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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Knochenaufbaumaterial, dessen Verwendung sowie das Verfahren zu seiner Herstellung.
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Für die Therapie knöcherner Defekte steht neben der Knochentransplantation eine Vielzahl an biologischen und synthetischen Knochenersatzmaterialien zur Verfügung. Bei den synthetischen Materialien dominieren die Kalziumphosphate, insbesondere Hydroxylapatit und β-Trikalziumphosphat sowie deren Kombinationen. Herkömmlicher Hydroxylapatit (HA) wird in seiner Herstellung gesintert und wird im menschlichen oder tierischen Körper nicht bzw. extrem langsam abgebaut. Er ist damit nur ein reines Knochenersatzmaterial und nicht optimal geeignet für die Therapie knöcherner Defekte, da er noch nach Jahren im Körper nachgewiesen wird.
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Als Alternative zum Hydroxylapatit ist deshalb das β-Trikalziumphosphat (ßTCP) in die Klinik eingeführt worden. Dieses Material geht bei einem physiologischen pH-Wert in Lösung und „verschwindet“ damit theoretisch aus dem Knochendefekt. Das Verschwinden (Auflösen) des βTCP erfolgt über eine entzündliche Reaktion durch Makrophagen. Die eingebrachten Kalzium- und Phosphationen werden über die Niere ausgeschieden und damit nicht in den Defekt eingebaut. Wegen dieses unphysiologischen (nicht „normalen“) Abbauweges des Biomaterials, ist die Geschwindigkeit des Abbaus nicht sicher vorhersagbar. Daher ist das βTCP ebenfalls nicht optimal geeignet für die Therapie von Knochendefekten.
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Die Vermischung von HA mit β-Trikalziumphosphat schien eine Lösung des Problems zu sein. Die klinischen Ergebnisse dieser Kombination waren aber ebenfalls nicht zufrieden stellend. Sun et al. (Sun JS, Tsuang YH, Liao CJ, Liu HC, Hang YS, Lin FH: „The effects of calcium phosphate particles on the growth of osteoblasts“, J Biomed Mater Res 1997; 37(3):324-334) berichteten sogar über eine Wachstumshemmung der Osteoblasten durch das hinzugefügte β-Trikalziumphosphat.
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Einen neuartigen Ansatz stellte die Einführung ungesinterter, nanostrukturierter Hydroxylapatit-Xerogele dar, wie sie in der
DE 198 25 419 oder der
DE 103 38 634 beschrieben ist. Dieses Material, bei dem Kalziumphosphate in eine Xerogelmatrix aus Siliziumdioxid eingebettet sind, ist unter dem Markennamen Nanobone® erhältlich und wird biodegradiert (abgebaut). Der Abbau erfolgt durch Osteoklasten (Knochenabbauzellen). Da ein Osteoklast mit einem Osteoblast (knochenbildende Zelle) „verbunden“ ist, erfolgt der Abbau des Biomaterials mit der gleichen Geschwindigkeit, in der Knochen neu gebildet wird.
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Damit ist das Problem konventioneller Hydroxylapatite und βTCP gelöst.
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Aufgrund der Fixierung der einzelnen HA-Partikel im Nanometerbereich mit Siliziumdioxid ist dieses Material als Granulat erhältlich. Aufgrund seiner pulverigen Konsistenz ist dieses Material nicht sicher ortsbeständig und wird gerade bei der Anwendung in der Mundhöhle oder in der Kieferhöhle herausgespült, so dass kein Behandlungserfolg eintritt. Die Stabilisierung von hochreinem nanostrukturierten HA in einer gesättigten wässrigen Lösung als Alternative zum Siliziumdioxid führt ebenfalls zu keiner sicheren Fixierung im Knochendefekt in der Mundhöhle. Schreiber (S. Schreiber, „In-vivo-Langzeittestung der Knochenaufbaumaterialien NanoBone® und Ostim® bei der Reossifikation von Unterkieferdefekten“, Med Diss A Rostock, 2009) zeigte jedoch, dass ungesintertes HA mit einer Partikelgröße im Nanometerbereich zu einer sicheren Verknöcherung von Knochendefekten kritischer Größe führt, wenn dieses Material im Knochendefekt sicher eingebracht werden kann.
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Damit erhält die Entwicklung einer Methode der sicheren Stabilisierung nanostrukturierter ungesinterter HA- Partikel eine besondere Bedeutung.
