz besonders bevorzugt > 30%. Ebenfalls besonders bevorzugt sind nano HA-Zubereitungen mit vergleichbaren Feststoffgehalten, die außer den nanokristallinen Calciumphosphaten noch weitere Komponenten enthalten, wie Proteine (z. B. Kollagen oder Gelatine). Ebenfalls besonders bevorzugt sind Präparationen, die aus solchen Zubereitungen durch Trocknung, Gefriertrocknung oder Austausch des Suspensionsmediums gewonnen werden.
Zur Steigerung der biologischen Aktivität von rein mineralischen Knochenersatzmaterialien wurden erfolgreiche Versuche mit Zusammensetzungen durchgeführt, die zusätzlich zu den mineralischen Komponenten eine oder mehrere organische Substanzen enthielten. Als organische Komponenten wurden insbesondere Kollagen und seine Derivate (z. B. Gelatine, P15), andere Proteine der extrazellulären Matrix (ECM-Proteine, z. B. Fibronectin), synthetische Adhäsionspeptide (RGD-Peptide), Polysaccharide (Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat, Chitosan, Stärke, Zellulose inkl. der jeweiligen Derivate), morphogene Proteine (BMPs, insbesondere BMP2 und BMP7, TGF-β), angiogene Wachstumsfaktoren (bFGF, VEGF), Vitamine (C, B, E, D) und kleine organische Moleküle (Citrat, Tenside, Salze der Glycerophosphorsäure, Aminosäuren und deren Derivate) eingesetzt. Diese organischen Komponenten haben z. T. einerseits den Effekt, dass sie die Nanokristallinität der mineralischen Komponente günstig (im Sinne feinerer Strukturen) beeinflussen und dadurch die Adsorptionsfähigkeit für Knochen aktive Biomoleküle erhöhen, die wiederum die Bioaktivität der mineralischen Phase indirekt steigert. Andererseits können sie aber auch direkt die Differenzierung und Aktivität der Knochenzellen beeinflussen, wie das insbesondere für die Wachstumsfaktoren, morphogenen Proteine, Adhäsionspeptide und ECM-Proteine zutrifft. Die obige Liste ließe sich noch weiter fortsetzen, was aber im Hinblich auf die vorliegende Erfindung ohne Bedeutung ist; wichtig ist hier vielmehr, dass die Bioaktivität von erfindungsgemäßen Knochenersatzmaterialien in vielfältiger Weise beeinflusst werden kann, und dass solche Kombinationen in die Erfindung eingeschlossen werden, sofern sie mit offenzelligen Metallstrukturen in der dargestellten Weise verbunden sind/werden.
Die biologische Aktivität eines Knochenimplantats bzw. Knochenersatzmaterials kann in drei Aspekte unterteilt werden – Osteokonduktion, Osteoinduktion und Osteogenität, die jeweils eine spezifische biologische Grundlage haben. Für die erfindungsgemäßen Knochenimplantate spielt die Osteokonduktion eine große Rolle, weil sie bereits eine charakteristische Eigenschaft der primär verwendeten nanokristallinen Calciumphosphate ist. Osteokonduktive Eigenschaften sind aber nicht auf Calciumphosphate beschränkt, sondern können auch für andere Materialklassen nachgewiesen werden, wie Gläser, Polymere oder andere Keramiken (als Calciumphosphat basierte).
Osteoinduktion – Induktion von Zellwachstum und -Differenzierung zu Knochengewebe (auch außerhalb des Knochens) – ist eine typische Eigenschaft von morphogenen Proteinen (wie insbesondere BMP 2 und BMP 7, aber auch anderen Vertretern der TGF-β-Superfamilie). In neuerer Zeit wurden aber auch (wieder) osteoinduktive Effekte bei rein mineralischen Materialien nachgewiesen und hier besonders bei biphasischen Calciumphosphaten, die aus Hydroxylapatit und β-Tricalciumphosphat bestehen. Es ist zu erwarten, dass weitere Materialien mit osteoinduktiven Eigenschaften identifiziert werden.
Osteogenität – Bildung von Knochengewebe durch differenzierte Knochenzellen oder zur Differenzierung gebrachte Vorläufer- oder Stammzellen (auch außerhalb des Knochens) – wird neben der Osteoinduktion als einer der Schlüssel zur Behandlung großer oder komplexer Knochendefekte angesehen. Osteogenität ist die Grundlage des Knochen-Tissue Engineering.
Alle drei Aspekte lassen sich in vorteilhafter Weise mit den erfindungsgemäßen Knochenimplantaten realisieren oder kombinieren. Osteokonduktivität ist integraler Bestandteil bzw. Eigenschaft der (organo-)mineralischen Füllung, während die Osteoinduktivität durch die Verwendung biphasischer Calciumphosphate oder den Zusatz induktiver Wirkstoffe (s. o.) zum Füllmaterial bewerkstelligt werden kann. Zur Kombination von Calciumphosphat Zementen mit morphogenen Proteinen liegen bereits Forschungsergebnisse vor (Transforming growth factor-1 incorporated during setting in calcium phosphate cement stimulates bone cell differentiation in vitro E. J. Blom, J. Klein-Nulend, C. P. A. T. Klein, K. Kurashina, M. A. J. van Waas, E. H. Burger. Journal of Biomedical Materials Research Volume 50, Issue 1, Pages 67–74 Published Online: 24 Jan 2000). Die Kombination der Osteogenität mit den erfindungsgemäßen Knochenimplantaten ist ein besonders attraktiver Ansatz für die Behandlung sehr großer Knochendefekte mit den Methoden des Tissue Engineering. Die erfindungsgemäßen Knochenimplantate dienen hierbei als mechanisch belastbare Trägermaterialien für die Gewebekultur, die gleichzeitig eine osteokonduktive Matrix für die Kultur der Knochenzellen bieten und bei Bedarf auch noch mechanisch stimuliert werden können. Vor allem können sie aber direkt nach der Implantation voll belastet werden und vermeiden dadurch lange Immobilisierungszeiten, wie sie bei allen bisherigen Ansätzen zum Knochen-Tissue Engineering typisch sind.
Die Präparation aus mindestens einem Knochersatzmaterial besteht vorteilhaft aus einem Komposit von knochen-analogen Mineralien und (Struktur-)Proteinen oder anderen (Struktur-)Polymeren, bei denen also die organische Komponente des Knochenersatzmaterials auch zu den mechanischen Eigenschaften des Knochenersatzmaterials einen Beitrag leistet. Bespiele sind hier insbesondere Kollagen, Gelatine, Chitin/Chitosan(-Derivate), Zellulose(-Derivate), Stärke(-Derivate), Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat und synthetische Polymere, die allein oder in verschiedenen Kombinationen bereits als Implantatmaterialien für den Knochen beschrieben wurden. Im Sinne der Erfindung und auch hier in Anlehnung an das natürliche Vorbild des Knochens bestehen die organo-mineralischen Füllmaterialien zu einem großen Teil aus knochen-analogen Mineralien oder Mineralkomponenten, aus denen sich knochen-analoge Mineralien nach Implantation in den Körper spontan bilden können. Dazu zählen sowohl Calciumphosphate (insbesondere α- und β-Tri-Calciumphosphate und Di-Calciumphosphate), als auch Magnesiumphosphate, -Carbonate, Silikate und/oder Sulfate von Alkali- oder Erdalkali-Elementen oder Ammonium-Verbindungen, allein oder in Kombination. Alle genannten Substanzen sind als Bestandteile von bioaktiven Knochenersatzmaterialien und Knochenfüllstoffen bekannt. Die dargelegte Aufzählung soll angesichts der Vielzahl von Kombinationsmöglichkeiten in keiner Weise begrenzend sein, sondern alle mineralischen Komponenten einschließen, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung unmittelbar oder mittelbar zur Ausbildung oder Abscheidung von knochen-analogen Mineralien verwendet werden können.