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In einem anderen Ansatz, der in der
DE 10 2011 052 416 A1 offenbart ist, wird wachstumsinhibierter HA für die Verbesserung der Knochenheilung eingesetzt. Der dort offenbarte HA unterscheidet sich von den zuvor eingesetzten Apatiten dadurch, dass er in physiologischen Lösungen Kalzium- und Phosphationen freisetzt und diese nicht bindet. Dadurch fördert er die Knochenneubildung und das Knochenwachstum. Der wachstumsinhibierte HA ist in Agglomeraten von vorstrukturierten Kollagentemplaten enthalten, an denen epitaktisch HA-Kristallite mit einer Kristallitgröße unterhalb ihres kritischen Keimradius' (d.h. 0,5-20 nm) formiert sind.
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Nachteilig an dem dort beschriebenen Ansatz ist, dass der wachstumsinhibierte HA schwierig herzustellen ist und in einem metastabilen, nicht klar definierten Zustand vorliegt, dessen Mikrostruktur sich verändert. Ferner erfolgt der Abbau wie der oben für βTCP beschriebene Abbau unphysiologisch durch Lösung und Abtransport des Materials, was eine Absenkung des pHs und eine entzündliche Reaktion voraussetzt. Ferner ist die Verwendung von Kollagen problematisch. Dieses kann da es sich um ein körperfremdes biologisch aktives Eiweiß handelt, Immunreaktionen hervorrufen, die in hohem Maße unerwünscht sind und dazu führen, dass gerade kein neuer Knochen entsteht.
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Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, einen Material zur Behebung von Knochendefekten zur Verfügung zu stellen, das einen klar definierten Zustand aufweist, einfach zu handhaben ist, keine Immunreaktionen im Körper hervorruft und auf physiologischem Wege abgebaut wird, d.h. dass es nicht ausgeschieden wird, sondern im Körper verbleibt und in den zu reparierenden Knochen eingebaut wird.
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Diese Aufgabe wird mit einem Knochenaufbaumaterial gelöst, das aus einem Hydroxylapatit-Gelatine-Xerogel besteht, wobei der Hydroxylapatit ein ungesinterter, synthetischer, hochreiner Hydroxylapatit ist, der in nadelförmigen oder tannenzapfenförmigen Kristalliten vorliegt, die eine Länge von zwischen 40 nm und 100 nm aufweisen, und der Hydroxylapatit von Gelatine stabilisiert wird. Dabei ist es sehr wichtig, dass es sich um ungesinterten Hydroxylapatit handelt, da nur ein solcher eine für das erfindungsgemäße Knochenaufbaumaterial erforderliche Porösität zur Verfügung stellt.
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Vorzugsweise ist der Hydroxylapatit hochrein. Hochrein im Sinne der Erfindung bedeutet, dass der Hydroxylapatit eine Reinheit von mindestens 95%, vorzugsweise mindestens 96%, besonders bevorzugt mindestens 97% und insbesondere mindestens 99% aufweist.
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Durch die Verwendung von Gelatine wird sicher vermieden, dass es zu Immunreaktionen kommt, weil bei der Herstellung der Gelatine die 3-Strang-Helixstruktur des Ausgangsmaterials Kollagen durch irreversible Hydrolyse zerstört wird, so dass in der Gelatine keine biologische Aktivität mehr auftritt. Das Material ist biologisch inert. Der erfindungsgemäß eingesetzte Hydroxylapatit bewirkt aufgrund seiner Länge von 40 bis 100 nm und des Umstandes, dass es sich um ungesinterten HA handelt, dass ein physiologischer Abbau des Knochenaufbaumaterials möglich ist. Besonders vorteilhaft ist das erfindungsgemäße Material auch deshalb, weil es durch die blutstillende Eigenschaft der Gelatine den Heilungsprozess fördert und beschleunigt.
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Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Knochenaufbaumaterial durch einen Sol-Gel-Prozess hergestellt. Der Sol-Gel-Prozess ist ein Verfahren zur Herstellung von Materialien aus kolloidalen Dispersionen, den sogenannten Solen. Aus den Ausgangsmaterialien entstehen in Lösung in ersten Grundreaktionen feinste Teilchen. Diese wiederum verbinden sich zu einem Netzwerk aus Solpartikeln. Ein viskoelastischer Festkörper mit einem schwammartigen, dreidimensionalen Netzwerk, dessen Poren mit einer Flüssigkeit oder einem Gas gefüllt sind, das Gel, entsteht. Diesen Vorgang bezeichnet man als Gelierung. Wird das Gel bei Normaldruck getrocknet, entsteht ein sogenanntes Xerogel (ein mit Gas gefülltes Netzwerk). Beide Stoffe, Festkörper und Gas, durchdringen sich gegenseitig vollständig. Bei der vorliegenden Erfindung entsteht durch den Sol-Gel-Prozess ein hochporöses HA-Gelatine-Xerogel mit einer Verbindung aus Hydroxylapatit und Gelatine als Festkörper und Luft als Gas. Hochporös bedeutet dabei, dass der Anteil der Poren des Hydroxylapatit-Gelatine-Xerogels mindestens 50 Vol.-%, vorzugsweise mindestens 70 Vol.-%, besonders bevorzugt mindestens 75 Vol.-% und insbesondere mindestens 80 Vol.-% beträgt.
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Das erfindungsgemäße Xerogel ist dadurch besonders gut geeignet, dass es eine Struktur interkonnektierender Poren aufweist. Diese Poren sind durch die spezifische Wahl der Herstellungsbedingungen variierbar. Sie liegen im Nanometerbereich (Nanoporen), im unteren Mikrometerbereich (Mikroporen) und Makroporen im oberen Mikrometer- bis Millimeterbereich. Die Nanoporen nehmen durch kapillare Sogwirkung passiv die Gewebeflüssigkeit des Implantatlagers auf und erlauben, über Van der Waals'sche Kräfte, die Anlagerung von Proteinen an die ungesinterten HA-Partikel. Hierdurch entsteht die osteoinduktive Eigenschaft, d.h. die Eigenschaft, die Knochenneubildung anzuregen, des neuartigen Knochenaufbaumaterials, die erstmals für Nanobone® nachgewiesen werden konnte. Gleichzeitig entsteht ein zytotaktischer Reiz für die Osteoklasten, die dafür zuständig sind, Knochengewebe zu resorbieren. Die Osteoklasten gelangen über die Mikroporen an das ungesinterte HA und biodegradieren es. Damit sind die Mikroporen verantwortlich für die Osteokonduktion des erfindungsgemäßen Biomaterials, d.h. den Einbau des erfindungsgemäßen Knochenaufbaumaterials in den Defekt. Durch die Verlinkung der Osteoklasten mit den Osteoblasten, die für die Bildung von Knochengewebe und den Knochenumbau zuständig sind, erfolgt der Knochenaufbau in der gleichen Geschwindigkeit mit der das HA-Gelatine-Xerogel abgebaut wird.
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Die erfindungsgemäß eingesetzte Gelatine ist bioinert, sie reagiert also nicht im Körper, und dient lediglich zur Stabilisierung des ungesinterten HA mit seiner Partikelgröße von zwischen 40 und 100 nm. Die Länge der HA-Gelatine-Xerogel-Einheiten ist dabei vorzugsweise stets länger als 500 nm, besonders bevorzugt länger als 1 µm. Bei der Einstellung der Größe der HA-Gelatine-Xerogel-Einheiten ist darauf zu achten, dass die Fibrillogenese (Bildung von Fibrillen) nicht gestört wird, da diese zu einer zusätzlichen Stabilisierung des eingebrachten neuartigen Biomaterials im Knochendefekt führt.
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Letztlich resultiert ein klinisch leicht zu verarbeitendes, von seiner Konsistenz her, schwammartiges Knochenaufbaumaterial, das stabil im Defekt verbleibt und nicht mehr herausgewaschen wird oder gar „herauskrümelt“.