Die Mengenverhältnisse von Protein bzw. Polymer zu mineralischen Komponenten kann in Abhängigkeit der Kombinationspartner in weiten Bereichen gewählt werden. Vorzugsweise werden aber Kombinationen eingesetzt, die bezogen auf die Trockensubstanz zu mindestens 30 Masseprozent aus Calciumphosphaten und/oder Kollagen und/oder anderen Proteinen der extrazellulären Matrix bestehen. Der verbleibende Anteil entfällt auf weitere organische und anorganische Substanzen (inklusive eventueller Wirkstoffe), die die mechanische und/oder biologische Aktivität der organo-mineralischen Knochenersatzmaterialien unterstützen.
Nach einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung enthält die Präparation aus mindestens einem Knochenersatzmaterial biologisch und/oder pharmakologisch aktive Wirkstoffe. Die Freisetzung von pharmakologisch und/oder biologisch aktiven Wirkstoffen aus dem bioaktiven Knochenersatzmaterial kann durch den Aufbau und die Struktur des Knochenersatzmaterials gezielt gesteuert werden. Auch in dieser Hinsicht kann das erfindungsgemäße Produkt weitaus besser an die klinischen Erfordernisse angepasst werden, als dies bei den Einzelprodukten möglich wäre.
Beispiele für sinnvolle pharmakologisch aktive Wirkstoffe sind Antibiotika und andere Wirkstoffe mit antimikrobieller Wirkung (Antiseptika, antimikrobielle Peptide, etc.), die in der Lage sind, bereits vorher bestehende Infektionen zu heilen oder die Maßnahmen zu deren Behandlung zu unterstützen oder aber prophylaktisch der Entstehung von Knocheninfektionen entgegenzuwirken. Dies ist insbesondere bei den für den Einsatz der erfindungsgemäßen Produkte vorherrschenden großen Knochendefekte von großer klinischer Bedeutung, da in diesen Fällen von einer vergleichsweise hohen Infektionsgefahr auszugehen ist.
Andere sinnvolle pharmakologische Wirkstoffe sind Substanzen, die in der Lage sind, Entzündungsreaktionen in der Umgebung des Implantats temporär zu unterdrücken, so dass eine ungestörte Knochenheilung erfolgen kann. Einbezogen sind hier Kombinationen der erfindungsgemäßen Knochenimplantate mit allen Wirkstoffen, die in der Lage sind, in spezifischer oder unspezifischer Weise Entzündungsreaktionen zu unterdrücken, und insbesondere solchen, die direkt auf die Säuresekretion von Entzündungszellen hemmend wirken.
Grundsätzlich kommen als geeignete Wirkstoffe alle Substanzen in Betracht, die in der Lage sind, das primäre Ziel des Implantats – die Stabilisierung und Regeneration des behandelten Knochendefekts zu unterstützen und das Auftreten unerwünschter Ereignisse und Vorgänge, die mit der jeweiligen klinischen Situation verbunden sein können, zu minimieren.
Ein optionaler Zusatz von pharmakologischen Wirkstoffen, insbesondere solchen mit knochen-stimulierender, antimikrobieller und entzündungshemmender Funktion in einer Konzentration, die geeignet ist, den Wirkstoff über einen klinisch relevanten Zeitraum in wirksamer Konzentration freizusetzen hat daher insbesondere die Funktion, die Wirkung des Implantats in solchen Fällen zu unterstützen, wo die Voraussetzungen für eine normale Knochenheilung beeinträchtigt sind.
Eine vorteilhafte Ausgestaltung der Erfindung besteht nach Patentanspruch 9 darin, dass das Knochenersatzmaterial porös ist. Vorteilhaft ist nach Patentanspruch 10 auch, dass die Präparation aus mindestens einem Knochenersatzmaterial das Porensystem der offenzelligen Metallstruktur bezogen auf den theoretisch/rechnerisch möglichen Füllungsgrad und berechnet auf Trockensubstanz das zugängliche Porenvolumen zu 5 bis 80 Masseprozent ausfüllt.
Statt homogen aufgebauter Knochenersatzmaterialien hat sich insbesondere für die Füllung großer Knochendefekte die Verwendung von porösen Materialien für die schnellere Integration oder Durchbauung und Resorption als vorteilhaft erwiesen. Porosität steigert die verfügbare Oberfläche und erleichtert damit die Adsorption von Serumbestandteilen ebenso wie die Resorptionsfähigkeit durch die größere Angriffsfläche für Osteoklasten. Nachteil poröser Materialien herkömmlicher Zusammensetzung ist allerdings, dass die ohnehin geringe mechanische Belastbarkeit und biomechanische Kompatibilität mit dem Knochen noch weiter herabgesetzt ist. Daher ist für die Behandlung größerer Knochendefekte gerade die Kombination von offenzelligen Metallstrukturen mit porösen (organo-)mineralischen Füllmaterialien als vorteilhaft und ausdrücklich als Teil der vorliegenden Erfindung anzusehen. Angesichts der großen Vielfalt an klinisch vorkommenden Knochendefekten ergibt sich ebenfalls ein breites Anforderungsprofil an das Design der erfindungsgemäßen Knochenimplantate. Dabei ist die Porosität des Knochenersatzmaterials ein Parameter, über den insbesondere Bioaktivität und Resorptionsgeschwindigkeit (und bei Kombination mit Wirkstoffen auch deren Freisetzungsgeschwindigkeit) beeinflusst werden kann.