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Der Masseanteil des Hydroxylapatit zur Gelatine kann individuell bis zum Sättigungspunkt frei gewählt werden. Dieses Verhältnis ist abhängig von den gewünschten mechanischen und biologischen Eigenschaften.Das Verhältnis des Gewichtsanteils an Hydroxylapatit zu dem Gewichtsanteil an Gelatine liegt in dem erfindungsgemäßen Knochenaufbaumaterial vorzugsweise zwischen 50 : 50 und 90 : 10, insbesondere zwischen 60 : 40 und 80 : 20, wobei ein Verhältnis des Gewichtsanteils an Hydroxylapatit zu dem Gewichtsanteil an Gelatine von 75 : 25 ganz besonders bevorzugt ist. Durch die unterschiedlichen Gewichtsanteile von HA zu Gelatine wie auch durch die Porösität, d.h. die Dichte, variieren die Eigenschaften des Xerogels. Hierdurch können die unterschiedlichen Anforderungen bedient werden, die durch verschiedene Arten von Defekten entstehen. So wird ein Drei-Wand-Defekt, der durch drei intakte Wände begrenzt ist, auch durch eine weniger stabile Struktur gefüllt werden können, als ein Zwei-Wand- oder gar ein Ein-Wand-Defekt, bei denen das Knochenaufbaumaterial selbst einen Teil der Stütz- und Haltewirkung übernehmen muss.
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Die Herstellung des erfindungsgemäßen Knochenaufbaumaterials entspricht der konventionellen Herstellung medizinischer Gelatine. Alternativ wird während des Schrittes des Eindickens oder nach dem Schritt des Eindickens, wobei letzteres bevorzugt ist, der Hydroxylapatit als Nanopulver mit einer Teilchengröße, die zwischen 40 und 100 nm liegt, zugegeben. Das Hydroxylapatit-Gelatine-Xerogel des erfindungsgemäßen Knochenaufbaumaterials ist daher vorzugsweise erhältlich durch ein Verfahren, das folgende Schritte umfasst:
- a1) Aufschluss von Kollagen durch hydrolytische Spaltung im sauren oder alkalischen Verfahren;
- b1) Extraktion der in Schritt a1) erhaltenen Gelatine mit Warmwasser;
- c1) Reinigen der in Schritt b1) erhaltenen Gelatinelösung;
- d1) Eindickung und Sterilisierung der Gelatinelösung durch Eindampfen und Konzentration zu einer zähflüssigen Lösung;
- e1) Trocknen der in Schritt d1) erhaltenen zähflüssigen Lösung und Erhalt des Hydroxylapatit-Gelatine-Xerogels,
wobei der Hydroxylapatit der Gelatinelösung entweder während des Schrittes d1) oder, besonders bevorzug, nach Schritt d1) zugegeben wird.
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Zähflüssige Lösung bedeutet dabei, dass es sich um eine Lösung handelt, die eine dynamische Viskosität η zwischen 103 und 105 mPa·s (cP) aufweist.
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Das Eindampfen in Schritt d1) erfolgt vorzugsweise unter vermindertem Druck, was auch als „Vakuum-Eindampfen“ bezeichnet wird, wodurch eine besonders schonende Behandlung sichergestellt ist.
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Gelatine wird durch chemisch-thermische Verfahren aus Kollagen gewonnen. Dabei werden Bindungen, die das Kollagen stabilisieren, teilweise zerstört, insbesondere auch die helikale Struktur der einzelnen Kollagenstränge. Als Ausgangsmaterial für die Gelatineherstellung dient das Bindegewebe von insbesondere Haut und Knochen von vor allem Schweinen und Rindern, aber auch von Fisch und Geflügel.
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Beim sauren Aufschlussverfahren kommt es überwiegend zu hydrolytischen Spaltungen innerhalb einzelner Kollagenketten. Der Rohstoff (überwiegend Schweineschwarten) unterliegt einem dreitägigen Aufschlussprozess. Der Rohstoff wird sauer behandelt und steht im Anschluss sofort für die Extraktion der Gelatine zur Verfügung. Beim alkalischen Aufschlussverfahren wird alkalisch hydrolysiert und es kommt vermehrt zur Spaltung von inter- und intramolekularen Quervernetzungen, Durch mehrwöchige alkalische Behandlung wird eine schonende Umwandlung der Kollagenstruktur erreicht. Als Rohmaterial kann hier nur Ossein (entmineralisiertes Knochenmaterial) und Rinderspalt verwendet werden Anschließend ist das darin enthaltende Kollagen in warmem Wasser löslich.