Poröse Knochenersatzmaterialien lassen sich erzielen, indem der Präparation Gasbildner oder herauslösbare Partikel zugesetzt werden, oder indem im Falle zementartiger Zubereitungen die Zementreaktion selbst mit einer Gasbildung verbunden ist (Del Real RP, Wolke JCM, Vallet Regi M, Jansen JA (2002) A new method to produce macropores in calcium phosphate cements. Biomaterials 23: 3673–3680.). Besonders vorteilhaft und im Sinne der obigen Beschreibung erfindungsgemäß bevorzugt sind zementartige Füllmaterialien, die das Porensystem der offenzelligen Metallstruktur zu weniger als 80%, bevorzugt zu weniger als 70% und besonders bevorzugt zu weniger als 50% des theoretisch möglichen Füllungsgrades ausfüllen. Ebenfalls bevorzugt ist eine Interkonnektivität des verbleibenden Porensystems innerhalb des zementartigen Füllmaterials. Erreichbar ist dies z. B. durch Infiltration der offenzelligen Metallstruktur mit einem Zementschlicker und anschließendem Ausblasen des überschüssigen Materials, während das verbleibende Füllmaterial anschließend unter kontrollierten Bedingungen ausgehärtet wird. Durch gezielte Einstellung der Zementschlicker-Konsistenz und der Bedingungen bei der Entfernung des überschüssigen Materials kann das verbleibende Porenvolumen in weitem Rahmen und insbesondere im bevorzugten Bereich (s. 0.) eingestellt werden. Im Sinne der Erfindung ist dabei eine Interkonnektivität von ca. 50% des verbleibenden Porensystems für eine schnelle knöcherne Integration völlig ausreichend. Es besitzt daher eine Interkonnektivität des verbleibenden Porensystems von > 25%, bevorzugt > 40% und besonders bevorzugt von > 50%.
Im Gegensatz zu dichten keramischen Implantatmaterialien und angesichts des Ziels ein hohes Maß an Stoffaustausch mit der Körperflüssigkeit zu gewährleisten, wird eine Porosität des Knochenersatzmaterials von vorzugsweise > 20% und besonders bevorzugt von > 50%, so dass die Präparation aus mindestens einem Knochersatzmaterial das Porensystem der offenzelligen Metallstruktur bezogen auf den theoretisch/rechnerisch möglichen Füllungsgrad und berechnet auf Trockensubstanz das zugängliche Porenvolumen zu weniger als 80 Masseprozent und besonders bevorzugt zu weniger als 50% ausfüllt.
Andererseits besteht eine bevorzugte Ausführung der Erfindung in einer Zusammensetzung, in der die Präparation aus mindestens einem Knochenersatzmaterial mindestens 1% und besonders bevorzugt mindestens 5% des zugänglichen Porenvolumens der offenzelligen Metallstruktur bezogen auf den theoretisch/rechnerisch möglichen Füllungsgrad und berechnet auf Trockensubstanz ausfüllt.
Nach Anspruch 11 weist die offenzellige Metallstruktur eine Druckfestigkeit von > 1 MPa und < 50 MPa, die Präparation aus mindestens einem resorbierbaren Knochenersatzmaterial allein eine Druckfestigkeit von > 2 MPa und die Kombination beider Komponenten eine Druckfestigkeit auf, die größer als die Summe der Druckfestigkeiten beider Komponenten ist.
In einer besonderen Ausgestaltung der Erfindung weist der Füllstoff selbst eine relativ hohe Eigenfestigkeit auf (Druckfestigkeit > 20 MPa) und ist gleichzeitig von Knochenzellen resorbierbar und remodellierbar. In diesem Fall kommt der offenzelligen Metallstruktur – analog zu Stahlbeton – die Rolle der Armierung zu, so dass die Druckfestigkeit des zementartigen Knochersatzmaterials (mit geringer eigener Biegefestigkeit) mit der Biegefestigkeit der Metallstruktur (die ihrerseits aufgrund der hohen Porosität eine relativ geringe Druckfestigkeit aufweist) vorteilhaft kombiniert werden kann. Insbesondere bei der Verwendung biokorrodierbarer Metalle als Armierung lässt sich so erstmals ein Knochenersatzmaterial bereitstellen, dass eine hohe mechanische (Sofort-)Belastbarkeit mit hoher biologischer Aktivität und vollständiger Remodellierbarkeit bzw. Resorbierbarkeit vereint. Die ausgezeichnete Kompatibilität der zementartigen (Calciumphosphat-)Knochenersatzmaterialien mit allen relevanten Wirkstoffen ermöglicht zudem die gleichzeitige Nutzung des Implantats als lokales Drug Delivery System für Wirkstoffe zur Stimulierung der Knochenheilung und des Knochenaufbaus und zur Vermeidung von Nebenwirkungen (s. o.).
Erfindungsgemäß werden daher in dieser Ausfürungsform offenzellige Metallstrukturen – je nach vorgesehenem Einsatzgebiet ggf. mit einer gradierten Porosität – mit einer Druckfestigkeit von > 1 MPa und < 10 MPa mit einem Knochenersatzmaterial kombiniert, das selbst eine Druckfestigkeit von > 2 MPa aufweist und bei der die Druckfestigkeit der Kombination beider Komponenten bei > 12 MPa liegt. Diese Ausführungsform ist insbesondere für die Füllung spongiöser Knochendefekte mit relativ geringer Dichte und Festigkeit indiziert, bei denen es vor allem auf eine schnelle Regeneration ankommt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird eine offenzellige Metallstruktur – je nach vorgesehenem Einsatzgebiet ggf. mit einer gradierten Porosität – mit einer Druckfestigkeit von > 1 MPa und < 20 MPa mit einem Knochenersatzmaterial kombiniert, das selbst eine Druckfestigkeit von > 5 MPa aufweist und bei der die Druckfestigkeit der Kombination beider Komponenten bei > 25 MPa liegt. Diese Ausführungsform eignet sich im Prinzip für die Reparatur und Füllung aller spongiösen Knochendefekte und insbesondere solcher mit relativ hoher Dichte und Festigkeit. In diesem Sinne kann diese Ausführungsform als universelles Füllmaterial für belastete Knochendefekte in spongiösen Knochen angesehen werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird eine offenzellige Metallstruktur – je nach vorgesehenem Einsatzgebiet ggf. mit einer gradierten Porosität – mit einer Druckfestigkeit von > 5 MPa und < 45 MPa mit einem Knochenersatzmaterial kombiniert, das selbst eine Druckfestigkeit von > 5 MPa aufweist und bei der die Druckfestigkeit der Kombination beider Komponenten bei > 50 MPa liegt. Diese Ausführungsform eignet sich auch zur Reparatur kortikaler Knochendefekte oder solcher Knochendefekte, die spongiöse und kortikale Anteile aufweisen.
Nach einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung nach Anspruch 12, besteht die offenzellige Metallstruktur aus einem makroskopisch homogenen oder einem gradierten Porensystem, bei dem nur ein Teil des Porensystems mit einer Präparation aus mindestens einem resorbierbaren Knochenersatzmaterial gefüllt ist und der verbleibende Teil des Porensystems entweder ungefüllt ist oder der verbleibende Teil des Porensystems mit einem Metall-, Keramik- oder einem Polymer-basierten Werkstoff ganz oder teilweise gefüllt ist.
Wie bereits weiter oben erwähnt, können offenzellige Metallstrukturen mit bioaktiver Füllung makroskopisch homogen aufgebaut sein, eine gradierte Struktur aufweisen oder aber Bestandteil eines komplexer aufgebauten Implantats sein. Erfindungsgemäß ist in allen Fällen zumindest ein Teil der offenzelligen Metallstruktur mit einer Präparation aus mindestens einem Knochenersatzmaterial in einer der oben beschriebenen Weisen beladen. Auch als Bestandteil eines komplex aufgebauten Implantats wie beispielsweise einer Gelenkprothese, erfüllt die offenzellige Metallstruktur mit einer bioaktiven Füllung die Funktion der biologischen und biomechanischen Stimulation des Knocheneinwuchses und verbessert damit die Voraussetzung für eine dauerhafte Implantatintegration.
Nach einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung enthält das Knochenimplantat dazu eine zumindest teilweise gefüllte Metallstruktur und damit fest verbundene weitere Strukturen, die im wesentlichen dicht sind oder eine Porosität haben, die um einen Faktor von > 10 kleiner ist als die der offenzelligen Metallstruktur und die ihrerseits aus einem Metall-, Keramik- oder einem Polymer-basierten Werkstoffbestehen.
Im einfachsten Fall besteht ein solches komplex aufgebautes Implantat aus einer offenzelligen Metallstruktur, die ein makroskopisch homogenes oder ein gradiertes Porensystem aufweist, bei dem nur ein Teil des Porensystems mit einer Präparation aus mindestens einem Knochenersatzmaterial gefüllt ist und der verbleibende Teil des Porensystems entweder ungefüllt bleibt oder dieser Teil des Porensystems teilweise oder ganz mit einem Metall-, Keramik- oder Polymer-basierten Werkstoff gefüllt ist, der aus nicht resorbierbaren und/oder nicht bioaktiven Materialien besteht.
In einer abgewandelten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Knochenimplantat aus einer offenzelligen Metallstruktur und einem bioaktiven Füllstoff so mit weiteren Implantatstrukturen, die im wesentlichen dicht sind oder eine Porosität aufweisen, die um mindestens einen Faktor > 10 kleiner ist als die der offenzelligen Metallstruktur und die ihrerseits aus einem Metall-, Keramik- oder einem Polymer-basierten Werkstoff bestehen, kombiniert, dass alle Implantatkomponenten zum Zeitpunkt der Implantation fest miteinander verbunden sind. Diese Kombination und feste Verbindung kann bereits im Rahmen der industriellen Fertigung erfolgen oder im unmittelbaren Vorfeld der Implantation. Im letzten Fall wird so die Möglichkeit eines modularen Implantataufbaus geschaffen, bei dem der Anwender entsprechend der individuellen Situation, insbesondere entsprechend der Größe und Form des zu füllenden Knochendefekts, z. B. im Rahmen der Revision einer Gelenkprothese, ein passendes Element bestehend aus einer offenzelligen Metallstruktur und einem bioaktiven Füllmaterial auswählt und über geeignete Verbindungsvorrichtungen mit der/den übrigen Implantatkomponente(n) verbindet. Die Verbindung kann beispielsweise über Verschraubungen erfolgen, wobei in diesem Fall die offenzellige Metallstruktur vorteilhafter Weise Verstärkungen enthält, die eine Schädigung der offenzelligen Metallstruktur während der Verschraubung verhindern.
In bestimmten klinischen Situationen kann es darüber hinaus sehr sinnvoll sein, das erfindungsgemäße Implantat erst unmittelbar vor oder während der Operation in seine endgültige Form oder Zusammensetzung zu bringen. Besonders wichtig ist dieser Aspekt in solchen Fällen, wo der Operateur die offenzellige Metallstruktur oder das zusammengesetzte Gesamtimplantat entsprechend der Form und Größe des Knochendefekts anpassen will oder muss und ggf. das Implantat zu diesem Zweck mechanisch bearbeiten und anschließend reinigen muss. Sowohl die Bearbeitung, als auch besonders anschließende Reinigungsschritte, können die bioaktive Füllung schädigen und im Falle von inkorporierten Wirkstoffen sogar völlig unbrauchbar machen. Zudem kann es sinnvoll und notwendig sein, im Vorfeld oder während der Operation die offenzellige Metallstruktur mit einer speziell ausgewählten Präparation aus mindestens einem Knochenersatzmaterial zu kombinieren. Dies kann aus mechanischen Gründen geschehen, weil der Operateur erst intraoperativ erkennen kann, wie die mechanischen Anforderungen an das Implantat sein werden. Ein weiterer Grund kann die Notwendigkeit der Kombination mit einem speziellen pharmakologisch aktiven Wirkstoff sein, um so die Funktion des Implantats zu unterstützen. Industriell werden nur wenige Knochenersatzmaterialien und Wirkstoffe in Kombination angeboten. Andererseits sind die erfindungsgemäßen bioaktiven Füllmaterialien mit einer Vielzahl von Wirkstoffen kompatibel und in einfacher Weise zu kombinieren.
Wesentlicher Aspekt der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines Sets aus Komponenten, enthaltend mindestens eine offenzellige Metallstruktur und ein pastöses oder zementartig zusammengesetztes bioaktives Knochenersatzmaterial oder eine Zusammensetzung, aus der sich eine pastöse oder zementartige Präparation aus mindestens einem Knochenersatzmaterial herstellen lässt, mit der sich vor oder während der Operation ein Knochenimplantat nach einem der vorangegangenen Ansprüche herstellen lässt. In diesen pastösen oder zementartigen bioaktiven Präparationen können dann geeignete Wirkstoffe nach klinischer Anforderung eingebracht werden.
Nach Patentanspruch 13 besteht das Set aus Komponenten aus mindestens einer offenzelligen Metallstruktur oder einem Knochenimplantat, das eine offenzellige Metallstruktur enthält und einer pastösen oder zementartig zusammengesetzten Präparation aus mindestens einem resorbierbaren Knochenersatzmaterial. Nach einer vorteilhaften Ausgestaltung nach Patentanspruch 14 wird dieses Set in sterilisierter Form zur Verfügung gestellt.
Für die einfache und reproduzierbare Beladung der offenzelligen Metallstruktur mit der Präparation aus mindestens einem Knochenersatzmaterial können weitere Hilfsmittel erforderlich sein. Dies reicht von Vorrichtungen zur Anmischung zementartiger Zusammensetzungen aus Pulver und Flüssigkeit (und ggf. Zumischung von Wirkstoffen) über geeignete Instrumente zur Bearbeitung und zum Festhalten der Metallstrukturen, ggf. über Gefäße und Vorrichtungen zur Reinigung nach der Bearbeitung bis zu Spritzen und Kanülen (oder andersartiger Applikationsvorrichtungen) für die Injektion der Pasten oder Zemente in die offenzellige Metallstruktur. Die Bereitstellung von speziellen Sets zur gezielten Präparation bioaktiver Füllstoffe für die anschließende Beladung offenzelliger Metallstrukturen ist daher ebenfalls wesentlicher Bestandteil der Erfindung, insbesondere wenn diese Sets aufeinander abgestimmte Komponenten enthalten, gemeinsam verpackt und/oder in sterilisierter Form zur Verfügung gestellt werden.
Nach einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung nach Patentanspruch 15 weist die offenzellige Metallstruktur Einfüllöffnungen und/oder weitere Vorrichtungen für die Befüllung mit der Präparation aus mindestens einem resorbierbaren Knochenersatzmaterial einer nicht-metallischen Komponente auf, um so daraus vor oder während der Operation einfacher erfindungsgemäße Knochenimplantate herstellen zu können.