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Im nächsten Schritt, der Extraktion, werden die so vorbereiteten Materialien mit warmem Wasser versetzt und mehrstufig extrahiert. Die ersten Abzüge, die bei den niedrigsten Temperaturen gewonnen werden, ergeben höchste Gallertfestigkeit der dabei ausgeschmolzenen Gelatine. Diese fällt etwa in einer Lösung w = 5 Gew.-% an. Anschließend an den ersten Extraktionsvorgang wird das verbliebene teilextrahierte Material mit frischem Warmwasser höherer Temperatur angesetzt und nochmals extrahiert. Dies wird so oft fortgesetzt, bis der letzte Rest der Gelatine bei Siedetemperaturen in Lösung gegangen ist.
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An die Extraktion schließt sich die Reinigung an. Dabei wird die gewonnene Gelatinelösung von Fettspuren und Fäserchen befreit. Ionenaustauscher befreien die Gelatine außerdem von Säureresten und Salzen.
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Der darauffolgende Schritt ist der der Eindickung. Mehrstufige Vakuum-Eindampfanlagen mit vorgeschalteter Erhitzung sterilisieren die Gelatinelösung und entfernen bei geringstem Energieaufwand das Wasser aus der dünnen Lösung und konzentrieren die Gelatine schonen bis zu einer honigartigen Beschaffenheit. In diesem Schritt oder im Anschluss an diesen Schritt der Eindickung wird der Hydroxylapatit der Gelatine zugegeben. Es handelt sich um Kristallite mit einer Größe von 40 bis 100 nm, die eine Nadel- oder Tannenzapfenform aufweisen. Die eingesetzten Kristallite müssen den pharmazeutischen Anforderungen an Reinheit entsprechen.
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Die HA-Kristalliten werden einfach in die (ggf. eingedickte) Gelatinelösung eingerührt und gut durchmischt.
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Im letzten Schritt wird die eingedickte HA-Gelatinelösung im Trockner mit filtrierter, gewaschener, vorgetrockneter und entkeimter Luft getrocknet. Es entsteht das HA-Gelatine-Xerogel mit einer stark porösen, schwammartigen Struktur. Je nach Einsatzgebiet können so aus dem entstandenen Material Stücke in der erforderlichen Größe zugeschnitten werden. Besonders bevorzugt werden also aus dem Material Stücke in der zur Auffüllung eines bestimmten Knochendefektes erforderlichen Größe zu geschnitten. Solche Formkörper können in den Defekt eingesetzt werden. Hier ist auch die Herstellung bestimmter vordefinierter Formkörper einer bestimmten Größe denkbar, die vom behandelnden Arzt bei der Behandlung auf die erforderliche Größe zugeschnitten werden.
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Die Eindickung und das abschließende Trocknen erfolgen bei Temperaturen < 700° C, vorzugsweise bei Temperaturen < 500°C, besonders bevorzugt bei Temperaturen < 300°C und insbesondere bei Temperaturen < 200° C.
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Alternativ ist es möglich, bereits fertige Gelatine in Warmwasser in Lösung zu bringen. Dabei kann entweder gleich Warmwasser verwendet oder die mit kaltem Wasser angesetzte Lösung erwärmt werden. Dieser Lösung wird Hydroxylapatit zugesetzt und das Ganze gut vermischt. Abhängig von der Viskosität der Lösung erfolgt zunächst eine Konzentration oder bereits gleich das Trocknen, um das erfindungsgemäße Xerogel zu erhalten. Die Konzentration kann abgesehen von Eindampfen auch dadurch erfolgen, dass man die Hydroxylapatit-Gelatine-Lösung abkühlt. Das Hydroxylapatit-Gelatine-Xerogel des erfindungsgemäßen Knochenaufbaumaterials ist daher in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erhältlich durch ein Verfahren, das folgende Schritte umfasst:
- a2) Auflösen der Gelatine in Warmwasser;
- b2) Zugabe der Hydroxylapatit-Kristallite zu der Gelatinelösung und Durchmischen der Hydroxylapatit-Gelatine-Lösung;
- c2) Eindicken der Hydroxylapatit-Gelatinelösung und Konzentration zu einer zähflüssigen Lösung;
- d2) Trocknen der in Schritt c2) erhaltenen zähflüssigen Lösung und Erhalt des Hydroxylapatit-Gelatine-Xerogels,
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Bevorzugte Temperaturen für das Lösen der Gelatine liegen im Bereich von 40°C bis 90°C, besonders bevorzugt im Bereich von 50°C bis 80°C.
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Das erfindungsgemäße Knochenaufbaumaterial ist besonders geeigneter Weise durch 3-D-Druck herstellbar. Auf diese Art und Weise ist es möglich, passgenaue Formkörper für einen Defekt anzufertigen. Auf diese Weise können individuelle Knochenimplantate wie auch ektope autologe Knochentransplantate hergestellt werden. Der 3-D-Druck hat gegenüber dem herkömmlichen Fräsen des Formkörpers auf die gewünschte Form und Größe den großen Vorteil, dass das Verschließen der Poren und dadurch zumindest teilweise eintretende Versiegeln der Oberfläche, das mit dem Fräsen unvermeidlich verbunden ist, vermieden werden kann.
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Die Erfindung betrifft des Weiteren die Verwendung des erfindungsgemäßen Knochenaufbaumaterials als medizinisches Produkt zum Auffüllen knöcherner Defekte. Ebenso betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung des erfindungsgemäßen Knochenaufbaumaterials als medizinisches Produkt zur Herstellung ektoper, autologer Knochentransplantate. Dank der vorstehend beschriebenen Wirkungsweise und Vorteile ist das erfindungsgemäße Knochenaufbaumaterial sehr gut geeignet, auch größere Knochendefekte zu füllen und für eine beschleunigte Heilung des Knochens zu sorgen.
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Schließlich umfasst die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Knochenaufbaumaterials, das folgende Schritte umfasst:
- a) Aufschluss von Kollagen durch hydrolytische Spaltung im sauren oder alkalischen Verfahren;
- b) Extraktion der in Schritt a) erhaltenen Gelatine mit Warmwasser;
- c) Reinigen der in Schritt b) erhaltenen Gelatinelösung;
- d) Eindickung und Sterilisierung der Gelatinelösung durch Vakuum-Eindampfen und Konzentration zu einer zähflüssigen Lösung;
- e) Trocknen der in Schritt d) erhaltenen zähflüssigen Lösung und Erhalt des Xerogels,
wobei der Gelatinelösung entweder während des Schrittes d) oder, besonders bevorzug, nach Schritt d) ungesinterter, synthetischer Hydroxylapatit zugegeben wird, der in nadelförmigen oder tannenzapfenförmigen Kristalliten vorliegt, die eine Länge von zwischen 40 nm und 100 nm aufweisen.
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Beispiele
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25 g handelsübliche Gelatine werden in 1000 ml Wasser gelöst und auf 80°C erhitzt. Zu der Lösung werden 75 g nadelförmiger, nicht gesinterter Hydroxylapatit mit einer Faserlänge von 60 nm der Firma MK Impex Corp. Canada hinzugegeben. Die Lösung wird sehr gut für ca. 15 Minuten vermischt. Es erfolgt eine Eindickung der Lösung durch Abkühlen der Lösung auf eine Temperatur von 20°C. Die so erhaltene zähflüssige HA-Gelatine-Lösung wird im Trockner mit filtrierter, gewaschener, vorgetrockneter und entkeimter Luft für 24 Stunden getrocknet. Es entsteht ein poröses HA-Gelatine-Xerogel.
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Ein mit diesem Knochenaufbaumaterial behandelter Knochendefekt wurde nach acht Monaten untersucht. Es zeigt sich, dass sich im Falle der Verwendung des erfindungsgemäßen Knochenaufbaumaterials nach dem Beispiel neue Knochenmasse von gleicher Struktur und Beschaffenheit wie der Originalknochen gebildet hat, und zwar in deutlich größerem Umfang, als dies für den zum Vergleich herangezogenen unbehandelten Defekt (die sog. Leerkontrolle) der Fall ist. Während bei einer weiteren Vergleichsprobe, einem mit herkömmlichem HA, eingebettet in einer Siliciumdioxid-Matrix, behandelten Defekt, der HA umkapselt wird und als Fremdkörper im Defekt verbleibt und sich bei noch einer anderen Vergleichsprobe, einem Defekt, behandelt mit konventionellem βTCP, um das βTCP herum Ringe aus Macrophagen, d.h. Entzündungszellen gebildet haben, wurde mit dem Knochenaufbaumaterial der vorliegenden Erfindung ein Aufbau körpereigenen Knochengewebes erreicht.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- DE 19825419 [0005]
- DE 10338634 [0005]
- DE 102011052416 A1 [0009]