Neben spezialisierten Vorrichtungen zur Beladung der offenzelligen Metallstrukturen können auch spezielle Strukturen in den offenzelligen Metallstrukturen selbst die prä- oder intraoperative Beladung mit den Präparationen aus mindestens einem Knochenersatzmaterial erleichtern oder überhaupt erst möglich machen. Das gilt insbesondere für kleinporige Metallschäume, solche mit (Hohl-)Kugelstruktur und solche mit relativ geringer Gesamtporosität, aber auch generell für großvolumige Implantate. Die für die Beladung mit bioaktiven Füllstoffen nützlichen Strukturen bestehen vor allem aus Bohrungen oder sonstigen Vertiefungen, die eine Injektion der Präparation mittels einer Spritze oder eine Beladung von außen ermöglichen. Dabei können die entsprechenden unterstützenden Strukturen und die Methoden der Beladung sehr vielgestaltig sein (wie die erfindungsgemäßen Knochenimplantate selbst und die Zusammensetzungen der Knochenersatzmaterialien). Entscheidend im Sinne der Erfindung ist allerdings, dass die entsprechend strukturierte offenzellige Metallstruktur diese Strukturen vorwiegend zum Zwecke der Beladung mit der Präparation aus mindestens einem Knochenersatzmaterial enthält.
Bestandteil der Erfindung ist auch die Verwendung einer offenzelligen Metallstruktur mit einem interkonnektierenden Porensystem zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Knochenimplantats sowie die Verwendung der Präparation aus mindestens einem resorbierbaren Knochenersatzmaterial in Kombination mit einer offenzelligen Metallstruktur zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Knochenimplantates. Die offenzellige Metallstruktur sowie die Präparation aus mindestens einem resorbierbaren Knochenersatzmaterial sind dazu wie oben aufgeführt aufgebaut.
Ausführungsbeispiele
Anhand beigefügter Diagramme werden Ausführungsbeispiele der Erfindung erläutert. Dabei zeigt 1 das Verformungsdiagramm eines ungefüllten Metallschaums auf Eisenbasis, 2 das Verformungsdiagramm eines mit einer Calciumphosphat-Zement-Präparation gefüllten Metallschaums auf Eisenbasis, wobei die verwendete Calciumphosphat-Zement-Präparation eine eigene Druckfestigkeit von 2 MPa hat. 3 zeigt das Verformungsdiagramm eines kommerziellen Calcium Phosphat Zements mit einer Druckfestigkeit von ca. 36 MPa. Die 1 bis 3 zeigen, dass der kommerzielle Calciumphosphat Zement bei einer sehr geringen Verformung katastrophal versagt, indem der Testkörper in viele einzelne Bruchstücke zerfällt. Dagegen zeigt das erfindungsgemäße Verbundmaterial trotz der sehr viel geringeren Druckfestigkeit der Einzelkomponenten eine deutlich gesteigerte Druckfestigkeit im Vergleich zum Metallschaum auf Eisenbasis und eine hohe Verformbarkeit ohne dramatischen Festigkeitsabfall.
Ausführungsbeispiel 1
Knochenimplantat auf Basis eines Metallschaum gefüllt mit nanokristallinem Hydroxylapatit.
Verwendet wird ein Metallschaum aus Implantatstahl (316L), hergestellt vom Fraunhofer Institut für Verfahrenstechnik und angewandte Materialforschung (IFAM-Dresden; Adler et al., Sintered Open-Celled Metal Foams Made by Replication Method – „Manufacturing and Properties an Example of 316L Stainless Steel Foams”, in Cellular Metals and Polymers 2004, edited by R. F. Singer, et al. und John Banhart „Manufacture, characterisation and application of cellular metals and metal foams”; in Progress in Materials Science 46 (2001) 559–632) nach einem Pulver-metallurgische Verfahren hergestellt (Porengröße ca. 45 ppi/„pores per inch”). Als nanokristalline Hydroxylapatit-Präparation wird eine pastöse Präparation mit 35% Feststoffgehalt (in wässriger Zubereitung) verwendet.
Der Metallschaum (Ø 3 cm, Höhe 1 cm) wird auf einem Filterpapier über einer Glasfritte in einem eng anliegenden Kunststoffrohr (Höhe 3 cm) positioniert. Auf den Metallschaum wird die Präparation aus nanokristallinem Hydroxylapatit (nano-HA) in einer Menge aufgebracht, die das Porenvolumen des Metallschaums geringfügig übersteigt und gleichmäßig über dem Metallschaum-Zylinder verteilt. Anschließend wird ein dicht schließender Kolben (mit Entlüftungsvorrichtung) in das Kunststoffrohr eingesetzt und die nano-HA-Präparation in den Metallschaum eingedrückt, bis sie das Filterpapier erreicht. Der gefüllte Metallschaum-Zylinder wird entnommen und das Filterpapier und überschüssige Nano-HA-Präparation werden entfernt. Der Zylinder wird anschließend in einer Kunststofffolie vakuumverpackt und das so vorbereitete Knochenimplantat ist nach Sterilisation gebrauchsfertig.
Während die unverstärkte Hydroxylapatit-Präparation keinerlei Eigenfestigkeit hat und die offenzellige Metallstruktur nicht bioaktiv ist, stellt das Kombinationsprodukt ein hochgradig bioaktives Material dar, das insbesondere eine ausgezeichnete biomechanische Anpassung an den osteoporotischen Knochen zeigt und sofort nach der Implantation belastet werden kann. Vorgesehene Einsatzgebiete sind Defektfrakturen und Knochenaufbauten im osteoporotischen Knochen, bei denen nicht-bioaktive Implantate nicht ausreichend zuverlässig knöchern eingebaut würden und steife Implantate den angrenzenden Knochen mechanisch schädigen würden. Bevorzugtes Einsatzgebiet sind Wirbelkörperfusionen bei ausgeprägter Osteoporose.
Ausführungsbeispiel 2
Knochenimplantat auf Basis Metallschaum gefüllt mit Calcium Phosphat Zement
Es wird der gleiche Metallschaum nach Ausführungsbeispiel 1 verwendet. Als Füllmaterial kommt ein Calciumphosphat Zement aus eigener Herstellung mit folgender Zusammensetzung zum Einsatz: Pulverkomponente:

• 60% α-TCP (gebrannt bei 1300°C, gemahlen auf Partikelgröße < 20 μm)
• 26% Calciumhydrogenphosphat (CaHPO₄-wasserfrei)
• 10% Calciumcarbonat (CaCO₃)
• 4% Hydroxylapatit (gefällt)

Als Anmischlösung wird einer 2%igen Natriumhydrogenphosphat (Na₂HPO₄)-Lösung Phosphoserin in einer Konzentration von 50 mmol/l zugesetzt und anschließend der pH-Wert auf 8,5 eingestellt. Anschließend wird die Pulverkomponente mit dieser Anmischlösung im Pulver/Flüssigkeits-Verhältnis von 0,7 bei einer Temperierung auf 10°C homogen vermischt. Die erhaltene Paste wird in einer Versuchsanordnung analog zu Beispiel 1. (ohne Filterpapier und Glasfritte in einem luftdicht zu verschließenden Kunststoffrohr) gleichmäßig auf den Metallschaum aufgetragen und anschließend auf der Rüttelplatte einer Siebmaschine unter Evakuierung des Kunststoffzylinders in den Metallschaum eingebracht. Nach einer Minute ist das gesamte Porenvolumen des Metallschaum-Zylinders ohne makroskopisch sichtbare Poren mit Calcium Phosphat Zement gefüllt. Überschüssiger Calcium Phosphat Zement wird nach der Entnahme des beladenen Metallschaums aus dem Kunststoffrohr entfernt und der Metallschaum zur endgültigen Aushärtung des Calcium Phosphat Zements in einem Brutschrank bei 37°C und unter Wasserdampfsättigung für 72 Stunden ausgehärtet. Danach wird der beladene Metallschaum bis zur Gewichtskonstanz bei 40°C und 0,1 bar getrocknet, verpackt, sterilisiert und ist damit gebrauchsfertig.
Das so erhaltene Implantatmaterial hat bei ebenfalls hoher Bioaktivität eine höhere mechanische Belastbarkeit, als das Material nach Beispiel 1. Bevorzugte Einsatzgebiete sind auch hier Wirbelkörperfusionen und zusätzlich Wirbelkörperersatz mit biomechanischer Anpassung an den umgebenden Knochen. In diesem Fall trägt das zementartige Füllmaterial zur Anfangsfestigkeit bei, wobei bei fortschreitender Resorption und knöchernem Ersatz zunehmend die mechanische Belastung wieder vom Knochen übernommen wird.
Ausführungsbeispiel 3
Knochenimplantat auf Basis einer Metall-Hohlkugel-Struktur gefüllt mit nanokristallinem Hydroxylapatit
Als poröse Metallstruktur werden Zylinder der Abmessung Ø 3 cm, Höhe 1 cm verwendet, die aus zusammengesinterten Metall-Hohlkugeln mit einer Größe der Einzelkugeln von 1 mm Ø bestehen. Das verwendete Material ist Implantatstahl (316L), hergestellt vom Fraunhofer Institut für Verfahrenstechnik und angewandt Materialforschung (IFAM-Dresden) nach einem Pulver-metallurgische Verfahren. In der gleichen Versuchsanordnung wie unter 1. wird eine Paste aus nanokristallinem Hydroxylapatit mit einem Feststoffgehalt von 35% in das Porensystem des Metall-Zylinders eingebracht. Nach der Beladung wird wie nach Beispiel 1 verfahren.
Ausführungsbeispiel 4
Knochenimplantat auf Basis einer Metall-Hohlkugel-Struktur gefüllt mit Calcium Phosphat Zement
Als poröse Metallstruktur wird die gleiche Metallstruktur verwendet wie in Beispiel 3. Anschließend wird der gleiche Calcium Phosphat Zement wie unter Beispiel 2 in die Poren der Metall-Hohlkugel-Struktur eingebracht und es wird weiter verfahren wie unter Beispiel 2 beschrieben.
Die Implantatmaterialien nach Beispielen 3 und 4 haben eine höhere mechanische Belastbarkeit als die in vorangegangenen Beispielen. Die Bioaktivität ist vergleichbar. Die bevorzugten Einsatzgebiete sind Knochendefekte bei Patienten mit geringer gradiger Osteoporose.
Ausführungsbeispiel 5
Knochenimplantat auf Basis einer porösen Metallstruktur aus Reintitan gefüllt mit nanokristallinem Hydroxylapatit
Eine poröse Metallstruktur aus Reintitan mit 7 mm Ø, 10 mm Höhe und einer regelmäßigen Porenanordnung (Porengröße ca. 350 μm) wird nach dem Verfahren der direkten Laserformung vom Fraunhofer Institut für Lasertechnik (ILT in Aachen) aus Reintitan-Pulver hergestellt und für den Beladungsversuch zur Verfügung gestellt. Die Beladung mit nanokristallinem Hydroxylapatit erfolgt analog zu Beispiel 1. Das Ergebnis zeigt eine vollständige makroskopisch homogene Beladung.
Ausführungsbeispiel 6
Knochenimplantat auf Basis einer porösen Metallstruktur aus Reintitan gefüllt mit Calcium Phosphat Zement
Als poröse Metallstruktur wird ein Zylinder aus Reintitan nach Beispiel 6 verwendet. Die Beladung mit Calcium Phosphat Zement erfolgt analog zu Beispiel 2. Das Ergebnis entspricht dem aus Beispiel 2.
Beispiele 5 und 6 zeigen die Übertragbarkeit auf weitere typische metallische Implantatmaterialien, die in der Knochenchirurgie weit verbreitet sind.
Ausführungsbeispiel 7
Knochenimplantat auf Basis eines Metallschaums auf Eisenbasis gefüllt mit nanokristallinem Hydroxylapatit
Verwendet wird ein Metallschaum auf Eisenbasis vom Fraunhofer Institut für Verfahrenstechnik und angewandte Materialforschung (IFAM-Dresden), hergestellt nach einem Pulver-metallurgischen Verfahren (Porengröße ca. 45 ppi).
Die Beladung mit nanokristallinem Hydroxylapatit erfolgt analog zu Beispiel 1 mit dem gleichen Beladungsergebnis.
Ausführungsbeispiel 8
Knochenimplantat auf Basis eines Metallschaums auf Eisenbasis gefüllt mit Calcium Phosphat Zement
Verwendet wird ein Metallschaum auf Eisenbasis vom Fraunhofer Institut für Verfahrenstechnik und angewandte Materialforschung (IFAM-Dresden), hergestellt nach einem Pulver-metallurgische Verfahren (Porengröße ca. 45 ppi).
Als Füllmaterial kommt ein Calcium Phosphat Zement folgender Zusammensetzung zum Einsatz: 60 Gew.-% α-TCP, 26 Gew.-% Calciumhydrogenphosphat, 10 Gew.-% Calciumcarbonat, 4 Gew.-% Hydroxylapatit werden zu feinen Pulvern zerkleinert und homogen vermischt. 10 g dieser Pulvermischung werden mit 7 ml einer 2%igen Natriumhydrogenphosphat-Lösung zu einer niedrig viskosen Paste bei einer Temperierung auf 10°C homogen vermischt. Die erhaltene Paste wird in einer Versuchsanordnung analog zu 1. (ohne Filterpapier und Glasfritte in einem luftdicht zu verschließenden Kunststoffrohr) gleichmäßig auf den Metallschaum aufgetragen und anschließend auf der Rüttelplatte einer Siebmaschine unter Evakuierung des Kunststoffzylinders in den Metallschaum eingebracht. Nach einer Minute ist das gesamte Porenvolumen des Metallschaum-Zylinders ohne makroskopisch sichtbare Poren mit Calcium Phosphat Zement gefüllt. Überschüssiger Calcium Phosphat Zement wird nach der Entnahme des beladenen Metallschaums aus dem Kunststoffrohr entfernt und der Metallschaum zur endgültigen Aushärtung des Calcium Phosphat Zements in einem Brutschrank bei 37°C und unter Wasserdampfsättigung für 72 Stunden ausgehärtet. Danach wird der beladene Metallschaum bis zur Gewichtskonstanz bei 40°C und 0,1 bar getrocknet. Jeweils 3 Zylinder der Abmessung Ø 10 mm und Höhe 20 mm werden sowohl im ungefüllten als auch im gefüllten Zustand auf einer Materialprüfmaschine der Fa. Instron Typ 5566 (10 kN) bei einem Vorschub von 1 mm/min auf Druckfestigkeit geprüft. Die ungefüllten Proben erreichten im Mittel einen Druckfestigkeitswert von ca. 3,0 MPa bis zur Grenze der elastischen Verformbarkeit (siehe 1), während die mit Calciumphosphat Zement gefüllten Proben einen Vergleichswert von ca. 12 bis 20 MPa erreichten (siehe 2).
Aus 1 ist ersichtlich, dass die elastische Verformung des ungefüllten Metallschaums bei einer Druckspannung von ca. 3 MPa in eine plastische Verformung übergeht. 2 zeigt, dass die elastische Verformung des Metallschaums, der mit der Calciumphosphat Zement Präparation gefüllt ist, erst bei einer Druckspannung von ca. 12 MPa in eine plastische Verformung übergeht. Die Druckspannung bleibt über einen großen Verformungsbereich nahezu konstant und steigt dann weiter an. Im Gegensatz dazu fällt die Druckspannung bei einem Formkörper aus nicht armiertem handelsüblichen Calciumphosphat Zement nach Erreichen der Versagensgrenze katastrophal ab (siehe 3).
3 zeigt die Druckverformung eines typischen Calciumphosphat Zements (ohne Armierung) mit einer vergleichsweise hohen maximalen Druckfestigkeit von ca. 36 MPa. Bereits bei einer geringen Verformung von ca. 0,3 mm (entsprechend < 2%) tritt ein katastrophaler Festigkeitsverlust mit völliger Zerstörung des Prüfkörpers ein. Ein plastischer Verformungsbereich ist praktisch nicht gegeben. Entsprechend sind nicht armierte Calciumphosphat Zemente für lasttragende Anwendungen ungeeignet. Gleiches gilt für gesinterte Knochenkeramiken, wobei allerdings noch wichtiger ist, dass solche Materialien einer physiologischen Krafteinleitung in keiner Weise folgen können.
Die nach Beispiel 8 gefüllten Proben zeigten ein Verformungsverhalten, dass sich trotz der relativ geringen Druckfestigkeit des ungefüllten Metallschaums sehr deutlich vom typischen Deformationsverhalten eines nicht armierten Calciumphosphat Zements unterscheidet (zum Vergleich siehe Druckverformung eines typischen Calciumphosphat Zements; 3). Diese Versuchsergebnisse zeigen damit in beispielhafter Weise, dass eine Armierung von Knochenersatzmaterialien mit offenporigen Metallschäumen zu Kombinationsprodukten mit neuartigen biomechanischen Eigenschaften führt.
Metallschäume auf Eisenbasis gelten als unter Implantationsbedingungen korrodierbar, wobei die Korrosionsprodukte biologisch verträglich sein sollen. Die bevorzugten Einsatzgebiete liegen vor allem bei jüngeren Patienten, bei denen eine vollständige Resorption des Implantatmaterials angestrebt wird. Entsprechend der einstellbaren Resorptionszeiten (sehr hoch bei Suspensionen aus nanokristallinem Hydroxylapatit, langsamer und einstellbar bei zementartigen Präparationen) wird zunächst das Füllmaterial resorbiert und durch Knochen ersetzt, während anschließend der Eisenschaum korrodiert und in einem Zeitraum von 6 Monaten bis ca. 3 Jahren abgebaut wird. Durch die zunehmende mechanische Belastung wird der eingewachsene Knochen stimuliert, weitere Knochensubstanz aufzubauen und sich zu verstärken. Das Kombinationsmaterial erfüllt damit (erstmals) die Zielsetzung der unmittelbaren Belastbarkeit des Implantats, einer hohen Bioaktivität (die bei den reinen Metallstrukturen nicht gegeben ist) und einer vollständigen Resorbierbarkeit bei gleichzeitig zunehmender biomechanischer Knochenstimulation.
Ausführungsbeispiel 9
Knochenimplantat auf Basis eines Metallschaums gefüllt mit mineralisiertem Kollagen
Metallschaum nach Beispiel 1 wird in der gleichen Versuchsanordnung wie in Beispiel 1 beschrieben mit mineralisiertem Kollagen beladen. Mineralisiertes Kollagen wird nach dem Verfahren von Gelinsky et al. in Mat.-wiss. Werkstofftech. 35, No. 4, 229–233 beschrieben hergestellt. Nach der Beladung des Metallschaums mit der Suspension aus mineralisiertem Kollagen wird der Probenkörper bei –20°C eingefroren und anschließend lyophilisiert. Der erhaltene Probenkörper ist danach makroskopisch homogen mit einem Lyophilisat aus mineralisiertem Kollagen gefüllt.
Die prinzipiell hochgradig bioaktiven Materialien aus mineralisiertem Kollagen ohne eigene Strukturfestigkeit können durch die Kombination mit den offenzelligen Metallschäumen zu mechanisch belastbaren Implantatmaterialien weiterentwickelt werden und eigenen sich damit in besonderer Weise als Zellträger für das Tissue Engineering.
Ausführungsbeispiel 10
Knochenimplantat auf Basis eines Metallschaums gefüllt mit Calciumphosphat Zement und verbleibender Porosität
Analog zu den Beispielen 2, 6 und 8 wird ein Metallschaum auf Eisenbasis mit einer Porosität von ca. 90% und einer Porengröße von ca. 30 ppi (hergestellt vom Fraunhofer Institut für Verfahrenstechnik und angewandte Materialforschung (IFAM-Dresden) mit Calciumphosphat Zement infiltriert. Die Probe (Ø 30 mm, Höhe 10 mm) wird in der luftdicht verschlossenen Vorrichtung einseitig langsam mit einem (Luft-)Überdruck beaufschlagt (Wasserdampfgesättigte Luft) und so ein Teil der Zementpaste aus dem Porensystem herausgedrückt. Die Menge verbleibenden Zements wird gravimetrisch bestimmt und beträgt ca. 50% des Wertes, der im Verfahren analog zu Beispiel 8 bei vollständiger Beladung mit dem gleichen Calciumphosphat Zement und einem Metallschaum dieser Porosität erreicht wird.
Ausführungsbeispiel 11
Knochenimplantat auf Basis eines Metallschaums gefüllt mit Calciumphosphat Zement und verbleibender Porosität
Analog zu den Beispielen 2, 6 und 8 wird ein Metallschaum auf Eisenbasis mit einer Porosität von ca. 90% und einer Porengröße von ca. 30 ppi (hergestellt vom Fraunhofer Institut für Verfahrenstechnik und angewandte Materialforschung – IFAM-Dresden) mit Calciumphosphat Zement infiltriert. Durch die Probe (Ø 30 mm, Höhe 10 mm) wird in der dicht verschlossenen Vorrichtung langsam ein Neutralöl (Migliol) durchgedrückt. Nach der Aushärtung des Zements (72 h bei 37°C) wird die Probe bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und mehrfach mit Aceton gewaschen um anhaftendes Neutralöl zu entfernen. Gravimetrisch wird das verbleibende Füllmaterial auf 60% des ursprünglichen Wertes und 41% des theoretisch möglichen Füllungsgrades berechnet. Die Interkonnektivität des Porensystems wird mikroskopisch auf einen Wert von ca. 70% bestimmt.
Die Beispiele 10 und 11 ergeben Materialien, die hochgradig bioaktive Füllungen enthalten und gleichzeitig interkonnektierende Porensysteme aufweisen. Auf diese Weise kann der Knochen besonders schnell in das Implantatmaterial einwachsen. Diese Kombination ermöglicht erstmals die gezielte Ausnutzung der hohen Bioaktivität nanokristalliner Calciumphosphate in Kombination mit interkonnektierenden Porensystemen (die einen intensiven Stoffaustausch mit dem umgebenden Medium ermöglichen) und gleichzeitig an das Einsatzgebiet angepasster Biomechanik mit vollständiger Resorbierbarkeit.

Claims

Knochenimplantat mindestens enthaltend eine offenzellige Metallstruktur mit einem interkonnektierenden Porensystem, dadurch gekennzeichnet, dass die Steifigkeit der offenzelligen Metallstruktur niedriger als die Hälfte der Steifigkeit des aus dem gleichen Metall bestehenden soliden Materials ist und die Steifigkeit des gesunden kortikalen menschlichen Knochens, dessen Steifigkeit maximal 20 GPa beträgt, um nicht mehr als den Faktor 2 übersteigt, dass das Porensystem der offenzelligen Metallstruktur mit einer Präparation aus mindestens einem resorbierbaren Knochenersatzmaterial zumindest teilweise farmschlüssig gefüllt ist, und dass als Knochenersatzmaterial mineralischer Knochenzement auf der Basis von Calciumphosphaten und/oder Magnesiumphosphaten enthalten ist.
Knochenimplantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die offenzellige Metallstruktur aus Titan, Tantal, Magnesium, Eisen, Kobalt, Niob, Rhenium, Hafnium, Gold oder Silber oder deren Legierungen miteinander oder mit anderen Elementen besteht, wobei die Legierungen die genannten Elemente zu jeweils mindestens 60 Masseprozent enthalten.
Knochenimplantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die offenzellige Metallstruktur aus einem unter biologischen Bedingungen dauerstabilen Metall oder dessen Legierungen besteht, ausgewählt aus rostfreiem Stahl, Kobalt-Basis-Legierungen, Reintitan, Titanlegierungen, Tantal, Tantallegierungen, Niob, Nitinol, Gold oder Silber.
Knochenimplantat nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass die offenzellige Metallstruktur aus einem unter biologischen Bedingungen korrodierbaren Metall ausgewählt aus Magnesium, Magnesiumlegierungen, Eisen, Eisenlegierungen, Zink oder Zinklegierungen besteht.
Knochenimplantat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die offenzellige Metallstruktur ein gradiertes Porensystem aufweist, bei dem Porendurchmesser, Porenform und/oder Porenvolumen in zumindest einer Schnittebene durch das Implantat oder die offenzellige Komponente des Implantats verändert sind.
Knochenimplantat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Präparation aus mindestens einem resorbierbaren Knochenersatzmaterial bezogen auf die Trockensubstanz zu mindestens 30 Masseprozent aus Calciumphosphaten besteht.
Knochenimplantat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Präparation aus mindestens einem resorbierbaren Knochenersatzmaterial aus Kompositmaterialien besteht, die Kollagen, Gelatine und/oder andere Proteine der organischen extrazellulären Matrix des Knochens und als mineralische Bestandteile Phosphate, Silikate, Carbonate oder Sulfate von Alkali- und Erdalkali-Elementen oder Ammonium-Verbindungen oder deren Kombinationen enthalten.
Knochenimplantat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Präparation aus mindestens einem resorbierbaren Knochenersatzmaterial biologisch und/oder pharmakologisch aktive Wirkstoffe enthält.
Knochenimplantat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Präparation aus mindestens einem resorbierbaren Knochenersatzmaterial porös ist.
Knochenimplantat nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Präparation aus mindestens einem resorbierbaren Knochenersatzmaterial das Porensystem der offenzelligen Metallstruktur bezogen auf den theoretisch/rechnerisch möglichen Füllungsgrad und berechnet auf Trockensubstanz das zugängliche Porenvolumen zu 5 bis 80 Masseprozent ausfüllt.
Knochenimplantat nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die offenzellige Metallstruktur eine Druckfestigkeit von > 1 MPa und < 50 MPa aufweist, dass die Präparation aus mindestens einem resorbierbaren Knochenersatzmaterial allein eine Druckfestigkeit von > 2 MPa aufweist und dass die Kombination beider Komponenten eine Druckfestigkeit aufweist, die größer als die Summe der Druckfestigkeiten beider Komponenten ist.
Knochenimplantat nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die offenzellige Metallstruktur ein makroskopisch homogenes oder ein gradiertes Porensystem aufweist, bei dem nur ein Teil des Porensystems mit einer Präparation aus mindestens einem resorbierbaren Knochenersatzmaterial gefüllt ist und dass der verbleibende Teil des Porensystems entweder angefüllt ist oder dass der verbleibende Teil des Porensystems mit einem Metall-, Keramik- oder einem Polymer-basierten Werkstoff ganz oder teilweise gefüllt ist.
Set aus Komponenten, enthaltend – mindestens eine offenzellige Metallstruktur, wie sie in einem Knochenimplantat nach einem der Ansprüche 1 bis 12 enthalten ist und – eine Präparation aus mindestens einem resorbierbaren Knochenersatzmaterial, wie sie in einem Knochenimplantat nach einem der Ansprüche 1 bis 12 enthalten ist, mit dem sich ein Knochenimplantat nach einem der vorangegangenen Ansprüche herstellen lässt.
Set aus Komponenten nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass dieses Set in sterilisierter Form zur Verfügung gestellt ist.
Set aus Komponenten, nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass die offenzellige Metallstruktur Einfüllöffnungen und/oder weitere Vorrichtungen für die Befüllung mit der Präparation aus mindestens einem resorbierbaren Knochenersatzmaterial aufweist.
Verwendung einer offenzelligen Metallstruktur mit einem interkonnektierenden Porensystem und einer Präparation aus mindestens einem resorbierbaren Knochenersatzmaterial zur Herstellung eines Knochenimplantats nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder eines Sets aus Komponenten nach einem der Ansprüche 13 bis 15.